CN103626693B - 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类如下通式(I)所示的截短侧耳素类化合物及其在药学上可接受的盐，其制备方法，以及包含通式(I)所示化合物做为活性成分的组合物。本发明的化合物具有优异的抗菌活性可作为活性物质用于治疗感染性疾病。

Description

一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及一类吡啶硫醚截短侧耳素衍生物、其药物组合物、其合成方法及其在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
截短侧耳素(Pleuromutilin)是1951年从担子菌属菌株Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.和P.passeckerianus Pil.的发酵液中分离得到的三环二萜类化合物，其对革兰氏阳性菌有中等强度的体外活性和较弱的体内活性。60年代，Arigoni和Birch阐明了截短侧耳素的化学结构和生物合成途径。70年代，Sandoz公司在截短侧耳素的基础上，开发出了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(Tiamulin)，它对革兰氏阳性菌和支原体的活性比截短侧耳素强10-50倍，被推荐为控制猪支原体感染首选药物。1999年，Novartis公司在英国上市了第二个兽用截短侧耳素类抗生素伐奈莫林(Valnemulin)，用于治疗猪腹泻和猪喘气病。2007年，GSK公司首个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(Retapamulin,商品名Altabax)获得美国FDA批准上市，作为外用药物用于治疗细菌感染引起的脓疱疮。
截短侧耳素类抗生素作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，其作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物，和现有的抗菌药物不产生交叉耐药性，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性(Drug of theFuture,2000,25(11),1163)。目前已知的截短侧耳素类化合物主要为C14位硫醚侧链和氨基甲酸酯侧链，虽然氨基甲酸酯系列具有较硫醚系列更好的代谢稳定性，但活性较硫醚取代的衍生物略低，目前上市和处于临床研究的截短侧耳素类化合物均为C14位硫醚侧链。
2001年，Biochimie公司合成了一系列C14位苯基硫醚系列的截短侧耳素类化合物，其中化合物1对MRSA、PRSP和VREF表现出优秀的抗菌活性(WO 0109095)。随后该公司又报道了化合物2(BC-3205)对葡萄球菌、链球菌、肠球菌、支原体和衣原体有良好的体外活性，MIC值在0.01-1μg/ml (WO0204414)。
奥地利Nabriva公司在2004年发现了以化合物3为代表的硫醚侧链截短侧耳素类化合物，对VER、MRSA、大肠杆菌、衣原体、幽门螺旋杆菌有很好的抗菌活性(WO 04011431)。2004年，Glaxo公司合成了一系列硫醚侧链截短侧耳素化合物，其中化合物4表现出一定的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的MIC值为0.125和0.5μg/ml(WO 04089886)。Nabriva公司2009年公开了一系列苯硫醚侧链的化合物，在苯环上进行了取代基的研究，活性测试显示在苯硫醚的间位引入取代基有利于提高活性，其中羟基和氟取代活性最好(EP2014640A1)。在2009年的另外一篇专利(WO2009009812A1)中，该公司保护了苯硫醚侧链，间位氨甲基取代的衍生物5，其合成中间体BC-7013作为治疗皮肤感染的外用药于2007年8月开始I期临床研究。Nabriva公司在其2010年的一篇专利中保护了一类脂环族硫醚系列化合物，其中BC-3781作为口服和注射用抗菌药，于2011年4月完成II期临床研究，结果显示，静脉给药100到150毫克剂量的BC-3781，就能到达1克万古霉素相同疗效(WO2010025482A1)。
本发明提供一类结构新颖的截短侧耳素类化合物，其特征是首次将各种取代吡啶引入硫醚侧链。此类化合物具有很好的抗菌活性，同时吡啶氮原子提供了成盐位点，成盐后可以提高其水溶性，有望成为可供注射的新型截短侧耳素化合物。
发明内容
本发明的一个方面，提供了通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐；
其中R1为乙基或乙烯基；
R2为取代或未取代的巯基吡啶，
其中R3为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1~C10烷基，羟基C1~C10烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C10烷氧基羰基，C1-C10烷氧基或亚胺基优选为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1~C6烷基，羟基C1~C6烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氧基或亚胺基更优选为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1~C3烷基，羟基C1~C3烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C3烷氧基羰基，C1-C3烷氧基或亚胺基最优选为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨甲基，羟甲基，硝基，氰基，卤素，甲氧基羰基，甲氧基或亚胺基
其中R4为氢，C6~C10芳基或C5~C10杂芳基；优选地，所述C6~C10芳基为苯基，所述C5~C10杂芳基为5元或6元杂芳环；优选地，所述C5~C10杂芳基为5元或6元含氮杂芳环；更优选地，所述C5~C10含氮杂芳基为吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基；最优选为氢或苯基；
R5为羟基，氨基，羧基C1~C10烷氧基或含1-10个碳原子的烷氧基；优选为羟基，氨基，羧基C1~C6烷氧基或含1-6个碳原子的烷氧基；更优选为羟基，氨基，羧基C1~C3烷氧基或含1-3个碳原子的烷氧基；最优选为羟基、氨基、羧甲氧基、甲氧基或乙氧基。
本发明在另一个方面，提供上述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法；
本发明在再一个方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)表示的截短侧耳素衍生物或其药学上可接受的盐(包括无机盐或有机盐)作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
本发明在又一个方面，提供上述通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病，特别是细菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
本发明人经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过抗菌活性筛选发现以下通式(I)所示的截短侧耳素类化合物具有很强的抗菌活性，本发明人在此基础上完成了本发明。
优选地，本发明通式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物结构式如下（表1）：
表1本发明的代表性化合物1-32结构式
优选地，本发明通式(I)所示的截短侧耳素类化合物中部分具有代表性化合物的无机盐或有机盐结构式如下(表2)：
表2部分化合物的盐
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基等。
本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
下面具体地描述本发明通式（I）所示化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以任选将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程I的方法制备。
流程I
R1和R3定义如前。
化合物II-1或II-2与化合物III在碱性条件下，极性溶剂中以及惰性气体保护下，于室温反应2-12小时，得到化合物I。所述碱性条件使用的碱可以为：乙醇钠（EtONa）、甲醇钠（MeONa）、氢氧化钠（NaOH）、三乙胺（Et3N）、二异丙基乙基胺（DIPEA）；所述极性溶剂可以是：N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙醇、甲醇或其混合溶剂；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程II的方法制备。
流程II
R1定义如前。
在惰性气体保护下，将I中含有硝基的化合物在四氢呋喃中用锌粉/氯化铵还原，得到相应的氨基取代化合物I。所述的惰性气体可以是氩气或氮气。基于1mol所述含有硝基的化合物，锌粉和氯化铵的用量为5mol。反应温度为室温。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程III的方法制备。
流程III
R1、R4、R5定义如前。
(a)按照流程I的方法制备化合物IV-1。
(b)化合物IV-1不经分离纯化，直接向反应液中加入取代或非取代的羟氨或水合肼，反应2-8小时，得到含有肟或腙的衍生物I。基于1mol所述化合物IV-1，所述取代或非取代的羟氨或水合肼的用量为1-1.2mol，反应温度为室温。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程IV的方法制备。
流程IV
R1、R3定义如前。
(a)惰性气体保护下，将II-3溶于极性溶剂中，在碱性条件下室温反应0.5-1小时。所述碱性条件使用的碱可以为：水合肼、甲硫醇钠(NaSMe)、乙醇钠(EtONa)、甲醇钠(MeONa)、叔丁醇钾(tBuOK)。所述极性溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、乙醇、甲醇或其混合溶剂；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
(b)补加适量碱，滴加III的溶液，室温反应2-12小时，得到相应的化合物I。补加的碱可以是乙醇钠(EtONa)、甲醇钠(MeONa)或叔丁醇钾(tBuOK)。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程V的方法制备。
流程V
R1、R4、R5定义如前。n为0或1。
(a)(b)按照与流程IV相似的方法制备得到中间体IV-3、IV-4和IV-5。
(c)将化合物IV-3溶解于适当的有机溶剂中，加入三氟醋酸或6N盐酸，室温下反应8-12小时，得到相应的化合物I。上述有机溶剂可以是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等。
(d)将化合物IV-4溶解于适当的有机溶剂中，加入正丁基氟化铵，室温下反应8-12小时，得到相应的化合物I。上述有机溶剂可以是二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环等。
(e)按照流程IV方法制备的化合物IV-5不经分离纯化，直接向反应液中加入取代或非取代的羟氨或水合肼，反应2-8小时，得到含有肟或腙的衍生物I。基于1mol所述的化合物IV-5，所述取代或非取代的羟氨或水合肼的用量为1-1.2mol，反应温度为室温。
在一优选实施方式中，部分本发明通式（I）所示的截短侧耳素类化合物的盐可以按照流程VI的方法制备。
流程VI
将化合物I溶解于甲基叔丁基醚，冰浴冷却下，滴加相应酸的甲基叔丁基醚溶液，反应0.5-1小时，待析出白色固体后，过滤，烘干，得到相应化合物的盐(化合物33-36)。
本发明流程I所用的巯基吡啶II-1和II-2的制备方法已有文献报道(Journal ofthe Chemical Society(1948)1939-1945)，可以通过如下流程制备：
R3定义如前。
(a)在醇类溶剂中，将R3取代的2-氯代吡啶或4-氯代吡啶和硫脲回流，得到吡啶硫脲加成盐。其中优选的醇为乙醇。
(b)将吡啶脲硫加成盐悬浮于水中，室温下用碱溶液水解0.5-1小时，其中碱溶液可以是碳酸钾（K2CO3）、氢氧化钠（NaOH）、氢氧化钾（KOH）的水溶液；
(c)用稀盐酸或稀硫酸调节溶液为中性或微酸性，得到巯基吡啶化合物。
本发明流程IV所用的乙酰巯基吡啶II-3的制备方法已有文献报道(TetrahedronLetters 48(2007)30333037)，可以通过如下流程制备：
