DE60129174T2 - Neue pleuromutilinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der antibakteriellen Therapie.
  • Pleuromutilin, die Verbindung der Formel (A), ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, das antimykoplasmatische Aktivität und eine gemäßigte antibakterielle Aktivität besitzt. Mutilin und andere Verbindungen mit einem freien OH an C-14 sind inaktiv. Der Einfluss einer weiteren Modifikation an C-14 auf die Aktivität von Pleuromutilin wurde untersucht (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Es wurde festgestellt, dass der Austausch der Hydroxygruppe der Glykolestereinheit an Position 14 durch eine andere O-, S- oder N-gebundene Gruppe die antimikrobielle Aktivität verbessert. So ergibt die Einführung einer Diethylaminoethylthiogruppe die Verbindung der Formel (B), ebenfalls bekannt als Tiamulin, die als tierarzneiliches Antibiotikum verwendet wird (G. Hogenauer, Antibiotics, Bd. V, Teil 1, Hrsg. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, S. 344).
  • Figure 00010001
  • In dieser Anmeldung wird das nicht-konventionelle Numerierungssystem verwendet, das allgemein in der Literatur verwendet wird (G. Hogenauer, s.o.).
  • WO 97/25309 (SmithKline Beecham) beschreibt eine weitere Modifikation der Acyloxygruppe, wobei u.a. 14-O-Carbamoyl-Derivate (RaONRbCO2- und RaCONRbCO2-) von Mutilin offenbart werden, worin Ra eine Reihe von werten aufweisen kann, einschließlich eines gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten (cyclischen) Kohlenwasserstoffs oder einer gegebenenfalls substituierten Aryl- oder heterocyclischen Gruppe, und Rb aus einer Vielzahl einwertiger Gruppen ausgewählt ist.
  • WO 98/05659 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin, worin das N-Atom der Carbamoylgruppe mit einer Gruppe acyliert ist, die eine azabicyclische Einheit einschließt.
  • WO 99/21855 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin, worin die Glykolestereinheit in Position 14 durch die Gruppe R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO- ersetzt ist, worin R2 eine nicht-aromatische mono- oder bicyclische Gruppe ist.
  • WO 00/27790 (SmithKline Beecham) beschreibt C-14 spirocyclische, Acylcarbamat-, Heteroarylalkylcarboxylat- oder Arylalkoxyalkylcarboxylat-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin.
  • WO 00/37074 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydrobutilin mit einem Heteroarylacetatsubstituenten in der C-14-Position.
  • WO 00/73287 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin mit einem Isoxazolincarboxylatsubstituenten in der C-14-Position.
  • WO 01/14310 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin mit einem β-Ketoestersubstituenten in der C-14-Position.
  • Zusätzlich wird 19,20-Dihydro-2α-hydroxy-mutilin von G. Schulz und H. Berner beschrieben, Tetrahedron, 1984, Bd. 40, S. 905-917, und eine Anzahl von C-14-Ether-, -Carbamat-, -Amid- und -Harnstoff-Derivaten von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin werden von Brooks et al. beschrieben, Bioorg. Med. Chem., 2001, Bd. 9, S. 1221-1231.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem unerwarteten Befund, dass bestimmte neue C-14-Oxycarbonylcarbamat-Derivate von Mutilin hochwirksame antimikrobielle Aktivität besitzen.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB) bereit:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist;
    R2 Vinyl oder Ethyl ist;
    R3 H, OH oder F ist und R4 H ist, oder R3 H ist und R4 F ist, und R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe bilden; oder
    R3 und R4 jeweils H sind, R5 OH oder H ist und R6 H ist, oder R5 H ist und R6 OH oder H ist.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (IA) schließen diejenigen ein, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe bilden.
  • Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel (IA) schließen diejenigen ein, worin R3 OH ist und R4 Wasserstoff ist und R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe bilden.
  • Repräsentative Substituenten für R1 schließen 1, 2 oder 3 Substituenten ein, die ausgewählt sind aus Hydroxy, C(1-6)-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl, Carbamoyl, C(1-6)-Alkylcarbonylamino, C(1-6)-Alkylsulfonylamino und Ureido.
  • Bevorzugte Substituenten für R1 schließen ein: Hydroxy, Fluor, Carbamoyl-C(1-6)-alkyl, Carbamoyloxy, Carbamoyloxy-C(1-6)-alkyl, Cyano, Cyano-C(1-6)-alkyl, Ureido (gegebenenfalls substituiert mit C(1-6)-Alkyl), Guanidino, C(1-6)-Alkylguanidino, Amidino, C(1-6)-Alkylamidino, Oxamoyl, Amino (gegebenenfalls substituiert mit beispielsweise 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Oxamoyl (gegebenenfalls substituiert an N mit Hydroxy-(C1-6)-alkyl), Acyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit beispielsweise Hydroxy), Acyl, Arylcarbonyl und Carbamoyl-(C1-6)-alkyl), Mono- und Di-(C1-6)-Alkylamino-(C1-6)-alkyl, Amino-C(1-6)-alkyl, Amino-(C1-6)-alkylcarbonyl, Sulfonylamino, Aminosulfonyl und R7R8NCO, worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl und Heteroaryl-(C1-6)-alkyl, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden.
  • Repräsentative Beispiele für R1 schließen ein:
    • (a) C(1-6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus: Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C(1-6)-Alkyl, Hydroxy-C(1-6)-alkyl, Amino, Amino-C(1-6)-alkyl, Carbamoyl, Cyano und Hydroxy, Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, C(1-6)-Alkyl, Hydroxy-C(1-6)-alkyl, Aminosulfonyl, Carbamoyl und Acyl, Amino, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Oxamoyl (gegebenenfalls substituiert an N mit Hydroxy-(C1-6)-alkyl), Acyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit beispielsweise Hydroxy) und Carbamoyl-(C1-6)-alkyl, Carbamoyloxy, Ureido, substituiert mit (C1-6)-Alkyl, C(1-6)-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkylthio und R7R8NCO, worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl und Heteroaryl-(C1-6)-alkyl, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden,
    • (b) C(3-6)-Cycloalkyl, substituiert mit Amino, Carbamoyl oder Di-C(1-6)-Alkylamino-C(1-6)-alkyl, und
    • (c) einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder zwei kondensierte 5-gliedrige Heterocyclylringe, die 1 oder 2 Heteroatome in jedem Ring enthalten (z.B. Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, Hexahydrofuro[3,2-b]furan, Trimethylensulfid, Tetrahydrothiophen, Azetidin, Pyrrolidin, Isoxazolidin oder Piperidin), gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C(1-6)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C(1-6)-alkyl, C(1-6)-Alkylsulfonyl, C(1-6)-Alkoxy, Oxo, Oxamoyl, Carbamoyl, Carbamoyl-C(1-6)-alkyl, Carbamoyloxy, Carbamoyloxy-C(1-6)-alkyl, Amino-C(1-6)-alkylcarbonyl, Amino (gegebenenfalls substituiert mit Oxamoyl), C(1-6)-Alkylimino, Azido, Cyano, Cyano-C(1-6)-alkyl und Heteroarylcarbonyl (gegebenenfalls substituiert mit beispielsweise Amino).
  • Typische Beispiele für R1 schließen beispielsweise Methyl, Hydroxyethyl und Methylsulfonylethyl ein.
  • Bevorzugte Beispiele für R1 schließen C(1-6)-Alkyl, das mit Carbamoyloxy substituiert ist, C(1-6)-Alkyl, das mit Hydroxy und Di-N-C(1-6)-alkylamino substituiert ist, C(3-6)-Cycloalkyl, das mit Di-C(1-6)-alkylamino-C(1-6)-alkyl substituiert ist, und einen 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclylring ein, der ein Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls substituiert mit Oxo.
  • Repräsentative Beispiele für Gruppen für R3 schließen H und OH ein.
  • Repräsentative Beispiele für Gruppen für R4 schließen H ein.
  • Bevorzugt sind R3 und R4 jeweils H.
  • Bevorzugt bilden R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aryl", wenn nicht anders definiert, Phenyl oder Naphthyl. Eine substituierte Arylgruppe umfasst bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei Substituenten.
  • Geeignete Substituenten für eine Arylgruppe, einschließlich Phenyl, wenn es einen Teil einer Benzylgruppe bildet, schließen z.B. ein (wenn nicht anders definiert): Halogen, (C1-6)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-6)-alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Halogen-(C1-6)-alkyl, Aryl-(C1-6)-alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl, (C1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, (C1-6)-Alkylguanidino, Amidino, (C1-6)-Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, (C1-6)-Alkylthio, (C1-6)-Alkylsulfinyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl und Heteroaryl(C1-6)-alkyl. Zusätzlich können zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine (C3-5)-Alkylenkette verbunden sein, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  • Weitere geeignete Substituenten für eine Arylgruppe schließen substituiertes (C1-6)-Alkyl, substituiertes Amino, Amino-(C1-6)-alkyl, Amino-(C1-6)-alkylcarbonyl, Oxamoyl, Carbamoyl-(C1-6)-alkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl, Acyl, Carbamoyloxy, Carbamoyloxy-(C1-6)-alkyl und gegebenenfalls substituiertes Heteroarylcarbonyl ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkenyl" (individuell oder als Teil von Alkoxy oder Alkenyloxy) lineare und verzweigte Gruppen, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" Gruppen mit drei bis acht Ringkohlenstoffatomen.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bis zu vier Substituenten umfassen, bevorzugt bis zu zwei Substituenten.
  • Geeignete Substituenten für Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen schließen Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkylthio, Aryl(C1-6)-alkoxy, Aryl-(C1-6)-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Carbamoyl, Ureido, Guanidino, (C1-6)-Alkylguanidino, Amidino, (C1-6)-Alkylamidino, (C1-6)-Acyloxy, Azido, Hydroxy und Halogen ein.
  • Weitere geeignete Substituenten für Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen schließen substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl, substituiertes Heterocyclyl, substituiertes Amino, Carbamoyloxy, Ureido, substituiert mit (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, Mono- oder Di-(C1-6)-alkylamino-(C1-6)-alkyl, und Carbamoyl ein, das mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy, (C1-6)-Alkoxy-C1-6)-alkyl, Cyano-(C1-6)-alkyl und Heteroaryl-(C1-6)-alkyl, oder Carbamoyl, das mit zwei Substituenten substituiert ist, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden.
  • Bevorzugte Substituenten für Cycloalkyl schließen Hydroxy, Amino, Carbamoyl und Di-(C1-6)-alkylamino-(C1-6)-alkyl ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch" (wenn nicht anders definiert) nicht-aromatische, einzelne, verbrückte und kondensierte Ringe, die in geeigneter Weise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Jeder heterocyclische Ring hat bevorzugt vier bis sieben, bevorzugt fünf oder sechs Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen.
  • Repräsentative Beispiele für Heterocyclylringe schließen nichtaromatische, gesättigte Ringe ein, die ein oder zwei Heteroatome enthalten und vier bis sieben, insbesondere fünf oder sechs Atome in jedem Ring aufweisen, z.B. Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, 1,3-Dioxan, Hexahydro furo[3,2-b]furan, Trimethylensulfid, Tetrahydrothiopen, Azetidin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Isoxazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Bevorzugt enthält der Heterocyclylring ein oder zwei Stickstoffatome.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Heterocyclylgruppe bis zu drei Substituenten umfassen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heterocyclylgruppe aus Oxo, (C1-6)-Alkylimino und den hier zuvor als geeignete Arylsubstituenten definierten Gruppen ausgewählt.
  • Repräsentative Beispiele für nicht-aromatische, ungesättigte Heterocyclylringe, die mit Oxo substituiert sind, schließen z.B. Pyridon und gegebenenfalls substituiertes Uracil ein.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Heteroaryl" in geeigneter Weise (wenn nicht anders definiert) ein mono- oder bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem ein, das bis zu vier, bevorzugt ein oder zwei Heteroatome umfasst, die jeweils aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Jeder Ring kann vier bis sieben, bevorzugt fünf oder sechs Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen.
