DE69430897T2

DE69430897T2 - Calcium-modifiziertes und- oxydiertes Zelluloses haemostatisches Material

Info

Publication number: DE69430897T2
Application number: DE69430897T
Authority: DE
Inventors: Lowell G. Saferstein; Reginald L. Stilwell; Elaine J. Whitmore
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2014-12-23
Also published as: MY131908A; DE659440T1; ATE219949T1; ZA9410283B; ES2080034T3; FI946038A; CN1070704C; FI946038A0; NO944986D0; RU94044342A; BR9405232A; SG75781A1; EP0659440B1; JPH07255830A; PT659440E; CA2138850A1; CZ324594A3; ES2080034T1; CN1109756A; AU677118B2

Description

Hinterrund der Erfindung

1. Bereich der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bioresorbierbaren hämostatischen Mittels durch Behandeln von oxidierter Zellulose mit Kalzium oder einer Kombination von Kalzium und Natrium oder Kalium.

2. Beschreibung des relevanten Stands der Technik

Oxidierte Zellulosestoffe sind bioresorbierbare und absorbierende Gewebe, die lange in medizinischen Anwendungen verwendet wurden. Sowohl natürlich-vorkommende und regenerierte Zellulose kann oxidiert werden. Zur Bequemlichkeit und Kürze bezeichnen wir beide als "oxidierte Zellulose". Drei Beispiele eines solchen Gewebes sind Interceed* (TC7) absorbierbare Adhäsionsbarriere, Surgicel* absorbierbares Hämostatikum und Surgicel Nu-Knit* absorbierbares Hämostatikum (alle erhältlich von Johnson & Johnson Medical, Inc., Arlington, TX). Jedoch sind alle diese Materialien sauer. Der pH der wäßrigen Phase von 1 g Interceed Barrier, gelöst in 100 ml gereinigtem Wasser ist ungefähr 4,1. Der Oberflächen-pH eines vollständig wassergesättigten Stücks Gewebe ist ungefähr 1,7. Materialien, wie z. B. Thrombin, Gewebeplasminogenaktivator-Analogon (t-PAA), und andere hoch Säure-empfindliche Materialien werden auf solchen Matrizes sofort inaktiviert, was ihre Verwendung zur Zuführung dieser Materialien zu einer chirurgischen Stelle ausschließt. Alternativ, falls solch ein Material auf einem oxidierten Zellulosegewebe zugeführt werden soll, muß das Gewebe zuerst neutralisiert werden. Daher waren bisherige Bemühungen, oxidierte Zellulose zu modifizieren, um ihre Eigenschaften zu verbessern, im allgemeinen auf die Neutralisierung des Materials gerichtet.
Doub et al. in US-Patent Nr. 2,517,772 beschreiben die Imprägnierung von neutralisierten oxidierten Zelluloseprodukten mit Thrombin. Sie beschreiben ein Verfahren zur Neutralisierung von oxidiertem Zellulosestoff mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (Beispiel 2) oder einer wäßrigen Kalziumacetatlösung (Beispiel 1). Beispiel 2 des Doub et al. Patents beschreibt die Neutralisierung einer oxidierten Zellulosegaze mit einer wäßrigen Lösung von stark basischem Natriumbicarbonat und dann Imprägnieren des neutralisierten Produkts mit Thrombin. Die Thrombin imprägnierte Gaze wird dann gefroren und aus dem gefrorenen Stadium getrocknet, um eine hochhämostatische chirurgische Wundauflage zur Verfügung zu stellen. Das Patent beschreibt keine praktischen Daten, die sich auf Tests in Tieren beziehen.
Dol'berg et al., Farm Zh. (Kiev) 1971,26(2), 53-56, untersuchten die hämostatischen Eigenschaften von oxidierter Zellulose und kombinierten das Material mit verschiedenen pharmazeutischen Verbindungen. Sie berichten, daß die Natrium- und Kaliumsalze von oxidierter Zellulose in der Medizin verwendet werden können und daß das Kaliumsalz Vorteile über die saure Form aufweist, da es neutral ist und mit vielen pharmazeutischen Substanzen kompatibel ist.