利用取代的2-溴代吡啶和硫代乙酸钾，在有机金属催化剂催化下进行偶联。偶联条件包括：将取代的2-溴代吡啶和硫代乙酸钾惰性气体保护下，添加有机碱和配体，以二氧六环为溶剂，加热至回流反应，或者微波加热促进反应，得到取代的乙酰巯基吡啶。其中，优选的有机碱为二异丙基乙基胺（DIPEA）、催化剂为Pd2(dba)3，配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)。
本发明流程I、流程IV中所用的化合物III截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯或19,20-二氢截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为文献已知化合物。
具体实施方式
一、制备实施例
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury 300核磁共振仪或Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；低分辨质谱由Finnigan MAT95型质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目。
本发明所述的截短侧耳素母核编号如下：
实施例1 14-O-[(5-氨甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)5-溴烟酸甲酯
将5-溴烟酸(3.0g，15mmol)溶解于无水甲醇(20ml)，室温下滴加98%浓硫酸(4ml)，加毕搅拌10min，升温至回流反应15h，蒸除甲醇，加水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH至中性，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得白色片状晶体(2.6g，80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.85(s,1H),8.45(s,1H),3.97(s,3H)MS(EI)m/z:216(M+H)+。
(b)3-溴-5-羟甲基吡啶
将5-溴-烟酸甲酯(3g，13.1mmol)，溶解于无水乙醇(50ml)，冰浴下分批加入硼氢化钠(1.48g，39.1mmol)，加毕撤去冰浴，室温反应30min，再升温至60℃反应，5h后反应完全。加水淬灭反应，蒸除乙醇，加入乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析，得浅黄色油状物(1.1g，45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.51(t,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),4.74(s,2H)MS(EI)m/z:187(M)+。
(c)3-溴-5-羟甲基吡啶甲磺酸酯
将3-溴-5-羟甲基吡啶(2g，10.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷，加入三乙胺(2.3ml，15.9mmol)，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(1.1ml，13.8mmol)的二氯甲烷溶液，加毕缓慢升至室温，反应2小时。加入水，振摇分液，水相用碳酸氢钠溶液调节PH至中性，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得红色油状物(1.6g，57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.48(t,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),4.85(s,2H),3.16(s,3H)MS(EI)m/z:265(M)+。
(d)3-溴-5-氨甲基吡啶
在50ml封管中，将3-溴-5-羟甲基吡啶甲磺酸酯(1.4g，5.3mmol)溶于THF(15ml)，加入氨水(15ml)，升温至100℃反应12小时。冷却至室温，小心开盖，分出上层，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇，分出乙酸乙酯层。下层水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得目标化合物(0.71g，72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δppm 8.59-8.46(m,2H),8.03(s,1H),3.73(s,2H)MS(EI)m/z:187(M+H)+。
(e)3-溴-5-(叔丁氧羰基)氨甲基吡啶
冰浴冷却下，将3-溴-5-氨甲基吡啶(500mg，2.7mmol)溶于THF和水(2：1)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(452mg，5.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(763mg，3.5mmol)，加毕撤去冰浴，室温下搅拌2h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得白色固体(680mg，88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.59(s,1H),8.45(s,1H),7.79(s,1H),4.90(br,1H),4.33(d,J=5.9Hz,2H),1.46(s,9H)MS(EI)m/z:287(M+H)+。
(f)3-乙酰巯基-5-(叔丁氧羰基)氨甲基吡啶
将3-溴-5-(叔丁氧羰基)氨甲基吡啶(300mg，1.0mmol)，硫代乙酸钾(179mg，1.57mmol)溶于二氧六环(10ml)，加入DIPEA(0.36ml，2.1mmol)，Ar气置换后，加入Pd2(dba)3，(23.8mg，0.026mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)，再次置换Ar气3次，升温至100℃回流反应60h。过滤，滤液蒸干，残余物硅胶柱层析纯化，得橙红色油状物(130mg，44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,J=1.8Hz,1H),8.48(d,J=1.8Hz,1H),7.67(s,1H),4.94(br，1H),4.40(d,J=5.9Hz,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)MS(EI)m/z:283(M+H)+。
(g)14-O-[(5-叔丁氧羰基氨甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将3-乙酰巯基-5-(叔丁氧羰基)氨甲基吡啶(130mg，0.46mmol)溶于无水甲醇(15ml)，加入甲硫醇钠(32mg，0.46mmol)，室温下搅拌30min，补加乙醇钠(6mg，0.09mmol)，搅拌30min后，注入截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(293mg，0.55mmol，5mlTHF)，继续反应3h。蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，加入水，振摇分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干，硅胶柱层析纯化，得白色粉末(260mg，93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),7.65(t,J=1.9Hz,1H),6.42(dd,J=17.3,11.1Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.32(d,J=10.3Hz,1H),5.17(d,J=17.3Hz,1H),4.87(br,1H),4.30(s,2H),3.58(s,2H),3.33(dd,J=10.3,6.5Hz,1H),2.34-2.08(m,5H),1.46(s,9H),1.38(s,3H),1.80-1.20(m,8H),1.10(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=0.65Hz,3H)MS(ESI)m/z：601.1(M+H)+。
(h)14-O-[(5-氨甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-叔丁氧羰基氨甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林(150mg，0.25mmol)溶于干燥的二氯甲烷，滴加三氟醋酸(1.6ml)，室温反应2小时。加入饱和碳酸钠水溶液调节PH至偏碱性，振摇，分出二氯甲烷层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得化合物1，淡黄色泡沫状固体(110mg，88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.78(s,1H),6.40(dd,J=17.6,11.1Hz,1H),5.71(d,J=8.5Hz,1H),5.28(d,J=10.9Hz,1H),5.15(d,J=18.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.60(s,2H),3.33(d,J=6.3Hz,1H),2.30-2.08(m,5H),1.38(s,3H),1.80-1.20(m,8H),1.10(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=0.65Hz,3H)MS(ESI)m/z：501.1(M+H)+。
实施例2 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)3-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基吡啶
将5-溴烟酸(2g，9.9mmol)溶于干燥的甲苯(20ml)中，加入叔丁醇(20ml)，叠氮磷酸二苯酯(3.2ml，14.9mmol)，三乙胺(4.1ml，29.6mmol)，氩气保护下，于60℃反应40min，再升温至100℃，回流反应4h。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物中加入水和乙酸乙酯，振摇，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，残余物经硅胶柱层析，得目标化合物(1.7g，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.33-8.32(m,3H),6.77(br，1H),1.53(s,9H)MS(EI)m/z:272(M)+。
(b)14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基吡啶为原料，按照实施例1中步骤f、g、h的方法得到目标化合物2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.01(s,1H),6.43(dd,J=17.8,10.9Hz,1H),5.73(d,J=8.3Hz,1H),5.33(d,J=11.0Hz,1H),5.17(d,J=17.5Hz,1H),3.54(s,2H),3.34(s,1H),2.35-1.96(m,5H),1.83-1.68(m,2H),1.60(s,3H),1.51-1.37(m,3H),1.37(s,3H),1.14(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.8Hz,3H),MS(ESI)m/z:499.1(M+H)+。
实施例3 14-O-[(5-羟基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)3-溴-5-(二甲基叔丁基硅氧基)吡啶
将3-溴-5-羟基吡啶(150mg，0.87mmol)溶于DMF(5ml)中，加入TBDMSCl(170mg，1.13mmol)、咪唑(89mg，1.31mmol)、DMAP(5.2mg，0.04mmol)，Ar气保护下，室温搅拌反应12h。乙酸乙酯稀释，加入水，振摇分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干，得黄色油状物(210mg，84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=2.2Hz,1H),8.14(d,2.3Hz,1H),7.33(t,J=2.1Hz,1H)H),1.00(s,9H),0.25(s,6H)MS(EI)m/z:287(M)+。