  • Repräsentative Beispiele für Heteroarylringe schließen Pyrazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin ein.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Heteroarylgruppe bis zu drei Substituenten umfassen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heteroarylgruppe aus der hier zuvor als geeignete Arylsubstituenten definierten Gruppe ausgewählt.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Acyl" Formyl und (C1-6)-Alkylcarbonyl ein.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Sulfonyl" (C1-6)-Alkylsulfonyl ein.
  • Der Begriff Halogen schließt Fluor, Brom und Iod ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "substituiertes Amino" (wenn nicht anders definiert) eine mit ein oder zwei Substituenten substituierte Aminogruppe.
  • Geeignete Substituenten für eine Aminogruppe schließen Oxamoyl (gegebenenfalls substituiert an N mit Hydroxy(C1-6)-alkyl), Acyl, (C1-6)-Alkylsulfonyl, (C1-6)-Alkyl (gegebenfalls substituiert mit z.B. Hydroxy) und Carbamoyl-(C1-6)-alkyl ein.
  • Man wird einsehen, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, abhängig von den Substituenten an der C-14-Position, ein oder mehrere chirale Zentren umfassen können, so dass Verbindungen als Stereoisomere existieren können, einschließlich von Diastereomeren und Epimeren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solche Stereoisomere und Mischungen daraus, einschließlich von Racematen.
  • Abhängig von den Substituenten können zwei oder mehr Diastereomere möglich sein. In dieser Situation schließt die vorliegende Erfindung die individuellen Diastereomere und Mischungen daraus ein.
  • Die 2-Hydroxy-substituierten Verbindungen der Formel (I) haben die 2-(S)-Konfiguration.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    Mutilin-14-[N-(2-carbamoyloxyethoxycarbonyl)carbamat;
    Mutilin-14-[N-(2-oxopyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)carbamat;
    Mutilin-14-[N-(azetidinyloxycarbonyl)]carbamathydrochlorid;
    Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat;
    Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)]carbamat;
    Mutilin-14-[N-(3-dimethylamino-2-hydroxyprop-1-yloxycarbonyl)]carbamat und
    Mutilin-14-[N-(1-(dimethylaminomethyl)cyclopropoxycarbonyl)]carbamat.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat und
    Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)]carbamat.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Mengen von Wasser enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt, z.B. wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein, vorteilhaft wenigstens 75 % rein, bevorzugt wenigstens 85 % rein, besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98 % rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind.
  • Verbindungen der Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, wie einen Aminosubstituenten, können in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes sein. Verbindungen mit einer sauren Gruppe, wie mit einem Carboxysubstituenten, können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sein. Verbindungen der Erfindung mit sowohl einem basischen als auch einem sauren Zentrum können in Form von Zwitterionen, Säureadditionssalzen des basischen Zentrums oder Alkalimetallsalzen (der Carboxygruppe) sein. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind bevorzugt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze schließen die von Berge, Bighley und Monkhouse beschrieben ein, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen das Hydrochlorid, Maleat und Methansulfonat ein; insbesondere das Hydrochlorid.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze für saure Gruppen schließen die von Berge, Bighley und Monkhouse beschriebenen ein, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen Alkalimetallsalze ein, wie die Natrium- und Kaliumsalze.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht aus einem (epi-)Mutilin oder einer 19,20-Dihydromutilinverbindung durch Anpassen von Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet zur Bildung von Carbamatgruppen wohlbekannt sind. Repräsentative Verfahren werden in WO 97/25309 und WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc) beschrieben. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Chlorformiatderivat mit Silvercyanat umgesetzt, gefolgt von Reaktion mit einem Alkohol. Man wird einsehen, dass das (epi-) Mutilin oder eine 19,20-Dihydromutilinverbindung entweder den Alkohol oder die Chlorformiatkomponente liefern kann.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB) bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Chlorformiatverbindung der Formel (IIA) oder (IIB):
    Figure 00090001
    worin:
    P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
    R2A, R3A, R4A, R5A und R6A R2, R3, R4, R5 und R6 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2, R3, R4, R5 bzw. R6 umwandelbare Gruppe sind;
    mit Silbercyanat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, gefolgt von Behandeln mit einer Alkoholverbindung der Formel (III): R1AOH (III)worin R1a R1 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R1 umwandelbare Gruppe ist;
    in Gegenwart von Pyridin in einer Carbamat-Bildungsreaktion und anschließend, falls erforderlich,
  • Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich, Umwandeln einer R2A-, R3A-, R4A-, R5A- und R6A-Gruppe zu einer R2-, R3-, R4-, R5- und R6-Gruppe umfasst.
  • Man wird einsehen, dass das Verfahren umgekehrt werden kann, so dass ein Chlorformiatderivat des Alkohols der Formel (III) mit Silbercyanat umgesetzt wird, gefolgt von Addition eines Pleuromutilinderivats der Formel (IVA) oder (IVB):
    Figure 00100001
    worin P, R2A, R3A, R4A, R5A und R6A wie hier zuvor definiert sind.
  • Die Herstellung der Chlorformiatverbindungen der Formel (IIA) und (IIB) wird in WO 97/25309 und WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc) beschrieben.
  • Die Umwandlung einer R1A-, R2A-, R3A-, R4A-, R5A- oder R6A-Gruppe zu einer R1-, R2-, R3-, R4-, R5- und R6-Gruppe tritt typischerweise dann auf, wenn eine Schutzgruppe während der obigen Reaktionen oder während der Herstellung der Reaktanden durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren erforderlich ist.
  • Wenn P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, ist eine bevorzugte Schutzgruppe Acyl, z.B. so dass -OP Trifluoracetoxy oder Dichloracetoxy ist. Wenn das beabsichtigte R3, R5 oder R6 auch Hydroxyl ist, dann ist R3A, R5A und R6A ebenfalls bevorzugt Acyloxy, z.B. Acetoxy oder Dichloracetoxy. Hydroxylgruppen in den Positionen 11, 3 und 2 (als Gruppen OP, R5A und R6A und R3A) können z.B. unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid oder Dichloressigsäureanhydrid und Pyridin in Tetrahydrofuran oder N-Trifluoracetylimidazol in Tetrahydrofuran bei 0°C geschützt werden. Nach Beendigung der oben beschriebenen Reaktion mit (III) können die schützenden Acylgruppen entfernt werden, um die Hydroxylgruppen wiederherzustellen, z.B. durch Hydrolyse unter Verwendung von z.B. NaOH in entweder MeOH oder Tetrahydrofuran/Wasser-Lösung oder von Natriumhydrogencarbonat in wässrigem Ethanol.
  • Geeignete Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind die allgemein fachbekannten, die unter herkömmlichen Bedingungen und ohne Zerstörung des Restes des Moleküls entfernt werden können. Eine umfassende Erörterung der Wege, auf denen Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Gruppen geschützt werden können, und Verfahren zur Spaltung der resultierenden geschützten Derivate wird z.B. angegeben in Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene und P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Auflage, 1991). Besonders geeignete Hydroxy-Schutzgruppen schließen z.B. Triorganosilylgruppen ein, wie z.B. Trialkylsilyl, und ebenfalls Organocarbonyl- und Organooxycarbonylgruppen, wie z.B. Acetyl, Allyloxycarbonyl und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl. Besonders geeignete Carboxy-Schutzgruppen schließen Alkyl- und Arylester ein, z.B. Methyl, Ethyl und Phenyl. Besonders geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Alkoxycarbonylgruppen ein, wie tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
  • R2A ist typischerweise die R2-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Ethylgruppe durch Hydrieren der Vinylgruppe zur Bildung einer Ethylgruppe umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator (z.B. 10 % Palladium auf Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Doxan oder Tetrahydrofuran.
  • R3A ist typischerweise Wasserstoff, Fluor oder geschütztes Hydroxyl, wie Acyloxy. Nach der Kupplungsreaktion können schützende Acylgruppen, falls erforderlich, zur Wiederherstellung der Hydroxylgruppe durch Hydrolyse entfernt werden, z.B. unter Verwendung von NaOH in MeOH oder von Natriumhydrogencarbonat in wässrigem Ethanol.
  • Eine Verbindung der Formel (IA), worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R5 und R6 eine Oxogruppe bilden, kann ebenfalls aus einem epi-Mutilin-Ausgangsmaterial hergestellt werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) bereit, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R5 und R6 eine Oxogruppe bilden, welches das Umsetzen einer Chlorformiat-epi-mutilinverbindung der Formel (IIC):
    Figure 00120001
    worin R2A wie hier zuvor definiert ist;
    mit Silbercyanat und dann mit einer Verbindung der Formel (III), wie zuvor definiert; unter Carbamat-Bildungsbedingungen wie hier zuvor beschrieben;
    und dann Behandeln des Produkts mit einer Säure;
    und, wenn erforderlich oder gewünscht, Umwandeln einer R1A-Gruppe zu einer R1-Gruppe und einer R2A-Gruppe zu einer R2-Gruppe umfasst.
  • Alternativ kann ein Chlorformiatderivat des Alkohols der Formel (III) zunächst mit Silbercyanat behandelt werden, gefolgt von Behandlung mit einer epi-Mutilinverbindung der Formel (IID):
    Figure 00120002
    unter Carbamat-Bildungsbedingungen; und dann
    Behandeln des Produkts mit einer Säure;
    und, wenn erforderlich oder gewünscht, Umwandeln einer R1A-Gruppe zu einer R1-Gruppe und einer R2A-Gruppe zu einer R2-Gruppe.
  • Die oben angegebene Säurebehandlung wandelt die epi-Mutilinkonfiguration zum gewöhnlichen Mutilinkern der Formel (IA) um. Typischerweise wird diese Umwandlung durch Behandlung mit konzentriertem HCl oder Lukas-Reagens (konzentriertes HCl, gesättigt mit ZnCl2) in Dioxan durchgeführt.
  • Man sollte einsehen, dass es notwendig sein kann, eine R1-, R2-, R3-, R4-, R5- oder R6-Gruppe zu einer anderen R1-, R2-, R3-, R4-, R5- oder R6-Gruppe gegenseitig umzuwandeln. Dies tritt typischerweise dann auf, wenn eine Verbindung der Formel (IA/B) als unmittelbare Vorstufe für eine andere Verbindung der Formel (IA/B) verwendet wird, oder wenn es leichter ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten am Ende einer Synthesesequenz einzuführen. Eine Substituentengruppe in R1 kann zu einer anderen Substituentengruppe unter Verwendung eines der allgemeinen Verfahren zur Umwandlung funktioneller Gruppen umgewandelt werden, die in der Literatur beschrieben werden (z.B. kann ein Carbonsäureester zu einer Carbonsäure mit Base hydrolysiert werden; eine Säure kann zu einem Amid umgewandelt werden; eine tert-Butoxycarbonylaminogruppe kann zu einem Amin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure umgewandelt werden; eine Aminogruppe kann alkyliert oder acyliert werden), vorausgesetzt das gewählte Verfahren ist kompatibel mit anderen funktionellen Gruppen im Molekül (z.B. mit dem Keton an C-3 im Pleuromutilinkern).
  • Die Umwandlungen funktioneller Gruppen sind allgemein fachbekannt und werden z.B. beschrieben in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Hrsg. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn und C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, Hrsg. D. Barton und W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979) und Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989).
  • Verbindungen der Formeln (IIA), worin R3A und R4A Wasserstoff sind, (IIB) und (IIC) können leicht gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905 und in WO 97/25309 und WO 98/05659 (SmithKline Beecham). Wenn notwendig und wie hier zuvor beschrieben, kann eine Verseifung des C-14-Esters in einem geeigneten Stadium durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R3A Hydroxyl oder Fluor ist, können aus Pleuromutilin über eine intermediäre 2-Diazoverbindung hergestellt werden, deren Herstellung von G. Schulz und H. Berner beschrieben wird, Tetrahedron, 1984, 40, 905. Wenn notwendig, kann die Verseifung der C-14-Estergruppe in einem geeigneten Stadium unter Verwendung herkömmlicher Techniken durchgeführt werden, wie z.B. mit Natriumhydroxid oder Natriummethoxid in Methanol oder wässriger Tetrahydrofuranlösung.