Barinka et al., in der britischen Patentbeschreibung 1,593,513, veröffentlicht 15. Juli 1981, beschreiben ein Verfahren zur Oxidierung von Zellulose mit einem Gemisch von Salpetersäure und stabilisiertem ("phlegmatisiertem") Natriumnitrat. Das Material wird dann mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Harnstoff oder seinem N,N-disubstituierten Alkyl- oder Acylderivaten stabilisiert. Zuletzt wird die oxidierte Zellulose zu ihren Kalzium-, Natrium- oder Ammoniumsalz, durch wiederholt alternierende Absorption-in und Zentrifugation-aus einer Lösung eines äquimolaren Gemischs von Chlorid und Acetat von Kalzium, Natrium oder Ammonium konvertiert.
Saferstein et al., in US-Patent 5,134,229 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von lagerstabiler oxidierter Zellulose durch in Kontakt bringen eines sauren oxidierten Zellulosematerials mit einer Wasser- und Alkohollösung eines leicht basischen Salzes einer schwachen Säure, um den pH des Zellulosematerials auf zwischen 5 und 8 anzuheben. Ihr Salz einer schwachen Säure ist bevorzugterweise ausgewählt aus Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumcitrat, Natriumformat, Kaliumcitrat, Kaliumformat, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Gemischen davon. Bei Wiederholung der Verfahren von Doub et al., fanden sie, daß die Neutralisierung von oxidiertem Zellulosegewebe in wäßrigen Lösungen von Natriumbicarbonat zu einem Gewebe führt, das teilweise geliert ist, von seiner Ausgangsgröße verändert ist und sehr schwach ist, mit geringer Integrität. Die Reißfestigkeit des Gewebes ist für den praktischen Gebrauch, wie z. B. als ein Hämostatikum, zu gering. Die vollständige Neutralisierung von oxidiertem Zellulosegewebe mit Kalziumacetat in Übereinstimmung mit den Lehren von Beispiel 1 des Doub et al. Patents, fanden sie, stellt ein Tuch zur Verfügung, das akzeptable Integrität hat, jedoch am Kontaktpunkt mit Säugetierhaut und anderen Körperzellen irritierend ist. Weiterhin bilden sich große weißliche Mengen, von denen vermutet wird, daß sie Granulomagewebe sind, an der Anwendungsstelle des Tuchs. Offensichtlich versucht solches Gewebe die Kalziumsalze des oxidierten Zellulosetuchs einzuschließen. Saferstein et al. beschreiben kein Kalziumsalz als eine Option zur Neutralisierung von oxidierter Zellulose.
Die Rolle von Kalzium in der Hämostase ist gut bekannt, in der Tat bezeichnete das Internationale Komitee für die Nomenklatur von Blutgerinnungs-Faktoren Kalzium als einen von 13 Blut-koagulierenden Faktoren (Faktor IV). Kalzium spielt eine wichtige Rolle in der Konversion von Protothrombin zu Thrombin, eine der Phasen des Blutkoagulationsprozesses. Details des Hämostaseprozesses erscheinen in Standard-medizinischen Texten, wie z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. by A. R. Gennaro (Mack, Easton, PA, 1990). Es gibt ebenfalls Beispiele der praktischen Anwendung von Kalzium, um die Hämostasis zu verstärken. Superstat* absorbierbares Kollagenhämostatikum enthält Kalziumionen, um seine hämostatische Effizienz zu erhöhen. Auf der anderen Seite wird, um einem unerwünschten Koagulieren von Blut vorzubeugen, Zitronensäure zu Blutsammelbehältern zugegeben, um das Kalzium im Blutserum wegzufangen.
Trotz des erkannten Werts von neutralisierter oxidierter Zellulose als einem hämostatischen Material und der wichtigen Rolle, die Kalzium bei der Hämostase spielt, wurde das Ziel eines absorbierbaren Kalzium-modifizierten hämostatischen Mittels vor der vorliegenden Erfindung nicht realisiert.