(b)14-O-[[5-(二甲基叔丁基硅氧基)吡啶]-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-溴-5-(二甲基叔丁基硅氧基)吡啶为原料，按照实施例1中步骤f、g的方法可以得到目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=1.8Hz,1H),8.06(d,2.3Hz,1H),7.20(t,J=2.3Hz,1H),6.44(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.73(d,J=8.3Hz,1H),5.33(d,J=11.0Hz,1H),5.15(d,J=17.3Hz,1H),3.58(s,2H),3.34(br,1H),2.35-1.96(m,5H),1.83-1.68(m,2H),1.60(s,3H),1.51-1.37(m,3H),1.37(s,3H),1.14(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.7Hz,3H),0.99(s,9H),0.24(s,6H)MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+。
(c)14-O-[(5-羟基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[[5-(二甲基叔丁基硅氧基)吡啶]-3-硫乙酰基]-姆替林(330mg，0.55mmol)溶于THF，Ar气保护下，滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1M，1.1ml)室温搅拌反应1h。蒸除溶剂，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物经硅胶柱层析分离，得化合物3，淡黄色粉末(180mg，67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.29(s,1H),6.43(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.73(d,J=8.3Hz,1H),5.33(d,J=11.0Hz,1H),5.15(d,J=17.3Hz,1H),3.58(s,2H),3.34(br，1H),2.35-1.96(m,5H),1.83-1.68(m,2H),1.60(s,3H),1.51-1.37(m,3H),1.37(s,3H),1.14(s,3H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.7Hz,3H),MS(ESI)m/z:488.0(M+H)+。
实施例4 14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)3-溴-5-(二甲基叔丁基硅氧甲基)吡啶
将3-溴-5-羟甲基吡啶(1.18g，6.2mmol)溶于干燥的DMF(8ml)，氩气保护下，加入TBDMSCl(1.18g，7.8mmol)，咪唑(0.64g，9.4mmol)，DMAP(50mg)，室温下搅拌反应12h，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，水洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，硅胶柱层析纯化，得无色油状物(1.18g，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.46(s,1H),7.81(s,1H),4.74(s,2H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)MS(EI)m/z:301(M)+。
(b)14-O-[(5-二甲基叔丁基硅氧甲基)吡啶-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-溴-5-(二甲基叔丁基硅氧甲基)吡啶为原料，按照实施例1中步骤f、g的方法可以得到目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=2.1Hz,1H),8.42(d,J=1.5Hz,1H),7.76(s,1H),6.43(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=11.0Hz,1H),5.15(d,J=17.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.58(s,2H),3.36(br，1H),2.35-1.96(m,5H),1.83-1.68(m,2H),1.60(s,3H),1.51-1.37(m,3H),1.37(s,3H),1.14(s,3H),0.94(s,9H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.7Hz,3H),0.25(s,6H)MS(ESI)m/z:616.4(M+H)+。
(c)14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-二甲基叔丁基硅氧甲基)吡啶-3-硫乙酰基]-姆替林(3.3g，5.36mmol)溶解于THF(10ml)，室温下滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1M，10.7ml)，加毕室温反应1h，蒸除溶剂，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得化合物4(2.5g，83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.49(d,J=1.8Hz,1H),8.41(d,J=1.5Hz,1H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),6.39(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.72(d,J=8.4Hz,1H),5.30(d,J=10.9Hz,1H),5.16(d,J=17.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.59(s,2H),3.33(d,J=6.4Hz,1H),2.36-2.13(m,3H),2.12-1.95(m,2H),1.82-1.02(m,8H),1.39(s,3H),1.13(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:502.1(M+H)+。
实施例5 14-O-[(3-羟甲基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
(a)2-巯基烟酸
将2-氯烟酸(790mg，5mmol)和硫脲(457mg，6mmol)悬浮于水(15ml)中，90℃回流反应8h，冷却至室温，得淡黄色悬浮液，加入NaOH水溶液，调节PH为8左右，搅拌10min，加入稀盐酸酸化，析出淡黄色固体，滤出烘干，得目标化合物(590mg，84%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 14.5(1H,s),8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.18(d,J=1.8Hz),7.12(t,J=2.0Hz,1H)MS(EI)m/z:155(M)+。
(b)2-巯基-3-羟甲基吡啶
将2-巯基烟酸(480mg，3.1mmol)悬浮于无水THF(10ml)，冰浴冷却下，小心加入LiAlH4粉末(353mg，9.3mmol)，加毕撤去冰浴，升至室温，加热回流反应12h。加入水和稀盐酸，淬灭反应，蒸除THF，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，残余物经硅胶柱层析，得目标化合物(198mg，46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.56-7.48(m,2H),6.79(s,1H),5.34(s,1H),4.75(s,2H),2.23(s,1H)MS(EI)m/z:142(M+H)+。
(c)14-O-[(3-羟甲基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将2-巯基-3-羟甲基吡啶(100mg，0.71mmol)溶解于DMF(8ml)中，加入乙醇钠(48mg，0.71mmol)，室温反应40min后，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的DMF溶液(415mg，0.78mmol，5ml)，加毕反应1h。蒸干DMF，加入乙酸乙酯和水，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物5，白色泡沫状固体(190mg，53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.03(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),6.42(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),5.74(d,J=8.6Hz,1H),5.26(d,J=11.1Hz,1H),5.16(d,J=17.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.92(d,J=5.3Hz,2H),3.33(s,1H),2.38-2.12(m,3H),2.11-1.92(m,2H),1.82-1.07(m,8H),1.41(s,3H),1.13(s,3H),0.84(d,J=7.0Hz,3H),0.74(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:524.1(M+Na)+。
实施例6 14-O-[(4-羟甲基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
以2-氯异烟酸为原料代替2-氯烟酸，按照实施例5的方法可以得到目标化合物6。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.27(d,J=5.1Hz,1H),7.23(s,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),6.45(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.74(d,J=8.2Hz,1H),5.28(d,J=11.0Hz,1H),5.17(d,J=17.4Hz,1H),4.67(d,J=5.3Hz,2H),3.88(d,J=3.2Hz,2H),3.33(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),2.33-1.94(m,5H),1.80-1.23(m,8H),1.41(s,3H),1.13(s,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)MS(ESI)m/z:502.0(M+H)+,524.1(M+Na)+。
实施例7 14-O-[(5-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
(a)2-巯基-5-硝基吡啶
将2-氯-5-硝基吡啶(2g，12.6mmol)和硫脲(1g，13.1mmol)溶于无水乙醇(30ml)，回流反应12h，反应液呈黄色，并析出固体。冷却至室温，滤出沉淀物，烘干。将该固体悬浮于水(15ml)中，室温搅拌下，逐滴加入NaOH的饱和溶液(10ml)，搅拌30min后，滤出不溶物，滤液用稀盐酸酸化，搅拌30min，析出黄色固体，过滤，水洗滤饼，烘干，得目标化合物(1.1g，50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.47(d,J=9.3Hz,1H)MS(EI)m/z:157(M+H)+。