  • Die intermediäre 2-Diazoverbindung kann mit einer Carbonsäure umgesetzt werden, um ein 2-Acyloxymutilinderivat zu ergeben. In geeigneter Weise ergibt die Reaktion mit Dichloressigsäure ein 2-Dichloracetoxymutilinderivat, das wie oben beschrieben entschützt werden kann, um das (2S)-2-Hydroxyderivat bereitzustellen, in einer geeigneten Stufe.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R3A Fluor ist, können durch Umsetzen von 2-Diazomutilin mit einer Quelle für Hydrogenfluorid erhalten werden. Zweckmäßig ist die Hydrogenfluoridquelle ein Aminkomplex aus Hydrogenfluorid, wie Hydrogenfluorid-Pyridin. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von –15 bis 25°C durchgeführt werden. Diese Reaktion erzeugt (2S)-2-Fluorderivate. (2R)-2-Fluormutilinderivate können durch Behandeln des (2S)-Isomers mit einer Base (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Ethanol) hergestellt werden. Dies wird gewöhnlich eine Mischung der (2S)- und (2R)-Isomere erzeugen, die unter Verwendung herkömmlicher Techniken getrennt werden kann, wie Chromatographie und Kristallisation.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R5 Hydroxy ist und R6 Wasserstoff ist, können gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion eines Mutilins mit Lithiumaluminiumhydrid, wie von Birch et al. beschrieben, Tetrahedron, 1966, Supp. 8 (II), 359-387; oder durch Reduktion mit Lithium-tri-tert-butoxyaluminohydrid in Dioxan, wie beschrieben von G. Schultz et al., Tetrahedron, 1984, 40, 905-917.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R5 Wasserstoff ist und R6 Hydroxy ist, können gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion eines Mutilins mit Lithium und Methanol in flüssigem Ammoniak, wie beschrieben von Birch et al., Tetrahedron, 1966, Supp. 8 (II), 359-387.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R5 und R6 beide Wasserstoff sind, können gemäß dem Verfahren von G. Schultz et al., Tetrahedron, 1984, 40, 905-917, durch Reduktion mit Kaliumhydroxid und Hydrazin in refluxierendem Diethylenglykol hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können ein chirales Zentrum enthalten, und deshalb können die obigen Verfahren eine Mischung von Diastereomeren erzeugen. Ein einzelnes Diastereomer kann durch Trennen einer solchen Mischung von Diastereomeren durch herkömmliche Techniken hergestellt werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Wenn man einige der Verbindungen dieser Erfindung kristallisieren lässt oder sie aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert, kann Kristallisationslösungsmittel im kristallinen Produkt vorhanden sein. In ähnlicher Weise können einige der Verbindungen dieser Erfindung aus Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden, die Wasser enthalten. In solchen Fällen kann Hydratwasser im kristallinen Produkt vorhanden sein. Kristallisationsverfahren werden gewöhnlich stöchiometrische Hydrate erzeugen. Verbindungen, die variable Mengen von Wasser enthalten, können durch Verfahren wie Lyophilisierung erzeugt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt, z.B. wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein, vorteilhaft wenigstens 75 % rein, bevorzugt wenigstens 85 % rein, besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98 % rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind. Eine unreine oder weniger reine Form einer erfindungsgemäßen Verbindung kann z.B. in der Herstellung einer reineren Form der gleichen Verbindung oder einer verwandten Verbindung (z.B. eines entsprechenden Derivats), die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung ein. Die Salzbildung kann möglich sein, wenn einer der Substituenten eine saure oder basische Gruppe trägt. Salze können durch Salzaustausch in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
  • Säureadditionssalze können pharmazeutisch akzeptabel oder nicht pharmazeutisch akzeptabel sein. Im letzteren Fall können solche Salze nützlich zur Isolierung und Reinigung der Verbindung der Erfindung oder von Zwischenstufen dafür sein und werden anschließend in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder die freie Base umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze besitzen antimikrobielle Eigenschaften und sind deshalb von Nutzen in der Therapie, insbesondere zur Behandlung mikrobieller Infektionen in Tieren, speziell Säugetieren, einschließlich Menschen, insbesondere Menschen und domestizierten Tieren (einschließlich Nutztieren). Die Ver bindungen können zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die z.B. durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und Mykoplasmen verursacht werden, einschließlich z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma gallisepticum.
  • Zusätzlich sind Verbindungen dieser Erfindung aktiv gegen bakterielle Organismen, die resistent (einschließlich mehrfachresistent) gegen andere antibakterielle Mittel sind, z.B. β-Lactam-Antibiotika, wie z.B. Methicillin; Makrolide; und Chinolone. Solche bakteriellen Organismen schließen z.B. methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und wirkstoffresistenten Streptococcus pneumoniae (DRSP) ein. Erfindungsgemäße Verbindungen sind deshalb nützlich in der Behandlung von Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden.
  • Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen in Tieren, speziell in Menschen und in domestizierten Säugetieren, verwendet werden, das das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes oder Solvats davon oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen bedürftigen Patienten umfasst.
  • Erfindungsgemäße Verfahren zeigen eine gute Aktivität gegen Chlamydia pneumoniae. Diese wurde mit Herzkrankheit in Verbindung gebracht, insbesondere mit der Förderung von Gefäßinfektion (siehe z.B. FR 2 771 008-A1 , Hoechst Marion Roussel S.A.). Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Prävention von C. pneumoniaeinduzierter Atherosklerose bereit, das das Behandeln eines bedürftigen Probanden mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst. Eine Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls in Kombination mit einem antiatherosklerotischen Mittel verwendet werden, um das Auftreten von Herzanfall und anderen Herzzuständen zu reduzieren. Repräsentative Beispiele für antiatherosklerotische Mittel schließen die generisch als "Statine" bezeichnete Klasse von cholesterinsenkenden Verbindungen ein, z.B. Atorvastatin (Lipitor, Warner Lambert), Pravastatin (Pravachol), Simvastatin (Lipovas, Merck) und Cerivastatin (Baycol, Bayer). Es wurde ebenfalls vorgeschlagen, dass Chlamydia pneumoniae zu Alzheimer-Krankheit beitragen kann. Entsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendet werden, das das Behandeln eines bedürftigen Probanden mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von mikrobiellen Infektionen bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindung können zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und Akne durch topische Anwendung verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur topischen Verabreichung angepasst ist, zur Verwendung in der Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und ebenfalls in der Behandlung von Akne bei Menschen bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können ebenfalls zur Eliminierung oder Reduktion von nasalem Trägertum pathogener Bakterien wie S. aureus, H. influenzae, S. pneumonia und M. catarrhalis verwendet werden, insbesondere bei Besiedlung des Nasenrachenraums durch solche Organismen, durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepasst ist, zur Reduzierung oder Eliminierung des nasalen Trägertums von pathogenen Organismen bereit. Bevorzugt ist das. Medikament zur fokussierten Übertragung in den Nasenrachenraum angepasst, insbesondere in den vorderen Nasenrachenraum.
  • Es wird angenommen, dass eine solche Reduktion oder Eliminierung des nasalen Trägertums nützlich in der Prophylaxe von wiederauftretender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederauftretender Mittelohrentzündung bei Menschen ist, insbesondere in der Reduzierung der Anzahl von Anfällen, die von einem Patienten über einen gegebenen Zeitraum erfahren werden, oder in der Verlängerung der Zeitintervalle zwischen den Anfällen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung in die Nasenhöhle angepasst ist, zur Prophylaxe von wiederauftretender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederauftretender Mittelohrentzündung bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von chronischer Sinusitis. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischer Sinusitis bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeignet an den Patienten in einer täglichen Dosierung von 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Für einen erwachsenen Menschen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) können täglich 50 bis 3.000 mg, z.B. ca. 1.500 mg, einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden. Geeignet beträgt die Dosierung für erwachsene Menschen 5 bis 20 mg/kg pro Tag. Höhere oder niedrigere Dosierungen können jedoch gemäß normaler klinischer Praxis verwendet werden.
  • Zur Verringerung des Risikos der Hervorrufung der Entwicklung von resistenten Organismen während der Prophylaxe von wiederauftretender Mittelohrentzündung oder wiederauftretender akuter bakterieller Sinusitis ist es bevorzugt, den Wirkstoff eher auf unterbrochener als auf kontinuierlicher Basis zu verabreichen. In einem geeigneten unterbrochenen Behandlungsschema zur Prophylaxe von wiederauftretender Mittelohrentzündung oder wiederauftretender Sinusitis wird Wirkstoffsubstanz auf einer täglichen Basis für eine geringe Anzahl von Tagen verabreicht, z.B. 2 bis 10, geeignet 3 bis 8, besonders geeignet ca. 5 Tage, wobei die Verabreichung dann nach einem Intervall wiederholt wird, z.B. auf einer monatlichen Basis über einen Zeitraum von Monaten, z.B. von bis zu 6 Monaten. Weniger bevorzugt kann die Wirkstoffsubstanz auf einer fortgesetzten täglichen Basis über einen ausgedehnten Zeitraum, z.B. mehrere Monate, verabreicht werden. Geeignet wird Wirkstoffsubstanz zur Prophylaxe von wiederauftretender Mittelohrentzündung oder wiederauftretender akuter bakterieller Sinusitis (RAGS) einmal oder zweimal am Tag verabreicht. Geeignet wird Wirkstoffsubstanz während der Wintermonate verabreicht, wenn bakterielle Infektionen wie wiederauftretende Mittelohrentzündung und wiederauftretende Sinusitis vorherrschend zu sein neigen. Die Wirkstoffsubstanz kann mit einer Dosierung von 0,05 bis 1,00 mg, typischerweise ca. 0,1 bis 0,2 mg, in jedes Nasenloch einmal oder zweimal am Tag verabreicht werden.
  • Allgemeiner können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin gemäß Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden, z.B. oral, topisch oder parenteral. Die Zusammensetzungen können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschtabletten, Cremes, Sirupen, Sprays oder flüssigen Zubereitungen, z.B. Lösungen oder Suspensionen, die zur oralen Verwendung oder in steriler Form zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder Infusion formuliert werden können, angesetzt werden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsarzneiform sein und können herkömmliche Exzipienten enthalten, die z.B. einschließen: Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantharz oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsschmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Sprengmittel, z.B. Kartoffelstärke; und pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß Verfahren überzogen werden, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von z.B. wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, die z.B. einschließen: Suspendiermittel, z.B. Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette; Emulgatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Träger (die essbare Öle einschließen können), z.B. Mandelöl, ölige Ester (z.B. Glycerin), Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und nach Wunsch herkömmliche Geschmacks- und Farbstoffe.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können z.B. in Form von Salben, Cremes, Lotions, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Nasentropfen, Nasensprays, getränkten Verbänden und Aerosolen sein und können geeignete herkömmliche Additive enthalten, die z.B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirkstoffeindringung und Weichmacher in Salben und Cremes einschließen. Solche topischen Formulierungen können ebenfalls kompatible herkömmliche Träger enthalten, z.B. Creme- oder Salbengrundlagen, Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen und wässrige Basen für Sprays. Solche Träger können ca. 1 bis 98 Gew.-% der Formulierung darstellen; besonders gewöhnlich werden sie bis zu 80 Gew.-% der Formulierung darstellen.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können zusätzlich zum Obengenannten ebenfalls ein steroidales entzündungshemmendes Mittel enthalten, z.B. Betamethason.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können als Suppositorien formuliert werden, die herkömmliche Suppositorienbasen enthalten können, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung gedacht sind, können zweckmäßig in fluiden Einheitsarzneiformen sein, die unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt werden können, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann abhängig vom verwendeten Träger und der verwendeten Konzentration entweder im Träger suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und filtersterilisiert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle gefüllt wird, das/die versiegelt wird. Vorteilhaft können herkömmliche Additive, die z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel einschließen, im Träger gelöst werden. Zur Steigerung der Stabilität der Lösung kann die Zusammensetzung eingefroren werden, nachdem sie in das Fläschchen gefüllt wurde, und das Wasser unter Vakuum entfernt werden; das resultierende trockene lyophilisierte Pulver kann dann in Fläschchen versiegelt werden, und ein begleitendes Fläschchen mit Wasser zur Injektion kann bereitgestellt werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können in im wesentlichen gleicher Weise hergestellt werden, außer dass die Verbindung im Träger suspendiert anstelle gelöst wird und eine Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann stattdessen durch Kontakt mit Ethylenoxid sterilisiert werden, bevor sie im sterilen Träger suspendiert wird. Vorteilhaft wird ein Tensid oder Benetzungsmittel in solchen Suspensionen eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung wird geeignet an den Patienten in einer antimikrobiell wirksamen Menge verabreicht.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann geeignet von 0,001 Gew.-%, bevorzugt (für andere als Sprayzusammensetzungen) von 10 bis 60 Gew.-%, einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung), abhängig vom Verabreichungsverfahren.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsarzneiform angeboten werden, z.B. als Tablette, kann jede Einheitsdosis geeignet 25 bis 1.000 mg, bevorzugt 50 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die zur intranasalen Verabreichung angepasst sind, insbesondere diejenigen, die in den Nasenrachenraum reichen werden. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt zur fokussierten Übertragung in den Nasenrachenraum und zum Verbleib darin angepasst. Der Begriff "fokussierte Übertragung" wird zur Bezeichnung verwendet, dass die Zusammensetzung in den Nasenrachenraum übertragen wird anstelle innerhalb der Nasenlöcher zu verbleiben. Der Begriff "Verweilen" innerhalb des Nasenrachenraums wird zur Bezeichnung verwendet, dass die Zusammensetzung, sobald sie in den Nasenrachenraum übertragen ist, innerhalb des Nasenrachenraums über einen Verlauf von mehreren Stunden verbleibt, anstelle mehr oder weniger unmittelbar ausgespült zu werden. Bevorzugte Zusammensetzungen schließen Sprayzusammensetzungen und Cremes ein. Repräsentative wässrige Sprays werden in WO 99/21855 (SmithKline Beecham) beschrieben. Repräsentative ölige Spray- und Cremezusammensetzungen werden in WO 98/14189 (SmithKline Beecham) beschrieben.