Zusammenfassung der Erfindung

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren chirurgischen hämostatischen Mittels die Schritte von:
(a) in Kontakt bringen eines oxidierten Zellulosematerials, das eine vorbestimmte Konzentration von Carbonsäure enthält, mit einer chlorid-freien Lösung eines Kalziumsalzes einer schwachen Säure, um ungefähr 5, 5% bis 45% der Carbonsäure zu neutralisieren und
(b) Waschen des Materials, um überschüssiges Salz zu entfernen.
In dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen werden, wenn nicht anders angegeben, Prozentsätze als Gewichtsprozent verstanden.
Das hämostatische Mittel, das aus dem Verfahren dieser Erfindung resultiert, ist ein oxidiertes Zellulosegewebe, das zwischen 0,5% und 4% Kalzium umfaßt, bevorzugterweise zwischen ungefähr 2,0% und ungefähr 3,5%. Das Gewebe zeigt eine größere hämostatische Aktivität, als dies entweder unmodifizierte oxidierte Zellulose oder oxidierte Zellulose, die mit Natrium- oder Kaliumsalzen neutralisiert wurde, tun. Ein Hämostatikum, dessen Kalziumkonzentration weniger als 3,5% beträgt, irritiert die Haut und andere Körperzellen nicht, wie dies ein Gewebe tut, das eine höhere Konzentration enthält.
In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren chirurgischen hämostatischen Materials die Schritte von:
(a) in Kontakt bringen eines oxidierten Zellulosematerials, das eine vorbestimmte Konzentration von Carbonsäure enthält, mit einer Chlorid-freien Lösung eines Kalziumsalzes einer schwachen Säure und einem Natrium- oder Kaliumsalz einer schwachen Säure, um ungefähr 50% bis ungefähr 80% der Carbonsäure zu neutralisieren, wobei die Salzkonzentrationen so ausgewählt sind, daß das Kalzium ungefähr 5,5% bis 45% der Säure neutralisiert und das Natrium- oder Kaliumsalz die Balance neutralisiert, und
(b) Waschen des Materials, um überschüssiges Salz zu entfernen.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt ein oxidiertes Zellulose-chirurgisches hämostatisches Material zur Verfügung, das eine höhere hämostatische Aktivität zeigt, als die entweder saure oder neutralisierte oxidierte Zellulose des Stands der Technik. Durch Verwendung von wesentlich weniger Kalzium, als in dem Material des Stands der Technik verwendet wurde, ergibt das vorliegende Verfahren ein Material, das eine schnellere Bioabsorption und größere Biokompatibilität zeigt als oxidierte Zellulose, die mit (größeren Mengen von) Kalzium neutralisiert ist.
Das Verfahren, durch welchen das hämostatische Material der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist ein bißchen ähnlich dem Verfahren beschrieben in US-Patent 5,134,229 ('229), das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die Unterschiede schließen die Menge und Zusammensetzung des basischen Salzes ein, das dazu verwendet wird, um die Zusammensetzung des hämostatischen Materials zu verändern. In einer Ausführungsform wird das Material mit einem Kalziumsalz behandelt, anders als die in '229 beschriebenen Natrium- und Kaliumsalze. In einer anderen Ausführungsform wird die Zusammensetzung durch die Zugabe von kombinierten Ca- und Na- oder K-Salzen modifiziert. In beiden Fällen sind die Salze Chloridfrei, um die Bildung von Hydrochlorsäure zu vermeiden, die dazu führen kann, daß die oxidierte Zellulose sich in ein Polymer niedrigen Molekulargewichts zersetzt, mit einem Verlust der Zugfestigkeit und einer verkürzten Lagerfähigkeit. Schwache Säuren verursachen im wesentlichen keinen Schaden.
Bevorzugterweise ist das Kalziumsalz Kalziumacetat, das Wasser- und Alkohol-löslich ist, jedoch sind andere Salze ebenfalls brauchbar, wie z. B. Citrat, Format, Butyrat und Propionat.