(b)14-O-[(5-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将2-巯基-5-硝基吡啶(200mg，1.3mmol)溶于DMF(8ml)，加入乙醇钠(109mg，1.6mmol)，Ar气保护下室温反应30min，注入截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的DMF溶液(681mg，1.3mmol)，室温反应4h。蒸除DMF，加入水和二氯甲烷，振摇分液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物7，淡黄色固体(300mg，45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.12(dd,J=2.6,0.5Hz,1H),8.26(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,0.5Hz,1H),6.42(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.79(d,J=8.5Hz,1H),5.26(d,J=11.0Hz,1H),5.19(d,J=17.4Hz,1H),3.94(d,J=3.9Hz,2H),3.34(s,1H),2.38-2.14(m,3H),2.13-2.01(m,2H),1.82-1.12(m,8H),1.44(s,3H),1.17(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.78(d,J=6.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:517.2(M+H)+。
实施例8 14-O-[(5-氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将实施例7中制备的14-O-[(5-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林(400mg，0.78mmol)，溶于THF(10ml)，加入醋酸活化的锌粉(255mg，3.9mmol)和无水氯化铵(205mg，3.9mmol)。Ar气保护下，室温反应18h。滤去锌粉，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析，得目标化合物8(200mg，50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),7.23-7.10(m,2H),6.44(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.72(d,J=8.6Hz,1H),5.28(d,J=11.0Hz,1H),5.16(d,J=17.4Hz,1H),3.81(dd,J=4.3,2.6Hz,2H),3.33(t,J=7.2Hz,1H),2.39-1.84(m,5H),1.80-1.23(m,8H),1.39(s,3H),1.13(s,3H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.73(d,J=6.4Hz,3H)MS(ESI)m/z:487.3(M+H)+。
实施例9 14-O-[(3-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
以2-氯-3-硝基吡啶为原料代替2-氯-5-硝基吡啶，按照实施例7的方法可得目标化合物9。
1H NMR(300MHz,DMSO)δppm 8.70-8.64(m,2H),7.49(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),6.08(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.55(d,J=8.7Hz,1H),5.06(d,J=18.0Hz,1H),4.94(d,J=10.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.42(m,1H),2.32-1.95(m,5H),1.73-1.42(m,5H),1.29-1.15(m,3H),1.34(s,3H),1.04(s,3H),0.80(d,J=6.4Hz,3H),0.65(d,J=5.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:538.9(M+Na)+。
实施例10 14-O-[(3-氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
以实施例9中制备的14-O-[(3-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林为原料代替实施例7中制备的14-O-[(5-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林。按照实施例8的方法可得目标化合物10。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.47(d,J=7.0Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),6.43(dd,J=17.5,11.5Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),5.29(d,J=11.5Hz,1H),5.17(d,J=17.4Hz,1H),3.92(d,J=4.4,2.9Hz,2H),3.34(s,1H),2.34-1.92(m,5H),1.82-1.23(m,8H),1.39(s,3H),1.13(s,3H),0.85(d,J=6.5Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H)MS(ESI)m/z:509.1(M+Na)+,525.1(M+K)+。
实施例11 14-O-[(4-氰基基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
以2-氯-4-氰基吡啶为原料代替2-氯-5-硝基吡啶，按照实施例7的方法可以得到目标化合物11。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.46(d,J=4.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.17(d,J=3.5Hz,1H),6.48(dd,J=17.5,10.9Hz,1H),5.75(d,J=8.7Hz,1H),5.26(d,J=17.4Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.35(m,1H),2.32-1.95(m,5H),1.73-1.42(m,5H),1.29-1.15(m,3H),1.46(s,3H),1.07(s,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=5.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:519.0(M+Na)+。
实施例12 14-O-[(3-氰基基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
以2-氯-3-氰基吡啶为原料代替2-氯-5-硝基吡啶，按照实施例7的方法可以得到目标化合物12。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.68(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),6.65(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.93(s,1H),5.39(d,J=11.0Hz,1H),5.23(d,J=17.4Hz,1H),3.42(t,J=6.7Hz,1H),2.50-2.37(m,1H),2.32-2.09(m,4H),1.86-1.08(m,8H),1.60(s,3H),1.19(s,3H),0.91(d,J=7.0Hz,3H),0.75(d,J=6.5Hz,3H)MS(ESI)m/z:497.1(M+H)+,519.1(M+Na)+。
实施例13 14-O-[(5-肟基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶
将3-溴-5-醛基-吡啶(200mg，1.1mmol)，硫代乙酸钾(184mg，1.6mmol)，溶于干燥的二氧六环(20ml)，置换Ar气后，加入Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(31mg，0.054mmol)，DIPEA(0.4ml)，再次置换Ar气后，升温至100℃，回流反应14h。过滤，滤液蒸干，残余物经硅胶柱层析，得淡黄色固体(80mg，40%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.2(s,1H),9.10(d,J=2.6,1H),8.78(d,2.6Hz,1H),8.21(t,2.6,3.4Hz,1H),2.52(s,3H)MS(EI)m/z:181(M)+。
(b)14-O-[(5-肟基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶(80mg，0.44mmol)溶于甲醇(10ml)，加入甲硫醇钠(31mg，0.44mmol)，室温反应30min，补加乙醇钠(6mg，0.09mmol)，反应30min，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(280mg，0.53mmol，5mlTHF)，加毕继续反应4h。不经纯化，加入盐酸羟氨(30mg，0.44mmol)，无水醋酸钠(36mg，0.44mmol)，反应4h。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物13白色粉末(110mg，50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.64-8.56(m,3H),8.10(s,1H),7.99-7.92(m,1H),6.38(dd,J=17.3,11.1Hz,1H),5.74(d,J=8.3Hz,1H),5.29(d,J=11.1Hz,1H),5.15(d,J=17.3Hz,1H),3.62(s,2H),3.34(t,J=8.3Hz,1H),2.35-1.96(m,5H),1.81-1.43(m,6H),1.39(s,3H),1.37-1.13(m,2H),1.13(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:515.2(M+H)+,537.2(M+Na)+。
实施例14 14-O-[(5-腙基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将按照实施例13步骤(a)中制得的3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶(80mg，0.44mmol)溶于甲醇(10ml)，加入甲硫醇钠(31mg，0.44mmol)，室温反应30min，补加乙醇钠(6mg,0.09mmol)，反应30min，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(280mg,0.53mmol，5mlTHF)，加毕继续反应4h。不经纯化，加入85%水合肼(1ml)，室温反应4h。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物14，白色粉末(95mg，42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.48(s,1H),8.46(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),6.37(dd,J=17.3,10.8Hz,1H),5.71(d,J=8.3Hz,1H),5.27(d,J=11.0Hz,1H),5.13(d,J=17.4Hz,1H),3.59(s,2H),3.31(s,1H),2.36-1.41(m,11H)1.37(s,3H),1.31-1.18(m,2H),1.11(s,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H),0.65(d,J=6.3Hz,3H)MS(ESI)m/z:512.2(M-H)+。
实施例15 14-O-[(5-苯甲酮肟基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
(a)5-溴-N-甲基-N-甲氧基烟酰胺