  • Geeignet ist die Wirkstoffsubstanz in Zusammensetzungen zur nasalen Übertragung mit 0,001 bis 5, bevorzugt 0,005 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Geeignete Mengen schließen 0,5 und 1 Gew.-% der Zusammensetzung (für ölige Zusammensetzungen und Cremes) und 0,01 bis 0,2 % (wässrige Zusammensetzungen) ein.
  • Erfindungsgemäße Sprayzusammensetzungen können in die Nasenhöhle durch Sprühvorrichtungen übertragen werden, die für Nasensprays allgemein fachbekannt sind, z.B. mit einer Druckluftpumpe. Bevorzugte Vorrichtungen schließen diejenigen ein, die dosiert sind, um ein Einheitsvolumen von Zusammensetzung bereitzustellen, bevorzugt ca. 100 μl, und gegebenenfalls zur nasalen Verabreichung durch Zugabe einer modifizierten Düse angepasst sind.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiele
  • Zwischenstufe 1
  • Zu Bis-2-hydroxyethylamin (0,63 g) in THF (30 ml) wurden Polydimethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 2,5 g) und Methansulfonylchlorid (0,358 ml) gegeben und die Mischung für 20 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit THF (4 ml) extrahiert. Die vereinigten THF-Lösungen wurden durch eine 1 g SCX-Kartusche geleitet und zu einem farblosen Gummi (0,395 g) eingedampft. NMR-Analyse zeigte ein 19:3:10-Verhältnis von N-Monosulfonyl:N,O-Disulfonyl:N,O,O-Trisulfonyl-Produkt, das ohne weitere Reinigung im allgemeinen Verfahren A verwendet wurde.
  • Zwischenstufe 2
  • Zu 3-Hydroxypropylamin (0,45 g) in THF (30 ml) wurden Polydimethylaminomethylpolystyrol (3,2 mmol/g, 2,5 g) und Methansulfonylchlorid (0,358 ml) gegeben und die Mischung für 20 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit THF (4 ml) extrahiert. Die vereinigten THF-Lösungen wurden durch eine 1 g SCX-Kartusche geleitet und zu einem farblosen Gummi (0,271 g) eingedampft. NMR-Analyse zeigte ein 27:73-Verhältnis von N-Monosulfonyl:N,O-Disulfonyl-Produkt, das ohne weitere Reinigung im allgemeinen Verfahren A verwendet wurde.
  • Zwischenstufe 3: N-(2-Hydroxyethyl)oxalamid
  • Ethyloxamat (1,17 g, 10 mmol) in Methanol (15 ml) wurde zu Aminoethanol (0,732 g, 12 mmol) gegeben und die Mischung für 3 h gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben (0,94 g, 71 %); NMR [(CD3)2SO] 3,18 (2H, q, J=6 Hz), 3,43 (2H, q, J=6 Hz), 4,72 (1H, t, J=6 Hz), 7,75 (1H, br s), 8,03 (1H, br s) und 8,43 (1H, bt)
  • Zwischenstufe 4: N-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)oxalamid
  • Hergestellt wie in Zwischenstufe 3 unter Verwendung von 2-Amino-2-methylpropanol. Das Produkt fiel nicht aus, selbst bei Zugabe von Diethylether. Die Lösung wurde durch eine SCX-Kartusche geleitet, um überschüssiges Amin zu entfernen, und dann eingedampft, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben (1,54 g, 96 %);
    NMR [(CD3)2SO] 1,25 (6H, s), 3,36 (2H, d), 5,07 (1H, t), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, br s) und 8,04 (1H, br s)
  • Zwischenstufe 5: 5-N-((3S,4R)-4-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxalamid
  • Hergestellt wie in Zwischenstufe 3 unter Verwendung von (3R,4S)-4-Aminotetrahydrofuran-3-ol-Hydrochlorid [Schaus et al., J. Org. Chem., 62, 4197 (1997)] und Triethylamin, um die Titelverbindung als blassbraunes Pulver zu ergeben (1,13 g, 65 %); NMR [(CD3)2SO] 3,45-3,56 (2H, m), 3,84-3,94 (2H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,19-4,24 (1H, m), 5,24 (1H, t), 7,79 (1H, br s), 8,06 (1H, br s) und 8,66 (1H, d)
  • Zwischenstufe 6: 6-N-(3-Hydroxypropyl)oxalamid
  • Hergestellt wie in Zwischenstufe 3 unter Verwendung von 3-Aminopropanol, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu ergeben (1,15 g, 75 %); NMR [(CD3)2SO] 1,6 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,42 (2H, m), 4,47 (1H, t), 7,73 (1H, br s), 8,0 (1H, br s) und 8,63 (1H, t)
  • Zwischenstufe 7: 6-Hydroxymethyl-1H-pyridin-2-on
  • 1H-Pyridin-2-on-6-carbonsäure (2,51 g, 18 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) unter Argon suspendiert. Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Diethylether) (30 ml, 30 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung zum Rückfluss erwärmt. Nach 67 h wurde das Erwärmen beendet, die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Essigsäure (7 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-30 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als braune Nadeln zu ergeben (0,714 g, 32 %); δH (400 MHz; CD3OD) 4,47 (2H, s), 6,38 (1H, d, J 6,8), 6,41 (1H, d, J 9,2), 7,56 (1H, dd, J 6,8, 9,2); m/z (ES+) 126 (100 %, [MH]+)
  • Zwischenstufe 8: 2,6-Di(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-hydroxymethylpyrimidin
    • (a) Methyl-2,6-diaminopyrimidin-4-carboxylat. 2,6-Diaminopyrimidin-4-carbonsäure [Nishigaki et al., Chem. Pharm. Bull, 18, 1003 (1970)] (3,27 g, 21 mmol) wurde in Methanol (200 ml) suspendiert, das mit Hydrogenchlorid gesättigt worden war. Die Mischung wurde für 5 h refluxiert und dann zur Trockene eingedampft, um die rohe Titelverbindung zu ergeben (3,53 g, 100 %).
    • (b) Methyl-2,6-di(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrimidin-4-carboxylat. Rohes Methyl-2,6-diaminopyrimidin-4-carboxylat (2,52 g, 15 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) suspendiert und dann nacheinander mit Di-tert-butyldicarbonat (19,6 g, 90 mmol), Triethylamin (16,7 ml, 120 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,092 g, 0,75 mmol) behandelt. Diese Mischung wurde vorsichtig für 16 h refluxiert, eingedampft, in Diethylether gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein dunkelrotes Gummi zu ergeben. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-18 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Schaum zu ergeben (4,58 g, 54 %); m/z (APCI+) 569 [MH]+ 100 %.
    • (c) 2,6-Di(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-4-hydroxymethylpyrimidin. Methyl-2,6-di(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pyrimidin-4-carboxylat (0,284 g, 0,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst, und dann wurde Natriumborhydrid (0,038 g, 1 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 0,5 h gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Natriumchloridlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt als weißen Schaum zu ergeben. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 15-30 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,183 g, 68 %); LC/MS (APCI+) 541 [MH]+ 100 %.
  • Zwischenstufe 9: 5-Hydroxymethylpyrazin-2-carbonsäureamid
  • Pyrazincarbonsäureamid (0,492 g, 4 mmol) wurde in Methanol (8 ml), Wasser (4 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,22 ml, 4 mmol) suspendiert, und dann wurde Eisen(II)-sulfat-Heptahydrat (0,334 g, 1,2 mmol) hinzugegeben und die Mischung entgast. Dazu wurde Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,36 g, 12 mmol) gegeben. Nach 6 h wurden weitere Schwefelsäure und weiteres Eisen(II)-sulfat-Heptahydrat hinzugegeben. Nach einer weiteren Stude wurde die Mischung auf pH 7 eingestellt, eingedampft und der Rückstand mit Methanol extrahiert. Diese Lösung wurde auf Kieselerde vorabsorbiert und dann unter Elution mit 0-10 % 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,102 g, 17 %); NMR [(CD3)2SO] 4,72 (2H, d), 5,72 (1H, t), 7,79 (1H, br s), 8,22 (1H, br s), 8,73 (1H, d) und 9,09 (1H, d)
  • Zwischenstufe 10: 4-Amino-5-cyano-2-hydroxymethylpyrimidin
  • Zu Hydroxyacetamidinhydrochlorid (3,3 g) in Ethanol (40 ml) wurde ethanolisches Natriumethoxid gegeben, hergestellt aus Ethanol (25 ml) und Natrium (0,76 g). Das Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung zu Ethoxymethylenmalondinitril (3,66 g) in Ethanol (30 ml) gegeben. Nach 1 h wurde das ausgefallene orangefarbene Titelprodukt durch Filtration entfernt (2,27 g, 45 %); NMR [(CD3)2SO] 4,4 (d, J=6,2 Hz, 2H), 5,1 (t, J=6,2 Hz, 1H), 7,9 (bs, 1H), 8,6 (s, 1H)
  • Zwischenstufe 11: 4-Amino-5-cyano-2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin
  • Zu Hydroxyacetamidinhydrochlorid (3,3 g) in Ethanol (40 ml) wurde ethanolisches Natriumethoxid gegeben, hergestellt aus Ethanol (25 ml) und Natrium (0,76 g). Das Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung zu 1-Ethoxyethylenmalondinitril (4,08 g) in Ethanol (30 ml) gegeben. Nach 1 h wurde das ausgefällte gelbe Titelprodukt durch Filtration entfernt (4,29 g, 75 %); NMR [(CD3)2SO] 2,4 (3H, s), 4,3 (d, J=6,1 Hz, 2H), 5,0 (t, J=6,1 Hz, 1H), 7,7 (bs, 1H)
  • Zwischenstufe 12: 4-Amin-5-(N-Boc-aminomethyl)-2-hydroxymethylpyrimidin
  • Zur Verbindung von Zwischenstufe 10 (1,5 g) in THF (180 ml) unter Argon wurde 1 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (20 ml) gegeben und die Reaktion für 24 h bei 20°C gerührt. Wasser (1,5 ml) in THF (10 ml) wurde hinzugetropft und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit Ethanol extrahiert. Die vereinigten Lösungen wurden zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Di-t-butyldicarbonat (5 g) in THF (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 24 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gelben Gummi eingedampft, das durch Chromatographie an Kieselerde unter Elution mit Ethylacetat gereinigt wurde, um das Titelprodukt als gelbes Gummi zu ergeben (0,41 g, 26 %); NMR (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 4,2 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (bt, 1H), 6,1 (bs, 2H), 8,0 (s, 1H)
  • Zwischenstufe 13: 3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 3-Oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester [Hofmann, J. Agric. Food Chem., 46, 3902 (1998)] (0,322 g, 1,74 mmol) wurde in Diethylether (5 ml) gelöst, mit einem Eisbad abgekühlt und mit Methylmagnesiumbromid (3M in Ether, 0,64 ml, 1,91 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 h gerührt, dann wurde weiteres Methylmagnesiumbromid hinzugegeben und die Mischung für 63 h gerührt. Die Reaktion wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Diethylether (×3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-50 % Ethylacet in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als klebrigen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,129 g, 37 %); NMR (CDCl3) 1,41 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,61 (1H, s), 1,79-1,92 (2H, m) und 3,17-3,58 (4H, m)
  • Zwischenstufe 14: N-Boc-(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu Boc-hydroxyprolindicyclohexylaminsalz (8,25 g) in Acetonitril (25 ml) wurden Di-t-butyldicarbonat (6 g), Pyridin (1 ml) und Ammoniumbicarbonat (2 g) gegeben. Nach Rühren bei 20°C für 24 h wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (100 + 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, um einen farblosen Schaum zu ergeben (6,1 g), von dem gezeigt wurde, dass er höchst unrein war. Eine dritte Extraktion der wässrigen Schicht mit Ethylacetat (100 ml) ergab das Titelprodukt als weißen Schaum (1,5 g). NMR [(CD3)2SO] Hauptrotamer: 1,34 (s, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,95 (d, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (bs, 1H), 7,33 (bs, 1H); Nebenrotamer: 1,39 (s, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,95 (d, 3,2 Hz, 1H), 6,81 (bs, 1H), 7,3 (bs, 1H)
  • Zwischenstufe 15: N-Boc-(2S,3S)-3-hydroxypyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu N-Boc-(2S,3S)-3-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure (1,36 g) in DMF (6 ml) wurden Ammoniumbicarbonat (0,5 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,3 g) gegeben. Nach Rühren bei 20°C für 20 h wurde die Reaktion durch Verdampfen unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat verrieben. Das lösliche Material wurde durch Chromatographie an Kieselerde unter Elution mit 50-100 % (5 % Essigsäure in Diethylether) in Hexan gereinigt, um das Titelmaterial als farbloses Gummi zu ergeben (0,5 g). NMR (CD3OD) Hauptrotamer: 1,43 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 4,31 (bs, 1H), Nebenrotamer: 1,47 (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,09 (s, 1), 4,34 (d, J=4 Hz, 1H)
  • Zwischenstufe 16: N-Boc-(2S,4R)-4-hydroxy-2-t-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidin
  • Zu N-Boc-(2S,4R)-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (0,199 g, 0,92 mmol) in DMF (2 ml) wurden Imidazol (0,125 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (0,14 g) gegeben. Nach 1,5 h wurde die Reaktion durch Verdampfen unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Diethylether gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-30 % Ethylacetat in Hexan ergab das Titelmaterial (0,15 g, 49 %).
