CN106496085B - 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法 - Google Patents

合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物，所述中间体化合物的化学结构式如下：

Description

合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备 方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法。
背景技术
盐酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride)属动物专用的第二代截短侧耳素类抗生素，该抗生素于1984年首次由Sandoz公司研发出来，具有抗菌谱比较广、毒性较低等优点。该药物对支原体和多种革兰氏阳性菌，如链球菌、金葡菌、放线杆菌等都有很好的抗菌活性，体外抑菌效果是泰秒菌素的10-100倍，且生物利用度接近100%。1999年，沃尼秒林的盐酸盐由欧共体批准，用于预防或治疗猪痢疾短螺旋体(Brachyspira hyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。2000年在波兰、匈牙利上市,用于治疗猪腹泻和肠炎。该药目前已在全球被广泛地使用，并被养猪专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物。2004年1月被欧共体批准为预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病。沃尼妙林具有抗菌机理明确，抗菌活性极强，毒性小、无三致、残留低、对免疫***无影响等优点，是防治鸡慢性呼吸道病、猪喘气病、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠炎、猪增生性肠炎等疾病的一种敏感高效的新型动物专用抗生素，在国内兽医临床中具有广阔的应用前景。最近的研究表明，沃尼秒林对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）引起的慢性急性胃炎、消化性溃疡、腺癌、胆囊息肉等也有较好的治疗作用，可用于以上疾病治疗或预付的药物。此外，最近的相关研究表明，沃尼秒林能够有效治疗免疫低下病患所发生的具有抗生素抗性的支原体感染。
盐酸沃尼妙林分子结构式
几乎所有报道的盐酸沃尼妙林合成都是在C22位进行对甲苯磺酸化，形成良好的离去基团后再与二甲基半胱胺盐酸盐反应，合成出中间体3。如：薛克友.新兽药盐酸沃尼妙林的合成.2014；冯德鑫等.盐酸沃尼妙林的合成,2010；CN101735123A，2010；CN101597248，2009；US 5164526，1992等，合成步骤一般是：首先将截短侧耳素（1）C22的羟基对甲苯磺酰化，生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯（2），再与二甲基半胱胺的盐酸盐进行亲核反应，从而生成重要的中间体—14-O-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)巯乙酰基]姆体林（3），然后化合物3与氨基保护了的D-缬氨酸（D-缬氨酸邓盐）经酰基化反应，最后经盐酸脱保护后生成盐酸沃尼妙林，合成路线如下：
在这些报道的合成方法中，均使用二甲基半胱胺盐酸盐作为重要原料进行合成盐酸沃尼妙林，但在制备二甲基半胱胺盐酸盐过程中存在着较为严重的环境污染。另外，该化合物制备成本较高。因此，新的非二甲基半胱胺盐酸盐途径合成盐酸沃尼妙林的制备方法将具有重要的应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种改进的非二甲基半胱胺盐酸盐途径合成盐酸沃尼妙林的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物，所述中间体化合物的化学结构式如下：
。
上述中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）β-羟基异戊酸通过Curtius重排反应得到2-甲基-2-羟基丙胺；
（2）2-甲基-2-羟基丙胺与D-缬氨酸邓盐通过混合酸酐法反应生成酰胺产物：
（3）步骤（2）的酰胺产物在碱性条件下先用甲磺酰氯活化羟基，再与硫代乙酸钾反应，即得到所述中间体化合物：。优选地，步骤（1）所述的Curtius重排反应的过程包括：在碱性条件下，β-羟基异戊酸先与叠氮磷酸二苯酯反应，反应完毕后，再加水回流反应，得到2-甲基-2-羟基丙胺。
更具体地的，2-甲基-2-羟基丙胺的合成：将β-羟基异戊酸溶于有机溶剂，加入有机碱，然后滴加叠氮磷酸二苯酯，滴加完后在室温下搅拌反应3-6 h，接着加入水，搅拌并回流反应2-2.5 h，即生成2-甲基-2-羟基丙胺。产物的分离：反应后，减压蒸干有机溶剂，加入适量的乙酸乙酯，搅拌、并调pH至2-3，分离两相，水相再用适量的乙酸乙酯萃取2-3次。水相再加入适量的乙酸乙酯，并用调pH至9-10左右。分离两相，用水萃取有机相，无水Na2SO4干燥过夜，蒸干溶剂后即获得中间体2-甲基-2-羟基丙胺。