Nachdem das Material modifiziert ist wird es gewaschen, um überschüssiges Salz zu entfernen. Wasser, Alkohol und andere im Stand der Technik gut bekannte organische Lösungsmittel, sowie Gemische sind zum Waschen geeignet. Organische Lösungsmittel sind bevorzugt, da sie das anschließende Trocknen des Materials beschleunigen. Wasser ist am wenigsten bevorzugt, da das Material eine Tendenz zum Schrumpfen aufweist während es trocknet, wenn es nicht während des Trocknens gestreckt wird.
Typischerweise umfassen Carbonsäuregruppen ungefähr 18 bis 21 Gew.-% des oxidierten Zellulose-Ausgangsmaterials und Kalzium bindet an und neutralisiert die Carbonsäuregruppen. Die Menge von Kalziumsalz bestimmt das Ausmaß der Neutralisierung und eine Menge, die ungefähr 5,5% bis 45% der Säuregruppen neutralisiert, ist bevorzugt. Das Kalzium verstärkt die hämostatischen Eigenschaften des Materials. Wenn zuviel Kalzium verwendet wird, verursacht das Gewebe jedoch Irritation. Die bevorzugte Kalziumkonzentration ist ungefähr 2,0 bis 3,5 Gew.-%.
Es ist manchmal wünschenswert, ein weiter neutralisiertes Material zu haben. Zum Beispiel, wenn Säure-empfindliche Gruppen zu dem Material hinzugefügt werden sollen, dann ist ein höherer pH wünschenswert. Zum Beispiel sollte für Gewebe, das mit Thrombin verwendet werden soll der pH im Bereich von ungefähr 5,0 bis 8,0, bevorzugterweise im Bereich von ungefähr 6,5-7,0 sein. Der pH wird wie folgt gemessen: Eine 1 g Probe vom Material wird in einen 150 ml Becherglas plaziert, wozu 100 ml von kürzlich gekochtem und gekühltem gereinigtem Wasser hinzugeführt wird. Die Probe wird gerührt und es ihr erlaubt, für 5 Minuten zu stehen, wonach die Flüssigkeit in ein sauberes trockenes Becherglas abgegossen wird und der pH der Flüssigkeit gemessen wird. Natrium- oder Kaliumsalz wird bevorzugterweise dazu verwendet, um eine höhere Neutralisierung zur Verfügung zu stellen, ohne ein Gewebe zu ergeben, das Irritation verursacht. Geeignete Salze schließen Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumformat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumacetat, Kaliumcitrat, Kaliumformat, Dikaliumhydrogenphosphat und Gemische davon ein. Die bevorzugte Konzentration von Natrium oder Kalium im Gewebe, das vollständiger neutralisiert ist, liegt im Bereich von ungefähr 2% bis 6%.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von neutralisierter oxidierter Zellulose der vorliegenden Erfindung ist, zuerst ein saures oxidiertes Zellulosegewebe mit einer Kalziumsalzlösung in Kontakt zu bringen, dessen Menge und Molarität so ausgewählt ist, um 5,5% bis 45% Neutralisierung der Carbonsäuregruppen zur Verfügung zu stellen. Um weiter neutralisiertes Material herzustellen, wird eine Menge und Molarität von Natrium- und/oder Kaliumsalz verwendet, die zusammen mit dem Kalziumsalz, bevorzugterweise zwischen 50% bis 80% Neutralisierung zur Verfügung stellen wird. Obwohl Lösungen in entweder Wasser oder Alkohol verwendet werden können, sind Gemische von Wasser und Alkohol bevorzugt.
Wenn ein säure-sensitives Medikament zu dem Gewebe hinzugefügt wird, wird die Zugabe normalerweise durch Eintauchen des Gewebes in eine Kochsalzlösung des Medikaments erreicht, um das Gewebe zu sättigen. Geeignete Medikamente schließen Thrombin, Fibrinogen und Antifibrinolytika ein, wie z. B. Aprotinin. Thrombin ist eine bevorzugte Hinzugabe, um eine verstärkte Hämostasis zur Verfügung zu stellen. Thrombinlösungen von 1000 U/ml Kochsalzlösung sind käuflich erhältlich und geeignet.

