DE69628158T2

DE69628158T2 - Heterocyclische spiroderivate

Info

Publication number: DE69628158T2
Application number: DE69628158T
Authority: DE
Inventors: Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Youichi Edogawa-ku KIMURA; Hitoshi Edogawa-ku OHKI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-07
Filing date: 1996-02-06
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2016-02-07
Also published as: AU708181B2; TW466237B; FI973246A0; KR100389771B1; DK0816355T3; EA003334B1; EP0816355A1; DE69628158D1; AU4549396A; EP0816355A4; EA199700161A1; US6469023B1; NO973631D0; KR19980702027A; NO315939B1; CA2212163A1; FI973246A; PT816355E; NO973631L; ATE240312T1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen, die sich als Arzneimittel, Medikamente für Tiere und Fische oder als antibakterielles Konservierungsmittel eignen, sowie antibakterielle Mittel oder Konservierungsmittel, welche diese enthalten.
Stand der Technik
Obwohl Quinolonderivate mit einer 1-Amino-5-azabispiro[2,4]heptyl-Gruppe in den europäischen Patentveröffentlichungen Nr.550,016A und 550,025A beschrieben sind, ist nichts über das erfindungsgemäße Quinolonderivat mit einer 1-Amino-5-azabispiro[2,4]heptyl-Gruppe in der 7-Position und einer Halogencycloropylgruppe in der 1-Position bekannt, welches ein einziges Isomer enthält.
Synthetische antibakterielle Quinolon-Mittel haben nicht nur antibakterielle Wirkungen; in den letzten Jahren wurde auch gefunden, dass sie eine ausgezeichnete biologische Verbreitung, wie orale Absorbierbarkeit, Verteilung in den Organen, Harnausscheidungsrate und dergleichen zeigen, und eine Anzahl solcher Verbindungen werden jetzt auf klinischem Gebiet als wirksame chemotherapeutische Mittel gegen verschiedene infektiöse Erkrankungen verwendet. Das Auftreten von Bakterienstämmen mit geringer Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen ist jedoch in den vergangenen Jahren auf klinischem Gebiet angestiegen. Auch, wie im Fall von Staphylococcus aureus(MRSA) mit einer niedrigeren Empfindlichkeit gegenüber β-Lactam-Antibiotika, nimmt die Anzahl Stämme mit geringer Empfindlichkeit gegenüber synthetischen antibakteriellen Quinolon-Mitteln zu, was selbst bei Stämmen zu beobachten ist, die gegen andere Wirkstoffe als synthetische antibakterielle Quinolon-Mittel resistent sind. Folglich besteht auf klinischem Gebiet ein Bedarf zur Entwicklung von Wirkstoffen mit höherer Wirksamkeit.
Die EP 0 593 766 A1 und EP 0 341 493 A2 beschreiben N₁-(1,2-cis-2-Halogencyclopropyl)-substituierte Pyridoncarbonsäurederivate. Einige dieser Verbindungen haben eine 5-Azaspiro[2,4]heptan-5-yl-Gruppe in der 7-Position. Diese Gruppe kann an der Pyrrolidingruppierung, nicht jedoch an der Cyclopropylgruppierung substituiert sein. Verbindungen mit einer solchen 7-Amino-5-aza spiro[2,4]heptan-5-yl-Gruppe in der 7-Position haben ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom in der 8-Position.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder vorliegender Erfindung glauben, dass die Struktur der Substituenten in der 7- und 1-Position einen großen Einfluss auf die antibakterielle Wirkung, Wirksamkeit und Sicherheit der synthetischen antibakteriellen Quinolon-Mittel hat. Daher haben die Erfinder intensive Studien durchgeführt, um eine Verbindung mit starker antibakterieller Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien, einschließlich Quinolon-resistente Stämme, zu gewinnen und haben im Ergebnis gefunden, dass ein Quinolonderivat mit einer von einer heterocyclischen Spiroverbindung, die Stickstoff als Heteroatom enthält, stammenden Substituentengruppe in der 7-Position eine starke antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, insbesondere Quinolon-resistente Bakterien, einschließlich MRSA, zeigt und dass man mit einem Quinolonderivat, bei dem die 1-Position mit einer Halogencyclopropylgruppe, insbesondere einer Fluorcyclopropylgruppe, substituiert ist, nicht nur die antibakterielle Wirkung, sondern auch eine ausgezeichnete Wirksamkeit und Sicherheit erzielen kann.
Bei den erfindungsgemäßen Quinolonderivaten gibt es ein Enantiomerenpaar, das der Halogencyclopropanring-Gruppierung in der 1-Position zuzuschreiben ist, selbst wenn bei Substituenten an anderen Positionen keine Stereoisomerie vorliegt. Dies geht auf eine stereochemische Beziehung zwischen der Pyridoncarbonsäure-Gruppierung und dem Halogenatom des Cyclopropanrings zurück. Sind die auf diese Weise gebildeten Isomere racemisch, so ist ein solches Derivat ein Gemisch aus Antipoden, und man könnte es als solches als Medikament verabreichen.
Wenn andererseits neben der Stereoisomerie an der Halogencyclopropanring-Gruppierung auch eine Stereoisomerie an anderen Positionen, insbesondere an Substituenten in der 7-Position, vorliegt, besteht ein solches Quinolonderivat aus Diastereomeren, was bedeutet, dass vier oder mehr Stereoisomere vorliegen. Da das Gemisch aus Diastereomeren ein Gemisch aus Verbindungen mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften ist, ist es schwierig, das Gemisch als Medikament zu verabreichen.
Die Erfinder haben intensive Anstrengungen unternommen, um eine Quinolinverbindung zu gewinnen, die ein einziges Stereoisomer aufweist, selbst für ein 1- (1,2-cis-2-Halogencyclopropyl)-substituiertes Quinolonderivat, das aus Diastereomeren besteht.