优选的叠氮磷酸二苯酯用量为β-羟基异戊酸摩尔量的1-1.1倍。所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N甲基吗啉、吡啶等，优选的有机碱是三乙胺和N甲基吗啉，其用量为β-羟基异戊酸摩尔量的2-2.5倍，优选H2O的用量为每毫摩尔β-羟基异戊酸用0.750-1.2mL。有机溶剂可选用四氢呋喃（THF）。
优选地，步骤（2）所述的混合酸酐法反应的过程包括：以N-甲基吗啉为催化剂，氯甲酸异丁酯为活化剂，2-甲基-2-羟基丙胺与D-缬氨酸邓盐反应得到酰胺产物：。
更具体地，酰胺产物的合成：将D-缬氨酸邓盐和N-甲基吗啉溶于有机溶剂，冷至0℃左右，缓慢滴加氯甲酸异丁酯，搅拌30-45 min 后，再加入2-甲基-2-羟基丙胺，反应2.5-3 h，得到所述的酰胺产物。
优选的N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯和2-甲基-2-羟基丙胺的用量分别为D-缬氨酸甲基钾盐摩尔量的0.8-1倍。有机溶剂可选用四氢呋喃。
步骤（2）生成的酰胺产物无需分离，直接向反应体系中加入有机碱，然后滴加甲磺酰氯，室温搅拌反应2-3 h，活化羟基后，再加入硫代乙酸钾，于50℃反应16-20 h，即得到所述中间体化合物：。产物的分离：反应完毕后，过滤，滤液蒸干，在所得固体中加入乙酸乙酯和水，调pH至6-7左右。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干乙酸乙酯后，即得到所述的中间体化合物10。
所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N甲基吗啉、吡啶等，优选的有机碱是三乙胺和N甲基吗啉，其用量D-缬氨酸甲基钾盐摩尔量的1-1.5倍。优选的甲磺酰氯和硫代乙酸钾的用量分别为D-缬氨酸甲基钾盐摩尔量的0.8-1倍。
盐酸沃尼妙林的制备方法，包括如下步骤：
（i）截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯；
（ii）步骤（i）生成的截短侧耳素对甲苯磺酸酯与权利要求1所述的中间体化合物反应，最后经盐酸脱保护后生成盐酸沃尼妙林。
更具体地，盐酸沃尼妙林的合成：将截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶于有机溶剂，在碱性条件下，加热至60-70℃，反应30-50 min生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯，然后在N2保护的条件下，加入所述的中间体化合物10，搅拌反应20-24 h，反应后降至室温，加入水，并用盐酸调pH至2-3后，室温搅拌约4-5h，氨基脱保护得到盐酸沃尼妙林。产物的分离：脱保护后分离两相，水相先用甲基叔丁基醚萃取3次，再加入甲基叔丁基醚，调pH至8-9，搅拌30-45min，然后分离两相。有机相用水萃取2遍后，再加入水，并调pH至2-3，搅拌20-30 min，分离两相后，水相用真空干燥箱蒸干，即获得盐酸沃尼妙林。
优选的对甲苯磺酰氯的用量为截短侧耳素摩尔量的1-1.2倍；优选的中间体化合物10的用量为截短侧耳素摩尔量的1-1.1倍；优选的有机溶剂为甲基异丁基酮。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
（一）2-甲基-2-羟基丙胺（中间体6）的合成
将11.81 g（0.10 mol）的β-羟基异戊酸溶于250mL的THF中、加入30 mL（0.22 mol）的三乙胺后，在室温下滴加30.25g（0.11 mol）的叠氮磷酸二苯酯，15-20 min滴加完后再在室温下搅拌反应4 h。然后加入100 mL的蒸馏水，搅拌并回流2 h。反应后，减压蒸干THF。加入50 mL的乙酸乙酯，搅拌、并用5 M的HCl调pH至2-3。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次30 mL。水相再加入乙酸乙酯50 mL，加入5 M的NaOH 调pH至9左右。分离两相，用水萃取有机相2次，每次20 mL。然后加入无水Na2SO4干燥过夜，蒸干溶剂后即获得7.31 g中间体6（收率为82%）。
IR (KBr): 3344, 3182, 3173, 2924, 2866, 1593, 1471, 1382, 1363, 1271,1233, 1065, 932, 761 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 6H), 2.2 (s,2H), 2.58 (m, 2H), 4.83 (m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ73.4, 64.1, 26.7.
