NO327392B1 - Pleuromutilin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Pleuromutilin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO327392B1
NO327392B1 NO20002173A NO20002173A NO327392B1 NO 327392 B1 NO327392 B1 NO 327392B1 NO 20002173 A NO20002173 A NO 20002173A NO 20002173 A NO20002173 A NO 20002173A NO 327392 B1 NO327392 B1 NO 327392B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mutilin
mol
azabicyclo
acetate
compound according
Prior art date
Application number
NO20002173A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002173D0 (no
NO20002173L (no
Inventor
Eric Hunt
Valerie Berry
Gary Woodnut
Stephen Dabbs
Colin Henry Frydrych
Francis Dominic Sanderson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312507&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327392(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722817.5A external-priority patent/GB9722817D0/en
Priority claimed from GBGB9813689.8A external-priority patent/GB9813689D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20002173D0 publication Critical patent/NO20002173D0/no
Publication of NO20002173L publication Critical patent/NO20002173L/no
Publication of NO327392B1 publication Critical patent/NO327392B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår Pleuromutilin-derivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem i medisinsk terapi, spesielt antibakteriell terapi.
Pleuromutilin, forbindelsen med formel (A), er et naturlig forekommende antibiotikum som har antimycoplasma-aktivitet og beskjeden antibakteriell aktivitet. Det er vist at den antimikrobielle aktivitet kan forbedres ved erstatning av glykolestergruppen i stilling 14 med en R-X-CH2CO2- gruppe, hvor R er en alifatisk eller aromatisk gruppe og X er O, S
eller NR' (H Egger and H Reinshagen, J Antibiotics, 1976, 29, 923). Tiamulin, forbindelsen med formel (B), som blir anvendt som et veterinær-antibiotikum, er et derivat av denne type (G Hogenauer i Antibiotics, Vol. V, del 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, s. 344).
I denne søknad blir det ikke-konvensjonelle nummereringsystem anvendt som generelt i litteraturen (G Hogenauer, loc.cit.).
WO 97/25309 (SmithKline Beecham) beskriver videre modifikasjon av acyloksygruppen, og beskriver 14-0-karbamoyl-derivater av mutilin eller 19,20-dihydromutilin, hvor N-atomet i karbamoylgruppen er usubstituert, mono- eller di-substituert.
WO 98/05659 (SmithKline Beecham) beskriver 14-0-karbamoyl-derivater av mutilin eller 19,20-dihydromutilin, hvor N-atomet i karbamoylgruppen er acylert med en gruppe som omfatter en azabicyklisk gruppe.
WO 98/14189 (SmithKline Beecham, Internasjonal Publikasjon Dato 9 April 1998) beskriver anvendelse av det topiske antibakterielle middel mupirocin for behandling av bakterielle infeksjoner forbundet med koloniseringen av nese-svelgrommet av patogene organismer, spesielt, den profylaktiske behandling av tilbakevendende sinusist og tilbakevendende otitt media, spesielt med nye spray- eller krempreparater tilpasset for administrering til nese-svelgrommet. I tillegg har Nsouli (Annals of Allergy, Asthma and Immunology, January 1996, 76(1), 117) beskrevet en klinisk undersøkelse som medfører anvendelse av en 0,2% vandig løsning av mupirocin ved reduksjon av angrepet til sinusitt.
Vi har nå funnet at ytterligere pleuromutilin-derivater har forbedrete antimikrobielle egenskaper.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel (IA) eller (IB):
hvor:
R.<1> er vinyl eller etyl;
R<2> er en ikke-aromatisk bicyklisk gruppe inneholdende fra 5 til 10 ringatomer i hver ring hvilken gruppe inneholder ett eller to basiske nitrogenatomer og er tilknyttet gjennom et ringkarbonatom, og eventuelt er substituert på karbon med opp til tre substituenter valgt fra Ci-6alkyl, Ci^alkyloksy, C2-6alkenyl og C2-6alkenyloksy, som eventuelt er ytterligere substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, og hvor den, eller hvert nitrogenatom i nevnte ikke-aromatiske bicykliske gruppe eventuelt er substituert med oksygen og danner et N-oksid, mono-alkyl eller di-alkyl;
hver av n og m er uavhengig 0,1 eller 2;
X er valgt fra -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- og en binding;
R<3> er H eller OH; eller
gruppen R<2>(CH2)mX(CH2)nCH2COO 1 stilling 14 på (IA) eller (IB) er erstattet med R<a>R<b>C=CHCOO hvor én av Ra og R<b> er hydrogen og den andre er R<2>, eller Ra og R<b >sammen danner R<2>; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
R<2> er bicyklisk og inneholder fra 5 til 10 ringatomer i hver ring og er eventuelt substituert på karbon med opptil 3 substituenter. Egnede substituenter omfatter alkyl, alkyloksy, alkenyl og alkenyloksy, som hver kan være båret enten på et brohode- eller et ikke-brohode-karbonatom. I tillegg kan nitrogenatomet eller nitrogenatomene er substituert med oksygen for å danne et N-oksyd eller med mono- eller dialkyl, i hvilket tilfelle det vil forstås at et kvaternært kation kan dannes. Motionet kan være et halogenid- ion så som klorid eller bromid, fortrinnsvis klorid. Azaringsystemet kan i tillegg inneholde én eller flere dobbeltbindinger.
Representative bicykliske og monocykliske grupper for R<2> omfatter kinuklidinyl, azabicyklo[2.2.l]heptyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, azabicyklo[3.2.1 joktyl, azabicyklo[3.3.0]oktyl, azabicyklo[2.2.2]oktyl, azabicyklo[3.2.ljoktenyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl og azabicyklo[4.4.0]decyl, som alle kan være substituert eller usubstituert. Foretrukne eksempler på R<2> omfatter kinuklidinyl.
Forbindelsene med formel (IA) hvor R •aer hydroksy har (2S) konfigurasjon på karbonatomet som bærer denne hydroksygruppe.
Fortrinnsvis er n 0. Fortrinnsvis er m 0 eller 1.
Foretrukne forbindelser er de med formel (IA).
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner.
Alkyl- og alkenylgrupper referert til her omfatter lineære og forgrenede grupper inneholdende opptil seks karbonatomer og er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av halogen.
Cykloalkyl- og cykloalkenylgrupper referert til her omfatter grupper som har fra tre til åtte ringkarbonatomer og eventuelt er substituert som beskrevet ovenfor for alkyl- og alkenylgrupper.
Som anvendt her betyr betegnelsen "aryl" enkle og kondenserte ringer hensiktsmessig inneholdende fra 4 til 7, fortrinnsvis 5 eller 6, ringatomer i hver ring, hvilke ringer hver kan være usubstituert eller substituert med for eksempel opptil tre substituenter. Et kondensert ringsystem kan omfatte alifatiske ringer og behøver bare å omfatte én aromatisk ring. Representative arylgrupper omfatter fenyl og naftyl så som 1-naftyl eller 2-naftyl.
Hensiktsmessig kan hvilken som helst arylgruppe, omfattende fenyl og naftyl, være eventuelt substituert med opptil fem, fortrinnsvis opptil tre substituenter. Egnede substituenter omfatter halogen, (Ci_g)alkyl, aryl, aryl(Ci_6)alkyl, (Cj.6)alkoksy, (Ci_6)alkoksy(Ci_6)alkyl, halogen(Ci_6)alkyl, aryl(Ci_6)alkoksy, hydroksy, nitro, cyano, azido, amino, mono- og di-A^-(Ci_6)alkylamino, acylamino, arylkarbonylamino, acyloksy, karboksy, karboksysalter, karboksyestere, karbamoyl, mono- og di-iV-(Ci_6)alkylkarbamoyl, (Ci_6)alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, ureido, guanidino, sulfonylamino, aminosulfonyl, (Ci_6)alkyltio, (Ci_6)alkylsulfinyl, (Ci_6)alkylsulfonyl, heterocyklyl og heterocyklyl (Ci_6)alkyl. I tillegg kan to ringkarbonatomer i nabostilling være sammenknyttet med en (C3_5)alkylenkjede for å danne en karbocyklisk ring.
Som anvendt her omfatter betegnelsene "heterocyklyl" og "heterocyklisk" hensiktsmessig, hvis ikke på annen måte definert, aromatiske og ikke-aromatiske, enkle og kondenserte, ringer hensiktsmessig inneholdende opptil fire heteroatomer i hver ring, som hver er valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvilke ringer kan være usubstituerte eller substituerte med for eksempel opptil tre substituenter. Hver heterocyklisk ring har hensiktsmessig fra 4 til 7, fortrinnsvis 5 eller 6, ringatomer. Et kondensert heterocyklisk ringsystem kan omfatte karbocykliske ringer og behøver bare omfatte én heterocyklisk ring.
Fortrinnsvis er substituenter for en heterocyklylgruppe valgt fra halogen, (Ci.g)alkyl,
aryl(Ci_6)alkyl, (Ci_6)alkoksy, (Ci_6)alkoks<y>(Ci_6)alkyl, halogen(Ci_6)<a>lkyl, hydroksy, amino, mono- og di-iV-(Ci_6)alkyl-amino, acylamino, karboksy, karboksy salter, karboksy estere, karbamoyl, mono- og di-AHCi_6)alkylkarbonyl, aryloksykarbonyl, (Ci_6)alkoksykarbonyl(Ci_6)alkyl, aryl, oksygrupper, ureido, guanidino, sulfonylamino, aminosulfonyl, (Ci_6)alkyltio, (Ci_6)alkylsulfinyl, (Ci_6)alkylsulfonyl, heterocyklyl og heterocyklyl(C j _6)alkyl.
Avhengig av tilknytningsstillingen til substituentene, kan to eller flere diastereoisomerer være mulige. I dette tilfellet omfatter foreliggende oppfinnelse de individuelle diastereoisomerer og blandinger derav.
2-hydroksyforbindelsene med formel (IA) kan ha (25) konfigurasjon eller ( 2R) konfigurasjon eller foreligge som blandinger derav. (25) konfigurasjonen er foretrukket.
Foretrukne eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter:
Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylkarbonylamino)-acetat; og
Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, og hvis krystallinsk, kan de eventuelt være solvatisert, spesielt hydratisert. Foreliggende oppfinnelse omfatter støkiometriske hydrater så vel som forbindelser inneholdende variable mengder av vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger hensiktsmessig i hovedsakelig ren form, for eksempel minst 50% ren, gjerne minst 60% ren, fordelaktig minst 75% ren, fortrinnsvis minst 85% ren, mer foretrukket minst 95% ren, spesielt minst 98% ren, idet alle prosentdeler er beregnet som vekt/vekt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av frie baser eller syreaddisjonssalter. Forbindelser som bærer en karboksysubstituent kan foreligge i form av zwitterioner eller alkalimetallsalter (av karboksygruppen). Farmasøytisk akseptable salter er foretrukket.
Farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter omfatter de som er beskrevet av Berge, Bighley og Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1977, 66,1-19. Egnete salter omfatter hydroklorid, maleat og metansulfonat; spesielt hydrokloridet.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles fra tilgjengelige utgangsmaterialer ved tilpasning av syntetiske fremgangsmåter som er velkjent på området.
Følgelig tilveiebringes i et første aspekt av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (IIA) eller (IIB):
hvor Y er hydrogen eller en hydroksy-beskyttelsesgruppe som kan fjernes, og r<IA> og R<3A >er R.<1> og R<3> er som definert for formlene (IA) og (IB), eller grupper som kan omdannes til R1 og R3,
med et aktivt derivat av en karboksylsyre med formel (III):
hvor R<2A> er R<2> som definert for formlene IA og IB, eller en gruppe som kan omdannes til R<2>, under esterdannelsesbetingelser, og om nødvendig eller ønsket
omdannelse av Y til hydrogen,
omdannelse av en R1A f R2<A> eiler R<3A> grilppe til en R1 , R<2> eller R<3> gruppe og/eller omdannelse av én R1 ,R<2> eller R<3> gruppe til en annen R<1> , R<2> eller R<3> gruppe.
Konvensjonelle metoder for esterdannelse er beskrevet i litteraturen, for eksempel i Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 5, ed. C J Moody, s. 123-130, Elsevier Scientific, Oxford, 1995. Det aktive derivat anvendt som et acyleringsmiddel kan for eksempel være et syreklond, syrebromid, et blandet anhydrid eller en N-acyl-imidazol. Det foretrukne middel er et syreklorid. Generelle metoder for å danne slike acyleringsmidler er beskrevet i den kjemiske litteratur (se IO Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. IO Sutherland, side 875-883 (Pergamon Press, Oxford, 1979) og referanser deri.
Esterdannelsesreaksjonen kan utføres i nærvær av en organisk base, en uorganisk base eller en syre. Organiske baser omfatter pyridin, 2,6-lutidin, trietylamin og Af,N-dimetylanilin. Uorganiske baser omfatter natriumhydrid, litiumhydrid, kaliumkarbonat, litiumheksametyldisilazid og natriumheksametyldisilazid. Syrer omfatter p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og svovelsyre. Eventuelt, når reaksjonen blir utført i nærvær av en base, kan en acyleringskatalysator (G Hofle og W Steglich, Synthesis, 1972, 619) så som 4-dimethyamino-pyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin også settes til reaksjonsblandingen. Løsningsmidler for esterdannelsesreaksjonen omfatter tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, N,Af-dimetylformamid, dietyleter, diklormetan og kloroform. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran.
Anvendelige metoder for acylering av 14-hydroksyl i foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av de følgende: syreklorid i A^AZ-dimetylformamid ved forhøyet temperatur ( f. eks. 100°C til 120°C); syreklorid i nærvær av en organisk base ( f. eks. pyridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-collidin, di-wo-propyletylamin) eller en uorganisk base ( f. eks. natrium- eller litiumheksametyldisilazid); karboksylsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og en acyleringskatalysator ( f. eks. 4-dimetylamino-pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin); et mutilin 14-klorformiatderivat pluss karboksylsyre, tertiær base ( f. eks. trietylamin, di-wo-propyletylamin) og en acyleringskatalysator ( f. eks. 4-dimetylamino-pyridin, 4-pyrrolidino-pyridin).
Omdannelser av en R* A, R2^ eller R<3A> gruppe til en Ri R<2> eller R<3> gruppe finner typisk sted når en beskyttelsesgruppe er nødvendig i løpet av koblingsreaksjonen ovenfor eller i løpet av fremstilling av reaktantene ved metodene beskrevet nedenfor. Intern omdannelse av en R<1>, R<2> eller R<3> gruppe til en annen finner typisk sted når én forbindelse med formel IA/B blir anvendt som den umiddelbare forløper for en annen forbindelse med formel IA/B eller når det er lettere for å innføre en mer kompleks eller reaktiv substituent på slutten av en syntetisk sekvens.
Fortrinnsvis er Y en hydroksyl beskyttelsesgruppe så som en acylgruppe, for eksempel ved -OY trifluoracetyl eller dikloracetyl. Når den tilsiktete R<3> også er hydroksyl, så er R<3A >også fortrinnsvis acyloksy, for eksempel acetyl eller dikloracetyl. Hydroksylgrupper i stillinger 11 og 2 (som grupper OY og R<3A>) kan beskyttes ved anvendelse av for eksempel dikloreddiksyreanhydrid og pyridin i tetrahydrofuran eller N-trifluoracetyl-imidazol i tetrahydrofuran ved 0°C. Etter at reaksjonen med derivatet av syren III er fullstendig, kan de beskyttende acylgrupper fjernes for å gjenopprette hydroksylgruppene ved hydrolyse f. eks. ved anvendelse av NaOH i MeOH.
Det kan også være nødvendig for å beskytte substituentgrupper i syrekomponenten (III) før omsetning med forbindelsen med formlene (IIA) eller (IIB), for eksempel beskyttelse av N-atomer med alkoksykarbonyl, for eksempel f-butoksykarbonyl.
Egnete hydroksy-, karboksy- og aminobeskyttelsesgrupper er de som er velkjente på området og som kan fjernes under konvensjonelle betingelser og uten å bryte resten av molekylet. En omfattende omtale av veiene hvor hydroksy-, karboksy- og aminogrupper kan beskyttes og metoder for spaltning av de resulterende beskyttete derivater er gitt i for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Green, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991). Spesielt egnete hydroksybeskyttelsesgrupper omfatter for eksempel triorganosilylgrupper så som for eksempel, trialkylsilyl og også organokarbonyl-og organooksykarbonylgrupper så som, for eksempel, acetyl, allyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Spesielt egnete karboksy-beskyttelsesgrupper omfatter alkyl og aryl grupper, for eksempel metyl, etyl og fenyl. Spesielt egnete aminobeskyttelsesgrupper omfatter alkoksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
R<IA> er typisk Ri gruppen vinyl, og denne kan omdannes til den alternative R<*> etylgruppe ved hydrogenering av vinylgruppen for å danne en etylgruppe, typisk ved hydrogenering over en palladium-katalysator ( f. eks. 10% palladium-på-karbon) i et løsningsmiddel så som etylacetat, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran.
R3 A er typisk hydrogen eller beskyttet hydroksyl, så som acyloksy. Etter koblingsreaksjonen kan beskyttende acylgrupper fjernes for å gjenopprette hydroksylgruppene ved hydrolyse, f. eks. ved anvendelse av NaOH i MeOH.
Alternativt kan en forbindelse med formel (IA) hvor R-<*> er hydrogen fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (IIC):
hvorR<1A> er som definert for formlene (IIA) og (IIB),
med et aktivt derivat av syren med formel (III) under esterdannelsesbetingelser og deretter behandling av produktet med en syre, og om nødvendig eller ønsket,
omdannelse av en R<IA> ener r<2A> gruppe til en Ri eller R<2> gruppe og/eller omdannelse av én Ri eller R<2> gruppe til en annen R<*> eller R<2> gruppe.
Syrebehandlingen angitt ovenfor overfører epi-mutilin-konfigurasjonen med formel (IIC) til den vanlige mutilin-kjerne med formel (IIA). Typisk blir denne omdannelsen utført ved behandling med kons. HC1 eller Lukas reagens (kons. HC1 mettet med ZnCl2) i dioksan.
Som i formlene (IIA) og (IIB) er R<2A> typisk R<2> gruppen vinyl, og denne kan omdannes til den alternative R<2> gruppe ved hydrogenering av vinylgruppen for å danne en etylgruppe. Det kan også igjen være nødvendig å beskytte substituentgrupper i derivatet av syre-komponent (III) før reaksjonen, for eksempel beskyttelse av N-atomer med , for eksempel f-butoksykarbonyl.
I tilfeller hvor mellomproduktet med formel (IIA) og (IIB) (så som Y= acetyl) blir anvendt, kan en base-labil beskyttelsesgruppe hensiktsmessig fjernes samtidig som gruppen Y blir avbeskyttet. I tilfeller hvor mellomproduktet med formel (IIC) blir anvendt, kan en syre-labil beskyttelsesgruppe hensiktsmessig fjernes samtidig som syre- behandlingen overfører epi-mutilin-konfigurasjonen i den ønskede konfigurasjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formlene (IIA), (IIB) og (IIC) kan fremstilles fra forbindelser med formlene (IV) og (V)
Egnede forbindelser som formel (IV) omfatter 11-O-acyl mutilin derivater, f.eks. mutilin 11-acetat (A J Birch, C W Holzapfel, R W Richards, Tetrahedron (Suppl.), 1966, 8, Del II, 359) eller mutilin 11-dikloracetat eller mutilin 11-trifluoracetat. Formel (V) er (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epi-mutilin (H Berner, G Schulz og H Schneider, Tetrahedron, 1980, 36,1807).
Forbindelser (IV) og (V) er effektivt forbindelsene med formel (IIA) og (IIC ) henholdsvis hvor R<IA> er vinyl og R^<A> er hydrogen (forbindelse IIA). De kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor R<*A> er etyl ved hydrogenering, typisk ved hydrogenering over en palladium-katalysator ( f. eks. 10% palladium-på-karbon) i et løsningsmiddel så som etylacetat, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (IIA) hvor R^<A> er hydroksyl, kan oppnås ved først å fremstille 2-hydroksymetylen-mutilin fra en forbindelse med formel (IV). Ved anvendelse av prosedyrer basert på den som er beskrevet av A.J. Birch, C.W. Holzapfel og R.W. Rickards (Tet (Suppl) 1996 8 del III 359), blir en forbindelse med formel (IV) i toluen og metyl-formiat behandlet med natriummetoksyd og rørt under argon. Produktet er en blanding av den ønskede 2-hydroksymetylenforbindelse og tilsvarende forbindelser substituert med formiat i stilling 11 (hvis OY er OH) og /eller stilling 14. Formiatgruppene kan fjernes når det er ønsket ved behandling med kaliumhydroksyd i metanol.
Produktblandingen kan imidlertid anvendes direkte for å fremstille 2-diazo-mutilin-derivater ved anvendelse av metoden beskrevet av H Berner, G Schulz og G Fisher, Monatsh. Chem., 1981,112,1441, for eksempel omsetning av en løsning av et 2-hydroksymetylen-mutilin og formiatderivatene i diklormetan ved -10 °C under argon med tosylazid og trietylamin. Fjerning av formiatgruppene som beskrevet ovenfor gir tilbake 2-diazo-mutilin, som kan omsettes med en karboksylsyre, hvilket gir et 2-acyloksy-mutilin, effektivt en forbindelse med formel (IIA) hvor R^<A> er beskyttet hydroksyl. Hensiktsmessig gir omsetning med dikloreddiksyre 2-dikloracetoksy-mutilin, som kan avbeskyttes som beskrevet ovenfor og gi 2-OH, fortrinnsvis etter kobling med derivatet av syre (III). Denne reaksjonen gir (2S)-2-hydroksy-derivater.
Forbindelser med formel (IIB) er enten 1,2-didehydro-mutilin eller kan oppnås derfra ved manipulering av OY og R IA SOm beskrevet ovenfor. 1,2-didehydro-mutiliner kan fremstilles ved anvendelse av metoden beskrevet av G Schulz og H Berner i Tetrahedron, 1984,40,905.
De ovenfor beskrevete modifikasjoner på mutilinkjernen kan også utføres etter kobling av forbindelser med formel (IIA) og (IIC) hvor R<3A> er hydrogen ( dvs. basert på mutilin og epi-mutilin) med det aktive derivat av syren (III).
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor X er O, S, NH, CO.O eller CONH, som omfatter omsetning av en forbindelse med formelen VIA eller VIB
hvor Y er hydrogen eller en fjernbar hydroksy-beskyttelsesgruppe, og R<*A>0g R<3A>
er R<1> og R<3> som definert for formlene IA og IB, eller grupper som kan omdannes til R<*> og R3 , n er som definert for formlene IA og IB, og R^ er en utgående gruppe eller OH eller NH2,
med en forbindelse med formel (VII):
hvor R<2A> er r<2> som definert for formlene (IA) og (IB), eller en gruppe som kan omdannes til R<2> og X og m er som definert for formlene IA og IB, eller
når X er CO.O med et aktivt derivat av syren med formel (VII),
ved én av metodene angitt nedenfor,
og hvor det er nødvendig eller ønsket
omdannelse av Y til hydrogen,
omdannelse av en R^ r2<A> euer r3A gruppe til en R*, R<2> eller R-* gruppe og/eller omdannelse av én R<1>, R<2> eller R^ gruppe til en annen R<*>, R<2> eller R^ gruppe.
Som ved metoden beskrevet ovenfor ved å starte fra forbindelser (IIA/B/C), er fortrinnsvis Y en hydroksylbeskyttelsesgruppe så som en acylgruppe, for eksempel som ved -OY er den trifluoracetyl eller dikloracetyl. Når den tilsiktete R^ også er hydroksyl, så er R<3A> ogsa fortrinnsvis acyloksy, for eksempel acetyl eller dikloracetyl.
Det kan også være nødvendig å beskytte substituentgrupper i forbindelsen med formel (VII) før omsetning med forbindelsen (VIA) eller (VIB), for eksempel beskyttelse av N-atomer med alkoksykarbonyl, for eksempel r-butoksykarbonyl.
Egnete hydroksy-, karboksy- og aminobeskyttelsesgrupper er de som er velkjente på området og er beskrevet ovenfor.
R<lA> er typisk R^ gruppen vinyl, og denne kan omdannes til den alternative R<*> etylgruppe ved hydrogenering av vinylgruppen for å danne en etylgruppe, typisk ved hydrogenering over en palladium-katalysator ( f. eks. 10% palladium-på-karbon) i et løsningsmiddel så som etylacetat, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran.
R<3A> er typisk hydrogen eller beskyttet hydroksyl, så som acyloksy. Etter koblingsreaksjonen kan beskyttende acylgrupper fjernes for å gjenopprette hydroksylgruppene ved hydrolyse f. eks. ved anvendelse av NaOH i MeOH.
