CS234469B1

CS234469B1 - Dermální přípravek s obsahem kyseliny vitaminu A

Info

Publication number: CS234469B1
Application number: CS738383A
Authority: CS
Inventors: Karel Vyhnanek; Zdenek Vltavsky
Original assignee: Karel Vyhnanek; Zdenek Vltavsky
Priority date: 1983-10-07
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1985-04-16

Abstract

\ Vynález se týká dermálního přípravku s obsahem 0,05 % hmot. kyseliny vitaminu ve formě gelu nebo roztoku, určeného především k léčbě různých forem akné. Přípravek obsahuje molekulární disperzi kyseliny vitaminu A ve směsi parciálních esterů glycerolu s alkankyselinami Cg až Cl2, etherifikovaných hexapolyethylenglykolem, propylenglykol, ethanol a vodu, ve vzájemném hmotnostním poměru 15 : 5 : 15 : 60 až 65.

Description

Vynález se týká dermálního přípravku s obsahem kyseliny vitaminu A v množství 0,05 % hmot., ve formě gelu nebo roztoku, vhodného k léčení akné typu acne comedonica, acne papulopustulosa, acne nodosa a acne conglobata, při externí aplikaci.

Je známo, že kyselina vitaminu A (kyselina all-trans-retinová, tretinoin) je metabolitem vitaminu A. Při zkoušení její terapeutické účinnosti bylo zjištěno, že podporuje hojení ovlivněním tvorby tkáňové kolagenu (K.H. Lee se sp., J.Pharm.Sci 62,895, 1973} ibid. 59,851,1970). Dále se kyselina vitaminu A osvědčila při léčení kožních hyperkeratóz různého původu. Některé klinické práce uvádějí úspěchy po místní aplikaci kyseliny vitaminu A u solitérních hyperkeratóz (V.P.Barranco se sp., Drugs 2,165,1971} W.Bollag, Schweiz.med.Wschr. 101,17,1971), některých forem ichtyózy (P.Prost se sp., J.Am.Med.Assoc. 207,1963, 1967} G.Weitzer se sp., Brit.med.J. 2,464, 1967), bradavic (S.Kruckeberg, Parf.u. Kosm. 55,364, 1974) a psoriázy (A.Schumacher, Dtseh.med.Wschr. 96, 1547, 1971). Kyselina vitaminu A se uplatnila především při léčení akné, kde hlavním mechanismem terapeutického účinku je rovněž keratolýza a olupování povrchové pokožky (E.Echstein, Arzneim. Porsch. 24,1205, 1974} J.Rulcová, čs.Dermatol. 56,108, 1981).

Z nežádoucích účinků byla popsána iritace kůže a fotosenzibilizace.

234 489

- 2 Podle známých způsobů se dermální přípravky s obsahem kyseliny vitaminu A, obvykle v množství 0,05 % hmot., ve foímě gelu nebo roztoku běžného složení, připravují tak, že se účinná látka v mikronizovaném stavu vmíchá při teplotě 25 - 40°0 do požadovaného gelového základu nebo roztoku. Nevýhodou tohoto postupu je to, že se kyselina vitaminu A může částečně rozpustit v příslušném základu, takže během skladování při normální teplotě nastává její rekrystalizace ve formě dlouhých jehlicovitýoh krystalů. Takový přípravek pak nevyhovuje požadavku lékopisu a normy na velikost částeček v gelech. Kromě toho příprava suspenzních gelů s velmi nízkou koncentrací účinné látky je vždy spojena s určitým rizikem, že konečný přípravek nebude vyhovovat požadavku na homogenní rozptýlení účinné látky·

Je proto výhodnější připravovat zmíněné přípravky s molekulárně dispergovanou účinnou látkou, přičemž vzhledem k nízké rozpustnosti kyseliny vitaminu A ve vodě a v běžných s vodou smísi- . telných rozpouštědlech je nutné rozpouštět ji v případě gelu a roztoku v mediích hydrofilních.

Uvedeným požadavkům odpovídá dermální přípravek s obsahem kyseliny vitaminu A v množství 0,05 % hmot., ve formě gelu nebo roztoku, podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že obsahuje kyselinu vitaminu A molekulárně dispergovanou ve směsi parciálních esterů glycerolu s alkankyselinami a 8 až 12 atomy uhlíku, zejména s kyselinou kaprylovou a kaprinovou, etherifikovaných hexapolyethylenglykolem, h propylenglykoluethanol' b a vod&u, ve vzájemném hmotnostním poměru 15 í 5 s 15. í 60 až 65»

Při výrobě přípravku podle vynálezu ve formě gelu nebo roztoku se účinná látka rozpustí na molekulární disperzi při teplotě 20 až 25°C, ve vakuu nejvýše 50 kPa, v roztoku, který obsahuje směs parciálních esterů glycerolu s alkankyselinami, etherifikovaných hexapolyethylenglykolem (dále jen ”smes esterů”), propylenglykol, ethanol a destilovanou nebo demineřalizovanou vodu ve výše uvedeném hmotnostním poměru.

Podle dosud známých způsobů se hydrofilní gely připravují tak,že se účinná látka rozpouští na molekulární disperzi ve vodné fázi gelu. Kyselina vitaminu A je však nepatrně rozpustná ve vodě (0,002 % hmot. při 20°C). Byla proto navržena příprava gelů bezvodých na bázi propylenglykolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo

- 3 234 489 jejich směsí v poměru jíl (DOS 2 601 489) nebo na bázi ethanolu a polyethylenglykolu 400 v poměru 25 až 50 s 50 až 75 (DOS,

046 119). Nevýhodou gelů uvedeného složení je snížená tolerance při aplikaci, výskyt různého stupně toxické a alergické kožní dráždivosti u pacientů, kterou způsobuje především propylenglykol. Alkoholy naproti tomu vysušují kůži, která potom praská.