Beispiele

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Verfahren und Produkte dieser Erfindung. Die Beispiele sind nicht als den Bereich der Erfindung begrenzend sondern als zu einer vollständigen Beschreibung der Erfindung beitragend auszulegen.

Beispiel 1. HERSTELLUNG VON KALZIUM-MODIFIZIERTEM NU-KNIT*, ENTHALTEND 0,5 GEW.% KALZIUM

50 Gramm Surgicel Nu-Knit* Gewebe mit einem 20% Carbonsäuregehalt (0,22 Mol Carbonsäure) wurde auf 30,5 cm Breite zugeschnitten, um einen perforierten Plastikkern herumgewickelt und in einem Kanister plaziert. 1600 ml Isopropylalkohol (IPA) (1257,6 g) und 1600 ml destilliertes Wasser (1600 g) wurden zu einem Haake Modell FS zirkulierenden Bad hinzugefügt. Das zirkulierende Bad wurde mit dem Kanister verbunden, so daß die Lösung in den Boden des Kanisters hinein und hoch durch den perforierten Kern hindurchfloß, wobei sie durch die Lagen von Gewebe, das um den Kern herumgewickelt war, hindurchdrang.
1,07 g Kalziumacetat-Monohydrat (0,006 Mol) wurden in 25 ml destilliertem Wasser: 25 ml IPA gelöst. Dies wurde alles auf einmal zu dem zirkulierenden Bad hinzugefügt, während die Lösung um das Gewebe herum zirkulierte. Die Konzentration des Kalziumacetat- Monohydrats in der Lösung (w/w) von Wasser: IPA war 1,07/2902.25 · 100 = 0,0368%. Die Reaktion wurde nach 2 Stunden Zirkulieren der Lösung gestoppt.
Der Kern wurde aus dem Kanister entfernt und in einen Zylinder mit 800 ml IPA plaziert. Dies wurde für 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel wurde entfernt und mit frischem Isopropylalkohol ersetzt und für 30 Minuten gerührt. Das Gewebe wurde entfernt und unter einer Abzugshaube luftgetrocknet. Die Probe an Gewebe wurde auf Kalzium durch Atomabsorption analysiert und wurde als 0,45 Gew.-% Kalzium enthaltend gefunden. Die Titration des Gewebes auf Carbonsäuregehalt zeigte, daß das Gewebe einen Carboxylgehalt von 18,9% aufwies, was ein 5,5%-iges Ausmaß an Neutralisierung anzeigte.

Beispiel 2. HERSTELLUNG VON KALZIUM-MODIFIZIERTEM SURGICEL*, ENTHALTEND UNGEFÄHR 0,8 GEW.% KALZIUM

48,6 g Surgicel* mit einem 20% Carbonsäuregehalt (0,216 Mol Carbonsäure) wurde auf 10 cm Breite zugeschnitten, um einen 30,5 cm langen perforierten Kern herumgewickelt und in einem Kanister plaziert. Der Kanister war an ein Haake Modell FS zirkulierenden Bad angeschlossen. In das Bad wurden 1850 ml IPA (1454,1 g) und 1850 ml (1850 g) destilliertes Wasser hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde um das Gewebe für ein paar Minuten herum zirkuliert.
1,90 g Kalziumacetat-Monohydrat (0,010 Mol) wurden in 40 ml IPA und 40 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Tropftrichter hinzugefügt und langsam über eine 1/2 stündige Periode hinweg zu dem Haake zirkulierenden Bad hinzugefügt. Der Lösung wurde es dann erlaubt, 2 Stunden um das Gewebe herum zu zirkulieren. Die Konzentration des Kalziumacetat-Monohydrats Gew/Gew (Gew. Kalziumacetat/Gew. Lösungsmittel) in der Lösung war 1,9/3375,5 · ¹&sup0;&sup0; = 0,056%. Nach 2 Stunden wurde das Gewebe aus dem Kanister entfernt und in einen Meßzylinder mit 100% IPA plaziert. Die IPA Lösung wurde für 30 Minuten um das Gewebe herum gerührt um das Wasser zu entfernen; dann wurde das Lösungsmittel durch frisches IPA ersetzt und für weitere 30 Minuten um das Gewebe herum gerührt. Das Gewebe wurde in eine Abzugshaube gehängt, um luftzutrocknen. Die Konzentration des durch Atomabsorption gemessenen Kalziums wurde als 0,79 Gew.-% gefunden. Die Titration des Gewebes auf Carbonsäuregehalt zeigte einen 18% Carbongehalt oder ein 10%-iges Ausmaß an Neutralisierung.