Prosedyrer for kobling av gruppen R<L>(CH2)nCH2CO.O- med forbindelsen R<2A->(CH2)nr XH omfatter de følgende: (a) når R<L> er en utgående gruppe, så som 4-MeC6H4SC>20, MeS020, F3CSO2O, Br eller Cl og X er O, S eller NH: (i) hvor X = O, kan alkoholen R<2->(CH2)m-OH omdannes til alkoksydet ved omsetning med en uorganisk base, så som natriumhydrid, litiumhydrid, natriumheksametyldisilazid eller litiumheksametyldisilazid, i et ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, så som N, N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, før omsetningen med forbindelsen med formel VIA/B; (ii) hvor X = S, kan tiolen R<2->(CH2)m-SH omsettes med forbindelsen med formel VIA/B i nærvær av en uorganisk base, så som natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, natriumheksametyldisilazid eller litiumheksametyldisilazid, i et løsningsmiddel så som 2-propanol, etanol, metanol, iV,iV-dimetylformamid eller tetrahydrofuran. (iii) hvor X = NH, kan aminet R<2->(CH2)m-NH2 omsettes med forbindelsen med formel VIA/B i et løsningsmiddel så som AT.Af-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, pyridin, Af,Af-di-(wø-propyl)-etylamin eller trietylamin. (b) når X er CONH, kan en forbindelse med formelen VIA/B hvor R^ er amino, omsettes med en forbindelse med formelen R<2A->(CH2)m-CC«2H eller et acyleringsmiddel avledet derfra, ved anvendelse av én av de generelle metoder for amiddannelse som er beskrevet i den kjemsike litteratur. Generelle metoder for amiddannelse er beskrevet av B C Challis og J A Challis i Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, ed. IO Sutherland, side 959-964 (Pergamon Press, Oxford, 1979). (c) når X er CO.O, kan en forbindelse med formelen VIA/B hvor R L er hydroksy omsettes med et acyleringsmiddel avledet fra en forbindelse med formelen R<2A.>(CH2)m-C02H, ved anvendelse av en av de generelle metoder som er beskrevet i den kjemiske litteratur, for eksempel behandling av syren med oksalylklorid og omsetning med R^ = hydroksy i et egnet løsningsmiddel så som DMF.
Alternativt kan reaksjonene ovenfor utføres ved anvendelse av en forbindelse med formel
(VIC):
hvor Y og R1 A er som definert for formlene HA og IIB, og R^ er som definert for formlene (VIA) og (VIB)
med forbindelsen (VII) ved metodene (a), (b) eller (c) angitt ovenfor,
og deretter
behandling av produktet med en syre,
og om nødvendig eller ønsket
omdannelse av en R1 A eller R2<A> gruppe til en Ri eller R<2> gruppe og/eller omdannelse av én Ri eller R<2> gruppe til en annen Ri eller R<2> gruppe.
Som nevnt tidligere overfører syrebehandlingen angitt ovenfor epi-mutilin-konfigurasjonen i formel (VIC) til den vanlige mutilin-kjerne med formel (VIA). Typisk blir denne omdannelsen utført ved behandling med kons. HC1 eller Lukas reagens (kons. HC1 mettet med ZnCl2) i dioksan.
Som i formlene (VIA) og (VIB) er R<IA> typisk Ri gruppen vinyl, og denne kan omdannes til den alternative Ri gruppe ved hydrogenering av vinylgruppen for å danne en etylgruppe. Også der kan det igjen være nødvendig å beskytte substituentgrupper i forbindelsen (VII) før reaksjon, for eksempel beskyttelse av N-atomer med alkoksykarbonyl, for eksempel t-butoksykarbonyl.
Forbindelsene med formlene (VIA), (VIB) og (VIC) kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser med formel (IIA), (IIB) og (IIC) ved konvensjonelle metoder for å innføre acylgrupper substituert med hydroksyl eller amin eller en utgående gruppe.
Referanse er rettet på fremstilling av kloridet og tosylatet av K Riedl i J. Antibiotics, 1976, 29, 132; og tosylatet og mesylatet beskrevet av H Egger og H Reinshagen i J. Antibiotics, 1976, 29, 915; ved å starte fra pleuromutilin eller 19,20-dihydro-pleuromutilin (n=0).
Også forbindelser hvor R<L> er klor eller brom kan fremstilles ved omsetning av Br(CH2)n(CH2)COOCl eller Cl(CH2)n(CH2)COOCl med forbindelser IV og V ovenfor.
Det vil forstås at når n=0, er forbindelser hvor R^ er hydroksy pleuromutilin og 19,20-dihydro-pleuromutilin. Forbindelser hvor R<L> er NH2 kan fremstilles fra forbindelsen hvor R<L> er en utgående gruppe, for eksempel behandling av et tosylat med natriumazid, fulgt av behandling med trifenylfosfin og en base.
Forbindelser med formel (IA) hvor X er S(O) eller S02 kan oppnås ved fresmtilling av den tilsvarende forbindelse hvor X = S, og behandling av den med en oksydasjonsmiddel; for eksempel 3-klorperoksybenzosyre i kloroform eller katalytisk osmiumtetroksyd pluss N-metylmorfolin Af-oksyd i tetrahydrofuran og tertiær-butanol.
Det vil forstås at det også er mulig å utføre reaksjonen av forbindelsene VIA/B/C med forbindelse VII med substituentene reversert, dvs. med -CH2 (CH2)nXH som en 14-mutilinsubstituent og R<L> på R<2A->(CH2)m- resten. For eksempel kan 22-deoksy-22-sulfanyl-pleuromutilin (US Patent 4130709) omsettes med en forbindelse med formelen R<2A->(CH2)m- R , hvor R er en utgående gruppe, så som 4-MeC6H4S020, MeS020, CF3SO2O eller Cl, i nærvær av en uorganisk base, så som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller natriumhydrid, i et løsningsmiddel så som 2-propanol, etanol, metanol eller tetrahydrofuran.
Forbindelsene (III) og (VII) er kommersielt tilgjengelige eller kan dannes ved konvensjonell metodikk fra forbindelser som er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller beskrevet i litteraturen.
Hvor mellomprodukter beskrevet for prosessene ovenfor er nye forbindelser, utgjør de også en del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et chiralt senter, og derfor kan produktene av prosessene ovenfor omfatte en blanding av diastereoisomerer eller en enkel diastereoisomer. En enkel diastereoisomer kan fremstilles ved separering av en slik blanding av diastereoisomerer som er syntetisert ved anvendelse av et racemisk utgangsmateriale eller ved syntese under anvendelse av et optisk rent utgangsmateriale.
Produktene av prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, og hvis de er krystallinske, kan de eventuelt være hydratisert eller solvatert. Når noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse får krystallisere eller blir omkrystallisert fra organiske løsningsmidler, kan løsningsmiddel fra krystallisasjon være til stede i det krystallinske produkt. Foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sitt omfang slike solvater. Tilsvarende kan noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være krystallisert eller omkrystallisert fra løsningsmidler inneholdende vann. I slike tilfeller kan hydratiseringsvann være til stede i det krystallinske produkt. Foreliggende oppfinnelse omfatter innenfor sitt omfang støkiometriske hydrater så vel som forbindelser inneholdende variable mengder av vann som kan produseres ved prosesser så som frysetørking.
Forbindelsene oppnådd i henhold til prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse er hensiktsmessig opparbeidet til en hovedsakelig ren form, for eksempel minst 50% ren, egnet minst 60% ren, fordelaktig minst 75% ren, fortrinnsvis minst 85% ren, mer foretrukket minst 95% ren, spesielt minst 98% ren, alle prosentsatsene er beregnet som vekt/vekt. En uren eller mindre ren form av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan, for eksempel anvendes ved fremstilling av en mer ren form av samme forbindelse eller av en beslektet forbindelse (for eksempel et tilsvarende derivat) egnet for farmasøytisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Saltdannelse kan være mulig når én av substituentene bærer en sur eller basisk gruppe. Salter kan fremstilles ved saltutskifting på konvensjonell måte.
Syre-addisjonssalter kan være farmasøytisk akseptable eller farmasøytisk ikke-akseptable. I det sistnevnte tilfelle kan slike salter være nyttige for isolering og rensning av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller mellomprodukter for denne, og vil deretter bli omdannet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller den frie basen. Farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter omfatter de som er beskrevet av Berge, Bighley og Monkhouse, J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19. Egnete salter omfatter hydrokloridet, maleatet og metansulfonatet; spesielt hydrokloridet.
Det vil også være klart at når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en fri karboksygruppe, kan den danne et zwitterion.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter har antimikrobielle egenskaper og er derfor anvendelige i terapi, spesielt for behandling av mikrobielle infeksjoner hos dyr, spesielt pattedyr, omfattende mennesker, spesielt mennesker og husdyr (omfattende gårdsdyr). Forbindelsene kan anvendes for behandling av infeksjoner forårsaket av, for eksempel Gram-positive og Gram-negative bakterier og mycoplasmaer, omfattende, for eksempel Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogener, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilius sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae og Mycoplasma gallisepticum.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk skseptable salter kan anvendes for behandling av mikrobielle infeksjoner hos dyr, spesielt hos mennesker og i huspattedyr, som omfatter administering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav, eller et preparat ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for dette.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av mikrobielle infeksjoner.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å behandle hud- og mykvevsinfeksjoner og akne ved topisk applikasjon. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et ytterligere aspekt anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav ved fremstilling av et medikament tilpasset for topisk administrering for anvendelse ved behandling av hud- og mykvevsinfeksjoner, og også ved behandling av akne hos mennesker.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for eliminasjon eller reduksjon av nesebårede patogene bakterier så som S. aureus, H. influenzae, S. lungebetennelse og M. catarrhalis, spesielt kolonisering av nese-svelgrommet med slike organismer ved administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til dette. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et ytterligere aspekt anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav ved fremstillingen av et medikament tilpasset for administrering til neserommet for reduksjon av eller eliminering av nesebårede patogene organismer. Fortrinnsvis er medikamentet tilpasset for rettet avgivelse til nese-svelgrommet, spesielt det bakre nese-svelgrommet.
Slik reduksjon eller eliminering av nese-bæring er antatt å være nyttig ved forebygging av tilbakevendende akutt bakteriell sinusitt eller tilbakevendende otitt media hos mennesker, spesielt ved reduksjon av antallet episoder en pasient opplever over et gitt tidsrom eller reduksjon av tidsintervallene mellom episoder. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et ytterligere aspekt anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav ved fremstillingen av et medikament tilpasset for administrering til neserommet for forebygging av tilbakevendende akutt bakteriell sinusitt eller tilbakevendende otitt media.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av kronisk sinusitt. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et ytterligere aspekt anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av kronisk sinusitt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig administreres til pasienten i en daglig dose på fra 1,0 til 50 mg/kg kroppsvekt. For et voksent menneske (på omtrent 70 kg kroppsvekt), kan fra 50 til 3000 mg, for eksempel ca. 1500 mg, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres daglig. Hensiktsmessig er dosen for voksne mennesker fra 5 til 20 mg/kg pr. dag. Høyere eller lavere doser kan imidlertid anvendes i henhold til normal klinisk praksis.
For å minske risiko for å anspore utviklingen av resistente organismer under forebygging av tilbakevendende otitt media eller tilbakevendende akutt bakteriell sinusitt, blir det foretrukket å administrere medikamentet på en periodisk i stedet for en kontinuerlig basis. I et egnet periodisk behandlingsopplegg for forebygging av tilbakevendende otitt media eller tilbakevendende sinusitt, blir medikamentsubstans administrert på en daglig basis i et lite antall dager, for eksempel fra 2 til 10, hensiktsmessig 3 til 8, mer hensiktsmessig ca. 5 dager, idet administreringen deretter blir gjentatt etter et interval, for eksempel, på en månedlig basis over et tidsrom på måneder, for eksempel opptil seks måneder. Mindre foretrukket kan medikamentsubstansen administreres på en kontinuerlig daglig basis over et forlenget tidsrom, for eksempel mange måneder. Hensiktsmessig blir det for forebygging av tilbakevendende otitt media eller tilbakevendende sinusitt, administrert medikamentsubstans én gang eller to ganger pr. dag. Hensiktsmessig blir medikamentsubstans administrert i løpet av vintermånedene når bakterielle infeksjoner så som tilbakevendende otitt media og tilbakevendende sinusitt har tendens til å være mer utbredt. Medikamentsubstansen kan administreres i en dose på fra 0,05 til 1,00 mg, typisk ca. 0,1 til 0,2 mg, i hvert nesebor én gang eller to ganger pr. dag.
Mer generelt kan forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen formuleres for administrering på hvilken som helst hensiktsmessig måte for anvendelse i human eller veterinær-medisin analogt med andre antibiotika.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et ytterligere aspekt et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt (eller solvat) derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
Forbindelsene og preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering ad hvilken som helst vei, for eksempel oral, topisk eller parenteral. Preparatene kan for eksempel fresmtilles i form av tabletter, kapsler, pulvere, granuler, pastiller, kremer, siruper, spray-preparater eller flytende preparater, for eksempel løsninger eller suspensjoner, som kan formuleres for oral anvendelse eller i steril form for parenteral administrering ved injeksjon eller infusjon.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan foreligge i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler omfattende for eksempel bindemidler, for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrollidon; fyllmidler, for eksempel laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletterings-smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika; desintegreringsmidler, for eksempel potetstivelse; og farmasøytisk akseptable fuktemidler, for eksempel natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente innenfor normal farmasøytisk praksis.
Orale flytende preparater kan foreligge i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver omfattende for eksempel suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, alumimumstearatgel eller hydrogenen spiselig fett; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, oljeaktige estere (for eksempel glyserol), propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og om ønsket konvensjonelle smaksmidler og fargemidler.
Preparater ifølge oppfinnelsen tilsiktet topisk administrering kan for eksempel foreligge i form av salver, kremer, losjoner, øyesalver, øyedråper, øredråper, nesedråper, nesespray-preparater, impregnerte dressings og aerosol-preparater og kan inneholde egnete konvensjonelle additiver, omfattende for eksempel konserveringsmidler, løsningsmidler for å hjelpe medikamentpenetrering og myknere i salver og kremer. Slike topiske preparater kan også inneholde kompatible konvensjonelle bærere, for eksempel krem- eller salve-baser, etanol eller oleylalkohol for losjoner og vandige baser for spray-preparater. Slike bærere kan utgjøre fra ca. 1% til ca. 98 vekt% av preparatet; mer vanlig de vil utgjøre opptil ca. 80 vekt% av preparatet.
Preparater ifølge oppfinnelsen tilsiktet topisk administrering kan i tillegg til de ovenfor også inneholde et steroid anti-inflammatorisk middel; for eksempel betamethason.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres som suppositorier, som kan inneholde konvensjonelle suppositoriumbaser, for eksempel kokos-smør eller andre glycerider.
Preparater ifølge oppfinnelsen tilsiktet parenteral administrering kan hensiktsmessig foreligge i fluide enhetsdoseformer, hvilke kan fremstilles ved anvendelse av forbindelsen og en steril bærer, idet vann er foretrukket. Forbindelsen kan avhengig av konstituenten og konsentrasjonen som er anvendt være enten suspendert eller løst i konstituenten. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen løses i vann for injeksjon og filter-steriliseres før dette fylles i et egnet medisinglass eller ampulle, som deretter blir forseglet. Fordelaktig kan konvensjonelle additiver omfattende for eksempel lokal-anaestetika, konserveringsmidler og buffermidler løses i konstituenten. For å øke stabiliteten til løsningen kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum; det resulterende tørre frysetørkete pulver kan deretter forsegles i medisinglasset og et ledsagende medisinglass med vann for injeksjon kan tilføres for å rekonstituere væsken før anvendelse. Parenterale suspensjoner kan fremstilles på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at forbindelsen blir suspendert i konstituenten istedenfor å løses og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan i stedet steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før den blir suspendert i den sterile konstituent. Fordelaktig inngår et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i slike suspensjoner for å lette jevn fordeling av forbindelsen.
En forbindelse eller preparat ifølge oppfinnelsen blir hensiktsmessig administrert til pasienten i en antimikrobiell effektiv mengde.
Et preparat ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig inneholde fra 0,001 vekt%, fortrinnsvis (for andre enn spray-preparater) fra 10 til 60 vekt%, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (basert på den totale vekten til preparatet), avhengig av administreringsmetoden.
Når preparatene ifølge oppfinnelsen blir presentert i enhetsdoseform, for eksempel som en
tablett, kan hver enhetsdose hensiktsmessig omfatte fra 25 til 1000 mg, foretrukket fra 50 til 500 mg, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som er tilpasset for intranasal administrering, spesielt, de som vil nå inn i nese-svelgrommet. Slike preparater er fortrinnsvis tilpasset for rettet avgivelse til og opphold inne i nese-svelgrommet. Betegnelsen 'rettet avgivelse' blir anvendt i den betydning at preparatet blir levert til nese-svelgrommet, i stedet for å bli igjen i neseborene. Betegnelsen 'opphold' inne i nares blir anvendt i den betydning at preparatet når det er levert til neseborene, forblir inne i nese-svelgrommet gjennom mange timer, i stedet for å vaskes vekk mer eller mindre umiddelbart. Foretrukne preparater omfatter spray-preparater og kremer. Representative spray-preparater omfatter vandige preparater, så vel som oljeaktige preparater som inneholder amfifile midler slik at preparatet øker i viskositet når det kommer i kontakt med fuktighet. Kremer kan også anvendes, spesielt kremer som har en reologi som tillater krem å spres lett i nese-svelgrommet.
Foretrukne vandige spray-preparater omfatter i tillegg til vann videre tilsetningsmidler omfattende a tonisitetsmodifikator så som et salt, for eksempel natriumklorid; konserveringsmiddel, så som benzalkoniumsalt; et overflateaktivt middel så som et ikke-ionisk overflateaktivt middel, for eksempel et polysorbat; og buffer, så som natrium-dihydrogenfosfat; til stede i lave nivåer, typisk mindre enn 1%. pH i preparatet kan også reguleres for optimum stabilitet av medikamentsubstansen under lagring. For forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er en pH i området 5 til 6, fortrinnsvis ca. 5,3 til 5,8, typisk ca. 5,5 optimal.
Representative oljeaktige spray- og krempreparater er beskrevet i WO 98/14189 (SmithKline Beecham).
Hensiktsmessig er medikamentsubstansen til stede i preparater for nasal avgivelse i mellom 0,001 og 5 vekt %, fortrinnsvis 0,005 og 3 vekt %, av preparatet. Egnede mengder omfatter 0,5 vekt % og 1 vekt% av preparatet (for oljeaktige preparater og kremer) og fra 0,01 til 0,2% (vandige preparater).
Fortrinnsvis blir et vandig spray-preparat anvendt. Slike preparater er funnet å vise lignende retensjon i målområdet (neserommet og nese-svelgrommet) i gamma scintigrafi-undersøkelser og har fremragende frigjøringshastigheter i syntetisk membran diffusjons-undersøkelser sammenlignet med et oljeaktig preparat som beskrevet i WO 98/14189. I tillegg ble en vandig base funnet å være foretrukket fremfor en oljeaktig base i sensoriske analyse-undersøkelser.
Spray-preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan leveres til neserommet med spray-anordninger velkjent på området for nesespray-preparater, for eksempel en luftheispumpe. Foretrukne anordninger omfatter de som er oppmålt for å avgi et enhetsvolum preparat, fortrinnsvis ca. lOOjul og eventuelt tilpasset for nasal administrering ved tilsetning av en modifisert dyse.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse og spesielt preparative prosedyrer beskrevet ovenfor gjennom henvisning til fremstilling av spesifikke forbindelser innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Merknad om navngiving av pleuromutilin-analoger
I eksemplene blir forbindelse (a), som i IUPAC-systemet har systematisk navn (15, 2R, 35, 45, 6R, IR, SR, 14/?)-3,6-dihydroksy-2,4,7,14-tetrametyl-4-vinyl-tricyklo[5.4.3.()<l>'<8>]tetradecan-9-on, referert til ved anvendelse av trivialnavnet mutilin og med nummereringsystemet beskrevet av H Berner, G Schulz og H Schneider i Tetrahedron, 1981, 37, 915-919.
Likeledes blir forbindelse (b), som har systematisk navn ( IR, 2R, 45, 6R, IR, 85, 9R, 14/?)-6-hydroksy-9-metoksy-2,4,7,14-tetrametyl-4-vinyl-tricyklo[5.4.3.0<l>'<8>]tetradecan-3-on, betegnet som (3/?)-3-deokso-l l-deoksy-3-metoksy-l l-okso-4-epi-mutilin.
Eksempel 1 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
Kinuklidin-4-tiol-hydrobromid (1,9 g, 0,009 mol) (W. Eckhardt og E.A. Grob, Helvetica ChimicaActa (1974), 57 (8)m 2339-2345) ble satt til en rørt løsning av natriumetoksyd (1,72 g, 0,0253 mol) i etanol (50 ml) under argon ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 10 minutter før tilsetning av en oppløsning av mutilin 14-toluensulfonyloksyacetat (K. Ridel, J. Antibiotics (1976), 29m 132-139) (6,23 g, 0,0117 mol) i metyletylketon (20 ml). Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur under argon, deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1), hvilket gir tittelforbindelsen som et fast stoff 1,8 g (40%);
<*>H NMR (CDC13) bia. 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,25 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,68 (6H, t, J 7,6 Hz), 2,93 (6H, t, J 7,6 Hz), 3,18 (2H, ABq), 3,35 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J 17,5 og), 5,33 (1H, dd), 6,45 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz). MS (EI) m/z 504 (M<+>)
Eksempel 2 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat-hydroklorid
Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat (1,0 g) ble løst i et minimum volum av aceton og, en IM løsning av HC1 i eter ble tilsatt. Den heterogene blanding ble inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter (20 ml) og IM HCl/ether (5 ml), hvilket ga tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (0,94 g); <*>H NMR (D2O) bia. 0,63 (3H, d, J 6 Hz), 0,86 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05 (6H, m), 3,40 (6H, m), 3,49 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,64 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,29 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz). MS (EI) m/z 504 (M<+>)
Eksempel 3 - 19,20-dihydromutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
En løsning av mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat (0,314 g, 0,00063 mol) i etanol (30 ml) ble hydrogenen over 10% Pd-C pasta (50% fuktighetsinnhold) ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble løst i kloroform og vasket med mettet vandig natriumkarbonat og tørket over magnesiumsulfat. Den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,18 g) (57%); <]>H NMR (CDCI3) bla. 0,71 (3H, ld, J 6,6 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,94 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,7 (6H, t, J 7 Hz), 2,40 (1H, m), 2,94 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,19 (2H, s), 3,41 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,60 (1H, d). MS (EI) m/z 506 (M<+>)
Eksempel 4 - Mutilin 14-(kinuklidin-3-yloksy)-acetat hydroklorid
3-Kinuklidinol (0,635 g) i tørr DMF (4 ml) ble rørt under argon og behandlet med natriumhydrid (0,21 g av en 60% dispersjon i olje). Etter 1 time ble blandingen avkjølt til -15°C, og en løsning av mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (2,28 g, se H. Egger og H.
Reinshagen, J. Antibiotika 29 (9), 915) i tørr DMF (4 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes gradvis til romtemperatur, fikk stå 1 time og ble fortynnet med vann (30 ml) og kloroform (30 ml). Sjiktet ble ristet og separert, den organiske fasen vasket to ganger til med vann, tørket over MgSC«4 og inndampet. Residuet ble kromatografert på silika under eluering med diklormetan/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1) for å isolere en forbindelse at Rf ca. ,45 på silika tic, under eluering med samme løsningsmiddel-blanding. en løsning av denne forbindelsen i kloroform (5 ml) ble behandlet med IN HC1 i eter (2 ml) og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et brungult skum (0,339 g); <u>maks (CHC13) 3562, 3435 (bred), 2447 (bred), 1735 cm"<1>; <*>H NMR (CDCI3) bia. 0,71 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J 6,7 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 3,8-4,1 3H, m), 5,22 (1H, d, 17,5 Hz),
5,38 (1H, d, J 10,8 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J 14,7 og 11,0 Hz), 12,3 (1H, bred s, forsvinner ved D2O utskifting); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 488 (MH<+>, 90%), 186 (100%).
Eksempel 5 - Mutilin 14-(kinuklidin-3-ylsulfanyl)-acetat
Fremstilling av kinuklidin-3-tiol var basert på patentlitteratur (J. Barriere, C. Cotret og J. Paris, E.P. 248703 [1987]). En løsning av trifenylfosfin (12 g) i THF (85 ml) ble is-kjølt under argon og behandlet dråpevis med diisopropyl-azodikarboksylat (9 ml). Etter 30 minutter ble en løsning av 3-kinuklidinol (2,9 g) og tioleddiksyre (3,24 ml) i THF (170 ml) tilsatt dråpevis over 1 time. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, inndampet og residuet tatt opp i eter (250 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med IM saltsyre (2 x 40 ml), de samlede vandige ekstrakter vasket med eter (100 ml) og inndampet til tørrhet. Residuet ble tørket under vakuum over P2O5 i 4 dager for å gi et blekgult, fast stoff. En porsjon av dette faste stoffet (0,443 g) ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med natriummetoksyd (0,216 g). Etter 1 time ble mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (0,912 g) tilsatt, blandingen rørt en ytterligere 1 time, fortynnet med kloroform (30 ml) og vann (30 ml), ristet og separert. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (30 ml), tørket over MgSC>4 og inndampet. Kromatografi av residuet på silika under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1) ga tittelforbindelsen som et blekgult skum, 0,62 g (62%); ^maks (CHCI3) 3563, 1730 cm"<1>; <!>h NMR (CDCI3) bia. 0,74 (3H, d, J 6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 5,76 og 5,77 (1H, 2d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 og 11 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 504 (MH<+>, 100%), 202 (55%).
Eksempel 6 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
Trinn 1. Kinuklidin-4-tiol-hydroklorid
Rått kinuklidin-4-tiol-hydrojodid (Eckharat et al, Heiv. Chem. Acta, 57 (4), (1974) 2339-2345 (15,1 g, 0,057 mol) ble løst i vann (200 ml). Natriumkarbonat (21,0 g, 0,2 mol) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform (200 ml x 7). Det samlede organiske ekstrakt ble tørket over MgSC«4 og inndampet i vakuum. Til konsentratet ble tilsatt IM hydrogenklorid i eter (100 ml). Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff 7,135 g (71%); <*>H NMR (D2O) 2,18 (6H, t, J 8
Hz), 3,40 (6H, t, J 8 Hz), MS (EI) m/z 144 ([(M-HC1)H]<+>, 100%).
Trinn 2 Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-sulfanyl)-acetat
Kinuklidin-4-tiol-hydroklorid (5 g) ble rørt med etanol (110 ml) under argon og fast natriummetoksyd (3,15 g) tilsatt. Etter 30 minutter ble mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (12,7 g) tilsatt, fulgt av etanol (30 ml). Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen fortynnet med kloroform (250 ml) og vann (250 ml), ristet og separert. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (200 ml), tørket over MgSC>4 og inndampet. Kromatografi av residuet på silika, under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1) ga tittelforbindelsen som et blekt farget skum (12,24 g), identisk i NMR med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 7 - Mutilin 14-[N-(2,2-dimetylazabicyklo[4.3.0]ikke-4-ylmetyl)]-aminoacetat Trinn 1 (+) Ekvatorial 4-cyano-2,2-dimetylazabicykIo[4.3.0]nonan
Til en blanding av (+) 2,2-dimetylazabicyklo[4.3.0]non-4-on (4,7 g, 0,028 mol), (F.D. King, J. Chem. Soc. Perkins. Trans 1,447,1986) og tosylmetylisocyanid (6,47 g, 0,033 mol) i tørr dimetoksyetan (100 ml) ved -10°C ble det tilsatt etanol (3,4 ml) fulgt av kalium-terf-butoksyd (7,21 g, 0,064 mol). Blandingen ble rørt ved -10°C i 1 time og deretter oppvarmet til 50°C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles og dietyleter (500 ml) ble tilsatt. Filtrering og inndamping av filtratet i vakuum ga en olje. Kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat ga tittelforbindelsen som en olje 3,0 g (60%); <!>h NMR (CDCI3) 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,35-1,51 (2H, m), 1,61-1,91 (4H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,28-2,39 (2H, m), 2,57-2,71 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m).
Trinn 2 (+) Ekvatorialt aminometyl-2,2-dimetylazabicyklo[4.3.0]nonan
(+) Ekvatorialt 4-cyano-2,2-dimetylazabicyklo [ 4.3.0] nonan (1,0 g, 0,0056 mol) i
tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med litium-aluminiumhydrid (1,07 g, 0,028 mol) og rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Dietyleter (50 ml) ble deretter tilsatt fulgt av en blanding av vann (4 ml) og 10% vandig natriumhydroksyd-løsning (1,5 ml). Filtrering og inndamping av filtratet i vakuum ga tittelforbindelsen 0,97 g (95%) som en olje; <!>H NMR (CDCI3) 0,95 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,25-1,95 (9H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,55 (2H, d, J 6 Hz), 2,89-2,97 (1H, m).
Trinn 3 Mutilin 14-[N-(2,2-dimetylazabicyklo[4.3.0]ikke-4-ylmetyl)]-aminoacetat
(+) Ekvatorialt aminometyl-2,2-dimetylazabicyklo [4.3.0]nonan (0,1 g, 0,0006 mol) ble behandlet med mutilin 14-toluensulfonyloksyacetat (0,25 g, 0,0005 mol), (K Riedl, J Antibiotika 29 (2), 133, 1976) og N,N-diisopropyletylamin (0,1 ml, 0,0006 mol) i etanol (20 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og diklormetan. De organiske faser ble separert og tørket (Na2S04). Kromatografi på sihkagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (90:9:1) ga tittelforbindelsen 0,08 g, (31%); <!>h NMR (CDCI3) 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz) 0,90 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,95 (3H, s), 1,25-2,55 (38H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,19-3,39 (2H, m), 5,15 (1H, d, J 16,5 Hz), 5,31 (1H, d, J 11,1 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J 15,0 og 11,1 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 543 (MH<+>, 100%).
Eksempel 8 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylkarbonylamino)-acetat
Trinn 1. Mutilin 14-azidoacetat
Til en rørt løsning av mutilin 14-toluensulfonyloksyacetat (5,33 g, 0,01 mol) i aceton (50 ml) ble det satt en løsning av natriumazid (0,7 g, 0,011 mol) i vann (6,5 ml). Et fast stoff falt raskt ut og ble deretter gjenoppløst. Den homogene blanding ble rørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum til lite volum og deretter fortynnet med kloroform. Den resulterende løsning ble vasket tre ganger med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping i vakuum ga et blekgult skum som ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat/heksan blandinger ga tittelforbindelsen som et hvitt skum 3,3 g (82%); <!>h NMR (CDCI3) bla. 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,23 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J 10,7 og 6,6 Hz), 3,77 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4 og 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11 og 1,3 Hz), 5,86 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz).
Trinn 2. Mutilin 14-(trifenylfosfinimino)-acetat
Trifenylfosfin (0,275 g, 0,00105 mol) ble satt til en rørt løsning av mutilin 14-azidoacetat (0,404 g, 0,001 mol) i diklormetan holdt under en atmosfære av argon. Løsningen raskt ble homogen og en gass ble utviklet. Omrøring fortsatte i 17 timer; blandingen ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, oppnådd ved filtrering etter utgnidning i petroleter 0,638 g (100 %); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 638
(MH<+>, 100%)
Trinn 3. Mutilin 14-aminoacetat
Mutilin 14-(trifenylfosfinimino)-acetat (1 g, 0,00157 mol) ble suspendert i etanol (25 ml) og kaliumhydroksyd (0,175 g, 0,00314 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 17 timer, i løpet av hvilken tid den ble homogen. 2M saltsyre (1,7 ml) ble deretter tilsatt, omrøring fortsatt i ti minutter og blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 2M saltsyre og løsningen vasket tre ganger med diklormetan. Den vandige fasen ble deretter sjiktet med diklormetan og pH regulert til 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat under kraftig røring. Den organiske fasen ble deretter separert, den vandige fasen ekstrahert med diklormetan, de samlede organiske ekstrakter vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt skum 0,505 g (85 %); <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 5,21 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz).
Trinn 4. Kinuklidin-4-ylkarbonylklorid-hydroklorid
Kinuklidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (0,192 g, 0,001 mol) ble suspendert i diklormetan (5 ml) og dimetylformamid (1 dråpe) og oksalylklorid (0,436 ml, 0,635 g, 0,005 mol) ble
tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp under en atmosfære av argon i seks timer. Etter konsentrasjon av suspensjonen i vakuum ble residuet suspendert i diklormetan, inndampet i vakuum og til slutt tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekbrunt, fast stoff.
Trinn 5. Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylkarbonylamino)-acetat
Kinuklidin-4-ylkarbonylklorid hydroklorid (0,001 mol teoretisk, Trinn 4) ble suspendert i diklormetan (6 ml) og mutilin 14-aminoacetat (0,126 g, 0,00033 mol) ble tilsatt. Til den rørte suspensjon under en atmosfære av argon ble det satt trietylamin (0,278 ml, 0,202 g, 0,002 mol) og røring fortsatte i 18 timer. Kloroform og vann ble tilsatt, og pH i den vandige fasen regulert til 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Etter rysting ble fasene separert, den organiske fasen ble vasket én gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som et gråhvitt skum. Rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga en blekgul glassaktig masse. Produktet ble løst i 2M saltsyre, løsningen vasket to ganger med diklormetan, deretter sjiktet med diklormetan. pH i den vandige fasen ble regulert til 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Etter rysting ble den organiske fasen separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble gjentatte ganger løst i kloroform og inndampet i vakuum. Til slutt ble residuet utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et brungult fast stoff 0,0019 g (11 %); <*>H NMR (CDC13) bia. 0,71 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,96 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,93 (2H, d, J 4,9 Hz), 5,23 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,79 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,02 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 515 (MH<+>, 100%).
Eksempel 9 - Mutilin 14-[(3R,4R)-Azabicyklo[2.2.1]hept-3ylkarbonylamino]-acetat Trinn 1. (3R,4R)-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonylklorid-hydroklorid 3R,4R-Azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboksylsyre-hydrobromid (0,127 g, 0,0005 mol) ble suspendert i diklormetan (2 ml), og dimetylformamid (1 dråpe) og oksalylklorid (0,131 ml, 0,191 g, 0,0015 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer under en atmosfære av argon. Den resulterende homogene løsning ble inndampet i vakuum, residuet ble løst i diklormetan, inndampet i vakuum og til slutt tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 2. Mutilin 14-[(3R,4R)-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonylamino]-acetat (3R,4R)-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylkarbonylklorid-hydroklorid (0,0005 mol teoretisk, Trinn 1) ble løst i diklormetan (4 ml) og mutilin 14-aminoacetat (0,126 g, 0,00033 mol) ble tilsatt. Til the rørt løsning under en atmosfære av argon ble tilsatt trietylamin (0,134 ml, 0,101 g, 0,001 mol). Den resulterende løsning ble rørt i 17 timer. Kloroform og vann ble tilsatt og pH i den vandige fasen regulert til 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Etter rysting ble fasene separert, den organiske fasen ble vasket én gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som et gråhvitt skum. Rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga produktet som et hvitt skum 0,142 g (86 %); <l>H NMR (CDCI3) bia. 0,72 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (1H, m(br)), 3,96 (2H, d, J 5,1 Hz), 5,22 (1H, d, J 17,4 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,96 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz),; MS (+ve ione-elektrospray) m/z 501 (MH<+>, 40%).
Referanseeksempel 1 - Mutilin 14-(l-metylpiperid-4-ylkarbonylamino)-acetat
Trinn 1. l-metylpiperid-4-ylkarbonylklorid-hydroklorid
l-metylpiperidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (0,09 g, 0,0005 mol) ble suspendert i diklormetan (5 ml) og dimetylformamid (1 dråpe) og oksalylklorid (0,131 ml, 0,19 g, 0,0015 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer under en atmosfære av argon. Den resulterende homogene løsning ble inndampet 1 vakuum, residuet ble løst i diklormetan, inndampet i vakuum og til slutt tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 2. Mutilin 14-(l-metylpiperid-4-ylkarbonylamino)-acetat l-metylpiperid-4-ylkarbonylklorid-hydroklorid (0,0005 mol teoretisk, Trinn 1) ble løst 1 diklormetan (4 ml) og mutilin 14-aminoacetat (0,126 g, 0,00033 mol) ble tilsatt. Trietylamin (0,139 ml, 0,101 g, 0,001 mol) ble satt til den rørte løsning under en atmosfære av argon. Etter 2 timer ble kloroform og vann tilsatt og pH i den vandige fasen regulert til 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Etter rysting ble fasene separert, den organiske fasen ble vasket én gang med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet som et gråhvitt skum. Rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga produktet som et hvitt skum 0,150 g (90 %); <J>H NMR (CDCI3) bia. 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45
(3H, s), 3,36 (1H, m), 3,94 (2H, d, J 5 Hz), 5,22 (1H, d, J 18,6 Hz), 5,35 (1H, d, J 12,2 Hz), 5,78 (1H, d, J 8,4 Hz), 5,99 (1H, m(br)), 6,47 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 503 (MH<+>, 25%).
Referanseeksempel 2 - Mutilin 14-[3-(l-metylpiperid-4-yl)]-propionat Trinn 1.3-(l-metylpiperid-4-yl)propionylklorid
En suspensjon av 3-(l-metylpiperid-4-yl)propionsyre-hydroklorid (WO 9620173 Al, Eksempel 1)(0,33 g, 0,00159 mol) i tørr diklormetan (10 ml) ble behandlet med dimetylformamid (1 dråpe) og oksalylklorid (0,416 ml, 0,605 g, 0,00477 mol) under en atmosfære av argon. Etter røring i 3Vi timer ble blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble løst i tørt diklormetan og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2.
En løsning av 3-(l-metylpiperid-4-yl)propionylklorid (0,00159 mol teoretisk, Trinn 1) og (3R)-3-deokso-ll-deoksy -3-metoksy -ll-okso-4-epi-mutilin (H Berner, G. Schulz og H. Schneider, Tetrahedron, 1980, 36,1807) i tørt dimetylformamid ble oppvarmet ved 110°C under argon i 17 timer. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/35% ammoniakkløsning-blandinger. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje 0,284 g (49%); <*>H NMR (CDC13) bia. 0,79 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,99 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,18 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,97 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,6 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,7 Hz), 5,74 (1H, d, J 10 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17,5 og 10,6 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 488 (MH<*>, 100%).
Trinn 3. Mutilin 14-[3-(l-metylpiperid-4-yl)]-propionat
En løsning av (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epi-mutilin (0,355 g, 0,000728 mol) i dioksan (3 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (3 ml). Etter 4 timer ble blandingen fortynnet med vann, sjiktet med diklormetan og den kraftig rørte blanding regulert til pH 11 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Fasene ble deretter separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. Det samlede organiske ekstrakt ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/35% ammoniakkløsning (90:9:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt skum 0,284 g (82%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,70 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,36
(1H, dd, J 11,4 og 7,4 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,5 og 11 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 474 (MH<+>, 100%).
Eksempel 10 - Mutilin 14-(kinuclid-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
En is-kjølt løsning av trifenylfosfin (1,19 g, 0,0042 mol) i tørt tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med diisopropyl-azodikarboksylat (0,85 g, 0,0042 mol). Etter 30 minutter ble en løsning av kinuklid-4-ylmetanol (0,565 g, 0,004 mol) og tioleddiksyre (0,315 ml, 0,0042 mol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis over et tidsrom på 10 minutter. Blandingen fikk stå ved 5° i 72 timer og ble deretter inndampet i vakuum og residuet løst i eter (200 ml). Den resulterende løsning ble ekstrahert med IM saltsyre (3 x 50 ml). Det samlede ekstrakt ble inndampet i vakuum og tørket i vakuum, hvilket ga et gummiaktig residue 0,65 g. Residuet ble løst i etanol (30 ml) og behandlet under argon med kalium-tert-butoksyd (0,785 g, 0,007 mol) i 30 minutter. Mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (1,38 g, 0,003 mol) ble deretter satt til den etanoliske løsningen, og blandingen rørt natten over under argon. De uløselige biprodukter ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum, 0,48 g (31%); <*>H NMR (CDC13) bia. 0,74 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,76 (3H, s), 1,44 (6H, t, J 7,7 Hz), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,09 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 11 - 19,20-dihydromutilin 14-(kinuklidin-4-ylsulfonyl)acetat 19,20-dihydromutilin 14-(kinuklidin-4-yltio)acetat (0,05 g, 0,0001 mol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml) og tert-butanol (0,2 ml) ble behandlet med N-metylmorfolinoksyd (0,036 g, 0,003 mol) og en katalytisk mengde av osmiumtetroksyd under argon i et tidsrom på 4,5 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble filtrert for å fjerne uorganiske residuer. Filtratet ble inndampet i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga tittelforbindelsen som et skum, 0,043 g (80%); <!>h NMR (CDCI3) bia. 0,70 (3H, d, J 7 Hz), 0,82 (3H, t, J 7 Hz), 0,93 (3H, d, J 7 Hz), 0,96 (3H, s), 1,92 (6H, t, J 7,5 Hz), 3,01
(6H, t, J 7,5 Hz), 3,41 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 13,3 Hz), 3,87 (1H, d, J 13,3 Hz), 5,68 (1H, d, J 8 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 538 (MH<+>, 60%).
Eksempel 12 - 19,20-dihydromutilin 14-(kinclidin-4-ylsulfoksy)-acetat
En avkjølt løsning av 19,20-dihydromutilin 14-(kinuklidin-4-yltio)-acetat (0,152 g, 0,0003 mol) og iseddik (0,06 g, 0,001 mol) i kloroform (5 ml) ble behandlet med 80% 3-klorperoksybenzosyre (0,069 g, 0,0032 mol) ved 0°C, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 72 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (20:1:0,1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, 0,064 g (41%); <*>H NMR (CDCI3) bia. 0,72-0,95 (12H, m), 1,45 (6H, t, J 8,5 Hz), 1,74 (6H, t, J 8 Hz), 2,13-2,25 (3H, m), 2,39 (1H, m), 3,02 (6H, t, J 7,6 Hz), 3,35-3,42 (3H, m), 5,71 (1H, d, J 8,4 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 522 (MH<+>, 100%).
Referanseeksempel 3 - Mutilin-14-(l-metylpiperid-4-ylsulfanyl)-acetat
En løsning av trifenylfosfin (5,51 g, 0,021 mol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble is-kjølt under argon og behandlet med diisopropyl-azodikarboksylat (4,25 g, 0,021 mol). Etter 30 minutter ble en løsning av 4-hydroksy-l-metylpiperidin (2,3 g, 0,02 mol) og tioleddiksyre (1,54 g, 0,02 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, inndampet i vakuum og residuet tatt opp i eter (200 ml). Den eteriske løsning ble ekstrahert med IM saltsyre (50 ml x 4). Det samlede vandige ekstrakt ble vasket med eter, inndampet til tørrhet og tørket i vakuum, hvilket ga en gul gummiaktig masse (2,4 g). En porsjon av denne gummiaktige massen (0,517 g) ble løst i etanol og behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,785 g) under argon i 30 minutter. Mutilin- 14-metansulfonyloksyacetat (0,92 g, 0,002 mol) ble tilsatt og blandingen rørt natten over, deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet 1 vakuum. Kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga tittelforbindelsen som et skum, 0,557 g (57%); <i>H NMR (CDCI3) bia. 0,73 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,77 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,47 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 492 (MH<+>, 100%).