Schließlich haben es die Erfinder geschafft, alle Enantiomere von cis-2-Fluorcyclopropylamin als reine Verbindung zu gewinnen. Die Erfinder haben es auch geschafft, alle von der Fluorcyclopropanringkonfiguration abstammenden Enantiomere des Quinolonderivats als Verbindung zu gewinnen, die aus einem reinen Isomer besteht, und zwar aus dem reinen cis-Fluorcyclopropylamin. Die Erfinder haben es auch geschafft, alle Isomere einer heterocyclischen Spiroverbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom und einem Stickstoffheteroatom als reine Verbindung zu gewinnen.
Dadurch, dass man ein solches Quinolonderivat und eine heterocyclische Spiroverbindung mit einem Stickstoffatom als Heteroatom, die beide als synthetische Zwischenverbindungen nützlich sind, erfolgreich herstellen konnte, wurde es möglich, ein optisch aktives Quinolonderivat in Form eines einzigen Diastereomers zu synthetisieren.
Anschließend wurde die vorliegende Erfindung auf Basis der Erkenntnis gemacht, dass die neuen erfindungsgemäßen Quinolonderivate, welche in der 7-Position eine von der heterocyclischen Spiroverbindung abstammende Gruppe und in der 1-Position die Halogencyclopropylgruppe aufweisen, sehr sichere Verbindungen mit ausgezeichneter Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterienarten, einschließlich Quinolon-resistente Stämme, sind.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung ein N₁-(Halogencyclopropyl)-substituiertes Pyridoncarbonsäure-Derivat der Formel (I):
worin X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
X² für ein Halogenatom steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe steht;
R² für eine Gruppe der Formel (II) steht:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen stehen und m die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
A für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (III) steht:
worin X³ für eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe steht; und
R für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis. 6 Kohlenstoftatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht;
oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon, worin die Halogencyclopropylgruppe in Formel (I) eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon, worin R² in Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon, worin die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (1) ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon, worin die Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die vorstehend genannten Verbindungen oder Salze davon, worin X² ein Fluoratom ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein antibakterielles Mittel, welches die vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon als Wirkstoff enthält.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die Beschreibung verdeutlicht.
Nachstehend werden Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1) beschrieben.
Stehen die Gruppen X¹, X² und X³ jeweils für ein Halogenatom, sind die Gruppen X¹ und X² am meisten bevorzugt Fluoratome und X³ ist vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Chloratom.
R¹ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe.
Steht R¹ für eine Amino- oder Hydroxylgruppe, können diese Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt sein.
Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen Alkoxycarbonylgruppen, wie Tertiärbutoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl, Paranitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen, Acylgruppen, wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wie Tertiärbutyl, Benzyl, Paranitrobenzyl, Paramethoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen, Ether, wie Methoxymethyl, Tertiärbutoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und dergleichen, sowie Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, Tertiärbutyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, Tertiärbutyldiphenylsilyl und dergleichen.
Von diesen Schutzgruppen sollten Ether und Silylgruppen vorzugsweise als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe verwendet werden, und andere Schutzgruppen können als Schutzgruppe für alle Aminogruppen und Hydroxylgruppen oder Methoxylgruppen verwendet werden.
X³ steht für eine Methyl- oder Methoxylgruppe.
Wenn A für eine Partialstruktur der Formel (III) steht,
ist R¹ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X³ ist eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe.
Bei diesen R¹- und X³-Gruppen stehen X¹ und X² vorzugsweise für Fluoratome. R² ist eine Gruppe der nachstehenden Formel (II)
welche von einer heterocyclischen Spiroverbindung der nachstehenden Formel
abstammt (obwohl hier ein Fall gezeigt ist, bei dem der Stickstoff am Pyrrolidinring durch Wasserstoff substituiert ist, kann er mit anderen Substituenten, wie einer Schutzgruppe für ein Stickstoffatom substituiert sein). Diese Gruppe hat eine Aminogruppe als Substituent auf dem Spiroring der Methylenkette. Da diese Gruppierung einer alicyclischen cyclischen Aminstruktur ähnlich ist, glauben die Erfinder, dass diese Struktur eine wichtige Rolle für das Auftreten der ausgezeichneten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen übernimmt.
Der Begriff „heterocyclische Spiroverbindung", wie hier verwendet, steht für eine Verbindung, deren Struktur dadurch entsteht, dass ein die cyclische Struktur der alicyclischen Spiroverbindung aufbauendes Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom, wie ein Stickstoffatom oder dergleichen, ersetzt wird.
In obiger Formel stehen die Reste R³ und R⁴ unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und m ist eine ganze Zahl 1 oder 2. Die Alkylgruppe kann entweder eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
In einer bevorzugten Kombination der Reste R³ und R⁴ ist einer der Reste R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In einer weiter bevorzugten Kombination ist einer der Reste R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
Ferner steht m für eine ganze Zahl 1 oder 2.
Die Bindung des Rests R² an die 7-Position des Quinolinkerns erfolgt bevorzugt am Ring-Stickstoffatom, ist jedoch auch an einem Ring-Kohlenstoftatom von R² möglich.
Liegt an der R²-Gruppe Stereoisomerie vor und setzt man die Quinolonkernverbindung direkt mit einem Gemisch aus Stereoisomeren der heterocyclischen Spiroverbindung, welche die Quelle für den Substituenten der Formel (II) ist, um, wird das Quinolonderivat aufgrund der 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe in der 1-Position ein Gemisch aus Diastereomeren. Daher ist es wünschenswert, dass, wenn in der R²-Gruppe Stereoisomerie vorliegt, man nur eines der Isomere der heterocyclischen Spiroverbindung mit der Quinolonkernverbindung reagieren lässt.
Wenn R² in die 7-Position des Quinolons eingeführt wird und wenigstens einer der Reste R³ und R⁴ der heterocyclischen Spiroverbindung ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung als Verbindung, in der R³ oder R⁴ nicht für ein Wasserstoffatom, sondern für eine gewöhnliche Schutzgruppe steht, umgesetzt werden.
Beispiele solcher Schutzgruppen umfassen Alkoxycarbonylgruppen, wie Tertiärbutoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl, Paranitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen, Acylgruppen, wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wie Tertiärbutyl, Benzyl, Paranitrobenzyl, Paramethoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen, Alkylsulfonylgruppen oder Halogenalkylsulfonylgruppen, wie Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl und dergleichen, und Arylsulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen.