将5-溴烟酸(1g,4.95mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(15ml)，滴加DMF(0.5ml)，冰浴冷却下，缓慢滴加草酰氯(1.2ml,14.1mmol)，加毕升至室温，反应约4h，蒸除溶剂和过量的草酰氯。将残余物重新溶解于干燥的二氯甲烷备用。将氮氧二甲基羟氨盐酸盐(483mg,4.95mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(10ml)，冰浴下，滴加三乙胺(1.4ml,10.3mmol)，加毕搅拌10min，再将上述酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入其中，滴加完毕，撤去冰浴，室温下反应3.5h。加水淬灭反应，振摇分液，二氯甲烷层用饱和NaHCO3水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析，得白色粉末(900mg,73%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.90(d,J=2.1Hz,1H),8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.21(t,J=2.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.40(s,3H)MS(EI)m/z:244(M)+246(M+2)+。
(b)3-溴-5-苯甲酰基吡啶
Ar气保护下，将步骤a所得5-溴-N-甲基-N-甲氧基烟酰胺(400mg，1.63mmol)溶解于超干THF(10ml)，冷却至-20℃，缓慢滴入苯基溴化镁的THF溶液(1M，4.9ml)，加毕，-20℃反应1h，缓慢升至室温反应4h。饱和NaHCO3水溶液淬灭，蒸除THF，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(260mg，61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.68(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),7.89(t,J=2.0Hz,1H),7.64-7.49(m,2H),7.44-7.25(m,3H)MS(EI)m/z:261(M)+263(M+2)+。
(c)3-乙酰巯基-5-苯甲酰基吡啶
将3-溴-5-苯甲酰基吡啶(270mg，1.0mmol)，硫代乙酸钾(183mg，1.61mmol)溶于二氧六环(10ml)，加入DIPEA(0.36ml，2.1mmol)，Ar气置换后，加入Pd2(dba)3，(23.8mg，0.026mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)，再次置换Ar气3次，升温至100℃回流反应10h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，合并乙酸乙酯和滤液，蒸干，残余物硅胶柱层析纯化，得橙红色油状物(116mg，45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.79(d,J=2.1Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),7.93(t,J=2.0Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.48-7.32(m,3H),2.27(s,3H)MS(EI)m/z:258(M+H)+。
(d)14-O-[(5-苯甲酰基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将3-乙酰巯基-5-苯甲酰基吡啶(257mg，1mmol)溶解于无水甲醇(5ml)，加入甲硫醇钠(70mg，1mmol)，室温搅拌30min后，补加乙醇钠(6.8mg，0.1mmol)，反应30min，加入截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(585mg,1.1mmol，5mlTHF)，反应4h。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，振摇分液，乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液洗。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余相经硅胶柱层析，得目标化合物15(430mg，75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=1.8Hz,1H),7.84(t,J=2.0Hz,1H),7.48-7.28(m,5H),6.43(dd,J=17.2,10.8Hz,1H),5.71(d,J=8.6Hz,1H),5.29(d,J=10.8Hz,1H),5.15(d,J=17.2Hz,1H),3.58(s,2H),3.33(t,J=7.7Hz,1H),2.37-2.14(m,3H),2.10-1.97(m,2H),1.81-1.07(m,8H),1.39(s,3H),1.13(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:576.4(M+H)+。
(e)14-O-[(5-苯甲酮肟基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将14-O-[(5-苯甲酰基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林(245mg，0.43mmol)溶于无水甲醇(8ml)，加入盐酸羟氨(38mg,0.55mmol)，无水醋酸钠(45mg,0.55mmol)，40℃反应12h。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得白色粉末(128mg，51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.51(d,J=1.8Hz,1H),7.80(t,J=2.0Hz,1H),7.58-7.33(m,5H),6.41(dd,J=17.2,10.8Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.29(d,J=10.8Hz,1H),5.15(d,J=17.2Hz,1H),3.59(s,2H),3.33(t,J=7.7Hz,1H),2.37-2.14(m,3H),2.10-1.97(m,2H),1.81-1.07(m,8H),1.39(s,3H),1.13(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:591.2(M+H)+。
实施例16 14-O-[(5-羧甲氧基-亚胺吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]-乙酸
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(938mg，5.8mmol)溶于DMF(10ml)，加入K2CO3(1.5g，10.8mmol)室温搅拌20min，加入2-溴乙酸(1g，7.2mmol)，升温至60℃反应6h。蒸除DMF，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得白色粉末(800mg，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J=6.3Hz,2H),7.78(d,J=6.3Hz,2H),4.84(s,2H)MS(EI)m/z:221(M)+
(b)2-(氨氧基)乙酸盐酸盐
将2-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基]-乙酸(250mg，1.13mmol)悬浮于3M盐酸水溶液(10ml)中，60℃反应12h。滤除不溶物，滤液蒸干得2-(氨氧基)乙酸盐酸盐粗品(120mg，83%)。
MS(EI)m/z:92(M+H)+
(c)14-O-[(5-羧甲氧基-亚胺吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶(200mg，1.1mmol)，溶于无水甲醇(25ml)，加入甲硫醇钠(77mg，1.1mmol)，室温反应30min，补加乙醇钠(15mg，0.22mmol)，反应30min，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(645mg，1.21mmol，10ml THF)，加毕继续反应4h。不经纯化，加入盐酸羟氨羧甲基醚(200mg，1.57mmol)，无水醋酸钠(129mg，1.57mmol)，反应2h。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物16，白色粉末(220mg，35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.59(s,2H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),6.37(dd,J=17.5,11.2Hz,1H),5.71(d,J=7.8Hz,1H),5.29(d,J=11.2Hz,1H),5.14(d,J=17.5Hz,1H),4.78(s,2H),3.61(s,2H),3.34(d,J=6.9Hz,1H),2.38-1.91(m,5H),1.83-1.20(m,8H),1.38(s,3H),1.11(s,3H),0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.67(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:573.2(M+H)+,571.2.2(M-H)+。
实施例17 14-O-[(5-甲氧亚胺基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
将3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶(320mg，1.77mmol)，溶于无水甲醇(25ml)，加入甲硫醇钠(124mg，1.77mmol)，室温反应30min，补加乙醇钠(24mg，0.35mmol)，反应30min，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(1.12g，2.1mmol，15ml THF)，加毕继续反应2h。不经纯化，加入O-甲基羟胺盐酸盐(163mg，1.95mmol)，无水醋酸钠(160mg，1.95mmol)，反应3.5h。蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物17，淡黄色粉末(300mg，32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(t,J=2.1Hz,1H),6.37(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.72(d,J=8.4Hz,1H),5.28(d,J=11.2Hz,1H),5.14(d,J=17.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.60(d,J=2.5Hz,2H),3.31(dd,J=10.5,6.4Hz,1H),2.32-1.96(m,5H),1.78-1.39(m,6H),1.37(s,3H),1.35-1.13(m,2H),1.11(s,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=7.0Hz,3H)MS(ESI)m/z:529.2(M+H)+。
实施例18 14-O-[(5-乙氧亚胺基-吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-乙酰巯基-5-醛基-吡啶、截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯和O-乙基羟胺盐酸盐为原料代替实施例17中的相应原料，按照实施例17的方法可以得到目标化合物18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.51(d,J=1.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(t,J=2.1Hz,1H),6.36(dd,J=16.1,11.0Hz,1H),5.70(d,J=8.4Hz,1H),5.26(d,J=11.0Hz,1H),5.11(d,J=16.1Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.58(d,J=2.8Hz,2H),3.30(s,1H),2.36-1.86(m,5H),1.77-1.20(m,8H),1.35(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.09(s,3H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.64(d,J=7.0Hz,3H)MS(ESI)m/z:543.3(M+H)+。