    NMR (CDCl3) 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,9 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,9 (bm, 1H), 2,2 (bm, 1H), 3,3-4,0 (bm, 5H), 4,5 (m, 1H)
  • Zwischenstufe 17: N-Boc-(2S,4R)-2-carbamoylmethyl-4-hydroxypyrrolidin
  • Zu N-Boc-(2S,4R)-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (0,105 g) in THF (5 ml), abgekühlt auf 0°C unter Argon wurde Carbonyldiimidazol (121 mg) gegeben. Nach 3 h wurde wässriges Ammoniak (20 M, 0,25 ml) hinzugegeben und die Reaktion für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselerde unter Elution mit 80-100 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, um das Titelprodukt als farbloses Gummi zu ergeben (45 mg, 31 %); NMR (CDCl3) 1,47 (s, 9H), 2,05 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (bs, 2H)
  • Zwischenstufe 18: N-Boc-isoxazolidin-4-ol
  • Isoxazolidin-4-ol-Hydrochlorid (0,1 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Triethylamin (0,14 ml) und Di-t-butyldicarbonat (0,22 g) behandelt. Die Reaktion wurde für 18 h bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, 5 %iger wässriger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem farblosen Gummi eingedampft. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-100 % Ethylacetat in Hexan ergab das Titelmaterial (0,15 g, 49 %). NMR (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 3,68 (dd, J=2 Hz, 12 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=5 Hz, 12 Hz, 1H), 3,94 (d, J=3 Hz, 2H), 4,76 (m, 1H)
  • Zwischenstufe 19: (3R,3aR,6S,6aR)-6-Azido-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol
    • (a) (3R,3aS,6R,6aR)-6-Hydroxy-hexahydro-furo[3,2-b]furan-3-O-methansulfonat. (3R,3aR,6R,6aR)-Hexahydro-furo[3,2-b]furan-3,6-diol (3,21 g, 22 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) gelöst, in einem Eis/Salzbad abgekühlt und nacheinander mit Triethylamin (3,35 ml, 24 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,55 ml, 20 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 20 h gerührt, während sie auf Raumtemperatur erwärmte. Die Lösung wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl (2,9 g) zu ergeben. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-8 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenes Gummi zu ergeben (1,35 g, 35 %).
    • (b) (3R,3aR,6S,6aR)-6-Azido-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol. (3R,3aS,6R,6aR)-6-Hydroxy-hexahydro-furo[3,2-b]furan-3-O-methansulfonat (0,768 g, 4 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (8 ml) gelöst und dann mit Natriumazid (0,325 g, 5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde für 20 h auf 55°C, für 2 h auf 75°C, für 24 h auf 110°C und für 48 h auf 120°C erwärmt. Wasser wurde dann hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um einen blass-orangefarbenen Feststoff (0,5 g) zu ergeben. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 30-70 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (0,346 g, 51 %); NMR (CDCl3) 2,55 (1H, d), 3,60 (1H, dd), 3,87 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 4,08 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,47 (1H, d) und 4,63 (1H, m)
  • Zwischenstufe 20: (S)-3-Hydroxy-4-methoxyimino-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    • (a) 3a,7a-Dihydro-octahydro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indacen-2,6-dicarbonsäure-di-tert-butylester. Dimethylsulfoxid (279 μl, 3,94 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Oxalylchlorid (258 μl, 2,95 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C getropft. Nach 10 min wurde (3S,4S)-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-crbonsäure-tert-butylester (0,5 g, 2,46 mmol) [Nagel, Angew. Chem. 96, 425 (1984)] in THF (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei –78°C für 95 min gerührt, worauf Triethylamin (1,7 ml, 12,3 mmol) hinzugegeben wurde. Das Rühren wurde für weitere 20 min fortgesetzt, worauf man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Zitronensäure (5%ige Lösung) (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 50-70 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 3a,7a-Dihydroxy-octahydro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indacen-2,6-dicarbonsaure-di-tert-butylester (195 mg, 20 %) zu ergeben; m/z (ES+) 425 (100 %, [MNa]+).
    • (b) (S)-3-Hydroxy-4-methoxyimino-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester. Zu 3a,7a-Dihydroxy-octahydro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indacen-2,6-dicarbonsäure-di-tert-butylester (188 mg, 0,47 mmol) in DCM (10 ml) wurde Methoxylaminhydrochlorid (94 mg, 1,12 mmol) gegegeben, gefolgt von Triethylamin (157 μl, 1,12 mmol). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 44 h wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-30 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (156 mg, 73 %); δH (400 MHz; CDCl3) 1,47 (9H, s), 2,87 (1H, d); 3,43-3,50 (1H, m), 3,72-3,83 (1H, br m), 3,92 (31-1, s), 4,12 (2H, AB q), 4,70-4,75 (1H, m); m/z (ES+) 253 (87 %, [MNa]+), 157 (100 %)
  • Zwischenstufe 21: 1-Hydroxycyclopropancarboxamid
  • Zu 1-Hydroxycyclopropancarbonsäure (0,20 g, 1,96 mmol) in trockenem DMF (15 ml) wurde 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,27 g, 2,15 mmol) gegeben. Ammoniak (0,037 g, 2,15 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,38 g, 2,15 mmol) nach 30 min. Die Mischung wurde unter Argon für 68 h gerührt, Wasser (1 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) aufgenommen, durch Hydromatrixgel filtriert und mit Ethylacetat durchgespült. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (0,048 g, 24 %);
    δH (400 MHz; CD3OD) 0,94-0,98 (2H, m), 1,18-1,21 (2H, m)
  • Zwischenstufe 22: 1-Dimethylaminomethylcyclopropanol-hydrochlorid
    • (a) 1-Hydroxycyclopropancarbonsäuredimethylamid. Zu 1-Hydroxycyclopropancarbonsäure (1,20 g, 11,8 mmol) in trockenem DMF (15 ml) wurde 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (1,76 g, 12,9 mmol) gegeben. Dimethylamin in THF (2,0 M; 6,5 ml, 12,9 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,48 g, 12,9 mmol) nach 30 min. Die Mischung wurde unter Argon für 22 h gerührt, Wasser (2 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 90-100 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 1-Hydroxycyclopropancarbonsäuredimethylamid als farblosen Feststoff zu ergeben (1,15 g, 76 %); δH (400 MHz; CDCl3) 0,91-0,94 (2H, m), 1,03-1,06 (2H, m), 3,11 (6H, br s), 4,53 (1H, br s); m/z (ES+) 130 (100 %, [MH]+)
    • (b) 1-(Dimethylaminomethyl)cyclopropanolhydrochlorid. Eine Lösung aus 1-Hydroxycyclopropancarbonsäuredimethylamid (435 mg, 3,4 mmol) in Diethylether (15 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Diethylether; 8,4 ml, 8,4 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung zum Rückfluss erwärmt. Nach 3 h wurde Natriumhydroxidlösung (40 %ig; 2 ml) zur eisgekühlten Mischung hinzugegeben. Die sich bildende Ausfällung wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, mit methanolischem Hydrogenchlorid angesäuert und dann im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (466 mg, 91 %); δH (400 MHz; CD3OD) 0,73-0,76 (2H, m), 0,90-0,93 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,26 (2H, s); m/z (ES+) 116 (100 %, [MH]+)
  • Zwischenstufen 23 und 24
    Figure 00300001
  • Zwischenstufen 23 und 24 wurden durch das allgemeine Verfahren A hergestellt. Die rohe Reaktion wurde in verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert.
    Figure 00300002
    • * Ausgangsalkohol ist t-Butylester
  • Literatur:
    • Literatur A: Jurayj und Cushman, Tetrahedron, 48, 8601 (1992)
  • Zwischenstufe 25: (3R,4S)-4-Boc-amino-3-hydroxytetrahydrofuran
  • (3R,4S)-4-Amino-3-hydroxytetrahydrofuran-Hydrochlorid (Scott et al., J. Org. Chem. 62, 4197 (1997); 0,97 g, 5,37 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,8 ml) und t-Butyldicarbonat (1,3 g) behandelt. Die Reaktion wurde bei 20°C für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (20 ml) verdünnt, mit Wasser, 5 %iger wässriger Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck teilweise eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aufgefangen, mit Hexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (0,64 g, 58 %). NMR (CDCl3) 1,45 (9H, s), 3,0 (1H, bs), 3,6 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,95 (1H, m), 4,1 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,7 (1H, bm)
  • Beispiel 1: Mutilin-14-(N-(2-methylsulfonylethoxycarbonyl)]carbamat
    • (a) (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-(N-(2-methylsulfonylethoxycarbonyl)]carbamat. 2-(Methylsulfonyl)ethylchlorformiat (Wolters et al., Synthesis 563, 1996; 0,41 g, 2,2 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst und dann mit Silbercyanat (0,495 g, 3,3 mmol) versetzt. Nach Rühren für einige Minuten wurde (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin (0,668 g, 2 mmol) hinzugegeben und das Rühren führ 2,5 h fortgesetzt. Die Mischung wurde dann durch Kieselgur filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-50 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[N-(2-methylsulfonylethoxycarbonyl)]carbamat zu ergeben (0,78 g, 74 %); LC/MS (APCI-) 526 (100 %, [M-H]-)
    • (b) Mutilin-14-(N-(2-methylsulfonylethoxycarbonyl)]carbamat. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-[N-(2-methylsulfonylethoxycarbonyl)]carbamat (0,468 g, 0,89 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (12 ml) gelöst und auf 5-10°C gekühlt. Lukas-Reagens (3 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung für 4,5 h unter Kühlen und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (2×), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 40-80 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,362 g, 79 %); LC/MS (APCI-) 512 (100 %, [M-H]-)
  • Allgemeines Verfahren A zur Herstellung von Mutilin-14-(N-(alkoxycarbonyl)]-carbamaten
  • (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epimutilin-14-chlorformiat ( WO 97/25309 ; 0,16 g, 0,4 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) gelöst und zu Silbercyanat (0,09 g, 0,6 mmol) gegeben. Zu dieser gerührten Suspension wurde Pyridin (0,008 g, 0,1 mmol) in trockenem Dichlormethan (0,1 ml) gegeben. Nach 1,5 min wurde der entsprechende Alkohol (ca. 1 Äq. für Monoalkohole oder 2-7,5 Äq. für Diole) in trockenem Dichlormethan oder DMF hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3,5 h gerührt, dann durch Kieselgur filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (4 ml) gelöst, mit konzentrierter Salzsäure (2 ml) versetzt und die Mischung für 6 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert und mit Ethylacetat (×2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-100 % Ethylacetat in Petrolether und dann 3-4 % Methanol in Ethylacetat gereinigt, um das geforderte Produkt zu ergeben.