Eksempel 13 - Mutilin 14-{(3RS,4SR)-l-aza-bicyklo[2.2.1]hept-3-yl-sulfanyl}-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt i 32% totalt utbytte fra era/ø-3-hydroksy-azabicyklo[2.2.1]heptan (S.M. Jenkins et al, J. Med. Chem. ; 1992, 35,2392-2406) ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 5. Tittelforbindelsen ble isolert som et fargeløst, fast stoff, i <*>H NMR-spektrumet indikerer de 8 linjers multippelter ved d 3,05-3,40 og 6,43-6,56 en 1:1 blanding av diastereoisomerer; <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,74 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,05-3,40 (2H, m), 5,21 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,35 (1H, d, J 11,0 Hz), 5,75-5,80 (1H, m), 6,43-6,56 (1H, m); MS (+ve elektrospray) m/z 490 (MH<+>).
Eksempel 14 - Mutilin 14-{(3RS,4SR)-l-aza-bicyklo[2.2.1]hept-3-yl-sulfanyl}-acetat-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mutilin 14-{(3RS,4SR)-l-azabicyklo[2,2,l] hept-3-yl-sulfanyl}-acetat ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble isolert som et fargeløst fast stoff, 1:1 blanding av diastereoisomerer; <*>H NMR (DMSO-d6) bla. 0,65 (3H, d, J 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09 (3H, s), 1,39 (1H, s), 4,61 (1H, d, J 5,2Hz, utskiftet med D20), 5,05-5,12 (2H, m), 5,60 (1H, d, J 7,9 Hz), 6,14 (1H, dd, J 18 og 10,7 Hz), 10,4-10,6 (1H, br, utskiftet med D20); MS (+ve elektrospray) m/z 490 (MH<+> of fri base).
Eksempel 15 - Mutilin 14-(kinuklidin-3-yliden)-acetat-hydroklorid (both geometriske isomerer)
Trinn 1. Metyl-kinuklidin-3-yliden acetat-hydroklorid
En suspensjon av kinuklidin-3-on-hydroklorid (3,23 g) i DMF (20 ml) ble behandlet med natriummetoksyd (1,08 g) og rørt kraftig i 30 minutter. En løsning av trimetyl-fosfonoacetat (4,05 ml) og natriummetoksyd (1,35 g) i DMF (20 ml) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter og rørt i ytterligere IVi timer. DMF ble inndampet og residuet behandlet med tørr eter (100 ml), utgnidd og filtrert. Filtratet ble behandlet med IN HC1 i eter (30 ml), det resulterende faste stoffet utgnidd og eteren dekantert. Eter (200 ml) ble tilsatt, suspensjonen rørt kraftig 1 30 minutter, det faste stoffet filtrert fra og oppvarmet ved 60°C under vakuum i 2 dager. Det resulterende metylkinuklidin-3-ylideneacetat-hydroklorid
(3,93 g) var en ca. 1:1 blanding av geometriske isomerer; <i>H NMR (D20) bla. 5,84 (bred s) og 5,94 (t, J 2,5 Hz) (vinyl protoner av de to geom. isomerer).
Trinn 2. Kinuklidin-3-ylideneeddiksyre-hydroklorid
Metyl-kinuklidin-3-ylideneacetat-hydroklorid (1 g) ble oppvarmet i konsentrert saltsyre (10 ml) ved 60°C i 18 timer og løsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble holdt under vakuum over P2O5 i 3 dager, hvilket ga kinuklidin-3-yliden eddiksyre-hydroklorid, 0,91 g (97%) som et hvitt, fast stoff; <*>H NMR (D20) bla. 5,77 (bred s) og 5,86 (bred s) (ca. 1:1, vinyl protonerav de to geom. isomerer).
Trinn 3. (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-(kinuklidin-3-yliden)-acetat
Kinuklidin-3-ylideneeddiksyre-hydroklorid (0,204 g) ble suspendert i kloroform (5 ml), rørt under argon og behandlet med 1 dråpe DMF og oksalylklorid (0,87 ml). Etter 2 timer ble løsningsmidlet avdampet, toluen (10 ml) satt til residuet og inndampet. Residuet ble tatt opp i DMF (2 ml), behandlet med (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin (0,334 g, fremstilt 1 henhold til H. Berner, G. Schulz og H. Schneider, Tetrahedron (1980) 36 1807) og oppvarmet ved 100°C under argon i 3 timer. Etter henstand ved romtemperatur natten over ble blandingen fortynnet med kloroform (20 ml), vasket med vandig NaHC03 og vann, tørket og inndampet til tørrhet. Kromatografi på silika under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (19:1:0,1) skilte de 2 geometriske isomerer av tittelforbindelsen.
Mindre polar isomer, 0,1 g (20%); <!>h NMR (CDCI3) bla. 3,23 (3H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,96 (2H, ABq, J 20 Hz), 5,02 (1H, d, J 17,5Hz), 5,34 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,64 (1H, t, J 2,5 Hz), 5,81 (1H, d, J 10 Hz), 6,74 (1H, dd, J 17,5 og 10,5 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z484(MH<+>, 100%).
Mer polar isomer, 0,234 g (48%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 3,12 (2H, s), 3,23 (3H, s), 3,4-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,30 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,78 (1H, d, J 10 Hz), 6,37 (1H, d, J 0,95 Hz), 6,65 (1H, dd, J 17,5 og 10,5 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 484 (MH<+>, 100%).
Trinn 4. Mutilin 14-(kinuklidin-3-yliden)-acetat-hydroklorid
Den mindre polare geometriske isomer of (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-(kinuklidin-3-yliden)-acetat (0,1 g) ble løst i dioksan (3 ml), kort avkjølt i is-vann og behandlet med kons. HC1 (2 ml). Etter 5 timer ved romtemperatur ble CHCI3 (10 ml) og vann (20 ml) tilsatt, fulgt av fast NaHC03 inntil basisk reaksjon. Sjiktene ble separert, det vandige re-ekstrahert med CHCI3 og det samlede organiske tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning 97:3:0,3 og produktet i kloroformløsning behandlet med IM HC1 i eter (1 ml). Inndampning ga den mindre polare geometriske isomer av tittelforbindelsen som et hvitt skum, 0,105 g; <*>H NMR (CD3SOCD3) bla. 2,85 (1H, s), 4,38 (2H, ABq, J 19 Hz), 4,59 (1H, d, J 6 Hz, forsvinner ved D2O utskifting), 5,0-5,2 (2H, m), 5,64 (1H, d, J 8 Hz), 5,92 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J 17,5 og 11 Hz), 10,7 (1H, bred s, forsvinner ved D2O
utskifting); MS (+ve ione-elektrospray) m.z 470 (MH<+> - HC1,100%).
På samme måte ble den mer polare geometriske isomer av (3R)-3-deokso-l l-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-(kinuklidin-3-yliden)-acetat (0,116 g) omdannet til den mer polare geometriske isomer av tittelforbindelsen (0,096 g) som et gråhvitt skum; <*>H NMR (CD3SOCD-O bla. 4,62 (1H, d, J 6 Hz, forsvinner on D2O utskifting), 5,0-5,2 (2H, m), 5,65 (1H, d, J 8 Hz), 6,18 (1H, dd, J 17,5 og 11 Hz), 6,64 (1H, s), 11,42 (1H, bred s, forsvinner etter D2O utskifting); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 470 (MH<+-> HC1, 100%).
Eksempel 16 - Mutilin 14-[(+)-kinuklidin-3-yl]-acetat-hydroklorid
Trinn 1. (±)-Kinuklidin-3-eddiksyre-hydroklorid
En blanding av metyl kinuklidin-3-ylideneacetat-hydroklorid (Eksempel 18, Trinn 1) (2 g), etanol (50 ml), 2M saltsyre (5 ml) og 10% Pd/C (1 g) ble rørt i 24 timer under H2 ved atmosfærisk trykk, filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Residuet ble løst i konsentrert saltsyre (10 ml), oppvarmet ved 60°C i 18 timer, behandlet med ytterligere 10 ml konsentrert saltsyre, oppvarmet ved 80°C i 6 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble holdt under vakuum over P2O5 i 3 dager, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,8 g); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 170 (MH<+>, 100%).
Trinn 2. (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-[(+)-kinuklidin-3-yl] -acetat
(+)-Kinuklidin-3-eddiksyre-hydroklorid ble omdannet til syreklorid og omsatt med (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin på samme måte som i Eksempel 18, Trinn 3. Kromatografi av produktet ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (68%); ^H
NMR (CDCI3) bia. 3,23 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 5,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,32 (1H, d, J 10,5 Hz), 5,75 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,68 og 6,69 (1H, 2 dd, J 17,5 og 10,5 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 486 (MH<+>, 100%).
Trinn 3. Mutilin 14-[(+)-kinuklidin-3-yl]-acetat-hydroklorid
Omleiring av (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-[(+)-kinuklidin-3-yl]acetat på samme måte som i Eksempel 18, Trinn 4 ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (95%); <*>H NMR (CDCI3) bia. 5,1-5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,3 Hz),
6,43 og 6,47 (1H, 2 dd, J 17,5 og 10,5 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 472 (MH<+>, 100%).
Eksempel 17 - Mutilin 14-[(+)-kinuklidin-3-ylacetoksy]-acetat-hydroklorid (+)-Kinuklidin-3-eddiksyre-hydroklorid (0,206 g) ble suspendert i kloroform (5 ml) under argon, behandlet med DMF (1 dråpe) og oksalylklorid (0,87 ml) og rørt 1 time. Løsningen ble inndampet, toluen ble tilsatt og inndampet, og residuet tatt opp i DMF (2 ml). Pleuromutilin (0,378 g) ble tilsatt og blandingen rørt under argon i 18 timer, deretter oppvarmet ved 110°C i 30 minutter. Den ble fortynnet med kloroform (10 ml), vasket med vandig NaHCC<3 (to ganger) og vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert, under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (9:1:0,1). En kloroform-løsning av materialet oppnådd ble behandlet med IM HC1 i eter (2 ml) og inndampet. Utgnidning under eter og filtrering ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, 0,22 g (42%); <!>h NMR (CD3SOCD3) bia. 4,5-4,7 (3H, m, reduserer til 2H, m on D20 utskifting); 5,0-5,2 (2H, m), 5,59 (1H, d, J 8 Hz), 6,10 (1H, dd, J 17,5 og 10,5 Hz), 10,06 (1H, bred s, forsvinner etter D20 utskifting); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 530 (MH<+>, 100%).
Eksempel 18 - Mutilin 14-(kinuklidin-3-ylmetylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. Blanding av (±)-kinuklidin-3-ylmetylsulfanylacetat-hydroklorid og (+)-kinuklidin-3-ylmetantiol-hydroklorid
(+)-Kinuklidin-3-metanol (L.I. Mastafonova, L.N Yakhontov, M.V. Rubtsov, Khim. Geterotsikl. Soedin., Akad. Nauk Latv. SSR. 1965(6), 858-863) ble omdannet til tittel-
blandingen ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 5. MS (+ve ione-elektrospray) m/z 200 (MH<+> for tioacetat, 100%), 158 (MH<+> for tiol, 40%).
Trinn 2. Mutilin 14-(+-kinuklidin-3-ylmetyIsulfanyl)-acetat
Blandingen fra Trinn 1 ble omsatt med mutilin 14-metansulfonyloksyacetat på den måten som er beskrevet i Eksempel 5 for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt skum (28%); <*>H NMR (CDC13) bia. 0,75 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,12 (2H, s), 3,37 (1H, bred, blir d, J 6,3 Hz etter D20 utskifting), 5,21 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,36 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17,5 og 11 Hz); MS (positiv ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 19 - 1,2-didehydromutilin 14-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. l,2-didehydromutilin-14-metansulfonyloksyacetat
1,2-didehydropleuromutilin (0,2 g, 0,00053 mol) (G. Schulz og H. Berner, Tetrahedron,
(1984) 40, 905-17) ble omdannet til 1,2-didehydromutilin-14-metansulfonyloksyacetat ved metoden tidligere beskrevet for pleuromutilin (H. Egger og H. Reinshagen, J. Antibiotics
(1976), 29, 915-22) hvilket ga produktet som et gult skum, (100%); <X>H NMR (CDCI3) bla. 0,80 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,16 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,21 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 17,4 og 1,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J 11 og 1,2 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,05 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,44 (1H, dd, 17,3 og 11 Hz), 7,74 (1H, d, J 6,1 Hz).
Trinn 2. 1,2-didehydromutilin 14-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)-acetat
En løsning av 1,2-didehydromutilin 14-metansulfonyloksyacetat (0,00053 mol) i etanol ble behandlet med kinuklidin-4-tiol-hydroklorid (0,105 g, 0,000583 mol). Etter 15 minutter ble natriummetoksyd (0,057 g, 0,00106 mol) satt til den rørte løsning. Etter 1 time ble blandingen inndampet i vakuum til en oppslemning. Kloroform og vann ble deretter tilsatt. pH i den vandige fasen ble regulert til 11-12 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Fasene ble separert og den vandige re-ekstrahert med kloroform. Det samlede organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Rensning ved kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning ga produktet som et gråhvitt skum 0,19 g (72%); <*>H NMR (CDCI3) bia. 0,80 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,08 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,20 (2H, ABq), 5,20 (1H, dd, J 17,4 og 1,4 Hz), 5,35
(1H, dd, J 11 og 1,4 Hz), 5,74 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,04 (1H, d, J 6,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17,3 og 11 Hz), 7,74 (1H, d, J 6,1 Hz); MS (-ve ione-elektrospray) m/z 500 ([M-H]-, 50%).
Eksempel 20 - 2a-hydroksymutilin 14-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. 2-diazomutilin 14-metansulfonyloksyacetat
2-diazopleuromutilin (0,809 g, 0,002 mol) (G. Schulz og H. Berner, Tetrahedron (9184), 40, 905-17) ble omdannet til 2-diazomutilin-14-metansulfonyloksyacetat ved metoden beskrevet for pleuromutilin (H. Egger og H. Reinshagen, /. Antibiotics (1976), 29, 915-22) hvilket ga produktet som et lyst gult gummiaktig stoff (100%); <*>H NMR (CDCI3) bia.
0,75 (3H, d, J 6,9 Hz), 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,24 (1H, d, J 17,5 Hz), 5,37 (1H, d, J 11 Hz), 5,84 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz).
Trinn 2. 2ot-dikloracetoksymutilin- 14-metansulfonyloksyacetat 2-diazomutilin-14-metansulfonyloksyacetat (0,002 mol teoretisk) fra Trinn 1 i diklormetan (20 ml) ble avkjølt i et isbad under en atmosfære av argon. Til den rørte løsning ble det satt dikloreddiksyre (0,309 g, 0,0024 mol) dråpevis over 2 minutter. Røring fortsatte i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann. Tørking over magnesiumsulfat konsentrasjon i vakuum ga produktet som et blekgult skum (100%); ^H NMR (CDCI3) bia. 0,76 (3H, d, J 6 Hz), 0,93 (3H, d, J 7 Hz), 1,12 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,05 (1H, t, J 9 Hz), 5,25 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,38 (1H, d, J 11 Hz), 5,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,97 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J 17,4 og 11 Hz).
Trinn 3. 2a-hydroksymutilin 14-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)-acetat 2-dikloracetoksymutilin-14-metansulfonyloksyacetat (0,001 mol teoretisk) fra Trinn 2 i etanol (2 ml) ble satt til en forblandet løsning av kinuklidin-4-tiol-hydroklorid (0,27 g, 0,0015 mol) og natriummetoksyd (0,162 g, 0,003 mol) i etanol (8 ml). Etter røring i 1 time ble blandingen fortynnet med kloroform, vasket to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonat og én gang med saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping i vakuum ble fulgt av silikagelkromatografi under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning. Produktet ble oppnådd som et hvitt skum 0,2 g (38% totalt, 3 trinn); <!>h NMR (CDCI3) bla. 0,75 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,19 (2H, ABq), 3,99 (1H, t, J 8,7 Hz), 5,20 (1H, d, J 17,3 Hz), 5,33 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17,3 og 11 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 520 (MH<+>, 100%).
Eksempel 21 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl)-acetat
Trinn 1. Kinuklidin-4-ylmetanol
Kinuklidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (6,0 g, 0,031 mmol) i tetrahydrofuran (300 ml) ble behandlet med litium-aluminiumhydrid (5,0 g, 0,137 mmol) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Vann (20 ml) og 10% vandig natriumhydroksyd (7,5 ml) ble tilsatt forsiktig og blandingen filtrert, vasking med dietyleter. De samlede filtrater ble inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff 4,04 g, (91%); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 142 (MH<+>, 100%)
Trinn 2. Kinuklidin-4-ylacetonitril
Kinuklidin-4-ylmetanol (2,19 g, 0,015 mol) ble omdannet til det tilsvarende mesylat ved behandling med trietylamin/metansulfonylklorid i kloroform. Vasking av de organiske faser med mettet kaliumkarbonat, tørking over natriumsulfat og inndampning til tørrhet ga mesylatet 3,24 g (95%). Mesylatet ble løst i tørt dimetylformamid (50 ml) og behandlet med natriumcyanid (2,26 g, 0,046 mol) og oppvarmet til 130°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom mettet kaliumkarbonat og kloroform. De organiske faser ble tørket (Na2SC>4) og kromatografert på silikagel under eluering med 0-10% metanol/kloroform. Dette ga tittelforbindelsen 1,1 g (50%); <*>H NMR (CDCI3) 1,45 (6H, t, J 9 Hz), 2,12 (2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 151 (MH<+>, 100%).
Trinn 3. Etyl-kinuklidin-4-ylacetat
Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en løsning av kinuklidin-4-ylacetonitril (1,1 g, 0,007 mol) i etanol (40 ml) ved tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og behandlet med mettet kaliumkarbonat. Ekstraksjon med kloroform (4x50 ml), tørking og kromatografi på silikagel under eluering med 0-10% metanol/kloroform ga tittelforbindelsen 1,0 g (69%); <*>H NMR (CDCI3) 1,25 (3H, t, J 8 Hz), 1,45 (6H, t, J 9 Hz), 2,08 (2H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 4,05 (2H, q, J 8 Hz).
Trinn 4. Kinuklidin-4-yleddiksyre-hydrokIorid
Etyl-kinuklidin-4-ylacetat (1,0 g, 0,005 mol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5M saltsyre (60 ml) i 18 timer. Inndampning til tørrhet og utgnidning med aceton ga tittelforbindelsen 0,93 g (89%) <*>H NMR (CD3SOCD3) 1,71 (6H, t, J 9 Hz), 2,15 (2H, s), 3,05 (6H, t, J 9 Hz), 10,35-10,55 (1H, br s), 12,19-12,29 (1H, br s).
Trinn 5. Kinuklidin-4-ylacetylklorid-hydroklorid
Kinuklidin-4-eddiksyre-hydroklorid (0,5 g, 0,0024 mol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 8, Trinn 4.
MS (+ve ione-elektrospray i metanol) m/z 183 (MH<+> for metylester, 100% som viser fullstendig omdannelse)
Trinn 6. (3R)-3-Deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-(kinuklidin-4-yl)-acetat
Kinuklidin-4-ylacetylklorid-hydroklorid (0,54 g, 0,0024 mol) og (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin (0,84 g, 0,0025 mol) ble oppvarmet sammen i tørt dimetylformamid (15 ml) ved 100°C i 6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonat og kloroform. Det organiske sjiktet ble tørket og kromatografert på silikagel under eluering med 0-6% metanol/kloroform, hvilket ga tittelforbindelsen 0,4 g (39%) som et skum; ^H NMR (CDCI3) 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 0,98 (3H, d, J 7 Hz), 1,05-1,70 (19 H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,15 (2H, d, J 5 Hz), 2,17-2,21 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,85-2,97 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,35-3,45 (1H, m), 4,95 (1H, d, J 17 Hz), 5,30 (1H, d, J 12 Hz), 5,70 (1H, d, J 12 Hz), 6,67 (1H, dd, J 17 Hz og J 10 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 486 (MH+, 100%).
Trinn 7. Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl)-acetat
(3R)-3-Deokso-11 -deoksy-3-metoksy-11 -okso-4-epimutilin- 14-(kinuklidin-4-yl)-acetat (0,37 g, 0,008 mol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (5 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ble ekstrahert over i kloroform (2 x 25 ml), tørket (Na2SC>4) filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt skum 0,33 g (92%); <!>h NMR (CDCI3) bia. 0,7 (1H, d, J 7 Hz), 0,85 (1H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H,s), 1,4 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 9 Hz), 3,30-3,45 (1H, br s), 5,18 (1H, d, J 17 Hz), 5,31 (1H, d, J 10 Hz), 5,75 (1H, J, 10 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17 og 10 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 472 (MH<+>, 100%).
Eksempel 22 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylmetyl)-aminoacetat
Trinn 1. 4-cyanokinuklidin
Kinuklidin-4-ylkarbonylklorid-hydroklorid (Eksempel 8, Trinn 4) (3,4 g 0,016 mol) ble løst i acetonitril (150 ml) og behandlet med 35% ammoniakkløsning (50 ml). Blandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur deretter konsentrert til tørrhet i vakuum. 1 g av residuet ble deretter behandlet med fosforoksyklorid (8 ml) ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet kaliumkarbonat og dietyleter (4 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 0-5% metanol/kloroform ga tittelforbindelsen 0,34 g (75%); <*>H NMR (CDCI3) 1,85 (6H, t, J 10 Hz), 2,91 (6H, t, J 10 Hz)
Trinn 2. 4-Aminometylkinuklidin
4-Cyanokinuklidin (0,31 g, 0,0028 mol) ble redusert med litium-aluminiumhydrid (0,45 g, 0,012 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Dietyleter (20 mis) ble tilsatt fulgt av vann (1,8 ml) og 10 vekt% vandig natriumhydroksyd (0,68 ml) og blandingen rørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 0,3 g (94%).
Trinn 3. Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylmetyl)-aminoacetat
4-aminometylkinuklidin (0,2 g, 0,0014 mol) i kloroform (20 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,54 g, 0,0042 mol) og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (0,65 g, 0,0014 mol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og fikk deretter avkjøles. Løsningen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (2 x 20 ml). Den organiske fasen ble separert og tørket (Na2S04) og inndampet. Kromatografi på en Sep-Pak silikagel (10 g) patron under eluering med 0-10% (9:1 metanol/35% ammoniakkløsning) i kloroform ga tittelforbindelsen 0,0065 g (1%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,80 (6H, t, J 10 Hz), 3,28 (2H, q, J 21 Hz), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 501 (MH+, 30%).
Eksempel 23 - Mutilin 14-[3-(kinuklidin-4-yl)-akrylat]
Trinn 1. N',0-dimetylkinuklidin-4-yl amid
Kinuklidin-4-ylkarbonylklorid-hydroklorid (Eksempel 8, Trinn 4) (16,5 g, 0,079 mol) i acetonitril (600 ml) ved 0°C ble behandlet med N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid
(8,8 g, 0,09 mol) og pyridin (20 ml, 0,24 mol) og rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet kaliumkarbonat og dietyleter. De organiske faser ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen 8,8 g (57%); <X>H NMR (CDCI3) 1,88 (6H, t, J 10 Hz), 2,91 (6H, t, J 10 Hz), 3,13 (3H, s), 3,65 (3H, s).
Trinn 2. Kinuklidin-4-karboksaldehyd
N,0-dimetylkinuklidin-4-yl amid (8,77 g, 0,044 mol) i tørt toluen ved -70°C ble behandlet med 1,5 molar diisobutylaluminiumhydrid (45 ml, 0,067 mol) og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 2 timer. Reaksjonen ble stanset med overskudd av 5M saltsyre, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert inn i dietyleter. De organiske faser ble tørket (Na2SC<4), filtrert og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med 0-10% (9:1 metanol/880 ammoniakk) i kloroform ga tittelforbindelsen 1,3 g (21%); <*>H NMR (CDCI3) 1,59 (6H, t, J 10 Hz), 2,90 (6H, t, J 10 Hz), 9,40 (1H, s).
Trinn 3. Etyl [3-(kinuklidin-4-yl)-akrylat]
Trietylfosfonoacetat (1,6 ml, 0,0077 mol) i dimetoksyetan (50 ml) ble behandlet med natriumhydrid 60% dispersjon i olje (0,35 g, 0,0088 mol) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Kinuklidin-4-karboksaldehyd (1,0 g, 0,0072 mol) ble deretter tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, fikk avkjøles og ble inndampet i vakuum. Kromatografi av residuet på silika-gel, elueringsmiddel som i Trinn 2, ga tittelforbindelsen 0,71 g (47%); <i>H NMR (CDCI3) 1,29 (3H, t, J 10 Hz), 1,55 (6H, t, J 10 Hz), 2,99 (6H, t, J 10 Hz), 4,18 (2H, q, J 10 Hz), 5,65 (1H, d, J 19 Hz), 6,79 (1H, d, J 19 Hz).
Trinn 4. 3-(Kinuklidin-4-yl)-akrylsyre-hydroklorid