实施例19 14-O-[(4-羟基亚胺基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
将2-巯基吡啶-4-甲醛(139mg，1mmol)溶于无水甲醇(8ml)，加入乙醇钠(68mg，1mmol)，室温反应30min后，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的THF溶液(638mg，1.2mmol，8ml THF)，加毕继续反应至原料转化完全，加入无水醋酸钠(98mg，1.2mmol)和盐酸羟氨(83mg，1.2mmol)，继续反应2h，蒸除溶剂，加入水和乙酸乙酯，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，柱层析分离纯化，得化合物19，白色固体(185mg，36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(br,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.33(s,1H),7.14(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.43(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.26(d,J=11.0Hz,1H),5.16(d,J=17.4Hz,1H),3.87(d,J=5.6Hz,2H),3.34(t,J=7.5Hz,1H),2.33-1.96(m,5H),1.77-1.48(m,4H),1.40(s,3H),1.36-1.23(m,4H),1.12(s,3H),0.84(d,J=7.0Hz,3H),0.74(d,J=6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:515.0(M+H)+,537.1(M+Na)+。
实施例20 14-O-[(4-氨基亚胺基吡啶)-2-硫乙酰基]-姆替林
按照实施例19的方法，以水合肼代替盐酸羟氨，可以得到目标化合物20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=5.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J=5.4Hz,1H),6.45(dd,J=17.4,11.1Hz,1H),5.83(s,2H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.28(d,J=11.5Hz,1H),5.16(d,J=17.2Hz,1H),3.87(d,J=6.7Hz,2H),3.32(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),2.34-1.94(m,5H),1.78-1.44(m,4H),1.40(s,3H),1.39-1.23(m,4H),1.13(s,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H),0.75(d,J=6.9Hz,3H)MS(ESI)m/z:514.1(M+H)+,536.2(M+Na)+。
实施例21 14-O-(吡啶-2-硫乙酰基)-姆替林
将2-巯基吡啶(100mg，0.90mmol)溶解于DMF(6ml)中，加入乙醇钠(61mg，0.90mmol)，室温反应30min后，滴加截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯的DMF溶液(532mg，1mmol，5ml)，加毕反应2h。蒸干DMF，加入乙酸乙酯和水，振摇分液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得化合物21，白色泡沫状固体(340mg，80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.32(ddd,J=3.9,1.7,0.9Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),7.21(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.07-6.86(m,1H),6.46(dd,J=16.5,9.6Hz,1H),5.75(d,J=8.5Hz,1H),5.28(d,J=10.3Hz,1H),5.17(d,J=16.2Hz,1H),3.88(d,J=5.3Hz,2H),3.33(t,J=6.1Hz,1H),2.39-2.13(m,3H),2.13-1.93(m,2H),1.82-1.06(m,8H),1.41(s,3H),1.14(s,3H),0.85(d,J=7.0Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)MS(ESI)m/z:472.2(M+H)+,494.2(M+Na)+。
实施例22 14-O-(吡啶-3-硫乙酰基)-姆替林
按照实施例21的方法，以3-巯基吡啶和截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例21中的相应原料，可得到目标化合物22。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=2.6Hz,1H),8.47(dd,J=5.0Hz,1.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.34,1.5Hz,1H),7.22(dd,J=5.3,2.6Hz,1H),6.43(dd,J=17.3,10.9Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=10.9Hz,1H),5.17(d,J=17.3Hz,1H),3.56(s,2H),3.34(m,1H),2.30-1.96(m,5H),1.37-1.91(m,8H),1.37(s,3H),1.14(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.66(d,J=6.8Hz,3H),MS(ESI)m/z:472.2(M+H)+。
实施例23 14-O-(吡啶-4-硫乙酰基)-姆替林
按照实施例21的方法，以4-巯基吡啶和截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例21中的相应原料，可得到目标化合物23。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.41(d,J=1.7Hz,2H),7.16(dd,J=5.2Hz,2H),6.43(dd,J=17.3,10.8Hz,1H),5.73(d,J=8.5Hz,1H),5.33(d,J=10.8Hz,1H),5.17(d,J=17.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.34(m,1H),2.30-1.96(m,5H),1.37-1.91(m,8H),1.45(s,3H),1.12(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.70(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:472.1(M+H)+。
实施例24 14-O-[(5-甲氧羰基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)5-溴烟酸甲酯
将5-溴烟酸(3.0g，15mmol)溶解于无水甲醇(20ml)，室温下滴加98%浓硫酸(4ml)，加毕搅拌10min，升温至回流，反应15h，蒸除甲醇，加入水和30%氢氧化钠水溶液，调节PH至中性，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析，得白色片状晶体(2.6g，80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.13(s,1H),8.85(s,1H),8.45(s,1H),3.97(s,3H)MS(EI)m/z:216(M+H)+。
(b)5-乙酰巯基-吡啶-3-羧酸甲酯
将5-溴烟酸甲酯(648mg，3mmol)，硫代乙酸钾(510mg，4.5mmol)，溶于干燥的二氧六环(15ml)，加入DIPEA(1ml，6mmol)，Ar气置换后，加入Pd2(dba)3(69mg，0.075mmol)，Xantphos(87mg，0.15mmol)，再次置换Ar气3次，升温至回流反应13h。滤去不容物，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化，得浅棕色固体(285mg，45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.22(d,J=1.8Hz,1H),8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.34(t,J=2.1Hz,1H),3.97(s,3H),2.50(s,3H)MS(EI)m/z:211(M)+。
(c)14-O-[(5-甲氧羰基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以5-乙酰巯基-吡啶-3-羧酸甲酯和截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料按照实施例1步骤g可以得到目标化合物24。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.75(t,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.1Hz,1H),6.37(dd,J=17.5,11.1Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.28(d,J=11.0Hz,1H),5.14(d,J=17.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.63(s,2H),3.33(s,1H),2.39-2.13(m,3H),2.13-1.95(m,2H),1.82-1.08(m,8H),1.39(s,3H),1.12(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:530.0(M+H)+。
实施例25 14-O-[(6-甲氧基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
(a)2-甲氧基-5-乙酰巯基吡啶
将2-甲氧基-5-溴吡啶(564mg，3mmol)，硫代乙酸钾(510mg，4.5mmol)，溶于干燥的二氧六环(10ml)，加入DIPEA(1ml，6mmol)，Ar气置换3次后，加入Pd2(dba)3，(70mg，0.075mmol)，Xantphos(87mg，0.15mmol)，再次用Ar置换气3次，120℃微波反应40min。冷却至室温后，取出反应瓶，滤除不容物，滤饼用乙酸乙酯洗，滤液蒸干，残余物经硅胶柱层析纯化，得橙红色油状物(350mg，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.59(dd,J=3.4,1.53Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.45(s,3H)MS(EI)m/z:184(M+H)+。
(b)14-O-[(6-甲氧基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以2-甲氧基-5-乙酰巯基吡啶和截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料按照实施例1步骤g可以得到目标化合物25。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.24(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),6.43(dd,J=17.2,11.1Hz,1H),5.71(d,J=8.3Hz,1H),5.34(d,J=11.1Hz,1H),5.19(d,J=17.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.40(s,2H),3.33(d,J=6.9Hz,1H),2.39-2.12(m,3H),2.11-1.91(m,2H),1.84-1.04(m,8H),1.39(s,3H),1.14(s,3H),0.86(d,J=6.9Hz,3H),0.64(d,J=6.7Hz,3H)MS(ESI)m/z:502.2(M+H)+。