Als nächstes wird die Halogencyclopropylgruppe in der N₁-Position beschrieben.
Beispiele für das zu substituierende Halogenatom umfassen ein Fluoratom und ein Chloratom, wobei das Fluoratom besonders bevorzugt ist.
Angesichts des stereochemischen Umfelds dieser Gruppierung ist es besonders wünschenswert, dass das Halogenatom und die Pyridoncarbonsäuregruppierung eine cis-Konfiguration gegenüber dem Cyclopropanring aufweisen.
Enantiomere Isomere werden nur durch diese cis-2-Halogencyclopropylgruppierung in der 1-Position gebildet, unabhängig von der Stereoisomerie der Substituentengruppen an anderen Positionen, insbesondere dem Rest R² in der 7-Position. Eine starke antibakterielle Wirkung und hohe Sicherheit wurde für jedes dieser Isomere gefunden.
Haben die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) eine Struktur, bei der Diastereomere vorliegen, und wird eine solche erfindungsgemäße Verbindung Menschen oder Tieren verabreicht, ist es wünschenswert, dass man eine Verbindung mit einem einzigen Diastereomer verabreicht. Der Begriff „enthaltend ein einziges Diastereomer" meint nicht nur, dass das andere Diastereomer gänzlich abwesend ist, sondern auch, dass man eine chemisch reine Güte vorfindet. Anders gesagt, kann das andere Diastereomer in einer solchen Menge enthalten sein, in der es die physikalischen Konstanten und die physiologische Wirkung nicht beeinflusst.
Der Begriff „stereochemisch rein" bedeutet auch, dass, wenn eine Verbindung aufgrund ihres asymmetrischen Kohlenstoffatoms eine Vielzahl isomerer Formen aufweist, die Verbindung nur aus einer dieser Formen besteht. Der Begriff „rein" kann in diesem Fall auf die gleiche Weise wie oben für das Diastereomer beschrieben betrachtet werden.
Die erfindungsgemäßen Pyridoncarbonsäurederivate können in ihrer freien Form oder als Säureadditionssalz oder Salz ihrer Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele für Säureadditionssalze umfassen Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide, Phosphate und dergleichen, und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Citrate, Maleate, Fumarate, Lactate und dergleichen.
Die Salze der Carboxylgruppen können alle unter anorganischen und organischen Salzen ausgewählten Salze sein, wie Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und ähnliche Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Triethylaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze und dergleichen.
Ferner können die Säureadditionssalze, die freie Form, und die Carboxylgruppensalze der Pyridoncarbonsäurederivate können als Hydrate vorliegen.
Auf der anderen Seite eignen sich Quinolonderivate, in denen die Carbonsäuregruppierung ein Ester ist, als synthetische Zwischenprodukte und Wirkstoffvorläufer. Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester eignen sich beispielsweise als synthetische Zwischenprodukte.
Beispiele für Ester, die als Wirkstoffvorläufer verwendet werden können, sind diejenigen, die sich in einem lebenden Körper leicht zu einer freien Carbonsäure hydrolysieren lassen, wie Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester, und Oxoalkylester, wie 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylester, 3-Acetoxy-2-oxobutylester und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. In einem bevorzugten Beispiel können sie hergestellt werden, indem man die heterocyclische Spiroverbindung der Formel R²-H (worin R² wie vorstehend als Formel (II) in Bezug auf Formel (I) definiert ist, außer dass die Reste R³ und/oder R⁴ eine Schutzgruppe Rx für das Stickstoffatom bilden können) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung (einer Quinolonkernverbindung) der Formel (IV):
worin X für eine Gruppe steht, die als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Benzolsulfonylgruppe, eine Toluolsulfonylgruppe und dergleichen, R das gleiche R wie in Formel (1) ist oder für eine Gruppe der Formel (V) steht:
worin jeder der Reste R¹¹ und R¹² für ein Fluoratom oder eine Niederalkylcarbonyloxygruppe stehen,
und X¹, X², R¹ und A wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt.
Die Schutzgruppe Rx des Stickstoffatoms ist jede allgemein auf diesem Gebiet verwendete Gruppe und Beispiele für eine solche Schutzgruppe umfassen Alkoxycarbonylgruppen, wie Tertiärbutoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl, Paranitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen, Acylgruppen, wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wie Tertiärbutyl, Benzyl, Paranitrobenzyl, Paramethoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen, Alkylsulfonyl- oder Halogenalkylsulfonylgruppen, wie Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl und dergleichen und Arylsulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen.
Ist R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine sich aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammensetzende Aralkylgruppe, kann die gefragte Verbindung der Formel (I) gewonnen werden, indem man die erhaltenen Carbonsäureester unter für die Hydrolyse von Carbonsäureestern üblichen sauren oder basischen Bedingungen in die entsprechende Carbonsäure umwandelt, und, falls nötig, die Schutzgruppe unter den entsprechenden geeigneten Bedingungen entfernt.
Ist R in der Verbindung der Formel (IV) eine Gruppe der vorstehenden Formel (V), kann man die Verbindung in die entsprechende Carbonsäure umwandeln, indem man die heterocyclische Spiroverbindung zunächst durch Behandeln des Produkts mit einer sauren oder basischen Verbindung substituiert.
Die Substitutionsreaktion der heterocyclischen Spiroverbindung mit der Verbindung der Formel (IV) kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Wird ein Lösungsmittel verwendet, sollte es unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol und Gemische davon.
Die Reaktion kann allgemein bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 25 bis 150°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 48 Stunden und die Reaktion ist allgemein innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden abgeschlossen.
Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, welcher anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, und organische basische Verbindungen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen, umfasst, durchzuführen.