Etyl 3-(kinuklidin-4-yl)-akrylat (0,7 g, 0,0033 mol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 molar saltsyre (30 ml) i 18 timer, avkjølt og deretter inndampet i vakuum til en olje. Utgnidning med aceton ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff 0,43 g (60%).
MS (+ve ione-elektrospray) m/z 182 (MH<+>, 100%).
Trinn 5. 3-(Kinuklidin-4-yl)-akryloylklorid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(kinuklidin-4-yl)-akrylsyre som ved metoden ifølge Eksempel 8, Trinn 4 (0,24 g, 100%). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 196 (MH<+>, 100% - metylester fra omsetning med metanol).
Trinn 6. (3R)-3-Deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin-14-[3-(kinuklidin-4-yl)-akrylat]
3-(Kinuklidin-4-yl)akryloylklorid (0,24 g, 0,001 mol) og (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin (0,34 g, 0,001 mol) ble oppvarmet sammen i dimetylformamid (15 ml) ved 110°C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom kloroform og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi på Sep-Pak silikagel 10 g patron under eluering med 0-10% (9:1 metanol / 35% ammoniakkløsning) i kloroform ga tittelforbindelsen 0,035 g (6,5%); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 498 (MH<+>, 100%).
Trinn 7. Mutilin 14-[3-(kinuklidin-4-yl)-akrylat]
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3R)-3-Deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin-14-[3'-(kinuklidin-4-yl)-akrylat] (0,035 g, 0,00007 mol) som ved metoden ifølge Eksempel 24, Trinn 7 0,026 g, (76%); <*>H NMR (CDC13) bia. 0,61 (3H, d, J 7 Hz), 0,8 (3H, d, J 7 Hz), 1,1 (3H, s), 2,80 (6H, t, J 10 Hz), 5,12 (1H, d, J 17 Hz), 5,28 (1H, d, J 11 Hz), 5,49 (1H, d, J 15 Hz), 5,70 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 og 11 Hz), 6,64 (1H, d, J 15 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 484 (MH<+>, 85%).
Eksempel 24 - Mutilin 14-[3-(Kinuklidin-4-yl)]-propionat
Trinn 1. 3-(Kinuklidin-4-yl)-propionsyre-hydroklorid
3-(Kinuklidin-4-yl)-akrylsyre (Eksempel 26, Trinn 4) (0,2 g, 0,0009 mol) ble hydrogenen ved atmosfærisk trykk og omgivelsestemperatur over 10% palladium på trekull (0,05 g) i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen 0,18 g (89%); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 184 (MH<+>, 100%).
Trinn 2.3-(KinukIidin-4-yl)-propionyIklorid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(kinuklidin-4-yl)-propionsyre-hydroklorid (0,18 g, 0,0008 mol) som ved metoden ifølge Eksempel 8, Trinn 4 0,19 g (100%). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 198 (MH<+>, 100%)-metylester fra omsetning med metanol).
Trinn 3. (3R)-3-Deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin 14-[3'-(kinuklidin-4-yl)-propionat]
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(kinuklidin-4-yl)-propionylklorid-hydroklorid (0,19 g, 0,0008 mol) og (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutilin (0,27 g, 0,0008 mol) som ved metoden ifølge Eksempel 24, Trinn 6 0,19 g (48%). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 500 (MH<+>, 100%).
Trinn 4. Mutilin 14-[3'-(kinuklidin-4-yl)-propionat]
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3R)-3-deokso-ll-deoksy-3-metoksy-ll-okso-4-epimutihn 14-[3'-(kinukhdin-4-yl)-propionat] (0,18 g, 0,0004 mol) som ved metoden ifølge Eksempel 24, Trinn 7 0,15 g (83%); <!>h NMR (CDC13) bia. 0,69 (3H, d, J 7 Hz), 0,87 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 10 Hz), 5,17 (1H, d, J 17 Hz), 5,33 (1H, d, J 11 Hz), 5,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,51 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 486 (MH<+>, 100%).
Eksempel 25 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylmetyloksy)-acetat
Trinn 1. Kinuklidin-4-ylmetanol
Kinuklidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (3,0 g, 0,016 mol) ble behandlet med litium-aluminiumhydrid (2,5 g, 0,066 mol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble opparbeidet som i metoden fra Eksempel 25 Trinn 1, hvilket ga tittelforbindelsen 2,24 g (100%). MS (+ve elektrospray) m/z 142 (MH<+>, 100%).
Trinn 2. Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylmetyloksy)-acetat
Kinuklidin-4-ylmetanol (0,3 g, 0,002 mol) i tørt dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med natriumhydrid 60% dispersjon i olje (0,095 g, 0,0022 mol) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til -10° C og mutilin 14-metan-sulfonyloksyacetat (1,0 g, 0,002 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonat og kloroform. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi på Sep-Pak silikagel (10 g) patron under eluering med 0-10% (9:1 metanol/880 ammoniakk) 1 kloroform ga tittelforbindelsen 0,12 g (12%); <!>h NMR (CDCI3) bla. 0,71 (3H, d, J 7Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,15 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,85 (6H, t, J 10 Hz), 3,14 (2H, dd, J 10 og J 2,6 Hz), 3,93 (2H, q, J 17 Hz), 5,19 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz), 5,82 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 502 (MH<+>, 100%).
Eksempel 26 - Mutilin 14-[(3R)-kinuklidin-3-ylamino]-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-(+)-3-aminokinuklidin-dihydroklorid og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat som ved metoden ifølge Eksempel 28 Trinn 2 0,05 g (9%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,78 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz). MS (+ve ione-elektrospray) m/z 487 (MH<+>, 82%).
Eksempel 27 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-yl-amino)-acetat
Trinn 1. 4- Aminokinuklidin dihydroklorid
Kinuklidin-4-ylkarbonylklorid (Eksempel 8, Trinn 4) (1,0 g, 0,0048 mol) ble behandlet med natriumazid (0,34 g, 0,005 mol) i dimetylformamid (10 ml) ved 50°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet kaliumkarbonat og toluen. Toluenløsningen ble separert, tørket (Na2SC<4), filtrert og filtratet ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, hvilket ga isocyanatet. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter ekstrahert med 5 M saltsyre (3 x 20 ml). De samlede syreekstrakter ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og deretter inndampet til tørrhet. Utgnidning med aceton ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff 0,56 g (60%). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 127 (MH<+>, 100%).
Trinn 2. Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylamino)-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-aminokinuklidin-dihydroklorid og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat som ved metoden ifølge Eksempel 28 Trinn 2 0,023 g (3%); <*>H NMR (CDCI3) bia. 0,7 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,95 (6H, t, J 10 Hz), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,49 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz). M.S. (+ve ion electrsospray) m/z 487 (MH<+>, 100%).
Eksempel 28 - Mutilin 14-[4-(kinuklidin-4-yl)]-butyrat
Trinn 1. Kinuklidin-4-acetonitril
Kinuklidin-4-ylmetanol (1,94 g, 0,014 mol) ble omdannet til det tilsvarende mesylat ved behandling med metansulfonylklorid og trietylamin i kloroform. Mesylatet ble løst i dimetylformamid (50 ml) og behandlet med natriumcyanid (1,4 g, 0,028 mol) ved 120°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet kaliumkarbonat og kloroform. Det organiske sjiktet ble separert og tørket
(Na2SC>4), filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi på silikagel under eluering med 0-10% metanol/kloroform ga tittelforbindelsen 1,5 g (72%). M.S. (+ve elektrospray) m/z 151 (MH<+>, 100%).
Trinn 2. Kinuklidin-4-acetaldehyd
Kinuklidin-4-ylacetonitril (3,0 g, 0,02 mol) i tørt toluen (100 ml) ble behandlet med 1,5 molar diisobutylaluminiumhydrid (19,7 ml, 0,03 mol) ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble behandlet ved tilsetning av 2 M saltsyre (50 ml) og røring i 30 minutter. Blandingen ble deretter gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. De organiske faser ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje 2,2 g (72%). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 154 (MH+ 100%).
Trinn 3. Mutilin 14-[4-(kinuklidin-4-yl)]-butyrat
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 6 trinn fra kinuklidin-4-ylacetaldehyd analogt med Eksempel 26 Trinn 3-4 og Eksempel 27 Trinn 1-4 0,08 g (3% totalt, 6 trinn); <l>H NMR (CDCI3) bla. 0,65 (3H, d, J 7 Hz), 0,81 (3H, d, J 7 Hz), 1,10 (3H, s), 1,39 (3H, s), 2,95 (6H, t, J 10 Hz), 5,12 (1H, d, J 17 Hz), 5,27 (1H, d, J 11 Hz), 5,65 (1H, d, J 8 Hz), 6,43 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz). M.S. (+ve elektrospray) m/z 500 (MH<+>, 100%).
Eksempel 29
(+) Mutilin 14-(l-azabicyklo[3.3.0]okt-4-ylmetylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra (+)-l-azabicyklo[3.3.0]oktan-4-ylmetanol (1,85 g, 0,007 mol) (Pizzorno, M.T., Albornico S.M., J. Org. Chem. (1974) 39, 731). Dette ga 1,3 g (71%); lU NMR (CDCI3) bia. 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,50 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z518(MH<+>, 100%).
Eksempel 30 - (+) Mutilin 14-(l-azabicyklo[3.3.0]okt-3-ylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra (±)-l-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-ol (0,6 g, 0,0047 mol) (Schnekenburger, J. Pharm. Inst., Univ. Kiel, Kiel, D-2300, Fed. Rep. Ger. Arch. Pharm. (1988), 321 (12), 925-9). Dette ga 0,21 g
(9%); tø NMR (CDCI3) bla. 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,34 (1H, d, J 11 Hz), 5,74 (1H, d, J 8 Hz), 6,46 (1H, dd, J 17 og J 11 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 504 (MH<+>, 35%).
Eksempel 31 - Mutilin 14-( endo 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra exo 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol (1,8 g, 0,0127 mol) (Nickon, A., Fieser, L.F., J. American. Chem. Soc. (1952) 74, 5566). Dette ga 0,1 g (1,5%); tø NMR (CDCI3) bla. 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,18 (1H, d, J 17 Hz), 5,32 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,47 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 32 - (+) Mutilin 14-(l-azabicyklo[4.3.0]ikke-4-ylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. (+) l-Azabicyklo[4,3,0]nonan-4-ol
l-Azabicyklo[4.3.0]nonan-4-on (1,0 g, 0,0072 mol) (King, F.D., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, (1986) 447) i tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med litium-aluminiumhydrid (0,7 g, 0,0185 mol) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Opparbeiding på vanlig måte ga tittelforbindelsen 1,0 g (100%). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 142 (MH<+>, 95%).
Trinn 2. (+) Mutilin 14-(l-azabicyklo[4.3.0]ikke-4-ylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra (+) 1-Azabicyklo[4.3.0]nonan-4-ol (1,0 g, 0,0072 mol). Dette ga 1,12 g (28%); tø NMR (CDCI3) bla. 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,21 (1H, d, J 17 Hz), 5,34 (1H, d, J 11 Hz), 5,77 (1H, d, J 8 Hz), 6,48 (1H, dd, J 17 og 11 Hz).
M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 33 - (+) 19,20-dihydromutilin 14-(l-azabicyklo[4.3.0]ikke-4-ylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra (+) 1-azabicyklo[4.3.0]nonan-4-ol (0,66 g, 0,0047 mol) og 19,20-dihydromutilin 14-metansulfonyloksyacetat (2,43 g, 0,0047 mmol), hvilket ga 0,44 g (18%); tø NMR
(CDC13) bla. 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,8 (3H, t, J 9 Hz), 1,45 (3H, s), 3,15 (2H, s), 5,65 (1H,
d, J 8 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 520 (MH<+>, 100%).
Referanseeksempel 4 - Mutilin 14-(l-karboksymetylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat Trinn 1. tert-butyl-(piperidin-4-on-l-yl)-acetat
4-piperidon monohydrat-hydroklorid (5 g, 0,033 mol) ble behandlet med tert-butylbromacetat (6,98 g, 0,037 mol) og kaliumkarbonat (13,65 g, 0,099 mol) i dimetylformamid (100 ml) ved 100°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet kaliumkarbonat-løsning og dietyleter (2x50 ml). Det samlede organiske sjikt ble tørket (Na2SC<4), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen 7,36 g (94%);
<t>ø NMR (CDC13) 1,45 (9H, s), 2,45 (4H, t, J 7 Hz), 2,3-2,4 (4H, m), 3,29 (2H, s).
Trinn 2. tert-butyl-(piperidin-4-ol-l-yl)-acetat
tert-butyl-(piperidin-4-on-l-yl)-acetat (3 g, 0,014 mol) ble behandlet med natrium-borhydrid (1,13 g, 0,028 mol) i metanol (150 ml) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Iseddik (1,68 g, 0,028 mol) ble tilsatt og blandingen rørt i 15 minutter. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet natriumkarbonat og etylacetat. De organiske faser ble separert, tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga tittelforbindelsen (2,9 g, 96%). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 216 (MH<+>, 100%).
Trinn 3. Mutilin (l-karboksymetylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra tert-butyl(piperidin-4-ol-l-yl)-acetat (1,5 g, 0,007 mol). Tertbutylestergruppen blir hydrolysert i opparbeidingen. Dette ga 0,3 g (8%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,7 (3H, d, J 7 Hz), 0,88 (3H, d, J 7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,22 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,45 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 536 (MH+, 100%).
Referanseeksempel 5 - Mutilin 14-(piperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. l(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ol
l(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5 g, 0,025 mol) ble behandlet med natrium-borhydrid (1,89 g, 0,05 mol) som ved metoden ifølge Eksempel 37, Trinn 2, hvilket ga
tittelforbindelsen 5,07 g (100%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 1,45 (9 H, s), 1,29-1,41 (2 H, m), 2,42-3,05 (2H, m), 3,75-3,99 (3H, m).
Trinn 2. Mutilin 14-(l-tertbutoksykarbonylpiperid-4-yltio)-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden ifølge Eksempel 15 fra l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ol (2,5 g, 0,012 mol). M.S. (-ve ione-elektrospray) m/z 576 (M-H, 100%).
Trinn 3. Mutilin 14-(piperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Produktet fra Trinn 2 ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml) i diklormetan (100 ml) ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonat og kloroform. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (Na2S04) filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi på silikagel under eluering med 0- 10% (9:1 metanol/880 ammoniakk) i kloroform ga tittelforbindelsen 1,01 g (26%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,9 (3H, d, J 7 Hz), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s), 5,20 (1H, d, J 17 Hz), 5,35 (1H, d, J 11 Hz), 5,80 (1H, d, J 8 Hz), 6,52 (1H, dd, J 17 og 11 Hz). M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 478 (MH<+>, 65%).
Referanseeksempel 6 - Mutilin 14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat-hydroklorid
Trinn 1. l-metyl-4-(hydroksymetyl)piperidin
1- metylpiperidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (7. Med. Chem. 1988, 31, 812) (1 g, 0,007 mol) ble satt porsjonsvis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,3 g, 0,035 mol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) under argon ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, hvoretter den ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med vann (1,3 ml), 10% natriumhydroksyd-løsning (1,95 ml) og vann (3,25 ml) og rørt i 1 time ved romtemperatur. Den resulterende oppslemningen ble filtrert gjennom Celite og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 0,90 g (99,7%) som en lys oransje olje; <t>ø NMR (CDCI3) 1,18-1,53 (3H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 1,83-2,12 (3H, m), 2,28 (3H, s),
2,79-2,94 (2H, m), 3,50 (2H, d, J 7 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 130 (MH<+>).
Trinn 2. (l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
Trifenylfosfin (3,67 g, 0,014 mol) ble løst i tørt tetrahydrofuran (25 ml) og avkjølt til 0°C under argon. Diisopropyl-azodikarboksylat (2,75 ml, 0,014 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved 0°C i 0,5 time. Produktet fra Trinn 1 (0,90 g, 0,007 mol) og tioleddiksyre (1,0 ml, 0,014 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen rørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom IM saltsyre og dietyleter. Det vandige sjiktet ble vasket med dietyleter inntil alt trifenylfosfinoksyd hadde blitt fjernet, gjort basisk med fast kaliumkarbonat, ekstrahert over i diklormetan, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 0,60 g (46%) som en blekgul olje; <t>ø NMR (CDC13) 1,22-1,59 (3H, m), 1,72-1,85 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J 13 og 3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80-2,98 (4H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 188 (MH<+>).
Trinn 3. Mutilin 14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat-hydroklorid Produktet fra Trinn 2 (0,19 g, 0,001 mol) ble løst i tørr etanol (10 ml) under argon og behandlet med natriummetoksyd (0,054 g, 0,001 mol). Blandingen ble rørt i 1 time og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (0,456 g, 0,001 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, under eluering med diklormetan til 15% metanol/ diklormetan. Den resulterende gummiaktige masse ble omdannet til-hydrokloridet salt, hvilket ga tittelforbindelsen 0,17 g (34%) som et hvitt skum; <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 5,23 (1H, dd, J 17 og 3 Hz), 5,35 (1H, dd, J 13 og 3 Hz), 5,73 (1H, d, J 7 Hz), 6,48 (1H, q, J 17 og 10 Hz), 12,26-12,69 (1H, br s); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 506 (MH<+> fri base).
Eksempel 34 - Mutilin 14-{(3S,4R)-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Trinn 1. (3S,4R)-l-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetanol
Tittelforbindelsen 0,60 g (84%) ble fremstilt fra (3S,4R)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboksylsyre-hydroklorid (WO 98/05659, SmithKline Beecham) ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 1; <t>ø NMR (CDCI3) 1,38-1,65 (1H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,12-2,66 (7H, m), 2,78-3,05 (2H, m), 3,49-3,81 (2H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 128 (MH<+>).
Trinn 2. [(3S, 4R)-l-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl]-acetat Tittelforbindelsen, 0,58 g (66%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <t>ø NMR (CDCI3) 1,36-1,63 (2H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,10-2,29 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,40-2,58 (4H, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 186 (MH<+>).
Trinn 3. Mutilin 14-{(3S,4R)-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Tittelforbindelsen, 0,21 g (42%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 2 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3. Rensning av forbindelsen ble oppnådd ved flash kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 10% metanol/diklormetan; <t>ø NMR (CDC13) bia. 0,76 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,34 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,78 (1H, d, J 7 Hz), 6,51 (1H, q, J 18 og 13 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 504 (MH<+>).
Eksempel 35 - Mutilin 14-(kinuklidin-2-ylmetylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. (Kinuklidin-2-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen, 0,78 g (55%) ble fremstilt fra kinuklidin-2-ylmetanol (7. Am. Chem. Soc, 1988,116,1278) ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <t>ø NMR (CDCI3) 1,08-1,22 (1H, m), 1,40-1,58 (4H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,66-3,28
(7H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 158 (MH<+> tiol).
Trinn 2. Mutilin 14-(kinuklidin-2-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen, 0,20 g (39%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; <t>ø NMR (CDCI3) bia. 1,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, d, J 7 Hz), 5,21 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>).
Eksempel 36 - Mutilin 14-(l-azabicyklo[2.2.1]hept-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. (l-Azabicyklo[2.2.1]hept-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen, 0,55 g (42%) ble fremstilt fra l-azabicyklo[2.2.1]hept-4-yl metanol (WO 93/15080) ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <t>ø NMR (CDCI3) 1,21-1,35 (2H, m), 1,50-1,68 (2H, m), 2,29 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,53-2,70 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,28 (2H, s); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 186 (MH<+>).
Trinn 2. Mutilin 14-(l-azabicyklo[2.2.1]hept-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen, 0,14 g (28%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; tø NMR (CDCI3) bia. 0,78 (3H, d, J 7 Hz), 0,90
(3H, d, J 7 Hz), 3,16 (2H, s), 5,22 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,78 (1H, d, J 8 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 504 (MH<+>).
Eksempel 37 - Mutilin 14-{(3R,4S)-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Trinn 1. (3R, 4S)-l-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-yl metanol
Tittelforbindelsen, 0,68 g (95%) ble fremstilt fra (3R,4S)-l-azabicyklo[2.2.1] heptan-karboksylsyre ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 1; tø NMR (CDCI3) 1,37-1,71 (2H, m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,10-2,72 (6H, m), 2,77-3,05 (2H, m), 3,47-3,76 (2H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 128 (MH<+>).
Trinn 2. [(3R,4S)-l-Azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl]-acetat Tittelforbindelsen, 0,22 g (25%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; tø NMR (CDCI3) 1,40-1,70 (2H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 2,12-2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,51-2,70 (4H, m), 2,78-2,98 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 186 (MH<+>).
Trinn 3. Mutilin 14-{(3R,4S)-l-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Tittelforbindelsen 0,12 g (20%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 2 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; tø NMR (CDCI3) bia. 0,72 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 3,13 (2H, s), 5,21 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 504 (MH<+>).
Eksempel 38 - Mutilin 14-(l-azabicyklo[3.2.1]okt-5-ylmetylsulfanyl)-acetat
Trinn 1. l-Azabicyklo[3.2.1]okt-5-ylmetanol
Tittelforbindelsen, 2,05 g (93%) ble fremstilt fra l-azabicyklo[3.2.1]oktan-5-karboksylsyre-hydroklorid ( J. Med. Chem., 1991, 34, 2726-2735) ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 1; tø NMR (CDCI3) 1,39-1,90 (5H, m), 2,61 (2H, s),
2,70 (4H, m), 3,35 -3,75 (4H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 142 (MH<+>).
Trinn 2. [l-Azabicyklo[3.2.1]okt-5-ylmetylsulfanyl]-acetat
Tittelforbindelsen, 1,0 g (35%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <t>ø NMR (CDC13) 1,45-1,89 (6H, m), 2,47 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,70-2,94 (3H, m), 3,00-3,17 (3H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 200
(MH<+>)
Trinn 3. Mutilin 14-(l-azabicyklo[3.2.1]okt-5-ylmetylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen 0,19 g (7%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 2 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,73 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,37 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,48 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>).