  • Beispiele 2-6
  • Beispiele 2-6 wurden durch das allgemeine Verfahren A hergestellt.
  • Figure 00320001
  • Figure 00320002
  • Beispiele 7-68
  • Die Beispiele 7-68 wurden durch das allgemeine Verfahren A hergestellt. Für basische Produkte wurde die wässrige Aufarbeitung ausgelassen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-15 % 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt. Das Alkohol-Ausgangsmaterial war kommerziell erhältlich, wenn nichts anderes angegeben ist.
    Figure 00330001
    Figure 00330002
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    • C: kommerziell erhältlicher Alkohol; #: Ausgangsalkohol ist N-Boc-Derivat; @: beide Beispiele aus der Reaktion des Diols isoliert.
  • Literatur:
    • 1. Japan Kokai, JP50149622 (1975).
    • 2. Gormley et al., J. Org. Chem., 45, 1450 (1980).
    • 3. Najer et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1142 (1954).
    • 4. Starrett et al., J. Med. Chem., 37, 1857 (1994).
    • 5. Bentley et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 231 (1995).
    • 6. Nordmark-Werke GmbH, DE 25 38 424 (1975).
    • 7. Seneci et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2345 (1994).
    • 8. Van Dobeneck et al., Chem. Ber., 105, 3611 (1972).
    • 9. Lee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1063 (2000).
    • 10. Kucznierz et al., J. Med. Chem., 41, 4983 (1998).
    • 11. Cesare et al, J. Med. Chem., 35, 4205 (1992).
    • 12. Okada et al., Chem. Pharm. Bull, 41, 132 (1993).
    • 13. Heffner et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 10181 (1992).
    • 14. WO 00/09491 , PCT/US/18377 (2000).
    • NMR-Daten für Beispiel 16: δH (CDCl3) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,0-1,8 (15H, m), 2,05-2,35 (5H, m), 3,35 (1H, dd), 4,2-4,4 (4H, m), 4,68 (2H, br s), 5,22 (1H, dd), 5,37 (1H, dd), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H, dd), und 7,08 (1H, s)
    • NMR-Daten für Beispiel 26: δH (400 MHz; CD3OD) 0,76 (3H, d), 0,93 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,3-1,7 (6H, m), 1,45 (3H, s), 1,8 (1H, m), 2,1-2,4 (6H, m), 2,6 (1H, m), 3,4 (2H, m), 3,5 (1H, d), 5,15-5,2 (2H, m), 5,3 (1H, t), 5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd)
    • NMR-Daten für Beispiel 43: δH (400 MHz; CD3OD) 0,74 (3H, d), 0,93 (3H, d), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,33-1,50 (3H, m), 1,45 (3H, s), 1,53-1,72 (3H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,10-2,38 (5H, m), 3,50 (1H, d), 4,15-4,20 (2H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 5,16 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,29-5,34 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd)
    • NMR-Daten für Beispiel 44: δH (400 MHz; CDCl3) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,3-2,4 (15H, m), 3,0-3,25 (4H, m), 3,35 (1H, d), 5,2 (1H, bd), 5,3 (1H, m), 5,38 (1H, bd), 5,74 (1H, d) und 6,52 (1H, dd). (NH-Resonanzen nicht beobachtet)
    • NMR-Daten für Beispiel 45: δH (400 MHz; CDCl3) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,3-2,4 (15H, m), 2,9-3,1 (4H, m), 3,35 (1H, d), 5,2 (1H, d), 5,3 (1H, m), 5,37 (1H, d), 5,74 (1H, d), 6,52 (1H, dd), 7,4 (1H, b)
    • NMR-Daten für Beispiel 63: δH (400 MHz; CDCl3) 0,76 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,3-2,4 (16H, m), 2,3 (6H, s), 3,35 (1H, d), 3,9 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,36 (1H, 4), 5,74 (1H, d), 6,52 (1H, dd), 7,1 (1H, b)
  • Allgemeines Verfahren B zur Herstellung von Mutilin-14-[N-(alkoxycarbonyl)]carbamaten
    • (a) 11-Trifluoracetylmutilin-14-chlorformiat. Zu 11-Trifluoracetylmutilin ( WO 97/25309 ) (4,16 g, 10 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei 0°C unter Argon wurden Pyridin (0,808 ml, 10 mmol) und Triphosgen (1,09 g, 3,67 mmol, portionsweise) hinzugegeben. Nach Rühren für 10 min bei 0°C wurde Hexan (50 ml) hinzugegeben und die Mischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen wurde das Chlorformiat als weißer Feststoff (4,3 g, 90 %) erhalten.
    • (b) Mutilin-14-[N-(alkoxycarbonyl)]carbamate. 11-Trifluoracetylmutilin-14-chlorformiat (0,191 g, 0,4 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) gelöst und zu Silbercyanat (0,09 g, 0,6 mmol) gegeben. Zu dieser gerührten Suspension wurde Pyridin (0,008 g, 0,1 mmol) in trockenem Dichlormethan (0,1 ml) gegeben. Nach 1,5 min wurde der entsprechende Alkohol (0,4-2 mmol) in trockenem Dichlormethan oder DMF hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3,5 h gerührt, dann mit Wasser (0,1 ml) behandelt und mit Ethylacetat (10 ml) versetzt. Diese Mischung wurde dann durch Hydromatrixgel und Kieselgur filtriert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethanol (8 ml) gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (8 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 6 h gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Der filtrierte Feststoff wurde in der wässrigen Phase aufgeschlämmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-100 % Ethylacetat in Petrolether und dann 0-10 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, um das geforderte Produkt zu ergeben.
  • Beispiele 69-90
  • Beispiele 69-90 wurden durch das allgemeine Verfahren B hergestellt. Im Falle von Beispiel 77 wurde das Rohmaterial (nach dem Filtrierten durch Hydromatrixgel und Kieselgur und anschließendes Eindampfen) mit Trifluoressigsäure (1 ml) für 1 h behandelt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Ethanol (10 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde für 2,5 h gerührt und dann wie im allgemeinen Verfahren aufgearbeitet.
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    • C: gewerblich erhältlicher Alkohol; ^: beide Beispiele aus der Reaktion mit der gewerblich erhältlichen Mischung aus 1,3-Dioxan-5-ol und 1,3-Dioxolan-4-methanol isoliert; $: beide Isomere aus der Reaktion mit dem gleichen Alkohol erhalten. NMR-Daten für Beispiel 83: δH (400 MHz; CD3OD) 0,74-0,82 (5H, m), 0,90-0,98 (5H, m), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,28-1,47 (3H, m), 1,44 (3H, s), 1,55-1,72 (3H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 2,10-2,35 (5H, m), 2,33 (6H, s), 2,68-2,78 (2H, m), 3,48 (1H, d), 5,14-5,21 (2H, m), 5,70 (1H, d), 6,35 (1H, dd)
  • Literatur:
    • 15. Kamiya et al., EP 0 264 091 (1988).
    • 16. Miyahara et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 497 (1985).
    • 17. Kopelevich et al., Chem. Nat. Compd. (Engl. Übersetzung), 18, 215 (1982).
    • 18. Mahfouz et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 34, 551 (1999).
    • 19. Jones et al., Synth. Commun., 16, 1607 (1986).
    • 20. Dittmer und Christy, J. Org. Chem., 26, 1324 (1961).
  • Allgemeines Verfahren C zur Herstellung von Mutilin-14-[N-(alkoxycarbonyl)]carbamatamid-Derivaten
  • Zur Säure der Zwischenstufe 23 oder Zwischenstufe 24 (0,20 mmol), gelöst in trockenem DMF (1 ml), wurde 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,030 g, 0,22 mmol) in DMF (1 ml) gegeben, gefolgt vom Amin (0,22 mmol; im Fall von Beispiel 97 0,44 mmol), [und Diethylaminomethylpolystyrol (0,40 mmol) im Fall von Aminhydrochloriden] und nach 30 min 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,042 g, 0,22 mmol). Die Mischung wurde unter Argon für 24 h gerührt, Wasser (1 ml) und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung durch Hydromatrixgel filtriert und mit Ethylacetat durchgespült. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-100 % Ethylacetat in Petrolether und dann 0-20 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
  • Beispiele 91-99
  • Beispiele 91-99 wurden durch das allgemeine Verfahren C hergestellt.
  • Figure 00440001
  • Figure 00440002
  • Alle Amine waren gewerblich erhältlich; dasjenige für Beispiel 95 wurde als Hydrochloridsalz verwendet.
  • Allgemeines Verfahren D zur Herstellung von Mutilin-(2S)-hydroxy-14-(N-(alkoxycarbonyl)]carbamaten
    • (a) (2S)-2-Dichloracetoxy-11-O-trifluoracetyl-mutilin-14-chloroformiat. Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Beispiel 12 aus Patentanmeldung PCT/EP96/05874 aus (2S)-2-Dichloracetoxy-11-O-trifluoracetylmutilin hergestellt.
    • (b) Mutilin-(2S)-hydroxy-14-(N-(alkoxycarbonyl)]carbamate. (2S)-2-Dichloracetoxy-11-O-trifluoracetyl-mutilin-14-chlorformiat (0,242 g, 0,40 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) gelöst und zu Silbercyanat (0,09 g, 0,60 mmol) gegeben. Zu dieser gerührten Suspension wurde Pyridin (0,008 g, 0,10 mmol) in trockenem Dichlormethan (0,1 ml) gegeben. Nach 1,5 min wurde der entsprechende Alkohol in trockenem Dichlormethan oder DMF hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3,5 h gerührt, dann mit Wasser (0,1 ml) behandelt und mit Ethylacetat (10 ml) versetzt. Diese Mischung wurde dann durch Hydromatrixgel und Kieselgur filtriert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethanol (8 ml) gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (8 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 6 h gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Der filtrierte Feststoff wurde in der wässrigen Phase aufgeschlämmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20-100 % Ethylacetat in Petrolether und dann 0-10 % Methanol in Dichlormethan oder durch Umkehrphasen-HPLC unter Elution mit Acetonitril in Wasser (mit TFA 0,1 %) gereinigt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
  • Beispiele 100 und 101
  • Beispiele 100 und 101 wurden durch das allgemeine Verfahren D hergestellt.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Allgemeines Verfahren E zur Reduktion der 19,20-Doppelbindung
  • Zum Ausgangsmaterial (0,05 mmol) in THF (2 ml) unter Argon wurde 10 % Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) gegeben und die Mischung mit Wasserstoffgas bei 1 atm unter Schütteln für 2 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert und das Filterkissen gut mit THF ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft, allgemein war keine Reinigung notwendig.