Přípravek podle vynálezu se podařilo vyvinout na základě zjištění, že kyselina vitaminu A je schopna v potřebné koncentraci 0,05 % hmot. tvořit stálou molekulární disperzi v roztoku obsahujícím 96% ethanol, propylenglykol, směs esterů a destilované nebo demineralizované vody. Optimální poměr těchto složek ve hmotnostním poměru 15 : 5 : 15 : 60 až 65 je velice přesně vyvážen, snese jen nepatrné odchylky, v případě větších změn ztrácí tento systém stabilitu.

Směs esterů je komerční výrobek, používaný při výrobě léčivých i kosmetických přípravků, charakterizovaný těmito fyzikálními konstantami: číslo kyselosti max. 1, číslo zmýdelnení 90 až 100, Číslo jodové max. 1, hydroxylové číslo asi'180, hustota při 25°C asi 1,068. '

Gelotvoraou složkou je běžně užívaná polyakrylová kyselina neutralizovaná triethanolaminem.

Gel je konzervován kyselinou sorbovou v množství 0,1 % hmot', a stabilizován antioxidantem butylhydroxytoluenem v množství 0,02 % hmot. Účinnost óbou těchto látek je zvýšena přítomností dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové v množství 0,05% hmot. Takto připravený gel je stabilní, rekrystalizace kyseliny vitaminu A nenastává ani při sníženi teploty na 5°Cj obsah účinné látky neklesá ani po dlouhodobém skladování, nemění se ani fyzikální vlastnosti.

Obdobně jako přípravky ve formě gelu byly připravovány i známé bezvodé roztoky kyseliny vitaminu A ve směsi stejných dílů etha nolu a polyethylenglykolu 400. Z dalších rozpouštědel jsou použitelné di* a triethyleňglykol, ethylenglykolmonoethylether a di- nebo triethylenglykolmonoethyleťher, buč samotné nebo ve směsi (DOS 1 804 801 a 2 046 119). Nevýhodou těchto bezvodých roztoků je snížená tolerance při aplikaci, výskyt kožní dráždivosti. Vyšší koncentrace ethanolu způsobuje vysušení kůže a její praskání.

- 4 234 469

Byla proto žádoucí možnost přípravy roztoků s obsahem destilované nebo demineralizováné vody, jejichž složení však vyžaduje vzhledem k nepatrné rozpustnosti kyseliny vitaminu A ve vodě zvláštní úpravu. S výhodou bylo možno uplatnit složení obdobné jako u přípravku gelového, s vynecháním kyseliny polyakrylové a triethanolaminu. Zcela analogicky bylo možno použít i stejných, konzervačních i stabilizačních látek. Přípravek ve formě roztoku je stejně stálý jako přípravek ve formě gelu.

Následující příklady provedení přípravek podle vynálezu pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1 Přípravek ve formě gelu (hmotnostní údaje v g)

Kyselina vitaminu A 0,05

Polyakrylová kyselina 1,00

Butylhydroxytoluen 0,02

Dvoj sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové 0,05

Kyselina sorbová 0,10

Triethanolamin 0,50

Pro pylenglykol 5,00

Směs esterů 15,00

Ethanol 96% 15,00

Voda destilovaná nebo demineralizovaná 63,28

Výrobní postup: V destilbvané nebo demineralizovaná vodě se za varu rozpustí dvoj sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové a po ochlazení se v ní rozmíchá polyakrylová kyselina. Tato suspenze se zneutralizuje triethanolaminem a směs se zhomogenizuje ve vakuu . hodnoty 20 až 10 kPa na homogenní gel. Butylhydroxytoluen a kyselí na sorbová se rozpustí v ethanolu, roztok se zředí propylenglykolem a směsí esterů a za nepřístupu denního světla se v něm rozpustí kyselina vitaminu A. Po filtraci se tento roztok vmíchá ve vakuu hodnoty nejvýše 50 kPa do gelu.

234 469

Přiklad 2 Přípravek ve formě roztoka (hmotnostní údaje v g)

Kyselina vitaminu A Butylhydroxytoluen Dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové Kyselina sorbová Propylenglykol Směs esterů Ethanol 96%

Voda destilovaná nebo demineralizovaná

0,05

0,02

0,05

0,10

5,00

15,00

64,78

Výrobní postup: V destilované nebo demineralizovahé vodě se za * varu rozpustí dvoj sodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové a roztok se ochladí na 20 až 25°C. Butylhydroxytoluen a kyselina sorbová se rozpustí v ethanolu, roztok se zředí propylenglykolem a směsí esterů. Za nepřístupu denního světla a ve vakuu hodnoty nejvýše 50 kPa se v něm rozpustí kyselina vitaminu A a roztok se zfiltruje.

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

Dermální přípravek s obsahem kyseliny vitaminu A v množství 0,05 % hmot., ve formě gelu nebo roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu vitaminu A molekulárně dispergovanou ve směei parciálních esterů glycerolu s alkankyselinami s 8 až 12 atomy uhlíku, zejména s kyselinou kaprylovou a kaprínovou, etherifikovaných hexapolyethylenglykolem, propylenglykol, ethanol a vodu, ve vzájemném hmotnostním poměru 15 : 5 : 3.5 i 60 až 65.

Vytiskly Moravské tiskařské závody,