Referanseeksempel 7 - Mutilin 14-{(R)-l-metylpiperid-2-ylmetylsulfanyl}-acetat Trinn 1. (R)-l-etylkarbamoylpiperidin-2-karboksylsyre L-pipecolinsyre (0,50 g, 0,004 mol) i tørr diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C under argon og behandlet med trietylamin (0,65 ml, 0,0046 mol) etterfulgt dråpevis av etylklorformiat (0,37 ml, 0,004 mol) i tørt diklormetan (2 ml). Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, hvoretter den ble fortynnet med diklormetan, vasket med 5M saltsyre og det organiske sjiktet tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 0,60 g (77%) som en oransje olje; <t>ø NMR (CDCI3) 1,12-1,84 (8H, m), 2,15-2,40 (1H, m), 2,88-3,20 (1H, m), 3,90-4,28 (3H, m), 4,77-5,07 (1H, m), 5,68-6,82 (1H, br s).
Trinn 2. (R)-l-metylpiperidin-2-ylmetanol
Produktet fra Trinn 1 (0,60 g, 0,003 mol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,57 g, 0,015 mol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og vann (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis, fulgt av 10% natriumhydroksyd-løsning (0,9 ml) og vann (1,4 ml). Blandingen ble rørt i 1 time, filtrert gjennom Celite og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen 0,31 g (80%) som en blekgul olje; <t>ø NMR (CDCI3) 1,17-2,00 (8H, m), 2,14 (1H, dt, J 13 og 2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,76-2,96 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J 13 og 1 Hz), 3,88 (1H, dd, J 12 og 5 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 130 (MH<+>).
Trinn 3. [(R)-l-metylpiperid-2-ylmetylsulfanyl]-acetat
Tittelforbindelsen 0,30 g (71%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 2 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; lU NMR (CDC13) 1,16-1,76 (6H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80-2,92 (1H, m), 3,00-3,23 (2H, m).
Trinn 4. Mutilin 14-{(R)-l-metylpiperid-2-ylmetylsulfanyl}-acetat
Tittelforbindelsen 0,19 g (22%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 3 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; lU NMR (CDCI3) bia. 0,75 (3H, d, J 7 Hz), 0,89 (3H, d, J 7 Hz), 3,11 (2H, s), 3,36 (1H, q, J 12 og 7 Hz), 5,19 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 506 (MH<+>).
Referanseeksempel 8 - Mutilin 14-{(S)-l-metylpyrrolid-2-ylmetylsulfanyl}-acetat Trinn 1. [(S)l-metylpyrrolid-2-ylmetylsulfanyl]-acetat
Tittelforbindelsen 0,64 g (85%) ble fremstilt fra (S)(-)-l-metyl-2-pyrrolid-2-ylmetanol ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <*>H NMR (CDCI3) 1,44-1,61 (1H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,87-2,04 (1H, m), 2,15-2,42 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,82-2,94 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J 13 og 3 Hz); MS (-ve ione-elektrospray) m/z 130(M-Hfortiol).
Trinn 2. Mutilin 14-{(S)-l-metylpyrrolid-2-ylmetylsulfanyl}-acetat
Tittelforbindelsen, 0,17 g (23%) ble fremstilt fra produktet of Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; <*>H NMR (CDCI3) bia. 0,76 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,18 (2H, s), 3,35 (1H, q, J 10 og 7 Hz), 5,20 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,35 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,75 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 492 (MH<+>).
Referanseeksempel 9 - Mutilin 14-{(R)-l-metylpiperid-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Trinn 1. (R)-etyl l-etylkarbamoylpiperidin-3-karboksylat
(R)-etylnipecotat ( J. Org. Chem., 56, 1991,1166-1170) (3,0 g, 0,019 mol) i tørt diklormetan (50 ml) ble avkjølt til 0°C under argon. Trietylamin (3,19 ml, 0,023 mol) ble tilsatt, etterfulgt dråpevis av etylklorformiat (1,83 ml, 0,019 mol) i tørt diklormetan (6 ml), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet 1 vakuum,
hvilket ga tittelforbindelsen 3,45 g (79%) som en fargeløs olje; <t>ø NMR (CDCI3) 1,28 (6H, t, J 7 Hz), 1,38-1,82 (3H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,38-2,55 (1H, m), 2,77-3,13 (2H, m), 3,91-4,04 (1H, m), 4,07-4,35 (5H, m)
Trinn 2. (R)l-metylpiperid-3-ylmetanol
Tittelforbindelsen, 1,8 g (92%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 1 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 7 Trinn 2; <t>ø NMR (CDCI3) 0,90-1,12 (1H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 1,94-1,99 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,57-2,74 (1H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,14-3,71 (3H,
m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 130 (MH<+>).
Trinn 3. [(R)-l-metylpiperid-3-ylmetylsulfanyl]-acetat
Tittelforbindelsen, 0,59 g (81%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 2 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 2; <t>ø NMR (CDCI3) 0,87-1,06 (1H, m), 1,44-1,94 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,62-2,92 (4H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 188
(MH<+>)
Trinn 4. Mutilin 14-{(R)-l-metylpiperid-3-ylmetylsulfanyl}-acetat Tittelforbindelsen, 0,26 g (34%) ble fremstilt fra produktet av Trinn 3 ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 1 Trinn 3; tø NMR (CDCI3) bia. 0,74 (3H, d, J 7 Hz), 0,90 (3H, d, J 7 Hz), 3,12 (2H, d, J 2 Hz), 3,30-3,44 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J 18 og 2 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12 og 2 Hz), 5,76 (1H, d, J 7 Hz), 6,50 (1H, q, J 18 og 12 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 506 (MH<+>).
Eksempel 39 - Mutilin 14-(kinuklidin-4-ylmetylsuIfanyl)-acetat
En løsning av trifenylfosfin (1,1 g, 0,0042 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble is-kjølt under argon og behandlet med diisopropyl-azodikarboksylat (0,85 g, 0,0042 mol). Etter 30 minutter ble en løsning av tioleddiksyre (0,315 ml, 0,0042 mol) og kinuklidin-4-ylmetanol (0,565 g, 0,0042 mol) 1 tørt tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen fikk deretter stå ved 5°C i 72 timer. Etter inndamping i vakuum ble residuet fordelt mellom dietyleter og IM saltsyre. Den vandige fasen ble vasket med dietyleter og deretter inndampet i vakuum, hvilket ga et fast stoff (0,65 g). Det faste stoffet ble løst i etanol og behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,785 g, 0,007 mol). Etter omrøring i 30 minutter ble mutilin 14-metansulfonyloksyacetat (1,38 g, 0,003 mol) tilsatt. Blandingen ble rørt under argon i 18 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi på silikagel under eluering med kloroform / methaol / 35% ammoniakkløsning (10/1/0,1) ga tittelforbindelsen 0,478 g (31%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,17 (3H, s), 1,40 (6H, t, J 8 Hz), 1,49 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 (6H, t, J 8 Hz), 3,0 (2H, s), 3,36 (1H, m), 5,1 til 5,4 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 40 - Mutilin 14-(8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-ylmetylsulfanyl)-acetat Trinn 1. (8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylsyre-hydrokloridsalt (WO 98/05659 Eksempel 25, Trinn 3) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24 Trinn 1 0,78 g (100%); <*>H NMR (CDCI3) bla. 1,3-2,0 (9H, m), 2,25 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,44 (2H, d, J 6,3 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 156 (MH<+>, 100%).
Trinn 2. Mutilin 14-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylmetylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)metanol og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 0,101 g (19%); lU NMR (CDCI3) bla. 0,74 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, d,), 3,1 (2H, s), 3,15 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,48 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 533 (MH+, 85%).
Eksempel 41 - Mutilin 14-(exo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt fra era/ø-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol og mutilin 14-metansulfonyloksyacetat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 0,09 g (17%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,74 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,99 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,18 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,0 (1H, m), 3,13 (2H, s), 3,16 (2H, m), 3,36 (1H, m), 5,15 til 5,37 (2H, m), 5,77 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,49 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 42 - Mutilin 14-[(3-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)]-propionat
Trinn 1. Mutilin 14-akrylat-ll-trifluoracetat
Mutilin 11-trifluoracetat (WO 97/25309 Eksempel 85 trinn 2) (3,0 g, 0,0072 mol), trietylamin (3,74 g, 0,037 mol) og en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin i diklormetan (100 mis) ble behandlet med akryloylklorid (3,33 g, 0,037 mol) natten over ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med etylacetat / petroleter 40-60° (1:10) ga tittelforbindelsen 1,25 g (37%); <l>H NMR (CDC13) bla. 0,69 (3H, d, J 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J 7 Hz), 1,06 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,1 til 2,4 (4H, m), 2,65 (1H, m), 5,0 (1H, d, 6,9 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,72-5,86 (2H, m), 6,0-6,1 (1H, m), 6,3-6,5 (2H, m).
Trinn 2. Mutilin 14-[(3-kinuklidin-4-ylsulfanyl)]-propionat
Mutilin 14-akrylat-ll-trifluoracetat (0,376 g, 0,008 mol) ble behandlet med prefremstilt kalium-kinuklidin-4-sulfanat fra kinuklidin-4-tiol-hydroklorid (0,145 g, 0,0008 mol) og kalium-tert-butoksyd (0,094 g, 0,000838 mol) i etanol (15 ml) under argon ved romtemperatur natten over. Løsningsmidler ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (10:1:0,1) blanding. Dette kromatograferte produkt (0,262 g) ble løst i tetrahydrofuran/vann (5:1) (6 ml) og behandlet med 0,5 M natriumhydroksyd-løsning (1 ml) i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/35 % ammoniakkløsning (9:1:0,1) blanding for å gi tittelforbindelsen 0,152 g (36 % totalt);
<J>H NMR (CDCI3) bla. 0,72 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,08 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (6H, t, J 8 Hz), 2,00-2,47 (7H, m), 2,74 (2H, t, J 7,8 Hz), 3,36 (1H, m), 5,17-5,38 (2H, m), 5,74 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 518 (MH<+>, 100%).
Eksempel 43 - Mutilin 14-[3-(kinuklidin-4-ylmetylsulfanyl)]-propionat
Til en is-kjølt løsning av trifenylfosfin (1,1 g, 0,0042 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble det satt dråpevis diisopropyl-azodikarboksylat (0,85 g, 0,0042 mol). Etter 30 min. ble en løsning av tioleddiksyre (0,335 g, 0,0042 mol) og kinuklidin-4-ylmetanol (Eksempel 28, Trinn 1) (0,565 g, 0,004 mol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt under argon i 72 timer, inndampet i vakuum og tatt opp i eter. Eterløsningen ble ekstrahert med IM saltsyre. Det vandige ekstraktet ble vasket med eter og inndampet til tørrhet, hvilket ga et fast stoff (0,65 g). Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det sistnevnte faste stoff og mutilin 14-akrylat-ll-trifluoracetat (Eksempel 51, Trinn 1) i henhold til metoden ifølge Eksempel 51, Trinn 2 0,41 g (80%); <t>ø NMR (CDC13) bla. 0,72 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7Hz), 1,09 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,48 (6H, t, 8 Hz), 2,46 (2H, s), 2,52 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (6H, t, J 7,8 Hz), 3,44 (1H, m), 5,28 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 532 (MH<+>, 100%).
Referanseeksempel 10 - Mutilin 14-[3-(l-metylpiperid-4-ylsulfanyl)]-propionat
En løsning av trifenylfosfin (5,51 g, 0,021 mol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet med diisopropyl-azodikarboksylat (4,25 g, 0,021 mol). Etter 30 minutter ble en løsning av l-metylpiperidin-4-ol (2,3 g, 0,02 mol) og tioleddiksyre (1,54 g, 0,02 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt over et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt natten over, inndampet i vakuum og residuet tatt opp i eter. Eterløsningen ble ekstrahert med IM saltsyre. Den vandige ekstrakten ble vasket med eter, inndampet til tørrhet og tørket i vakuum, hvilket ga et gult gummiaktig materiale (2,4 g). En porsjon av det gummiaktige materiale (0,252 g) ble behandlet med natriummetoksyd (0,120 g) i etanol og deretter med mutilin 14-akrylat-ll-trifluoracetat (Eksempel 51, Trinn 1) (0,376 g) i henhold til metoden ifølge Eksempel 51, Trinn 2, hvilket ga tittelforbindelsen 0,3 g (74%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,73 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,17 (3H, s), 1,46 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,80 (4H, m), 3,35 (1H, m), 5,27 (2H, m), 5,74 (1H, d, 8,3 Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 506 (MH<+>, 100%).
Referanseeksempel 11 - 19,20-dihydromutilin 14-(l-metylpiperid-4-ylsulfanyl)-acetat Trinn 1. 19,20-dihydromutilin 14-metansulfanyloksyacetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 19,20-dihydropleuromutilin (A. Birch et al, Tertrahedron (1966) Suppl. 8 del II, 359-387) ved anvendelse av litteraturen prosess for pleuromutilin (H. Egger og H. Reinshagen, J. Antibiotics 29 (9), 915); <t>ø NMR (CDCI3) inter alia 0,71 (3H, d, J 7 Hz), 0,77 (3H, t, 7,5 Hz), 0,95 (3H, d, J 8,5 Hz), 0,97 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, m), 5,72 (1H, d, 8,2 Hz).
Trinn 2. 19,20-dihydromutilin 14-(l-metylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-hydroksy-l-metylpiperidin og 19,20-dihydromutilin 14-metansulfonyloksyacetat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 0,42 g (83%); <t>ø NMR (CDC13) bla. 0,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 0,78 (3H, t, J 7,6 Hz), 0,94 (3H, d, J 7,6 Hz), 0,97 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,42 (1H, t, J 6 Hz), 5,63 (1H, d, J 8 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 494 (MH<+>, 75%).
Eksempel 44 - 19,20-dihydromutilin 14-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 19,20-dihydromutilin 14-metansulfonyloksyacetat (Eksempel 54, trinn 1) og 8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylmetanol ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15,0,335 g (45%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,79 (3H, t, J 7,3 Hz), 0,93 (3H, d, J 7,0 Hz), 0,97 (3H, s), 1,0 til 2,2 (27H, m), 2,28 (3H, s), 2,41 (1H, m), 3,11 (2H, s), 3,17 (2H, m), 3,42 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 8,3 Hz); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 520 (MH<+>, 60%).
Eksempel 45 - Mutilin 14-[4-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)]-butyrat
Stepl. Mutilin 14-(4-brombutyrat)-ll-trifluoracetat
Mutilin 11-trifluoracetat (WO 97/25309, Eksempel 85, Trinn 2) (1,25 g, 0,003 mol) og pyridin (0,237 g, 0,003 mol) i tørt diklormetan (20 ml) ble behandlet med 4-brombutyroylklorid (0,56 g, 0,003 mol) i 72 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og det resulterende residuet kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen, 1,5 g (93%); <t>ø NMR (CDCI3) bla. 0,72 (3H, d, J 6,7 Hz), 0,83 (3H, d, J 7 Hz), 1,05 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,62 (1H, t, J 7 Hz), 3,46 (2H, t, J 6 Hz), 5,0 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,3 (2H, m), 5,69 (1H, d, J 8 Hz), 6,37 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 532 (MH<+>, 40%).
Step2. Mutilin 14-[4-(kinuklidin-4-ylsulfanyl)]-butyrat
Kinuklidin-4-tiol-hydroklorid (0,359 g, 0,002 mol) i etanol (10 ml) ble behandlet med natriummetoksyd (0,216 g, 0,004 mol). Etter 30 minutter ble mutilin 14-(4-brombutyrat)
(0,565 g, 0,001 mol) tilsatt, og blandingen fikk stå natten over under argon. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og kloroform. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av kloroform/metanol/35 % ammoniakkløsning (10:1:0,1), hvilket ga tittelforbindelse, 0,190 g (35%); <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,71 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,16 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,81 (14H, m) 2,06 (2H, t, J 8,5 Hz), 2,49 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,94 (6H, t, J 7,3 Hz), 3,35 (1H, m), 5,29 (2H, m), 5,75 (1H, d, J 8,5 Hz), 6,52 (1H, m); MS (+ve ione-elektrospray) m/z 532 (MH<+>, 100%).
Referanseeksempel 12
1,2-didehydromutilin 14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat Trinn 1.1,2-didehydromutilin 11-dikloracetat
En løsning av 1,2-didehydromutilin (1,41 g, 0,0044 mol) (fremstilt ved analogy til metoden beskrevet i l,2-didehydropleuromutilin,G. Schulz og H. Berner, Tetrahedron, 1984,40, 905-17), pyridin (0,56 ml, 0,0066 mol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,02 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble behandlet med dikloreddiksyreanhydrid (1,16 g, 0,0048 mol) i tetrahydrofuran (5 ml). Etter 18 timer blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med 20% etylacetat i heksaner ga tittelforbindelsen (1,3 g, 69%) som et fargeløst, fast stoff; <t>ø NMR (CDCI3) bla. 4,33 (1H, d, J 7,7Hz), 4,57 (1H, d, J 7,0Hz), 5,34 (1H, d, J 11,2Hz), 5,48 (1H, d, J 17,8Hz), 5,99 (1H, s), 6,10 (1H, d, 6,1Hz), 6,11 (1H, dd, J 17,8 og 11,2 Hz), 7,67 (1H, d, J 6,1 Hz).
Trinn 2. l,2-didehydromutilin-ll-dikloracetat-14-kloracetat
En løsning av 1,2-didehydromutilin-11-dikloracetat (1,2 g, 0,0028 mol), pyridin (0,7 ml) og N,N-dimetylaminopyridin (0,01 g) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble behandlet med kloracetylklorid (0,33 ml, 0,0042 mol). Etter røring ved romtemperatur i 18 timer ble blandingen inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Kromatografi av residuet på silikagel under eluering med 20% etylacetat i heksaner ga tittelforbindelsen (0,7 g, 50%) som et fargeløst, fast stoff; <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,79 (3H, d, J 6,8Hz), 1,04 (3H, d, J 7,1Hz), 1,10 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 7,0Hz), 5,30 (1H, d, J 17,7Hz) 5,36 (1H, d, J 11,7Hz), 5,70 (1H, d, J 8,6Hz), 5,97 (1H, s), 6,10 (1H, d, J 6,2Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,7 og 11,7Hz), 7,66 (1H, d, J 6,2Hz).
Trinn 3. 1,2-didehydromutilin 11-dikloracetat-14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
Tittelforbindelsen (0,36 g, 49%) ble fremstilt fra 1,2-didehydromutilin 11-dikloracetat-14-kloracetat (0,7 g, 0,0012 mol) og (l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat (0,224 g, 0,0012 mol) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 39 Trinn 3. <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,80 (3H, d, J 6,3Hz), 1,03 (3H, d, J 7,0Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,13 (2H, s), 4,60 (1H, d, J 6,8Hz), 5,30 (1H, d, J 17,5Hz), 5,34 (1H, d, J 10,7Hz), 5,66 (1H, d, J 8,4Hz), 5,97 (1H, s), 6,09 (1H, d, J 6,1Hz), 6,34 (1H, dd, J 17,5 og 10,7Hz), 7,65 (1H, d, J 6,1Hz); MS (+ve ione-elektrospray) 616 og 614 (MH<+>).
Trinn 4. 1,2-didehydromutilin 14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat
En løsning av 1,2-didehydromutilin ll-dikloracetat-14-(l-metylpiperidin-4-ylmetylsulfanyl)-acetat (0,18 g, 0,0003 mol) i dioksan (3 ml) ble behandlet med vandig kaliumhydroksyd (IM, 0,36 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen nøytralisert med fortynnet saltsyre og løsningsmiddelet inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/35% ammoniakkløsning (20:1:0,1) ga tittelforbindelsen (0,12 g, 80%) som et fargeløst, fast stoff; <t>ø NMR (CDCI3) bia. 0,81 (3H, d, J 6,5Hz), 1,08 (3H, d, J 7,1Hz), 1,15 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,12 (2H, s), 5,20 (1H, dd, J 17,5 og 1,4Hz), 5,36 (1H, dd, J 10,9 og 1,4Hz), 5,72 ( 8,6Hz), 6,04 (1H, d, J 6,1Hz), 6,47 (1H, dd, J 17,5 og 10,9Hz), 7,73 (1H, d, J 6,1Hz); MS (+ve ione-elektrospray) 504 (MH<+>).
Eksempel 46 - Mutilin 14-(exø-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat 22-Deoksy-22-sulfanylpleuromutilin (US Patent 4130709, 1978) (0,1 g, 0,00025 mol) i etanol (4 ml) ble behandlet med natriummetoksyd (0,014 g, 0,0026 mol) og den resulterende blanding rørt i 30 minutter. En løsning av endo-3-metansulfonyloksy-8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan (fremstilt fra endo-8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-3-ol og metansulfonylklorid) (0,061 g, 0,00028 mol) i etanol (1 ml) ble deretter tilsatt. Røring fortsatte i 68 timer; en ytterligere porsjon av endo-3-metansulfonyloksy-8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan (0,061 g, 0,00028 mol) ble deretter tilsatt og røring fortsatte i ytterligere 18 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med diklormetan, vasket to ganger med vandig kaliumkarbonat, én gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% ammoniakkløsning (9:1:0:1) ga tittelforbindelsen 0,035 g (27%), identisk med forbindelsen beskrevet i Eksempel 50.
Referanseeksempel 13 - Mutilin 14-(l-karboksamidometylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat
Mutilin (l-karboksymetylpiperidin-4-ylsulfanyl)-acetat (Eksempel 37) (0,08 g, 0,00015 mol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,032 ml, 0,00036 mol) og dimetylformamid (1 dråpe) og rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet og residuet oppslemmet i tetrahydofuran (3 ml) og behandlet med 35% vandig ammoniakkløsning (25 ml) og rørt i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og kloroform. Det organiske sjiktet ble separert og tørket (NaiSO/t), filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi ble utført på silikagel under eluering med kloroform/metanol/35% vandig ammoniakkløsning (90:9:1). Utgnidning av det oppnådde residuet med metanol/dietyleter ga tittelforbindelsen 0,035 g; M.S. (+ve ione-elektrospray) m/z 535(MH<+>,88%).
Antibakteriell Aktivitet
Den følgende Tabell illustrerer de antibakterielle aktiviteter av representative mutilin 14-estere. Aktiviteter er gitt som minimum hemmende konsentrasjoner i mikrogram pr. milliliter (10-<6> g/ml) og ble bestemt ved anvendelse av en standardmedium fortynnings-metode i mikrotitre.
Farmasøytiske Preparater
Eksempel 1 - Oljeaktig Spraypreparat
En bærer for et nesespraypreparat ble fremstilt ved å danne en blanding av 67 vekt % fraksjonert kokosnøttolje (middels kjedelengde)<*> og 33 vekt % glyceryl mono-oleat Til denne blanding ble det satt 0,2 vekt % pulverisert sitronsaftsmak, fulgt av 0,5 eller 1,0 vekt % medikamentsubstans (enten i løsning eller, hvis uoppløselig, mikronisert)<***>.
Det resulterende preparat har en viskositet som er sprøytbar ved 20°C eller høyere. Når det sprøytes i nesen til en pasient, belegger væsken neseveiene og kommer i kontakt med fuktighet inne i nesen (fra slimhinnene og den fuktige omgivelse generelt) og forårsaker at bæreren fortykkes. Dette forlenger oppholdstiden til det sprøytete preparat på de nasale overflater. Et sprayvolum på ca. 100 ul inneholder omtrent 0,5 eller 1 mg medikamentsubstans.
♦Kommersielt produkt Miglyol, som kan skaffes fra Condea.
<**> Kommersielt produkt Myverol 18-99, som kan skaffes fra Eastman. for eksempel forbindelsen i Eksempel 1 eller Eksempel 8.
Eksempel 2 - Vandig spraypreparat
Saltsyre og natriumhydroksyd ble anvendt til å regulere pH av preparatet til ca. pH 5,5. Medikamentmolekylet viser optimum stabilitet ved denne pH.