Eine heterocyclische Spiroverbindung, in der das Heteroatom Stickstoff ist, kann beispielsweise durch nachstehendes Verfahren hergestellt werden. Das heißt, man lässt 1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid reagieren, so dass 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidon entsteht. Diese Verbindung lässt man mit einer Lösung, welche aus Zink, Titantetrachlorid und Dibrommethan hergestellt wird, reagieren, wobei man 1-Benzyloxycarbonyl-3-methylenpyrrolidon erhält. Diese Verbindung wird in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators mit Ethyldiazoacetat umgesetzt, so dass man 5-Benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan erhält. Obwohl diese Verbindung ein Gemisch aus Diastereomeren ist, können die Isomere mittels einer Kieselgelsäulenchromatographie oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie voneinander getrennt werden. Jedes der so gewonnenen Isomere setzt man in einem üblichen Verfahren mit einer Base um, so dass eine Esterhydrolyse erfolgt und dadurch 5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan-1-carbonsäure entsteht. Wird diese Verbindung in Gegenwart von tert-Butanol einer Curtius-Reaktion unterworfen, kann sie sofort in geschütztes 5-Benzyloxycarbonyl-1-tertbutoxycarbonyl-amino-5-azaspiro[2,4jheptan umgewandelt werden. Diese Reaktion lässt sich leicht mit Diphenylphosphorylazid durchführen; die Synthese der Azid-Zwischenverbindung ist jedoch nicht darauf beschränkt und es kann jedes gewöhnliche Syntheseverfahren verwendet werden. Obwohl alle so gewonnenen Verbindungen razemische Verbindungen mit einem Diastereomerenpaar sind, wurde gefunden, dass man die optischen Isomere aller dieser Verbindung durch Hochleistungsflüssigchromatographie auf einer chiralen Säule voneinander trennen kann. Entfernt man die Benzyloxycarbonylgruppe von dem so gewonnenen Einzelisomer von 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-amino-5-azaspiro[2,4]-heptan durch katalytische Hydrierung in einem üblichen Verfahren, erhält man 1-tert-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]-heptan, welches ein einziges optisches Isomer enthält.
Das aus einem einzigen Isomer bestehende cis-2-Fluorcyclopropylamin, welches sich für die Synthese der aus einem einzigen Isomer bestehenden Verbindung der Formel (I) eignet, kann beispielsweise nach dem in der JP-A-2-231475 (der hierin verwendete Begriff „JP-A" steht für eine „ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Die aus einem einzigen Isomer bestehende Verbindung der Formel (IV) kann aus dem so gewonnenen optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylaminderivat, beispielsweise nach dem in der JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine starke antibakterielle Wirkung aufweist, kann sie als Medikament für Menschen, Tiere und Fische sowie als Konservierungsmittel für landwirtschaftliche Chemikalien und Nahrungsmittel dienen.
Wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medikament für Menschen verwendet, liegt ihre Dosierung für Erwachsene üblicherweise im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag.
Ihre Dosierung als Wirkstoff für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des jeweils zu behandelnden Tiers und der Art und der Schwere des jeweiligen infizierenden pathogenen Bakteriums ab, wobei die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro Tag und kg Tierkörpergewicht liegt.
Die Tagesdosis kann einmal pro Tag oder in zwei bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäße Verbindung gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen, welche unterschiedlichste infektiöse Erkrankungen hervorrufen, wirksam ist, eignet sie sich für die Behandlung, Vorbeugung oder Erleichterung von Erkrankungen, die durch diese pathogener Mikroorganismen hervorgerufen werden.
Beispiele für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, die empfindlich auf die erfindungsgemäße Verbindung reagieren, umfassen die der Stämme Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytischem Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, des Stamms Peptostreptococcus, Gonococcus, Escherichia coli, des Stamms Citrobacter, des Stamms Shigella, den Friedlander-Bacillus, die des Stamms Enterobacter, des Stamms Serratia zählen, des Stamms Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, des Stamms Acinetobacter, des Stamms Campylobacter, Chlamydia trachomatis und dergleichen.
Beispiele von Erkrankungen, die durch diese pathogenen Mikroorganismen hervorgerufen werden, umfassen Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen wie nach Verletzungen, Brandverletzungen, operative Wunden und dergleichen, Pharyngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterusadnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen verschiedene Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche der Stämme Escherichia, Salmonella, Pasteurelle, Haemophilus, Bordetella, Sfaphylococcus, Mycoplasma und dergleichen. Veranschaulichende Beispiele solcher Erkrankungen umfassen Kolibazillose, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose, Mykoplasmainfektionen und dergleichen bei Vögeln, Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Schweinen; Kolibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und ähnliche bei Rindvieh; Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Sepsis, Uterusempyem, Cystitis und ähnliche bei Hunden; und nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendiarrhöe, Mycoplasma-Infektion und ähnliche bei Katzen.
Das antibakterielle Mittel mit der erfindungsgemäßen Verbindung kann hergestellt werden, indem man eine für die jeweilige Verabreichungsmethode geeignete Zusammensetzung auswählt und die verschiedenen, allgemein üblichen Herstellungsverfahren anwendet. Beispiele für die Dosiertorm des antibakteriellen Mittels, welches die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält, umfassen orale Präparate, wie Tabletten, Puder, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen.
Als Injektionen verwendet, kann das Präparat ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel und ein solubilisierendes Mittel enthalten. Bei Bedarf sollte eine Lösung, die solche Hilfsmittel enthalten kann, in Behälter verpackt und durch Gefriertrocknen oder dergleichen in eine feste Zubereitung übertührt werden, die vor dem Gebrauch wieder aufzulösen ist. Ferner kann ein Behälter mit einer Einmaldosis oder einer Mehrfachdosis beladen werden.
Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann auch als Zubereitungen für die äußere Anwendung hergestellt werden, wie als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und dergleichen.
Feste Präparate enthalten pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung mit diesen Additiven, die wahlweise unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, die Solubilisierung-fördernden Mitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln und ähnlichen ausgewählt sind, vermischt.
Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen, die Suspendiermittel, Emulgiermittel und dergleichen als Additive enthalten können.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung an Tiere verabreicht, kann dies beispielsweise durch ein Verfahren, bei welchem sie direkt oder durch Vermischen mit Futter verabreicht wird, ein Verfahren, bei welchem sie als Lösung aufbereitet und dann oral, direkt oder durch Einmischen ins Trinkwasser oder Futter, verabreicht wird, sowie ein Verfahren, bei dem sie mittels Injektion verabreicht wird, erfolgen.