Beispiel 3. HERSTELLUNG VON KALZIUM-MODIFIZIERTEM SURGICEL* MIT 2,3% KALZIUM

49,4 g Surgicel mit einem 20% Carbonsäuregehalt (0,219 Mol Carbonsäure) wurde auf eine 10 cm Breite geschnitten, um einen Plastikkegel gewickelt und in einem Kanister plaziert. 1850 ml destilliertes Wasser (1850 g) und 1850 ml IPA (1454,1 g) wurden zu dem zirkulierenden Bad hinzugefügt und um den Kanister und das Gewebe für 5 Minuten zirkuliert.
5,80 g Kalziumacetat-Monohydrat (0,033 Mol) wurden in 100 ml Isopropylalkohol/100 ml destilliertem Wasser gelöst. Dies wurde zu einem Tropftrichter hinzugefügt und langsam in das zirkulierende Lösungsmittel über eine 30 Minuten Periode hinweg eingetropft. Die Konzentration des Kalziumacetats Gew/Gew in der Lösung war 0,166% (5,8/3482.7 · 100). Dieser Lösung wurde es erlaubt, für 2 Stunden um das Gewebe herum zu zirkulieren; dann wurde der Kern aus dem Kanister entfernt.
Der Kern wurde in einen 1-Liter Zylinder plaziert und mit 800 ml 100% IPA gefüllt. Diese Lösung wurde mit einem Magnetrührstäbchen um den Kern für 30 Minuten herum gerührt, um das Wasser aus dem Gewebe zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und mit 800 ml frischem IPA ersetzt und für 30 weitere Minuten gerührt. Das Gewebe wurde dann in eine Abzugshaube gehängt, um luftzutrocknen. Eine Analyse des Gewebes auf Kalzium zeigte 2,3 Gew.-% Kalzium. Die Titration zeigte einen 14,6% Carbonsäuregehalt oder ein 27%-iges Ausmaß an Neutralisierung.
Das Ausmaß der Neutralisierung zeigen die Gew.-% der Ausgangs-Carbonsäuregruppen an, die durch das Kalziumsalz konvertiert wurden. Die verbleibenden Carbonsäuregruppen wurden nicht verändert und existieren daher als freie Säuren.

Beispiele 4-8. HERSTELLUNG VON KALZIUM-MODIFIZIERTEM SURGICEL* UND SURGICEL NU-KNIT*, DIE VERSCHIEDENE PROZENTSÄTZE AN KALZIUM AUFWEISEN

Das Verfahren der Beispiele 1-3 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß die Kalziumacetatkonzentration variiert wurde, um Kalzium-modifiziertes Nu-Knit* mit 0,8%, 2, 3% und 5, 5% Kalzium und Surgicel* mit 0,5% und 5, 5% Kalzium zur Verfügung zu stellen. Die hämostatischen Effizienzen aller acht Proben und von nicht modifizierten Kontrollproben wurden unter der Verwendung des Schweinemilz-Einschnittmodells gemessen. Die Ergebnisse erscheinen in Tabelle 1. Tabelle 1 Hämostasestudie von Nu-Knit* und Kalzium-modifiziertem Nu-Knit* Hämostasestudie von Surgicel* und Kalzium-modifiziertem Surgicel*

Beispiel 9. "ÜBERMÄSSIGE" KALZIUMMODIFIZIERUNG VON ORC.