Claims (21)

1. Forbindelse karakterisert ved den generelle formel (IA) eller (IB): hvor:
R.<1> er vinyl eller etyl; R<2> er en ikke-aromatisk bicyklisk gruppe inneholdende fra 5 til 10 ringatomer i hver ring hvilken gruppe inneholder ett eller to basiske nitrogenatomer og er tilknyttet gjennom et ringkarbonatom, og eventuelt er substituert på karbon med opp til tre substituenter valgt fra Ci_6alkyl, Ci.6alkyloksy, C2-6alkenyl og C2-6alkenyloksy, som eventuelt er ytterligere substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, og hvor den, eller hvert nitrogenatom i nevnte ikke-aromatiske bicykliske gruppe eventuelt er substituert med oksygen og danner et N-oksid, mono-alkyl eller di-alkyl; hver av n og m er uavhengig 0,1 eller 2; X er valgt fra -O-, -S-, -S(O)-, -S02-, -CO.O-, -NH-, -CONH-, -NHCONH- og en binding; R<3> er H eller OH; eller gruppen R<2>(CH2)mX(CH2)nCH2COO i stilling 14 på (IA) eller (IB) er erstattet med R<a>R<b>C=CHCOO hvor én av Ra og R<b> er hydrogen og den andre er R<2>, eller Ra og R<b >sammen danner R<2>; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<2> er valgt fra eventuelt substituert kinuklidinyl, azabicyklo[2.2.1]heptyl, azabicyklo[4.3.0]nonyl, azabicyklo-[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.3.0]oktyl, azabicyklo[2.2.2]oktyl, azabicyklo[3.2.1]oktenyl, azabicyklo[3.3.1]nonyl og azabicyklo[4.4.0]decyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved atnerO.
4. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 3,karakterisert ved atmerO eller 1.
5. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R er kinuklidinyl.
6. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den har formelen (IA).
7. Forbindelse ifølge krav 1, som er mutilin 14-(exø-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat. et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, som er mutilin 14-(exo-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat som fri base.
9. Forbindelse ifølge krav 1, som er mutilin 14-(era/o-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylsulfanyl)-acetat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (a) kobling av mutilin-eller epi-mutilin-som har en beskyttet hydroksygruppe i stilling 11, med et aktiv derivat, så som et syreklorid av en karboksylsyre R2<A->(C<H>2)m-X-(CH2)n-CH2C02H, hvor R<2>A er R<2> som definert i krav 1 eller en gruppe som kan omdannes dertil og n, m og X er som definert i krav 1, og om nødvendig omdannelse av epi-mutilin-til mutilin, og om nødvendig eller ønsket, før eller etter koblingen, modifikasjon av mutilinkjernen for å innføre 2-OH; 19,20-dihydro; eller 1,2-dehydro substituenter; eller (b) tilveiebringelse av et mutilin- eller epi-mutilinderivat som har (CH2)nCH2CO som en O-acylgruppe i stilling 14, hvor acylgruppen er substituert med R^, som er en utgående gruppe, OH eller NH, kobling av 14-0-acyl-(epi)mutilinderivatet med en forbindelse R<2A>(CH2)mXH eller et aktivt derivat derav, og om nødvendig omdannelse av epi-mutilin-konfigurasjonen til mutilin, og om nødvendig eller ønsket, før eller etter koblingen, modifikasjon av mutilinkjernen for å innføre 2-OH-; 19,20-dihydro-; eller 1,2-dehydro-substituenter.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, i hvilken prosess (a) utføres og hvor det aktive derivatet er et syreklorid.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 10, i hvilken prosess (b) utføres karakterisert ved at (a) når X er O, S eller NH, er R<L> en utgående gruppe, og blir omsatt med (i) alkoholen R<2->(CH2)m-OH; (ii) tiolen R<2->(CH2)m-SH; (iii) aminet R<2->(CH2)m-NH2; (b) når X er CONH, er R<L> amino, og blir omsatt med syren R<2A->(CH2)m-C02H eller et acyleringsmiddel avledet derfra; (c) når X er CO.O, er R^ hydroksy, og blir omsatt med et acyleringsmiddel avledet fra syren R2A-(CH2)m-C02H.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13,karakterisert ved at det foreligger i form av en spray tilpasset for administrering til neserommet.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at sprayen er en vandig spray.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13,karakterisert ved at den er tilpasset topisk administrering og som videre inneholder et steroidalt anti-inflammatorisk middel.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i terapi.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av mikrobielle infeksjoner.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament tilpasset for administrering til neserommet for reduksjon av eller eliminering av nesebårede patogene organismer.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament tilpasset for administrering til neserommet for forebygging av tilbakevendende otitt media eller tilbakevendende akutt bakteriell sinusitt.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av hud- og bløtvevinfeksjoner og akne.
NO20002173A 1997-10-29 2000-04-27 Pleuromutilin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO327392B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722817.5A GB9722817D0 (en) 1997-10-29 1997-10-29 Novel compounds
GBGB9813689.8A GB9813689D0 (en) 1998-06-25 1998-06-25 Novel compounds
PCT/GB1998/003211 WO1999021855A1 (en) 1997-10-29 1998-10-27 Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002173D0 NO20002173D0 (no) 2000-04-27
NO20002173L NO20002173L (no) 2000-06-05
NO327392B1 true NO327392B1 (no) 2009-06-22