Wird die erfindungsgemäße Verbindung an Tiere verabreicht, kann sie gegebenenfalls als Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Sirupe oder Injektionen formuliert werden, wobei man die auf dem Gebiet üblichen Verfahren verwendet.
Nachstehend folgen Formulierungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen.
Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC-Calcium 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg
Formulierungsbeispiel 2 (Lösung):

Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

Gereinigtes Wasser 88,9–98,4 q

Gesamt 100 g
Formulierungsbeispiel 3 (Pulver zum Einmischen in Futter):

Verbindung aus Beispiel 2 1–10 g

Maisstärke 98,5–89,5 g

Leichtes Kieselsäureanhydrid 0,5 p

Gesamt 100 g
Beste Ausführungsform der Efindung
[Beispiele]
Die nachstehenden erfindungsgemäßen Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen. Die antibakterielle Wirkung der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen wurde gemäß der von der japanischen Gesellschaft für Chemotherapie angegebenen Standardmethode bestimmt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 1 als MIC-Werte (μg/ml) angegeben sind.
Beispiel A:
1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidion
Eine Lösung aus 16,58 ml (233,6 mmol) Dimethylsulfoxid in Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer Lösung aus 10,19 ml (116,8 mmol) Oxalylchlorid in Dichlormethan (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung gab man tropfenweise bei –78°C eine Lösung aus 23,50 g von dem in der Literatur bekannten 1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin in 200 ml Dichlormethan und anschließend wurde 60 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Diese Lösung wurde bei –78°C mit 74,02 ml (531,1 mmol) Triethylamin gemischt und 60 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion gab man tropfenweise 500 ml Wasser zu der Reaktionslösung und trennte die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der gewonnene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei man 20,1 g (86%) der Titelverbindung als öliges Produkt aus dem Eluat von n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 gewann.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
2,58–2,62(2N, m), 3,82–3,87(4N, m), 5,18 (2N, s), 7,30–7,37(5H, m).
Beispiel B:
1-Benzyloxycarbonyl-3-methylenpyrrolidin
Eine Portion aus 8,44 ml (77 mmol) Titantetrachlorid gab man tropfenweise bei 0°C zu 350 ml einer Tetrahydrofuranlösung mit 36,6 g (600 mmol) Zink, und das Gemisch wurde 60 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der auf 0°C gekühlten Reaktionslösung gab man tropfenweise 24,32 ml (350 mmol) Dibrommethan, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, und rührte das Gemisch anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionslösung gab man tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung aus 15,35 g (70 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidon in Tetrahydrofuran (100 ml), und anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 50 Minuten gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit 500 ml 1 N Salzsäure gemischt und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat dampfte man das Lösungsmittel ab. Der gewonnene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei man 12,4 g (82%) der Titelverbindung als öliges Produkt aus dem Eluat von n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 gewann.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
2,57(2H, br s), 3,55(2N, dd, J = 7,82, 16,12 Hz), 4,01 (2H, d, J = 5,86 Hz), 4,97(2N, 2 s), 5,14(2H, s), 7,29–7,38(5H, m).
Beispiel C:
5-Benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]-heptan (a), (b)
Eine Portion aus 8,2 g (37,7 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-3-methylenpyrrolidin wurde in 300 ml Cyclohexan gelöst und mit 100 mg Rhodiumacetatdimer gemischt. Zu dem so hergestellten Gemisch gab man tropfenweise über 20 Stunden und unter Erhitzen unter Rückfluss eine Dichlormethanlösung aus 0,5 mM Ethyldiazoacetat. Nach Abschluss der tropfenweisen Zugabe wurde das Lösungsmittel abgedampft und der gewonnene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei man 4,12 g (36%) der Titelverbindung (a) und 4,05 g (35%) der Titelverbindung (b), jeweils als öliges Produkt aus dem Eluat von n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 gewann. Gleichzeitig wurden 2,3 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen.
Isomer (a)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1,10–1,18(1H, m), 1,26(3H, t, J = 7,33 Hz), 1,29–1,33(1H, m), 1,74–1,82 (1 H, m), 2,00–2,08(2H, m), 3,28–3,58(4N, m), 4,14(2N, dd, J = 6,84, 14,16 Hz), 5,13 (2H, 2 s), 7,31–7,37(5N, m).
Isomer (b)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1,13–1,18(1H, m), 1,25(3H, t, J = 6,84 Hz), 1,29–1,35(1N, m), 1,72–1,79 (2H, m), 1,94–1,97(1N, m), 3,52–3,58(4H, m), 4,10–4,16(2H, m), 5,12 (2H, 2 s), 7,29–7,37(5N, m).
Beispiel D:
5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspirof2,41heptan-l-carbonsäure (a)
Eine Menge von 4,12 g (13,6 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan (a) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 20,4 ml einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung gemischt. Das gewonnene Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Zugeben von 10%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert, das Ethanol wurde abgedampft und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereint und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels gewann man 2,86 g (76%) der Titelverbindung als öliges Produkt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1,19–1,27(1 H, m), 1,35–1,38(1 N, m), 1,77–1,85(1 H, m), 2,02–2,16(2H, m), 3,29–3,45(2N, m), 3,56–3,60(2H, m), 5,13 (2H, 2 s), 7,30-7,35(5H, m).
Beispiel E:
5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan-1-carbonsäure (b)
Eine Portion aus 4,05 g (13,3 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan (b) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit 20 ml einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung gemischt. Das gewonnene Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Zugeben von 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert, das Ethanol wurde abgedampft und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels gewann man 3,07 g (84%) der Titelverbindung als öliges Produkt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1,21–1,27(1H, m), 1,35–1,39(1 H, m), 1,79–1,80(1H, m), 1,97–2,04(2H, m), 3,52–3,61(4H, m), 5,14(2H, 2 s), 7,30–7,36 (5H, m).