Beispiel 6 aus US-Patent Nr. 2,517,772 (Doub et al.) wurde wiederholt, um ein Kalziumneutralisiertes oxidiertes Zellulosetuch herzustellen. Dieses Tuch wurde durch Atomabsorption auf Kalziumgehalt hin analysiert und als 6,75% Kalzium enthaltend gefunden.
Oxidiertes Zellulosetuch, hergestellt durch die vorliegende Erfindung, das, wie durch Atomabsorption gemessen, 2,77% Kalzium enthielt und das durch Befolgen des Beispiels 6 von Doub et al. hergestellte Tuch, das 6, 7% Kalzium enthielt, wurden in das subkutane Gewebe von Ratten implantiert und wurden auf Absorbierbarkeit und Gewebeakzeptanz 14 Tage nach der Operation evaluiert. Das Kalzium ORC dieser Erfindung rief nur ein sehr geringes Ausmaß an Gewebereaktion hervor, die üblicherweise mit Surgicel* gesehen wird. Das Material wurde in den meisten Tieren vollständig absorbiert und nur eine kleine Menge von weichem, gelatinösem Material wurden in ein paar Tieren gefunden. Das Kalzium ORC, hergestellt durch Beispiel 6 vom Doub et al. rief übereinstimmend schwere Reaktionen in Form von großen mittelmäßig festen, weißlichen nicht-fibrösen Massen hervor, von denen vermutet wurde, daß sie Granulationsgewebe und Kapselbildung waren. Zusätzlich waren die Implantate nach 14 Tagen nicht vollständig absorbiert.
Die Analyse der durch Barinka et al. (Brit. Pat. Beschr. 1,593,513) angegebenen Beispiele zeigt, daß sie kalzium-modifiziertes ORC bilden, das ähnliche Eigenschaften aufweist, wie das von Doub et al.

Beispiel 10. KALZIUM- GEGENÜBER NATRIUM-MODIFIKATION VON ORC

Die Hämostaseeffizienz von Kalzium-modifiziertem Surgicel* und Nu-Knit* wurden gegen ähnlich modifiziertes Natrium-Surgicel und Natrium-Nu-Knit gemessen. Alle Gewebe waren in vergleichbarem Ausmaßen ähnlich neutralisiert. Die Surgicel und Nu-Knit Gewebe wurden durch Behandlung mit Kalziumacetat modifiziert, um ungefähr 30% der Carbonsäuregruppen auf den oxidierten Zellulosegeweben zu neutralisieren. Dies ergab ein Tuch mit einem 2,6% Kalziumgehalt. Die Neutralisierung von Surgicel und Nu-Knit mit Natriumacetat ergab ein Tuch mit einem 2,9%-igen Natriumgehalt, was ungefähr 30% Ausmaß an Neutralisierung entspricht.
Die Hämostaseeffizienz wurde unter der Verwendung des Schweinemilz-Einschnittmodells gemessen. Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse der Hämostasetests. Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von 5 Blutungsereignissen.

Tabelle II

Testmaterialien Hämostasezeit

Surgicel 8,0 min
Nu-Knit 5,0 min
Kalzium Surgicel 5,5 min
Kalzium Nu-Knit 3,3 min
Natrium Surgicel 6,5 min
Natrium Nu-Knit 4,5 min
Die Tests zeigen, daß sowohl Natrium- als auch Kalzium-modifizierte oxidierte Zellulosegewebe schnellere Hämostatika sind als das entsprechende Ausgangsmaterial; jedoch sind die Kalzium-modifizierten oxidierten Zellulosegewebe schneller, als die vergleichbar neutralisierten Natriumgewebe. Dies kann der Rolle zugeordnet werden, die Kalzium bei der Hämostase spielt.