实施例26 14-O-[(6-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-溴-6-氨基吡啶为原料，按照实施例1中步骤e、f、g、h的方法可以得到目标化合物26。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.56-6.37(m,2H),5.72(d,J=8.4Hz,1H),5.36(d,J=9.9Hz,1H),5.21(d,J=18.6Hz,1H),4.60(br,2H),3.35(d,J=3.0Hz,3H),2.40-2.12(m,3H),2.10-1.95(m,2H),1.83-1.06(m,8H),1.40(s,3H),1.16(s,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=6.7Hz,3H)MS(ESI)m/z:487.3(M+H)+。
实施例27 14-O-[(6-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林
以3-溴-6-羟甲基吡啶为原料代替实施例3中相应的原料，按照实施例3的方法可以得到目标化合物27。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.57(d,J=1.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),6.40(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.6Hz,1H),5.31(d,J=11.4Hz,1H),5.17(d,J=17.4Hz,1H),4.73(s,2H),3.53(s,2H),3.33(d,J=6.4Hz,1H),2.37-2.11(m,3H),2.10-1.96(m,2H),1.83-1.02(m,8H),1.39(s,3H),1.12(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:502.3(M+H)+。
实施例28 14-O-(5-氟-吡啶-3-硫乙酰基)-姆替林
按照实施例21的方法，以3-巯基-5氟-吡啶和截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例21中相应的原料，可得到目标化合物28。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.21(dd,J=4.2,2.0Hz,1H),7.45(d,J=4.2Hz,1H),6.40(dd,J=17.4,11.0Hz,1H),5.73(d,J=8.6Hz,1H),5.31(d,J=11.4Hz,1H),5.17(d,J=17.4Hz,1H),3.54(s,2H),3.35(d,J=6.4Hz,1H),2.37-2.11(m,3H),2.10-1.96(m,2H),1.83-1.02(m,8H),1.39(s,3H),1.12(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=6.8Hz,3H)MS(ESI)m/z:490.3(M+H)+。
实施例29 14-O-(吡啶-4-硫乙酰基)-19，20-二氢姆替林
按照实施例21的方法，以4-巯基吡啶和19，20-二氢截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例21中相应的原料，可得到目标化合物29。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.42(d,J=5.0Hz,2H),7.19(d,J=5.0Hz,2H),5.65(d,J=8.3Hz,1H),3.66(s,2H),3.39(d,J=5.9Hz,1H),2.43-2.30(m,1H),2.28-2.03(m,4H),1.84-1.07(m,10H),1.42(s,3H),1.01-0.84(m,6H),0.69(d,J=6.7Hz,3H),0.63(t，J=7.4Hz,3H)MS(ESI)m/z:474.2(M+H)+。
实施例30 14-O-[(5-肟基吡啶)-3-硫乙酰基]-19，20二氢姆替林
以19，20-二氢截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例13中相应的原料，按照实施例13的方法可以得到目标化合物30。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.61(s,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),5.61(d,J=8.7Hz,1H),3.63(s,2H),3.39(s,1H),2.43-2.29(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.83-1.04(m,10),1.37(s,3H),0.97-0.84(m,6H),0.72-0.58(m,J=12.9,6H)MS(ESI)m/z:517.1(M+H)+。
实施例31 14-O-[(5-羟氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-19，20二氢姆替林和14-O-[(5-氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-19,20-二氢姆替林
将冰醋酸活化后的锌粉(374mg，5.7mmol)悬浮于无水THF，加入无水氯化铵(303mg，5.7mmol)，加入14-O-[(5-硝基吡啶)-2-硫乙酰基]-二氢-姆替林的THF溶液(590mg，1.14mmol，10ml THF)，置换瓶中空气为氩气，室温反应8h，滤除不溶物，乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液和乙酸乙酯，蒸干有机相，柱层析分离纯化，得化合物31-A 14-O-[(5-羟氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-二氢-姆替林(270mg，47%)，化合物31-B 4-O-[(5-氨基吡啶)-2-硫乙酰基]-二氢-姆替林(80mg，14%)。
化合物31-A:1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),7.18(s,1H),5.59(d,J=8.2Hz,1H),3.86(d,J=5.3Hz,2H),3.39(s,1H),2.45-2.32(m,1H),2.27-2.14(m,3H),2.12-2.03(m,1H),1.81-1.21(m,10H),1.58(s,3H),1.37(s,3H),0.91(d,J=7.2Hz,3H),0.73-0.63(m,6H)MS(ESI)m/z:505.1(M+H)+,527.2(M+Na)+,543.1(M+K)+。
化合物31-B:1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),7.23-7.10(m,2H),5.72(d,J=8.6Hz,1H),3.83(dd,J=4.3,2.6Hz,2H),3.33(s,1H),2.39-1.84(m,5H),1.80-1.23(m,10H),1.41(s,3H),0.94-0.89(m,6H),0.69-0.59(m,6H)MS(ESI)m/z:489.1(M+H)+,511.1(M+Na)+,527.1(M+K)+。
实施例32 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-19,20二氢姆替林
以19，20-二氢截短侧耳素-22-O-对甲苯磺酸酯为原料代替实施例2中相应的原料，按照实施例2的方法可以得到目标化合物32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.96(d,J=2.3Hz,1H),7.10(t,J=2.1Hz,1H),5.59(d,J=8.1Hz,1H),3.57(s,2H),3.38(d,J=5.8Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.27-2.06(m,4H),1.79-1.43(m,8H),1.37(s,3H),1.33-1.06(m,2H),0.93-0.91(m,6H),0.66-0.62(m,6H)MS(ESI)m/z:489.3(M+H)+,511.2(M+Na)+。
实施例33 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐
将14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（200mg,0.41mmol）溶解于甲基叔丁基醚（7ml），冰浴冷却下，向溶液中缓缓滴加2.0M氯化氢***溶液（0.205ml,0.41mmol），有固体析出，冰浴搅拌30min。静置，倾去上清液，残余固体用少量甲基叔丁基醚洗，抽滤，滤出物真空干燥，得化合物33，淡黄色固体（184mg，86%）。
实施例34 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐
将14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（200mg,0.41mmol）溶解于甲基叔丁基醚（7ml），冰浴冷却下，向溶液中缓缓滴入甲烷磺酸（26.7μl,0.41mmol）的甲基叔丁基醚溶液（1ml），有固体析出，冰浴搅拌30min。静置，倾去上清液，残余固体真空干燥，得化合物34，淡黄色固体（1mg，90%）。
实施例35 14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐
将14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（200mg，0.40mmol），溶解于甲基叔丁基醚（7ml），冰浴冷却下，向溶液中缓缓通入氯化氢气体，有固体析出，冰浴搅拌30min。静置，倾去上清液，残余固体用少量甲基叔丁基醚洗，抽滤，滤出物真空干燥，得化合物35，白色固体（172mg，80%）。
实施例36 14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐
将14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林（170mg，0.34mmol），溶解于甲基叔丁基醚（6ml），冰浴冷却下，向溶液中缓缓滴加甲磺酸的甲基叔丁基醚溶液（0.34mmol,1ml），析出固体，冰浴搅拌30min。静置，倾去上清液，残余固体用少量甲基叔丁基醚洗，抽滤，滤出物真空干燥，得化合物36，白色粉末（172mg，85%）。
二、测试实施例
I.本发明化合物盐的溶解度测定
测试实施例1 14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐的溶解度测定
称取上述样品2.3mg于10ml的容量瓶中，去离子水溶解至刻度，得到浓度为0.23mg/ml的对照样品溶液，HPLC进样量20μl；配制样品的过饱和水溶液，过滤，得到样品的饱和水溶液，HPLC进样量20μl。液相条件为：流动相：V乙腈：V水=80：20，色谱柱：Dima ODS柱(4.6mm x 250mm，5μm)，检测波长：254nm，流速：1ml/min。积分得到两次的峰面积，A对照：2107.6，A饱和：48876代入公式S=0.23mg/ml*48876/2107.6=5.33mg/ml。14-O-[(5-羟甲基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐甲磺酸盐样品在水中的溶解度约为5.33mg/ml。
测试实施例2 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐的溶解度测定
用实施例1的方法测得14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林甲烷磺酸盐的溶解度为91.3mg/ml。
测试实施例3 14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐的溶解度测定
用实施例1的方法测得14-O-[(5-氨基吡啶)-3-硫乙酰基]-姆替林盐酸盐的溶解度为14.6mg/ml。
表3部分代表化合物盐的溶解度(mg/ml)
化合物编号 溶解度
33 14.6
34 91.3
36 5.33
上表数据说明本发明部分优选化合物的盐具有较好的水溶性，具有开发为注射用抗菌药物的潜力。
II.本发明化合物的体外抗菌活性测试
试验内容：
采用平板二倍稀释法，测定化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