Beispiel F:
5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro-f2,41heptan (a) und HPLC-Trennung (1–a; 2–a)
Eine Portion aus 2,86 g (10,39 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro-[2,4]heptan-1-carbonsäure (a) wurde in 50 ml tert-Butanol gelöst. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 4,29 g (15,6 mmol) Diphenylphosphorsäureazid und 2,90 ml (20,8 mmol) Triethylamin, in dieser Reihenfolge und bei Raumtemperatur, und anschließend wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltende Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei man 2,0 g (55 %) der Titelverbindung als öliges Produkt aus dem Eluat von n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 gewann.
Dieses Produkt wurde in die Stereoisomere (1–a) und (2–a) aufgetrennt, indem man es über eine mit einer chiralen Säule ausgestatteten HPLC gab.
Säule: CHIRALPAK AD, 2 cm × 25 cm
Mobile Phase: n-Hexan : Isopropanol = 75 : 25
Fließgeschwindigkeit: 7,0 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Nachweis: UV (254 nm)
Die Retentionszeiten der optischen Isomere waren wie folgt:
Verbindung (1–a) : 12 Minuten
Verbindung (2–a) : 14 Minuten
Isomer (1–a), 860 mg (24%);
¹N-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
0,60(1H, br s), 0,95–1,03(1H, m), 1,43(9H, s), 1,87(2H, br s), 2,59(1H, br s), 3,32(2H, d, J = 11,7 Hz), 3,55–3,62(2H, m), 4,64(1H, br s), 5,12 (2N, 2 s), 7,30–7,37(5H, m).
Isomer (2–a), 1,01 g (28%);
¹N-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
0,60(1H, br s), 0,95–1,03(1H, m), 1,43(9H, s), 1,87(2H, br s), 2,59(1H, br s), 3,32(2H, d, J = 12,7 Hz), 3,55–3,62(2H, m), 4,64(1H, br s), 5,12 (2H, 2 s), 7,31–7,37(5H, m).
Beispiel G:
5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (b) und HPLC-Trennung (1–b; 2–b)
Eine Portion aus 3,05 g (11,08 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-5-azaspiro-[2,4]-heptan-1-carbonsäure (b) wurde in 55 ml tert-Butanol gelöst. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 4,57 g (16,6 mmol) Diphenylphosphorsäureazid und 3,09 ml (22,1 mmol) Triethylamin, in dieser Reihenfolge und bei Raumtemperatur, und anschließend wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltende Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen, wobei man 1,7 g (44 %) der Titelverbindung als öliges Produkt aus dem Eluat von n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 gewann.
Dieses Produkt wurde in die Stereoisomere (1–b) und (2–b) aufgetrennt, indem man es einer mit einer chiralen Säule ausgestatteten HPLC unterwarf.
Säule: CHIRALPAK AD, 2 cm × 25 cm
Mobile Phase: n-Hexan : lsopropanol = 50 : 50 (v/v)
Fließgeschwindigkeit: 5,0 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Nachweis: UV (254 nm)
Die Retentionszeiten der optischen Isomere waren wie folgt:
Verbindung (1–b): 19 Minuten
Verbindung (2–b): 28 Minuten
Isomer (1–b), 844 mg (22%);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
0,63(1H, br s), 0,98(1H, br s), 1,40(9H, s), 1,72(1H, br s), 1,89(1H, br s), 2,51(1H, br s), 3,27–3,39(2H, m), 3,59(2H, br s), 4,93(1H, br s), 5,13 (2H, s), 7,30–7,38(5H, m).
Isomer (2–b), 760 mg (20%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
0,63(1H, br s), 0,98(1H, br s), 1,40(9H, s), 1,72(1H, br s), 1,90(1H, br s), 2,51(1H, br s), 3,28–3,40(2H, m), 3,59(2H, br s), 4,82(1H, br s), 5,13 (2H, s), 7,29–7,36(5H, m).
Beispiel 1 (zu illustrativen Zwecken) 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyll-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [Isomer I (1-a)]
Eine Portion aus 346 mg (1,00 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (1–a) wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 350 mg 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 4 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10%-ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde mit 210 mg (0,67 mmol) 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[(1 R,2S)-2-fluorcyclopropyl]1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure und 0,93 ml (6,67 mmol) Triethylamin gemischt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit Chloroform gemischt, mit Wasser, 10%-iger wässriger Zitronensäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend dampfte man das Lösungsmittel ab. Die so gewonnene tert-Butylcarbamatverbindung wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert; das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der gewonnene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 190 mg (69%) der Titelverbindung gewann.
Schmelzpunkt: 195–198°C
[α]_D ²⁵ = +6,86, (c = 0,495, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹N-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,48–0,51(1H, m), 0,82–0,85(1H, m), 1,51–1,57(2H, m), 1,83–1,88(1H, m), 2,00–2,07(1H, m), 2,32–2,35(1H, m), 3,39(2H, s), 3,74(3H, br s), 8,21 (1H, s).
Elementaranalytische Daten für C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·1/4 H₂O:
Berechnet: C, 55,27; H, 4,76; N, 13,57
Gefunden: C, 55,46; H, 4,77; N, 13,43
Beispiel 2 (zu illustrativen Zwecken) 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro(2,41heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [Isomer I (2–a)]
Eine Portion aus 346 mg (1,00 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (2-a) wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 350 mg 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 4 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10%-ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und dasr Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde mit 210 mg (0,67 mmol) 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[(1 R,2S)-2-fluorcyclopropyl]1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure und 0,93 ml (6,67 mmol) Triethylamin gemischt und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit Chloroform gemischt, mit Wasser, 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die so gewonnene tert-Butylcarbamatverbindung wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 113 mg (41%) der Titelverbindung gewann. Schmelzpunkt: 216–219°C
[α]_D ²⁵ = +52,38, (c = 0,399, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹N-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,47–0,49(1H, m), 0,79–0,82(1H, m), 1,50–1,58(2H, m), 1,79–1,86(1H, m), 1,98–2,04(1H, m), 2,30–2,33(1H, m), 3,36(2H, s), 3,72(3H, br s), 8,21 (1H, s).