  • Figure 00460002
  • Beispiele 102-105
  • Beispiele 102-105 wurden durch das allgemeine Verfahren E hergestellt.
  • Figure 00460003
  • Beispiel 106: Mutilin-14-[N-(1-methansulfonylpyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)]carbamat
  • Zur Verbindung von Beispiel 45 (0,049 g, 0,1 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon, wurden Pyridin (0,012 mol) und eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (0,0135 g, 0,12 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde für 20 h bei 20°C gerührt, und dann wurden Ethylacetat (10 ml) und 1 M Salzsäure (1 ml) hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden durch Hindurchleiten durch eine Hydromatrixgel-Säule getrocknet, zur Trockene eingedampft und durch Chromatographie an einem Biotage Quad 3 unter Elution mit 0-13 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, um das Titelprodukt als weißen Schaum zu ergeben (0,037 g, 66 %).
  • Verwandte Derivate wurden durch das gleiche Verfahren unter Verwendung des Amins von Beispiel 45 oder 57 und unter Verwendung von Methansulfonylchlorid/Pyridin, Sulfamoylchlorid/Triethylamin oder 2 Äquivalenten Trimethylsilylisocyanat hergestellt.
  • Figure 00470001
  • Figure 00470002
  • Figure 00480001
  • Beispiel 111: Mutilin-14-(N-(1-glycylpyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat
  • Zur Verbindung von Beispiel 44 (0,05 g, 0,105 mmol), gelöst in trockenem DMF (0,5 ml) unter Argon, wurden Boc-glycin (0,019 g), HORT (0,014 g) und EDAC (0,021 g) gegeben. Die Reaktion wurde für 20 h bei 20°C gerührt und durch Verdampfen unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser (10 ml, 1 ml) aufgenommen, die organische Phase mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und die wässrigen Phasen mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu einem geringen Volumen unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) für 15 min bei 20°C behandelt, dann zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-10 % 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, um das Titelprodukt als weißen Schaum zu ergeben (0,041 g, 77 %).
  • Weitere Produkte wurden aus den Produkten der Beispiele 44, 45 und 57 unter Verwendung des gleichen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch Boc-glycin gegen die entsprechende Carbonsäure ausgetauscht und die TFA-Behandlung ausgelassen wurde.
  • Figure 00490001
  • Beispiel 116: Mutilin-14-(N-(4-amino-5-carboxamidopyrimidin-2-ylmethoxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00490002
  • Die Verbindung von Beispiel 37 (0,1 g, 0,185 mmol) wurde mit konzentriertem HCl (20 ml) für 4 h behandelt. Die Reaktion wurde zur Trockene unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie in Kieselgel unter Elution mit 2-6 % 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, um wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (0,04 g) und das Titelprodukt als blassgelben Schaum (0,022 g, 35 % auf Basis von wiedergewonnenem Ausgangsmaterial) zu ergeben, LC/MS (APCI+) 558 [MH]+ 100 %.
  • Beispiel 117: Mutilin-14-(N-(methylsulfonylmethoxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00500001
  • Zur Verbindung von Beispiel 89 (0,052 g, 0,11 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde Metachlorperbenzoesäure (MCPBA, 0,035 g) gegeben und die Mischung bei 0°C für 30 min und für weitere 30 min bei 20°C gerührt. Weitere 0,005 g MCPBA wurden hinzugegeben und die Reaktion bei 20°C für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ml) gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 10-50 % Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, um das Titelmaterial als farblosen Schaum zu ergeben (0,032 g, 58 %), LC/MS (APCI+) 517 [M.NH4]+ 100 %.
  • Beispiel 118: Mutilin-14-(N-(cis-4-carbamoyloxytetrahydrofuran-3-yloxycarbonyl))carbamat
    Figure 00500002
  • 11-Trifluoracetylmutilin-14-chlorformiat (0,275 g, 0,57 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und zu Silbercyanat (0,13 g) gegeben. Zu dieser gerührten Suspension wurde Pyridin (0,015 g) gegeben. Nach 1,5 min wurde 1,4-Anhydroerythrit (0,14 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3,5 h gerührt, dann mit Wasser (0,1 ml) behandelt, Ethylacetat (10 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung durch Hydromatrixgel und Kieselgur filtriert. Nach Eindampfen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Elution mit 40-70 % Ethylacetat in Petrolether gereinigt, um 11-Trifluoracetylmutilin-14-[N-(cis-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yloxycarbonyl)]carbamat (0,18 g, 57 %) zu ergeben. Dieses Material (0,069 g) in trockenem THF (2 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,13 g) bei 20°C für 1,5 h behandelt und dann mit wässrigem Ammoniak (20 M, 0,1 ml) versetzt. Nach Rühren für 2 h bei 20°C wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Dichlor-methan/Methanol (9:1, 2 ml) verrieben. Das lösliche Material wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 30-100 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, um das Titelmaterial zu ergeben (0,02 g, 30 %), LC/MS (ES-) 492 [M-CONH2]- 100 %, 535 [M-H]- 30 %
  • Beispiel 119: Mutilin-14-(N-((2-amino-3-carbamoylpyrazin-5-yl)methyloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00510001
    • (a) 5-Acetoxymethyl-2-bis(tert-butoxycarbonyl)amino-3-cyanopyrazin. 5-Acetoxymethyl-2-amino-3-cyanopyrazin (0,46 g, 2,4 mmol) wurde in Dichlormethan (18 ml) suspendiert, dann wurde Triethylamin (0,81 ml, 5,8 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Di-t-butyldicarbonat (1,2 g, 5,5 mmol) und DMAP (einige mg). Die Mischung wurde für 1 h gerührt, dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die rohe Titelverbindung als blassbraunen öligen Feststoff zu ergeben (1,05 g, q.); NMR (CDCl3) 1,47 (18H, s), 2,20 (3H, s), 5,32 (2H, s) und 8,73 (1H, s). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • (b) 2-Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-3-cyano-5-(hydroxymethyl)pyrazin. Das Rohprodukt aus (a) wurde in Dioxan (10 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und dann mit Natriumhydroxidlösung (2 M, 1,3 ml, 2,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit verdünnter Natriumchloridlösung und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt als braunes Gummi zu ergeben (0,95 g). Dieses Material wurde unter Elution mit 0-35 % Ethylacetat in Petrolether chromatographiert, um das geforderte Produkt zu ergeben, das mit einer Verunreinigung (5-Acetoxymethyl-2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyanopyrazin) (0,172 g) kontaminiert war.
    • (c) Mutilin-14-(N-((2-amino-3-carbamoylpyrazin-5-yl)methyloxycarbonyl)]carbamat. Unreines 2-Bis(tert-butoxycarbonyl)amino-3-cyano-5- (hydroxymethyl)-pyrazin (0,16 g, ca. 0,22 mmol) wurde dann wie im allgemeinen Verfahren A umgesetzt. Während der Behandlung mit konzentrierter Salzsäure wurde die Cyanogruppe zum primären Amid hydrolysiert und die tert-Butoxycarbonylgruppen entfernt, um die Titelverbindung als blassgelben Schaum zu ergeben (0,026 g, 21 %); LC/MS (ES+) 580 (MNa+), 100 %.
  • Beispiel 120: Mutilin-14-(N-(2-(4-formylpiperazin-1-yl)ethyl-oxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00520001
  • Zur Verbindung von Beispiel 65 (0,13 g, 0,25 mmol), gelöst in trockenem Dimethylformamid (2 ml) unter Argon, wurden Ameisensäure (0,044 ml, 1,2 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (0,114 g, 0,6 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,041 g, 0,3 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 6 h gerührt, dann mit Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 ml) verdünnt, durch Hydromatrixgel geleitet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,104 g, 63 %); LC/MS (ES-) 546 [M-H]-, 100 %.
  • Beispiel 121: Mutilin-14-(N-(2-(4-sulfamoylpiperazin-1-yl)ethyloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00520002
  • Zur Verbindung von Beispiel 65 (0,104 g, 0,2 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon, wurde Triethylamin (0,031 ml, 0,22 mmol) gegeben, gefolgt von einer Lösung aus Sulfamoylchlorid (0,024 g, 0,21 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml), für weitere 2 h gerührt und dann mit weiteren Portionen von Reagenzien versetzt. Nach weiteren 2 h wurde die Mischung chromatographiert, um die Titelverbindung als cremefarbenen Schaum zu ergeben (0,030 g, 25 %); LC/MS (ES-) 597 [M-H]-, 100 %.
  • Beispiel 122: Mutilin-14-(N-(((3R,3aR,6S,6aR)-amino-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl)oxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00530001
  • Mutilin-14-[N-(((3R,3aR,6S,6aR)-6-azido-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl)oxycarbonyl)]carbamat (0,56 g, 1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (14 ml) gelöst und dann mit Triphenylphosphin (0,524 g, 2 mmol) und Wasser (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 43 h gerührt, dann eingedampft und chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,294 g, 55 %); LC/MS (ES-) 533 [M-H]-, 100 %.
  • Beispiel 123: Mutilin-14-(N-(1-cyanomethylpyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00530002
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung von Beispiel 44 (95 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Bromacetonitril (18 μl, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von Triethylamin (35 μl, 0,25 mmol), und die Lösung wurde bei RT für 3 h gerührt. Die Lösung wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan aufgetrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0,5 % 2 M Ammoniak in Methanol in Ethylacetat gereinigt. Das Produkt wurde mit Ether-Hexan verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (78 mg, 76 %); LC/MS (APCI+) 538 [MH]+, 100 %.
  • Beispiele 124 und 125
  • Beispiele 124 und 125 wurden durch das allgemeine Verfahren A hergestellt. Die wässrige Aufarbeitung wurde ausgelassen und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-15 % 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt.
    Figure 00540001
    Figure 00540002
    • #: Ausgangsalkohol ist das N-Boc-Derivat;
    • Literatur 21: Hodgson et al., Tetrahedron Lett.; 39, 3357 (1998)
    Beispiel 126: Mutilin-14-(N-(5-(S)-cyanopyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00540003
    • (a) N-o-Nitrophenylsulfenyl-trans-4-hydroxy-L-prolin. Zu trans-4-Hydroxy-L-prolin (6,0 g, 45,8 mmol) in Dioxan (60 ml) und 2 M Natrium hydroxid (23 ml) wurde portionsweise o-Nitrobenzolsulfenyl-chlorid (9,5 g, 50 mmol) unter gleichzeitiger Zugabe von 2 M Natriumhydroxid (23 ml) hinzugegeben. Die resultierende orangefarbene Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde in Eis abgekühlt, auf pH 2,5 mit konzentriertem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Gummi eingedampft. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung ultraschallbehandelt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrat entfernt und mit Diethylether gewaschen wurde, um das Titelmaterial zu ergeben (9,4 g, 72 %); NMR (CD3OD) 2,3 (2H, m), 3,1 (1H, bs), 3,7 (1H, bs), 4,16 (1H, t), 4,5 (1H, bs), 7,32 (1H, dt), 7,7 (1H, dt), 8,25 (1H, bs), 8,27 (1H, d)
    • (b) N-o-Nitrophenylsulfenyl-trans-4-hydroxy-L-prolinamid. Zu N-o-Nitrophenylsulfenyl-trans-4-hydroxy-L-prolin (5,68 g, 20 mmol) in DMF wurden N-hydroxysuccinimid (2,5 g) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (3,9 g) gegeben. Nach 75 min wurden Ammoniumhydrogencarbonat (2 g) und Triethylamin (2,8 ml) hinzugegeben und die Mischung für 2,5 h gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung zu einem geringen Volumen unter reduziertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wurde 5 % Methanol in Dichlormethan hinzugegeben und der unlösliche Feststoff durch Filtrat entfernt. Das Filtrat wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-12 % (2 M methanolisches Ammoniak) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (5,1 g), die eine Spur N-Hydroxysuccinamid enthielt; NMR (CD3OD) 2,2 (2H, m), 3,2 (1H, bd), 3,8 (1H, bd), 4,15 (1H, t), 4,5 (1H, bm), 7,3 (1H, dt), 7,7 (1H, dt), 8,25 (1H, bd), 8,25 (1H, d)
    • (c) 2-(S)-Cyano-4-(R)-hydroxy-1-o-nitrophenylsulfenylpyrrolidin. Zu N-o-Nitrophenylsulfenyl-trans-4-hydroxy-L-prolinamid (0,566 g, 2 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C unter Argon wurden Triethylamin (1,7 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA; 0,85 ml) gegeben. Nach 45 min wurden weitere Portionen von Triethylamin (1,7 ml) und TFAA (0,85 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 45 min wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben, die Mischung mit Diethylether extrahiert und die organische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselerde gereinigt, um das Titelmaterial als blassgelbes Gummi zu ergeben (0,41 g, 77 %); NMR (CDCl3) 1,9 (1H, bs), 2,5 (2H, bm), 3,2 (1H, bm), 3,8 (1H, bs), 4,5 (1H, t), 4,65 (1H, bs), 7,35 (1H, dt), 7,65 (1H, dt), 8,0 (1H, bm), 8,3 (1H, dd)
    • (d) Mutilin-14-[N-(5-(S)-cyanopyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat. 2-(S)-Cyano-4-(R)-hydroxy-1-o-nitrophenylsulfenylpyrrolidin (0,133 g, 0,5 mmol) wurde dem allgemeinen Verfahren B unterworfen, um Mutilin-14-[N-(2-(S)-cyano-1-o-nitrohenylsulfenylpyrrolidin-4-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat zu ergeben (0,141 g). Dieses Material wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit 1 M HCl in Diethylether (1,5 ml) behandelt.