试验材料与方法：
1.培养基
血琼脂培养基：MH培养基，北京三药科技开发公司，按配方配制高压灭菌后，56℃水浴恒温，临用前加入5%绵羊血。
2.试验菌株
选取致病菌25株，其中，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)5株；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)5株；甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)5株；耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)5株；耐青霉素肺炎球菌(PRSP)5株。
上述菌株分别由江苏省人民医院微生物室，南京市鼓楼医院感染控制中心临床分离并鉴定种属后提供，本室保存于-80℃。
3.含药平板的制备
样品含药平板的制备：分别称取样品适量，置于无菌试管，加入DMSO溶解，得640ug/ml溶液，取2ml加入2ml无菌水，得320ug/ml溶液；同法依次取2ml加入2ml无菌水系列倍比稀释，得浓度分别为80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125ug/ml的系列样品溶液。
分别取上述样品溶液1ml加入9cm无菌平板，加入血琼脂培养基9ml，立即混匀，置水平台待凝后得到浓度依次为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.062、0.031μg/ml的含药平板。
4.菌悬液制备
取试验菌株新鲜斜面菌种，接种营养肉汤(含5%绵羊血清)培养基2ml，35℃培养8小时，与0.5号麦氏比浊管比浊，适当稀释至浓度约108CFU/ml备用。
5.接种及培养
将试验菌悬液按编号顺序加入96孔板相应孔内，放置于多点接种仪。取制备的各含药平板按浓度由低至高顺序接种。倒置于35℃培养16小时，取出观察结果，记录生长状况。
表4体外MIC测定结果(单位：μg/ml)
化合物编号 MSSA(5) MRSA(5) MSSE(5) MRSE(5) PRSP(5)
2 0.063 0.031-0.063 0.031 0.031 0.063
3 0.063-0.25 0.063-0.25 0.063-0.25 0.063-0.5 0.13-1
4 0.063 0.031-0.063 0.031 0.031-0.063 0.063
5 0.13-0.5 0.13-1 0.063-0.25 0.063-1 0.5-8
6 0.13-0.25 0.13-0.5 0.13 0.13-1 0.25-4
8 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.5 0.25-2
9 0.13-0.5 0.063-0.25 0.13-0.5 0.063-1 0.5-4
11 0.063-0.25 0.063-0.13 0.063-0.5 0.063-0.5 0.5-2
13 0.063-0.13 0.063-0.25 0.063 0.063-0.25 0.25-1
19 0.063-0.5 0.13 0.063-0.5 0.13-0.5 0.25-0.5
21 0.031-0.063 0.031-0.063 0.031 0.031 0.031
23 0.063 0.063-0.13 0.063-0.25 0.063-0.5 0.13-1
26 0.13-1 0.063-2 0.5-2 0.063-4 0.063-2
27 0.063-0.5 0.031-2 0.25-2 0.031-4 0.063-2
29 0.031-0.25 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.13 0.13-0.25
30 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.13 0.13-0.25 0.5-1
31-B 0.063-0.13 0.13 0.063-0.13 0.13-0.5 0.13-0.25
32 0.031-0.25 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.13 0.13-0.25
瑞他莫林 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.13 0.063-0.25 0.13-1
由上表数据可以看出，本发明的化合物对各种不同的试验菌均具备抗菌活性，而且，本发明许多化合物抗菌活性强于阳性对照化合物瑞他莫林。
III.本发明化合物的体外抗菌活性测试
试验内容同前
试验材料与方法：
1.培养基
需氧菌采用血琼脂培养基：MH培养基，北京三药科技开发公司，按配方配制高压灭菌后，56℃水浴恒温，临用前加入5%绵羊血。痤疮丙酸杆菌采用增强布氏琼脂培养基，厌氧培养盒置37℃培养。
2.试验菌株
选取临床致病菌41株：腐生葡萄球菌耐药株5株；腐生葡萄球菌敏感株5株；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌5株；甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌5株；化脓性链球菌8株；无乳链球菌4株；草绿色链球菌5株；痤疮丙酸杆菌4株。
另选择标准菌株金黄色葡萄球菌ATCC29213，化脓性链球菌ATCC19615，肺炎球菌ATCC49619作为质控菌株。
上述临床菌株均由江苏省人民医院微生物室分离并鉴定种属后提供，本室保存于-80℃。标准菌株均由本室保存。
3.含药平板的制备同前
4.菌悬液制备同前
5.接种及培养同前
表5体外MIC测定结果(单位：μg/ml)
（注：菌株说明:a.腐生葡萄球菌耐药株（5株）b.腐生葡萄球菌敏感株（5株）c.金黄色葡萄球菌耐药株（5株）d.金黄色葡萄球菌敏感株（3株）e.化脓性链球菌（8株）f.无乳链球菌（4株）g.草绿色链球菌（5株）h.痤疮丙酸杆菌（4株）i.金黄色葡萄球菌ATCC29213（标准菌株）J.化脓性链球菌ATCC19615 k.肺炎球菌ATCC49619）
上表数据说明，本发明的化合物对各种引起皮肤损伤感染的常见细菌均具备抗菌活性，而且，本发明优选化合物的抗菌活性强于阳性对照化合物莫匹罗星，具有开发为皮肤外用抗菌药物的潜力。
综上可以看出，本发明的部分化合物对不同的试验菌具备广泛的抗菌活性，而且其盐具有较好的水溶性，因此还具有开发为其他剂型，如注射用抗菌药物剂型的潜力。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐；
其中R1为乙基或乙烯基；
R2为取代或未取代的巯基吡啶，
其中R3为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1～C10烷基，羟基C1～C10烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C10烷氧基或亚胺基
其中R4为氢；
R5为羟基，氨基，羧基C1～C10烷氧基或含1-10个碳原子的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1～C6烷基，羟基C1～C6烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C6烷氧基或亚胺基
其中R4为氢；
R5为羟基，氨基，羧基C1～C6烷氧基或含1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨基C1～C3烷基，羟基C1～C3烷基，硝基，氰基，卤素，C1-C3烷氧基或亚胺基
R4为氢；
R5为羟基，氨基，羧基C1～C3烷氧基或含1-3个碳原子的烷氧基。
4.根据权利要求1所述的截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为氢，氨基，羟基，羟基氨基，氨甲基，羟甲基，硝基，氰基，卤素，甲氧基或亚胺基
R4为氢；
R5为羟基、氨基、羧甲氧基、甲氧基或乙氧基。
5.一种截短侧耳素类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的盐为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸形成的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，
(I)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物按照流程I的方法制备：
流程I
R1和R3与权利要求1中的定义相同；具体而言：
化合物II-1或II-2与化合物III在碱性条件下，极性溶剂中以及惰性气体保护下，于室温反应2-12小时，得到化合物I；
其中，所述碱性条件使用的碱为乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺或二异丙基乙基胺；所述极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合溶剂；所述惰性气体为氮气或氩气；
(II)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物按照流程II的方法制备：
流程II
R1与权利要求1中的定义相同；
在惰性气体保护下，将I中含有硝基的化合物在四氢呋喃中用锌粉/氯化铵还原，得到相应的氨基取代化合物I；
其中，所述的惰性气体为氩气或氮气；基于1mol所述含有硝基的化合物，锌粉和氯化铵的用量为5mol；反应温度为室温；
(III)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物按照流程III的方法制备：
流程III
R1、R4、R5与权利要求1中的定义相同；
(a)按照流程I的方法制备化合物IV-1；
(b)化合物IV-1不经分离纯化，直接向反应液中加入取代或非取代的羟氨或水合肼，反应2-8小时，得到含有肟或腙的衍生物I；
其中，基于1mol所述化合物IV-1，所述取代或非取代的羟氨或水合肼的用量为1-1.2mol；反应温度为室温；
(IV)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物可以按照流程IV的方法制备：
流程IV
R1、R3与权利要求1中的定义相同；
(a)惰性气体保护下，将II-3溶于极性溶剂中，在碱性条件下室温反应0.5-1小时；
其中，所述碱性条件使用的碱为水合肼、甲硫醇钠、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾；所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇或其混合溶剂；所述惰性气体为氮气或氩气；
(b)补加适量碱，滴加III的溶液，室温反应2-12小时，得到相应的化合物I；
其中，补加的碱为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾；
(V)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物按照流程V的方法制备：
流程V
R1、R4、R5与权利要求1中的定义相同；n为0或1；
(a)(b)按照与流程IV相似的方法制备得到中间体IV-3、IV-4和IV-5；
(c)将化合物IV-3溶解于适当的有机溶剂中，加入三氟醋酸或6N盐酸，室温下反应8-12小时，得到相应的化合物I；
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环；
(d)将化合物IV-4溶解于适当的有机溶剂中，加入正丁基氟化铵，室温下反应8-12小时，得到相应的化合物I；
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环；
(e)按照流程IV方法制备的化合物IV-5不经分离纯化，直接向反应液中加入取代或非取代的羟氨或水合肼，反应2-8小时，得到含有肟或腙的衍生物I；
其中，基于1mol所述的化合物IV-5，所述取代或非取代的羟氨或水合肼的用量为1-1.2mol，反应温度为室温；
(VI)部分通式(I)所示的截短侧耳素类化合物的盐按照流程VI的方法制备：
流程VI
将化合物I溶解于甲基叔丁基醚，冰浴冷却下，滴加相应酸的甲基叔丁基醚溶液，反应0.5-1小时，待析出白色固体后，过滤，烘干，得到相应化合物的盐。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1～6中任一项所述的截短侧耳素衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可以接受的辅料。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述感染性疾病为细菌引起的感染性疾病。
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