Elementaranalytische Daten für C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·1/4 H₂O:
Berechnet: C, 55,27; H, 4,76; N, 13,57
Gefunden: C, 55,39; H, 4,80; N, 13,37
Beispiel 3 (zu illustrativen Zwecken) 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [Isomer I (1–b)]
Eine Portion aus 346 mg (1,00 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (1–b) wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 350 mg 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 4 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10%-ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde mit 210 mg (0,67 mmol) 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[(1R,2S)-2-fiuorcyclopropyl]1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure und 0,93 ml (6,67 mmol) Triethylamin gemischt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit Chloroform gemischt, mit Wasser, 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Die so gewonnene tert-Butylcarbamatverbindung wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte man den gewonnenen Rückstand aus Ethanol-Ether um, wobei man 198 mg (78%) der Titelverbindung gewann.
Schmelzpunkt: 129–131°C
[α]_D ²⁵ = +51,76, (c = 0,597, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹N-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,47–0,49(1H, m), 0,86–0,89(1H, m), 1,54–1,60(2H, m), 1,74–1,85(2H, m), 2,34–2,36(1H, m), 3,57–3,83(5H, m), 8,23(1H, s).
Elementaranalytische Daten für C₁₉N₁₉N₄O₃F₃·3/4 H₂O:
Berechnet: C, 54,09; H, 4,90; N, 13,28
Gefunden: C, 53,84; H, 4,84; N, 13,05
Beispiel 4 (zu illustrativen Zwecken) 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [Isomer I (2–b)]
Eine Portion aus 346 mg (1,00 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (2–b) wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 350 mg 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 4 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10%-ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde mit 210 mg (0,67 mmol) 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure und 0,93 ml (6,67 mmol) Triethylamin gemischt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit Chloroform gemischt, mit Wasser, 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die so gewonnene tert-Butylcarbamatverbindung wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert; und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte man den gewonnenen Rückstand aus Ethanol-Ether um, wobei man 222 mg (81%) der Titelverbindung gewann.
Schmelzpunkt: 180–181°C
[α]_D ²⁵ = +8,24, (c = 0,46, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹N-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,45–0,47(1H, m), 0,84–0,88(1H, m), 1,51–1,59(2H, m), 1,70–1,83(2H, m), 2,32–2,35(1H, m), 3,53–3,79(5H, m), 8,22 (1 H, s).
Elementaranalytische Daten für C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·1 H₂O:
Berechnet: C, 53,52; H, 4,96; N, 13,14
Gefunden: C, 53,32; H, 5,00; N, 13,00
Endungsgemäßes Beispiel 5: 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro[2,4lheptan-5-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [Isomer II (1–a)]
Eine Portion aus 693 mg (2,00 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (1–a) wurde in 60 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 600 mg 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 2 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10%-ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 6 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und die Suspension wurde mit 312 mg (1,00 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1 R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure und 2,00 ml (14,35 mmol) Triethylamin gemischt und 19 Stunden in einem Stickstoffstrom auf 150–160°C erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit Chloroform gemischt, mit Wasser, 10%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft. Die so gewonnene tert-Butylcarbamatverbindung wurde mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform (3 × 50 ml) gewaschen, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert; das Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der gewonnene Rückstand durch präparative TLC (entwickelt durch die untere Schicht aus Chloroform : Methanol Wasser = 7 : 3 : 1) gereinigt und aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei man 142 mg (35%) der Titelverbindung gewann.
Schmelzpunkt: 118–120°C [α]_D ²⁴ = –266,46, (c = 0,486, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,46–0,48(1H, m), 0,76–0,79(1H, m), 1,07–1,18(1H, m), 1,42–1,53(1H, m), 1,78–1,84(1H, m), 2,04–2,11(1H, m), 2,28(3H, s), 2,33–2,36(1H, m ), 3,01(1H, d, J = 9,28 Hz), 3,42(2H, d, J = 9,27 Hz), 3,73–3,76 (1H, m), 3,89–3,94(1H, m), 7,81(1H, s).
Elementaranalytische Daten für C₂₀H₂₂N₄O₃F₂·3/4 H₂0:
Berechnet: C, 57,48; H, 5,67; N, 13,41
Gefunden: C, 57,57; H, 5,62; N, 13,29
Erfindungsgemäßes Beispiel 6: 7-[1-Amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-f(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxopuinolin-3-carbonsäure [Isomer III (1–a)]
Eine Portion aus 1,22 g (3,52 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (1–a) wurde in 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 1,00 g 10% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 3 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 10 -ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Ethanol wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 5 ml Sulfolan suspendiert und die Suspension wurde mit 690 mg (2 mmol) 6,7-Difluor-1-[(1 R,2S)-2-fluor-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat und 0,86 ml Triethylamin gemischt und 12 Stunden in einem Stickstoffstrom auf 35°C erwärmt. Nach Abdampfen des Triethylamins wurde der so gewonnene Rückstand mit 10 ml Wasser gemischt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die dabei gebildeten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, durch Filtration gewonnen und in 25 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol : Wasser = 9 : 1 gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Triethylamin gemischt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Chloroform (2 × 5 ml) gewaschen. Die Reaktionslösung wurde mit 20%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,3 gebracht und mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer TLC (entwickelt durch die untere Phase aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1) aufgetrennt und gereinigt und aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei man 92 mg (12%) der Titelverbindung gewann.
Schmelzpunkt: 103–109°C
[α]_D ²⁵ = –185,14, (c = 0,350, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
0,50(1H, s), 0,82(1H, m), 1,19–1,28(1H, m), 1,58–1,6(1H, m), 1,86–1,92 (1H, m), 2,10–2,12(1H, m), 2,38(1H, s), 2,52(3H, s), 3,11(1H, d, J = 8,2 Hz), 3,42(1H, d, J = 8,3 Hz), 3,50(1H, s), 3,75(1H, s), 4,08(1H, s), 7,68 (1H, d, J = 13,68 Hz), 8,46(1H, s).