  • Nach 10 min wurde das ausgefallene Material aufgefangen und durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-10 % (2 M methanolisches Ammoniak) in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelben Schaum zu ergeben (50 mg, 20 %); LC/MS (ES-) 500 (M-H-), 30 %.
  • Beispiel 127: 19,20-Dihydromutilin-14-[N-(trans-3-aminocyclopentyloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00560001
  • Trans-3-Benzyloxycarbonylaminocyclopentanol (Gregson et al., WO 94/17090 , 1994) wurde dem allgemeinen Verfahren B in einem 0,226 mmol-Maßstab unterworfen, um Mutilin-14-[N-(trans-3-benzyloxycarbonylaminocyclopentyloxycarbonyl)]carbamat als farbloses Gummi zu ergeben (0,07 g, 49 %); NMR (CDCl3) 0,77 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,1-1,9 (19H, m), 2,0-2,4 (7H, m), 3,5 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,7 (1H, bs), 5,1 (2H, bs), 5,2 (2H, m), 5,37 (1H, d), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,1 (1H, bd), 7,3 (5H, bs). Zu diesem Material in THF (7 ml) unter Argon wurde 10 % Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) gegeben und die Mischung mit Wasserstoffgas bei 1 atm unter Rühren für 2 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert und das Filterkissen mit THF gut ausgespült. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-10 % 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Schaum zu ergeben (0,037 g, 67 %), LC/MS (ES-) 491 (M-H-), 100 %.
  • Beispiel 128: Mutilin-14-[N-(1-carbamoylmethylazetidin-3-yloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00570001
  • Zur Verbindung von Beispiel 43 (0,075 g, 0,15 mmol) und Bromacetamid (0,025 g, 0,18 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon, wurde Triethylamin (0,052 ml, 0,37 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 2,5 h gerührt. Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-7 % 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan ergab das geforderte Produkt, das mit Triethylaminhydrochlorid kontaminiert war. Dieses Material wurde weiter durch Verwendung einer SCX-Kartusche gereinigt. Spülen mit Methanol und anschließendes Eluieren mit 0,4-0,8 M Ammoniak in Methanol ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (0,070 g, 91 %); LC/MS (ES+) 520 (MH+), 100 %.
  • Beispiel 129: Mutilin-14-(N-(1-cyanomethylazetidin-3-yloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00570002
  • Zur Verbindung von Beispiel 43 (0,075 g, 0,15 mmol) und Bromacetonitril (0,022 g, 0,18 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon, wurde Triethylamin (0,052 ml, 0,37 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren für 3,5 h wurden weitere Portionen von Bromacetonitril und Triethylamin hinzugegeben und die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-4 % 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,063 g, 83 %); LC/MS (ES+) 524 (MNa+), 100 %.
  • Beispiel 130: Mutilin-14-(N-(1-aminoazetidin-3-yloxycarbonyl)]carbamat
    Figure 00580001
  • Zur Verbindung von Beispiel 43 (0,499 g, 1 mmol), gelöst in trockenem Dichlormethan (20 ml), wurde Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-cyanophenyl)oxaziridin (0,271 g, 1,1 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde für 1,5 h kalt und für 0,5 h bei RT gerührt. Das Volumen der Lösung wurde reduziert, und sie wurde dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Elution mit 20-50 % Ethylacetat in Petrolether ergab die unreine N-tert-Butoxycarbonyl-geschützte Verbindung (0,446 g). Dieses Material wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und für 0,5 h gerührt. Eindampfen ergab einen weißen Schaum, der durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 0-6 % 2 M Ammoniak in Methanol in Dichlormethan gereinigt wurde, um das unreine Produkt zu ergeben. Weitere Flash-Chromatographie unter Elution mit 4-6 % Methanol in Dichlormethan ergab die reine Titelverbindung als weißen Schaum (0,203 g, 43 %); LC/MS (ES-) 476 [M-H]-, 100 %.
  • Biologische Daten
  • Verbinungen der vorliegenden Erfindung wurden auf antibakterielle Aktivität in einem herkömmlichen MIC-Assay gegen eine Reihe von pathogenen Organismen untersucht.
  • Es wurde festgestellt, dass die Beispiele 1 bis 130 MIC-Werte von < 4 μg/ml gegen Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis 1502 und Haemophilius influenzae Q1 besitzen.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (IA) oder (IB):
    Figure 00590001
    worin: R1 gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist; R2 Vinyl oder Ethyl ist; R3 H, OH oder F ist und R4 H ist, oder R3 H ist und R4 F ist, und R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe bilden; oder R3 und R4 jeweils H sind, R5 OH oder H ist und R6 H ist, oder R5 H ist und R6 OH oder H ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu vier Substituenten, die ausgewählt sind aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Estern davon, Carbamoyl, Ureido, Guanidino, C1-6-Alkylguanidino, Amidino, C1-6-Alkylamidino, C1-6-Acyloxy, Azido, Hydroxy, Halogen, substituiertem Aryl, substituiertem Heteroaryl, substituiertem Heterocyclyl, substituiertem Amino, Carbamoyloxy, mit C1-6-Alkyl substituiertem Ureido, C1-6-Alkylsulfonyl, Mono- oder Di-C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl und Carbamoyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl und Heteroaryl-C1-6-alkyl, oder Carbamoyl, das mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden; und Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Oxo, C1-6-Alkylimino, Halogen, C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6-Alkylguanidino, Amidino, C1-6-Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, substituiertem C1-6-Alkyl, substituiertem Amino, Amino-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkylcarbonyl, Oxamoyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Acyl, Carbamoyloxy, Carbamoyloxy-C1-6-alkyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroarylcarbonyl, oder zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine C3-5-Alkylenkette verbunden sind, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 C1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino, Amino-C1-6-alkyl, Carbamoyl, Cyano und Hydroxy, Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Aminosulfonyl, Carbamoyl und Acyl, Amino, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Oxamoyl (gegebenenfalls substituiert an N mit Hydroxy-C1-6-alkyl), Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit zum Beispiel Hydroxy) und Carbamoyl-C1-6-alkyl, Carbamoyloxy, mit C1-6-Alkyl substituiertem Ureido, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, C1-5-Alkylthio und R7R8NCO, worin R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6- alkyl und Heteroaryl-C1-6-alkyl oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R1 aus mit Carbamoyloxy substituiertem C1-6-Alkyl und mit Hydroxy und Di-N-C1-6-alkylamino substituiertem C1-6-Alkyl ausgewählt ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein 4- bis 6-gliedriger Heterocyclylring oder zwei kondensierte 5-gliedrige Heterocyclylringe ist, die 1 oder 2 Heteroatome in jedem Ring enthalten (zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxan, Hexahydrofuro[3,2-b]furan, Trimethylensulfid, Tetrahydrothiophen, Azetidin, Pyrrolidin, Isoxazolidin oder Piperidin), gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxy, Oxo, Oxamoyl, Carbamoyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl, Carbamoyloxy, Carbamoyloxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkylcarbonyl, Amino (gegebenenfalls substituiert mit Oxamoyl), C1-6-Alkoxyimino, Azido, Cyano, Cyano-C1-6-alkyl und Heteroarylcarbonyl (gegebenenfalls substituiert mit zum Beispiel Amino).
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R1 ein 4- oder 5-gliedriger Heterocyclylring ist, der ein Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls substituiert mit Oxo.
  7. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R5 und R6 zusammen eine Oxogruppe bilden.
  8. Verbindung der Formel (IA) gemäß einem der der Beispiele 1 bis 130.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: Mutilin-14-[N-(2-carbamoyloxyethoxycarbonyl)carbamat; Mutilin-14-[N-(2-oxopyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)carbamat; Mutilin-14-[N-(azetidinyloxycarbonyl)]carbamathydrochlorid; Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(R)-yloxycarbonyl)]carbamat; Mutilin-14-[N-(pyrrolidin-3-(S)-yloxycarbonyl)]carbamat; Mutilin-14-[N-(3-dimethylamino-2-hydroxyprop-1-yloxycarbonyl)]carbamat; und Mutilin-14-[N-(1-(dimethylaminomethyl)cyclopropoxycarbonyl)]carbamat.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB), wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen einer Chlorformiatverbindung der Formel (IIA) oder (IIB):
    Figure 00620001
    worin: P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; R2A, R3A, R4A, R5A und R6A R2, R3, R4, R5 und R6 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2, R3, R4, R5 bzw. R6 umwandelbare Gruppe sind; mit Silbercyanat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, gefolgt von Behandeln mit einer Alkoholverbindung der Formel (III): R1AOH (III)worin R1A R1 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R1 umwandelbare Gruppe ist; in Gegenwart von Pyridin in einer Carbamat-Bildungsreaktion und anschliessend, falls erforderlich, Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich, Umwandeln einer R2A-, R3A-, R4A-, R5A- und R6A-Gruppe zu einer R2-, R3-, R4-, R5- und R6-Gruppe; oder (b) Umsetzen einer Chlorformiat-epi-mutilin-Verbindung der Formel (IIC):
    Figure 00620002
    worin R2A wie hier zuvor definiert ist; mit Silbercyanat und dann mit einer Verbindung der Formel (III) wie hier zuvor definiert; unter Carbamat-Bildungsbedingungen wie hier zuvor beschrieben; und dann Behandeln des Produkts mit einer Saure; und, wenn erforderlich oder gewünscht, Umwandeln einer R1A-Gruppe zu einer R1-Gruppe und einer R2A-Gruppe zu einer R2-Gruppe; oder (c) ein Verfahren, das (a) oder (b) entspricht, worin die Chlorformiatkomponente R1A umfasst und die Alkoholkomponente den Mutilinkern umfasst.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verbindung der Formel (IA) oder (IB) wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB) wie in Anspruch 1 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2591898A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin-derivative substituted at position 12
US20080275251A1 (en) * 2005-11-18 2008-11-06 Glaxo Group Limited Novel Intermediates and Their Use
TW200736203A (en) * 2005-11-18 2007-10-01 Glaxo Group Ltd New pleuromutilin derivative and its use
TW200738599A (en) * 2005-11-18 2007-10-16 Glaxo Group Ltd New pleuromutilin derivative and its use
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
WO2018152408A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 University Of Tennessee Research Foundation Pleuromutilin derivatives and uses thereof
CN115197169B (zh) * 2018-11-02 2023-07-11 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110437157B (zh) * 2019-07-05 2022-05-17 西华大学 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4163254B2 (ja) * 1996-01-03 2008-10-08 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ムチリンのカルバモイルオキシ誘導体および抗細菌剤としてのそれらの使用
HUP0001741A3 (en) * 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ521536A (en) * 2000-04-04 2004-05-28 Smithkline Beecham P 2-Hydroxy-mutilin carbamate derivatives useful for antibacterial use

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