（二）D-缬氨酸邓盐（8）的合成
将11.7 g（0.10 mol）的D-缬氨酸、13.9 ml（0.11 mol）的乙酰乙酸乙酯、6.0 g（0.15 mol）的固体NaOH、和150 mL的甲苯置于500 mL带有分水装置的圆底烧瓶中，回流（85℃）3-4个小时，反应后蒸干溶剂。加入100 mL叔丁基甲醚，室温下搅拌1 h，过滤，并用叔丁基甲醚冲洗滤饼，得到20.7 g的D-缬氨酸邓盐（化合物8）粗品，无需分离纯化，直接用于下一步反应。
（三） (R,E)-甲基-3-(1-(2-(巯乙酰基)-2-甲基丙胺)-3-甲基-1-氧代丁基-2-氨基)-2-乙烯酸甲酯（中间体化合物10）
将21.5 g（0.10mol）的D-缬氨酸邓盐置于烧瓶中，加入350 ml的四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉9.5 g (0.09 mol)，冷至0 ℃左右，缓慢滴加12.0 g (0.09 mol)氯甲酸异丁酯，搅拌30 min 后再加入7.8 g (0.09 mol)的中间体6。于0 ℃反应2.5 h后，获得的中间体9无需分离，直接加入16.6 mL (0.12 mol)的三乙胺，并缓慢滴加10.6g (0.09 mol)的甲磺酰氯，约1h滴加完。反应液升至室温，再搅拌反应2 h。此时，加入9.1g (0.08 mol)的硫代乙酸钾，并补加6.9 mL (0.05 mol)的三乙胺，50 ℃反应18 h。反应后过滤，滤液蒸干，在所得固体中加入100 mL乙酸乙酯和150 mL的水，用1M的稀HCl调pH至6左右。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次50 ml。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干乙酸乙酯，获得19.6 g的中间体10（收率为57%）。
mp 154-155℃; IR (free base, KBr): 3255, 3083, 2955, 2866, 1737,1638, 1602, 1553, 1476, 1372, 1333, 1224, 1218, 992 cm-1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 0.91 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 2.0 (s, 1H) 2.26–2.28 (m,4H), 2.32 (s, 3H), 3.55–3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.79–3.83 (t, 2H, J=1.6Hz), 4.07-4.09 (m, 1H), 7.2 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 196.7, 171.1,169.6, 163.5, 84.6, 63.3, 54.2, 51.7, 40.5, 32.2, 31.4, 28.9, 17.8, 16.8.
（四）盐酸沃尼妙林
将12.87 g（含量为85%, 40 mmol）的截短侧耳素和8.39 g（44 mmol）的对甲苯磺酰氯加入到500 mL的烧瓶中，再加入200 mL的甲基异丁基酮，搅拌并溶解，然后滴加浓度为10 M的NaOH 8 mL，并加热至60 ℃。反应45 min后，在N2保护的条件下，加入13.79 g中间体10，搅拌反应24 h。反应后降至室温，加入150 mL水，用5M的HCl调pH至2左右后，室温搅拌约4-5h。然后分离两相，水相用甲基叔丁基醚萃取3次，每次50 mL。水相加入100 mL的甲基叔丁基醚，用5M的NaOH调pH至8-9，搅拌30min，然后分离两相。有机相用蒸馏水萃取2遍，再加入75 mL的蒸馏水，滴加HCl调pH至2-3，搅拌20 min，分离两相后水相用真空干燥箱蒸干，获得18.8g（收率78%）盐酸沃尼妙林。
IR (KBr): 3425, 2962, 2933, 1728, 1681, 1557, 1463, 1285, 1117, 1016,982, 955, 938, 918 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (d, 3H, J = 7.2 Hz),0.99 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.13–1.21 (m, 10H), 1.34 (s, 8H), 1.49–1.61 (m,6H), 1.76–1.86 (d, 2H), 2.25-2.45(m, 6H), 3.19-3.23 (d, 1H, J=1.6 Hz), 3.36(s, 2H), 3.61-3.64 (d, 2H, J=1.2 Hz), 3.93-3.95 (d, 1H, J=0.8 Hz), 5.21-5.30(q, 2H), 5.73(s, 1H), 6.32-6.39 (t, 1H, J1 = 16.4 Hz, J2 = 12.0 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ170.1, 169.0, 139.5, 116.5, 74.4, 70.4, 58.6, 58.2, 48.2,46.8, 45.6, 43.8, 41.8, 36.9, 35.9, 31.5, 30.1, 26.9, 26.4, 26.1, 24.7, 17.9,17.4, 16.7, 14.9, 11.4。