Family

ID=26312507

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002173A NO327392B1 (no) 1997-10-29 2000-04-27 Pleuromutilin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO20091344A NO20091344L (no) 1997-10-29 2009-04-01 Pleuromutilin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO2009023C NO2009023I2 (no) 1997-10-29 2009-09-25 Retapamulin eller farmasøytisk akseptabelt salt derav

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091344A NO20091344L (no) 1997-10-29 2009-04-01 Pleuromutilin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytisk preparat inneholdende disse, disse forbindelsene for anvendelse i terapi samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO2009023C NO2009023I2 (no) 1997-10-29 2009-09-25 Retapamulin eller farmasøytisk akseptabelt salt derav

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6281226B1 (no)
EP (3) EP1930330B1 (no)
JP (2) JP4227729B2 (no)
KR (1) KR100538721B1 (no)
CN (1) CN1205211C (no)
AR (1) AR015987A1 (no)
AT (2) ATE525373T1 (no)
AU (1) AU742167C (no)
BR (1) BR9814747B1 (no)
CA (1) CA2307551C (no)
CO (1) CO5021129A1 (no)
CY (2) CY2007028I1 (no)
CZ (1) CZ298543B6 (no)
DE (2) DE69826704T3 (no)
DK (2) DK1930330T3 (no)
DZ (1) DZ2634A1 (no)
EG (1) EG24177A (no)
ES (2) ES2229538T7 (no)
FR (1) FR07C0057I2 (no)
HK (1) HK1031376A1 (no)
HU (2) HU229792B1 (no)
IL (2) IL135811A0 (no)
LU (1) LU91372I2 (no)
MY (1) MY130665A (no)
NL (1) NL300304I2 (no)
NO (3) NO327392B1 (no)
NZ (1) NZ504203A (no)
PE (1) PE123299A1 (no)
PL (2) PL191927B1 (no)
PT (2) PT1930330E (no)
SI (2) SI1930330T1 (no)
TR (1) TR200001203T2 (no)
TW (1) TWI232861B (no)
UY (1) UY25225A1 (no)
WO (1) WO1999021855A1 (no)
ZA (1) ZA989767B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB9912657D0 (en) * 1999-06-01 1999-07-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9919839D0 (en) * 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2328109T3 (es) * 2000-04-04 2009-11-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de carbamato de 2-hihrosimutilina para uso antibacteriano.
GB0017073D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Univ London Microorganism
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0024811D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0027705D0 (en) 2000-11-11 2000-12-27 S P A Novel compounds
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN100355729C (zh) * 2002-07-24 2007-12-19 桑多斯股份公司 截短侧耳素
GB0218578D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE450535T1 (de) * 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
WO2006104667A2 (en) * 2005-03-10 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Novel method
WO2007000004A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2007079173A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Emergent Biosolutions Inc. Novel 2-heteroaryloxy-phenol derivatives as antibacterial agents
KR20090107567A (ko) 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
WO2008117796A1 (ja) * 2007-03-28 2008-10-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ムチリン誘導体
EP2149571A4 (en) 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
US20090076071A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched retapamulin
TW200936582A (en) * 2007-11-26 2009-09-01 Teva Pharma Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof
WO2009075776A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of retapamulin and its intermediates
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
WO2010100720A1 (ja) * 2009-03-03 2010-09-10 独立行政法人放射線医学総合研究所 コリンエステラーゼ活性測定用試薬
US8710046B2 (en) 2009-07-14 2014-04-29 Albany Molecular Research, Inc. 5-HT3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
CN103709093B (zh) * 2012-09-28 2016-06-08 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的截短侧耳素类抗生素
EP3689219B1 (en) 2014-07-21 2023-08-30 EndoChoice, Inc. Multi-focal, multi-camera endoscope systems
WO2017151492A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
WO2017151489A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
CN106496085B (zh) * 2016-09-21 2018-01-26 盐城市舜宝化工有限公司 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111574395B (zh) * 2020-06-18 2021-07-02 华南农业大学 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
AT523646B1 (de) 2020-07-21 2021-10-15 Gerd Dr Ascher Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren
US11155514B1 (en) * 2020-12-19 2021-10-26 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromulin acitretin ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
US11332430B1 (en) * 2021-01-25 2022-05-17 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pleuromulin lauric acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same
CN112919463B (zh) * 2021-04-09 2021-10-26 南京理工大学 一种利用泰妙菌素废盐制备的活性炭及其制备方法
CN113121355B (zh) * 2021-04-13 2023-05-09 西安康诺化工有限公司 一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用
CN114736194A (zh) * 2022-03-29 2022-07-12 中牧实业股份有限公司 一种具有抗病原微生物活性的含吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
CH575375A5 (no) 1972-05-25 1976-05-14 Sandoz Ag
US4208326A (en) 1971-10-05 1980-06-17 Sandoz Ltd. Pleuromutilin esters
US4032530A (en) 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
CH593912A5 (en) 1972-07-07 1977-12-30 Sandoz Ag Pleuromutilin derivs. - prepd. by acylating derivs. contg. a (4)-hydroxyalkyl-(1)-piperazinyl gp.
DE2404046C3 (de) 1974-01-29 1984-07-26 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von Carboxyl- bzw. Carboxylat- und Hydroxylgruppen aufweisenden Polymeren als Hautfeuchthaltemittel
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
CH619450A5 (no) 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
US4130709A (en) 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
GB2025930B (en) * 1978-06-01 1983-02-09 Sandoz Ltd Process for the production of pleuromutilin derivatives
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA80175B (en) * 1979-01-12 1981-08-26 Sandoz Ltd New pleuromutilin derivatives, their production and use
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400674B (de) 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AT397654B (de) 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996020173A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BR9612426A (pt) 1996-01-03 1999-07-13 Smithkline Beecham Plc Derivados carbomoilóxi e sua aplicação como antibacterianos
HUP0001741A3 (en) 1996-08-02 2000-11-28 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use, process for preparing them, pharmaceuticals contg. them and their use
AU724070B2 (en) 1996-10-01 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
ATE450535T1 (de) 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph

Also Published As

Publication number Publication date
CY2007028I2 (el) 2009-11-04
AU9636198A (en) 1999-05-17
FR07C0057I1 (no) 2007-12-14
TR200001203T2 (tr) 2000-08-21
EP1028961A1 (en) 2000-08-23
USRE39128E1 (en) 2006-06-13
CY1112062T1 (el) 2015-11-04
ATE277925T1 (de) 2004-10-15
NL300304I2 (nl) 2008-03-03
DE122007000076I1 (de) 2008-02-14
PT1028961E (pt) 2005-01-31
PL191927B1 (pl) 2006-07-31
CA2307551A1 (en) 1999-05-06
TWI232861B (en) 2005-05-21
IL135811A (en) 2006-12-31
DK1028961T3 (da) 2005-01-03
PL197672B1 (pl) 2008-04-30
EP1028961B1 (en) 2004-09-29
NZ504203A (en) 2002-11-26
HUP0004040A1 (hu) 2001-05-28
DE122007000076I2 (de) 2010-03-25
HU229792B1 (en) 2014-07-28
ZA989767B (en) 2000-04-28
WO1999021855A1 (en) 1999-05-06
CO5021129A1 (es) 2001-03-27
CN1205211C (zh) 2005-06-08
CA2307551C (en) 2007-01-30
KR100538721B1 (ko) 2005-12-26
AU742167B2 (en) 2001-12-20
USRE43390E1 (en) 2012-05-15
JP2009040789A (ja) 2009-02-26
LU91372I9 (no) 2019-01-02
CN1283197A (zh) 2001-02-07
BR9814747B1 (pt) 2010-12-14
PL340254A1 (en) 2001-01-29
AR015987A1 (es) 2001-05-30
IL135811A0 (en) 2001-05-20
ATE525373T1 (de) 2011-10-15
PE123299A1 (es) 2000-02-05
ES2229538T7 (es) 2009-06-18
NL300304I1 (nl) 2008-01-02
HUS1400060I1 (hu) 2016-09-28
CZ20001551A3 (cs) 2001-01-17
DK1028961T5 (da) 2009-03-09
CY2007028I1 (el) 2009-11-04
DE69826704T2 (de) 2005-10-06
AU742167C (en) 2003-08-07
SI1028961T1 (en) 2005-02-28
EP1452534A1 (en) 2004-09-01
EP1930330A1 (en) 2008-06-11
UY25225A1 (es) 2000-12-29
DK1930330T3 (da) 2011-12-12
NO2009023I1 (no) 2009-10-12
NO20002173D0 (no) 2000-04-27
NO20091344L (no) 2000-06-05
FR07C0057I2 (fr) 2008-05-16
KR20010031654A (ko) 2001-04-16
HUP0004040A3 (en) 2001-08-28
HK1031376A1 (en) 2001-06-15
EP1930330B1 (en) 2011-09-21
JP4227729B2 (ja) 2009-02-18
NO20002173L (no) 2000-06-05
US6281226B1 (en) 2001-08-28
DE69826704T3 (de) 2009-07-23
DZ2634A1 (fr) 2003-03-08
CZ298543B6 (cs) 2007-10-31
EP1028961B3 (en) 2008-12-03
DE69826704D1 (de) 2004-11-04
EG24177A (en) 2008-09-28
MY130665A (en) 2007-07-31
JP2001521033A (ja) 2001-11-06
LU91372I2 (fr) 2007-12-24
NO2009023I2 (no) 2012-12-03
ES2371205T3 (es) 2011-12-28
BR9814747A (pt) 2001-11-20
PT1930330E (pt) 2011-10-31
SI1930330T1 (sl) 2011-12-30
ES2229538T3 (es) 2005-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1028961B1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
US10259802B2 (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 receptor antagonists
US20080234318A1 (en) Chemical Compounds
US7875630B2 (en) Process salts compositions and use
AP872A (en) Azabicyclic carbamoyloxy mutilin derivatives for antibacterial use.
US7045524B2 (en) Pleuromutilin derivatives with antimicrobial activity
WO2000007974A1 (en) 2-fluoro mutilin derivatives
MXPA00004202A (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ALTARGO; REG. NO/DATE: EU107390001-004 20070621

Spc suppl protection certif: 2009023

Filing date: 20090925

Extension date: 20220529

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: RETAPAMULIN ELLER FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV; REG. NO/DATE: EU107390001-004 20070621

Spc suppl protection certif: 2009023

Filing date: 20090925

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM PLC, US

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2009023