Elementaranalytische Daten für C₂₀H₂₁N₃O₃F₂·1/4EtOH:
Berechnet: C, 61,42; H, 5,66; N, 10,48
Gefunden: C, 61,69; H, 5,71; N, 10,19
Erfindungsgemäßes Beispiel 7: 7-[1-Amino-5-azaspiro[2,4lheptan-5-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoguinolin-3-carbonsäure [Isomer III (2–b)]
Eine Portion aus 1,34 g (3,87 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (2–b) wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 1,20 g 5% Palladium-Kohlenstoff gemischt und 2 Stunden unter atmosphärem Druck hydriert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der 5%ige Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt und das Methanol wurde abge dampft. Der so gewonnene Rückstand wurde in 7 ml Sulfolan suspendiert und die Suspension wurde mit 690 mg (2 mmol) Difluor{6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3-carboxylat-O,O'}bor und 0,31 ml (2,20 mmol) Triethylamin gemischt und 19 Tage in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung gemischt und der dabei präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen. Nach Waschen mit Wasser wurde dieser in 100 ml 10%igem wässrigen Methanol gelöst, mit 0,5 ml Triethylamin gemischt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gewonnene Rückstand mit 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung gemischt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der so gewonnene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 9 : 1) unterworfen, wobei man eine Boc-Verbindung gewann. Diese wurde mit 10 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 und dann mit Salzsäure auf pH 7,4 gebracht. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Danach kristallisierte man den gewonnenen Rückstand aus Methanol um, wobei man 319 mg (41%) der gefragten Titelverbindung gewann.
¹N-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ:
8,47(1H, s), 7,70(1H, d, J = 14,16 Hz), 5,12–4,83(1H, m), 4,13–4,07(1H, m), 3,78–3,68(1H, m), 3,64(1H, d, J = 9,76 Hz), 3,48–3,38(1H, m), 3,34 (1H, d, J = 9,77 Hz), 2,54(3H, s), 2,38–2,32(1H, m), 2,03–1,93(1H, m), 1,80–1,70(1H, m), 1,70–1,53(1H, m), 1,34–1,18(1H, m), 0,94–0,88(1H, m), 0,53–0,47(1H, m).
Schmelzpunkt: 206–208°C
[α]_D ²⁵ = –213,27, (c = 0,407, 0,1 N wässrige Natriumhydroxidlösung)
Elementaranalytische Daten für C₂₀H₂₁F₂N₃O₃
Berechnet: C, 61,69; H, 5,44; N, 10,79
Gefunden: C, 61,53; H, 5,49; N, 10,73
Erfindungsgemäßes Beispiel 8:
5-Amino-7-[1-amino-1-azaspiro[2,4]hept-5-yl]-6-fluor-1-((1R,2S)-2-fluorcyclopropyll-1 4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
1,36 g (4,0 mmol) 5-Benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]-heptan (2–b) wurden in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 1,2 g 5% Palladium-Kohlenstoff gemischt und unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite (mit Wasser gewaschen) filtriert und das Filtrat konzentrierte man unter vermindertem Druck auf, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in DMZ (30 ml) gelöst. Zu der Lösung gab man 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinolin-3-carbonsäure (624 mg, 2,0 mmol) und Triethylamin (3 ml). Das Gemisch wurde 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 140°C erwärmt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand gab man 10%-ige wässrige Zitronensäurelösung (50 ml) und extrahierte mit CHCl₃(2 × 50 ml). Das Extrakt trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte es unter vermindertem Druck auf, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand gab man konzentrierte HCl (5 ml) und rührte 1 Stunde. Zu der Lösung gab man H₂O (50 ml) und wusch mit CHCl₃(2 × 50 ml). Die wässrige Lösung wurde durch Zugeben von 1 N NaOH auf pH 12 gebracht, mit CHCl₃(2 × 50 ml) gewaschen und dann durch 1 N HCl auf pH 7,4 neutralisiert. Die Lösung wurde mit CHCl₃(5 × 300 ml) extrahiert und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in 1 N HCl(2 ml) gelöst und die Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit aufkonzentriert. Die Umkristallisierung des Rückstands aus EtOH ergab 29 mg (3,2%) der Titelverbindung.
¹N-NMR (400 MHz, D₂O) δ:
8,29(1H, s), 5,10–4,84(1H, m), 4,01–3,93(1H, m), 3,83–3,73(1H, m), 3,67 (1H, d, J = 10,74 Hz), 3,52–3,42(1H, m), 3,33(1H, d, J = 9,77 Hz), 2,38 (3H, s), 2,38–2,30(1H, m), 2,01–1,91(1H, m), 1,81–1,71(1H, m), 1,58–1,45 (1H, m), 1,25–1,12 (1H, m), 0,94–0,88(1H, m), 0,53–0,47(1H, m).
Elementaranalytische Daten für C₂₀H₂₂F₂N₄O₃·3/4 H₂O
Berechnet: C, 52,87; N, 5,43; N, 12,33
Gefunden: C, 52,96; N, 5,36; N, 12,02
Tabelle 1

Claims

N₁-(Halogencyclopropyl)-substituiertes Pyridoncarbonsäure-Derivat der Formel (I):
worin X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; X² für ein Halogenatom steht; R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Aminogruppe steht; R² für eine Gruppe der Formel (II) steht:
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, und m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; A für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (III) steht:
worin X³ für eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe steht; und R für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht; oder ein Salz davon.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, worin die Halogencyclopropylgruppe in Formel (I) eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 2, worin R² in Formel (1) stereochemisch gesehen eine Substituentengruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die Halogencyclopropylgruppe in Formel (I) stereochemisch gesehen eine Substituentengruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 4, worin die Halogencyclopropylgruppe eine (1 R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 5, worin X² ein Fluoratom ist.
Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, nämlich: 5-Amino-7-[1-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolon-3-carbonsäure; 7-[1-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[1-amino-1-azaspiro[2,4]hept-5-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid.
Antibakterielle Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IIa) oder eines Additionssalzes davon
worin R³ und R⁴ wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind oder eine Schutzgruppe Rx bedeuten können, mit einer Verbindung der Formel (IV) i
worin X eine Abgangsgruppe ist, R wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist oder eine Gruppe der Formel (V) bedeutet
worin jeder der Reste R¹¹ und R¹² für ein Fluoratom oder eine Nieder-Alkylcarbonyloxygruppe steht und X¹, X², R¹ und A wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind; erforderlichenfalls Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe unter geeigneten Bedingungen; und Gewinnung der resultierenden Verbindung.