Beispiel 11. GEMISCHES KALZIUM/NATRIUM OXIDIERTES ZELLULOSETUCH

In einen Harzkessel, der 170 ml IPA und 170 ml destilliertes Wasser enthielt, wurden 0,984 g Kalziumacetathydrat und 1,52 g Natriumacetattrihydrat hinzugefügt. Die Gehalte wurden gerührt, bis beide Salze gelöst waren. Die Salze waren in jeweils molaren Mengen vorhanden, um 30% der Carbonsäuregruppen auf der oxidierten Zellulose zu neutralisieren. 8,4 g Surgicel Tuch, mit einem Carbonsäuregehalt von 20% wurden zu dieser Lösung hinzugefügt und die Lösung wurde für 4 Stunden gerührt. Das Tuch wurde dann entfernt und mit zwei 1650 ml Teilen von IPA gewaschen. Das Tuch wurde an der Luft getrocknet. Der pH des Tuchs in destilliertem Wasser, gemessen wie oben beschrieben, war 5,58. Die Analyse des Tuchs auf Kalzium und Natrium durch atomare Absorption zeigte 2,03% Kalzium und 2, 2% Natrium. Der pH des Tuchs war höher, als wenn Kalzium allein verwendet wurde. (Ein ähnliches mit nur 30% stöchiometrischem Kalziumacetat modifiziertes Tuch zeigte einen pH von 4,1 in destilliertem Wasser). In diesem Beispiel war der pH des Gewebes ausreichend erhöht, so daß es mit säuresensitivem Medikament kompatibel war und immer noch ausreichend Kalzium für verstärkte Hämostase aufwies, ohne die 3,5% Konzentration oben zu überschreiten, ab der Kalzium Gewebeirritation verursacht.

Claims

1. Bioabsorbierbares, chirurgisches, hämostatisches Material, das ein neutralisiertes, oxidiertes Zellulosegewebe umfaßt, welches zwischen ungefähr 0,5% und 4,0% Kalzium umfaßt.

2. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 1, wobei das Gewebe zwischen ungefähr 2,0% und 3, 5% Kalzium umfaßt.

3. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das weiterhin ungefähr 2% bis 6% Natrium oder Kalium umfaßt.

4. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 2, wobei das Gewebe einen pH zwischen 5,0 und 8,0 hat.

5. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 4, wobei das Gewebe einen pH zwischen 6, 5 und 7,0 hat.

6. Chirurgisches, hämostatisches Material nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gewebe mit einem säureempfindlichen Medikament imprägniert ist.

7. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 6, wobei das säureempfindliche Medikament Thrombin, Fibrinogen oder ein Antifibrinolytikum ist.

8. Chirurgisches, hämostatisches Material nach Anspruch 7, wobei das Medikament Thrombin ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren, chirurgischen, hämostatischen Materials, das die Schritte umaßt:

(a) Kontaktieren eines oxidierten Zellulosematerials, das eine vorherbestimmte Konzentration einer Carbonsäure enthält mit einer vorherbestimmten Menge einer chlorid-freien Lösung eines Kalziumsalzes einer schwachen Säure, die eine vorherbestimmte Molarität hat, ausgewählt, um ungefähr 5, 5% bis 45% der Carbonsäure zu neutralisieren, enthält und einen Kalziumgehalt in dem Material zwischen ungefähr 0,5% bis 4,0% zur Verfügung stellt; und

(b) Waschen des Materials, um überschüssiges Salz zu entfernen.

10. Verfahren zur Herstellung eines bioabsorbierbaren, chirurgischen, hämostatischen Materials, das die Schritte umfaßt:

(a) Kontaktieren eines oxidierten Zellulosematerials, das eine vorherbestimmte Konzentration einer Carbonsäure mit einer vorherbestimmten Menge einer chloridfreien Lösung eines Kalziumsalzes einer schwachen Säure und eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer schwachen Säure enthält, um ungefähr 50% bis 80% der Carbonsäure zu neutralisieren, wobei die Salzkonzentrationen so ausgewählt sind, daß das Kalzium ungefähr 5, 5% bis 45% der Säure neutralisiert und das Natrium- oder Kaliumsalz den Rest neutralisiert und, um einen Kalziumgehalt in dem Material von zwischen ungefähr 0,5% und 4,0% zur Verfügung zu stellen; und

(b) Waschen des Materials, um überschüssiges Salz zu entfernen.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, wobei das Kalziumsalz einer schwachen Säure Kalziumacetat-Monohydrat ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, wobei das Kalziumsalz einer schwachen Säure in einer Menge zugegeben wird, um einen Kalziumgehalt in dem Material zwischen 2% und 3, 5% zur Verfügung zu stellen.

13. Verfahren nach Anspruch 10, das den weiteren Schritt des Imprägnierens des Materials mit einem säureempfindlichen Medikament umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Medikament Thrombin, Fibrinogen oder ein Antifibrinolytikum ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Medikament Thromin ist.