实施例2
（一）2-甲基-2-羟基丙胺（中间体6）的合成
将5.91 g（50 mmol）的β-羟基异戊酸溶于150 mL的THF中、加入15 mL的N-甲基吗啉后，在室温下滴加13.76 g（50 mmol）的叠氮磷酸二苯酯，15 min滴加完后，搅拌反应4 h。然后加入60 mL的蒸馏水，搅拌并回流2 h。反应后，减压蒸干THF。加入30 mL的乙酸乙酯，搅拌、调pH至2-3。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次20 mL。水相再加入乙酸乙酯30mL，调pH至9左右。分离两相，用水萃取2次，每次15 mL。Na2SO4干燥，蒸干溶剂后即获得3.79g产品（收率为85%）。
（二）D-缬氨酸邓盐（8）的合成
与实施例1 不同的是所用D-缬氨酸为5.85g （50 mmol），乙酰乙酸乙酯为6.95 mL（55 mmol），4.48g（80 mmol）KOH和80mL的甲苯，反应时间为3 h，得到10.55 g的D-缬氨酸邓盐粗品。
（三） (R,E)-甲基-3-(1-(2-(巯乙酰基)-2-甲基丙胺)-3-甲基-1-氧代丁基-2-氨基)-2-乙烯酸甲酯（中间体10）
将8.6 g（40 mmol）的D-缬氨酸邓盐置于烧瓶中，加入150 ml的四氢呋喃中，加入N-甲基吗啉3.54 g (35 mmol)，冷至0 ℃左右，缓慢滴加4.78 g (35 mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌30 min 后再加入3.12 g (35 mmol)的中间体6。于0 ℃反应2 h后，加入7.5 mL的N-甲基吗啉，并缓慢滴加4.01 g (35 mmol)的甲磺酰氯，约40-60 min滴加完。反应液升至室温，再搅拌反应2 h。加入4.00 g (35 mmol)的硫代乙酸钾，再加入3 mL的N-甲基吗啉，50 ℃反应16 h。反应后过滤，滤液蒸干，在所得固体中加入50 mL乙酸乙酯和80 mL的水，调pH至6左右。分离两相，水相再用乙酸乙酯萃取2次，每次20 ml。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干乙酸乙酯，获得6.63 g的中间体10（收率为55%）。
（四）盐酸沃尼妙林
将6.44 g（含量为85%, 20 mmol）的截短侧耳素和4.20 g（22 mmol）的对甲苯磺酰氯加入到250 mL的烧瓶中，再加入100 mL的甲基异丁基酮，搅拌并滴加浓度为10 M的NaOH4 mL，升温至60 ℃。反应30 min后，在N2保护的条件下，加入6.90 g中间体10，搅拌反应20h。反应后降至室温，加入8 mL水，调pH至2左右后，继续搅拌约4 h。然后分离两相，水相用甲基叔丁基醚萃取3次，每次30 mL。水相加入50 mL的甲基叔丁基醚， pH至9左右，搅拌30min，然后分离两相。有机相用蒸馏水萃取2遍后再加入50 mL的蒸馏水，滴加HCl调pH至2-3，搅拌15 min，分离两相后水相用真空干燥箱蒸干，获得盐酸沃尼妙林9.52 g（收率79%）。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物，所述中间体化合物的化学结构式如下：
图片1。
2.权利要求1所述的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）β-羟基异戊酸通过Curtius重排反应得到2-甲基-2-羟基丙胺；
（2）2-甲基-2-羟基丙胺与D-缬氨酸邓盐通过混合酸酐法反应生成酰胺产物：图片2；
（3）步骤（2）的酰胺产物在碱性条件下先用甲磺酰氯活化羟基，再与硫代乙酸钾反应， 即得到所述中间体化合物：图片1；
步骤（2）所述的混合酸酐法反应的过程包括：以N-甲基吗啉为催化剂，氯甲酸异丁酯为活化 剂，2-甲基-2-羟基丙胺与D-缬氨酸邓盐反应得到酰胺产物：图片2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的Curtius重排反应的过程包括：在碱性条件下，β-羟基异戊酸先与叠氮磷酸二苯酯反应，反应完毕后，再加水回流反应，得到2-甲基-2-羟基丙胺。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，用三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶提供碱性条件。
5.盐酸沃尼妙林的制备方法，包括如下步骤：
（i）截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯；
（ii）步骤（i）生成的截短侧耳素对甲苯磺酸酯与权利要求1所述的中间体化合物反应，最后经盐酸脱保护后生成盐酸沃尼妙林。
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