DE69019052T2 - Verfahren zur Herstellung von 2'Deoxy-5-trifluoromethyl-ss-uridin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2'Deoxy-5-trifluoromethyl-ss-uridin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin, das per se als Karzinostatikum und als Ausgangsmaterial für andere pharmazeutisch verwendbare Verbindungen einsetzbar ist.
- 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin ist per se als Karzinostatikum und als Ausgangsmaterial für andere pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen einsetzbar, weshalb die Nachfrage nach dieser Verbindung zunimmt.
- Die nachfolgenden herkömmlichen Herstellungsverfahren für 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin sind bekannt:
- (a) Ein Verfahren zur Transformation der Nucleinsäurebase von Thymidin und 5-Trifluormethyluracil mit einem Enzym wie der Nucleosid-2'-Desoxyribosetransferase [Methods Carbohydr. Chem. 7, 19 (1976)];
- (b) ein Verfahren zur chemischen Synthese durch Herstellung einer anomeren Mischung durch Kondensation eines 5- Trifluormethyluracil-Derivats und eines 2-Desoxy-D- erythro-pentofuranose-Derivats in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des β-Isomers als erwünschtes Produkt [J. Org. Chem., 31, 1181 (1966); USP 3531464]; und
- (c) ein Vefahren zum Malogenieren der 5-Position von 2'-Desoxy-β-uridin als Ausgangsmaterial, worauf das halogenierte Produkt einer Trifluormethylierung unterzogen wird [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2755, 1980].
- Weiterhin beschreibt die EP-A-300765 ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-2-Desoxynucleosiden unter Verwendung von Kupferiodid als Katalysator in der Reaktion von Pyrimidinen mit 2-Desoxyzuckern.
- Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren weisen jedoch die folgenden Nachteile auf:
- Das Herstellungsverfahren (a) ist zur großtechnischen Herstellung ungeeignet, da Schwierigkeiten bei der Isolierung des gewünschten Produkts oder in der Produktivität bestehen; es wird ein schädliches Quecksilbersalz verwendet, und es sind komplizierte und zeitraubende Schritte zum Isolieren des β-Isomers als erwünschtes Produkt aus der anomeren Mischung im Herstellungsverfahren (b) notwendig; weiterhin ist 2'-Desoxy-β-uridin als Ausgangsmaterial im Herstellungsverfahren (c) teuer.
- Demnach sind die Verfahren (a)-(c) zur industriellen Herstellung ungeeignet.
- Es besteht demnach ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin, das sich zur industriellen Anwendung eignet, wodurch die oben genannten Nachteile des herkömmlichen Verfahrens überwunden und eine große Menge des Produkts einfach herstellbar ist.
- Es wurden Untersuchungen betreffend ein Verfahren zur selektiven und wirksamen Herstellung des β-Isomers, dargestellt durch die nachfolgende Formel (I), durchgeführt, das die oben beschriebenen Nachteile nicht aufweist. Aufgrund dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß die Kondensationsreaktion der Verbindung (III) und der Verbindung (IV) mit einer Selektivität von 90% oder mehr zum β-Isomer mit hoher Ausbeute durchführbar ist, und nach Reinigung des Produkts die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen der so gereinigten Verbindung (II) die Verbindung (I) ergibt.
- Demnach offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin der Formel
- dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Trifluormethyl-2,4- bis(triorganosilyloxy)pyrimidin der allgemeinen Formel (IV)
- (worin jedes R', das gleich oder unterschiedlich sein kann, eine Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe)
- und ein 1-Halogen-2-desoxy-α-D-erythro-pentofuranose-Derivat der allgemeinen Formel (III)
- (worin R² und R³ eine allgemeine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe repräsentieren, und X ein Halogenatom repräsentiert)
- einer Kondensationsreaktion unterzogen werden, um ein 1-(2- Desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluormethyluracil-Derivat der allgemeinen Formel (II) zu ergeben
- (worin R&sub2; und R&sub3; eine allgemeine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe repräsentieren),
- das dann einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterzogen wird, um 2-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin zu ergeben.
- Die Verbindung (IV), eine der Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung, wird bevorzugt durch Silylierung von 5-Trifluormethyluracil in der in J. Org. Chem., 31, 1181 (1966) und USP 3531464 beschriebenen Weise erhalten.
- 5-Trifluormethyluracil ist kommerziell erhältlich und wird von Heidenberger et al. [J. Med. Chem., 7, 1 (1964)] oder von Fuchigami et al. [Tetrahedron Lett., 23, 4099 (1982)) beschrieben.
- Die Triorganosilylgruppe der Verbindung (IV) umfaßt beispielsweise allgemeine Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Phenyldimethylsilylgruppe oder ähnliche Gruppen, wobei die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist.
- Die Verbindung (III), ein anderes Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung, wird beispielsweise durch die von Fox et al. [3. Am. Chem. Soc., 83, 4066 (1961)] beschriebene Weise hergestellt.
- Die Schutzgruppen der zwei Hydroxylgruppen in der Verbindung (III) umfassen im allgemeinen solche Schutzgruppen, die für Saccharide verwendet werden, beispielsweise Aralkylgruppen wie Benzyl, Trityl und ähnliche Gruppen; Acylgruppen wie Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Benzoyl und ähnliche Gruppen; Alkyloxycarbonylgruppen wie Ethoxycarbonyl und ähnliche Gruppen; und Aryloxycarbonylgruppen wie Phenoxycarbonyl und ähnliche Gruppen, wobei die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist. Wenn die Schutzgruppen eine Phenylgruppe aufweisen, können sie als Substituent eine Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe oder eine ähnliche Gruppe aufweisen.
- Die Kondensationsreaktion der Verbindung (IV) und der Verbindung (III) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in Halogen enthaltenden Kohlenwasserstoffen, bevorzugter in Chloroform, bei Umgebungstemperatur durchgeführt und ist im allgemeinen nach 15 Stunden abgeschlossen.
- Die Kondensationsreaktion kann in Gegenwart eines Katalysators wie einer Lewis-Säure (z.B. 15 Mol-% Zinkchlorid) oder in Abwesenheit des Lewis-Säurekatalysators durchgeführt werden.
- Das Molverhältnis der Verbindung (III) und der Verbindung (IV) in der Kondensationsreaktion liegt üblicherweise im Bereich von 1:1 bis 1:10, bevorzugt bei 1:4.
- Die so erhaltene Reaktionsmischung wird kristallisiert, um das gereinigte β-Isomer der Verbindung (II) zu erhalten.
- Vom Produkt werden dann die Schutzgruppen durch Hydrolyse, Alkanolyse, Ammonolyse oder ein ähnliches Verfahren entfernt, um 2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin zu ergeben.
- Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die nicht beschränkenden Ausführungsbeispiele weiter veranschaulicht.
- Bei allen Beispielen wurde das 5-Trifluormethyl-2,4- bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin durch Silylierung eines kommerziell erhältlichen 5-Trifluormethyluracils erhalten, und 1- Chlor-2-desoxy-3,5-di-O-(p-chlorbenzoyl)-α-D-erythro-pentofuranose wurde durch das von Fox et al. [J. Am. Chem. Soc., 83, 4066 (1961)] beschriebene und oben erwähnte Verfahren erhalten.
- Zu einer Lösung aus 3,89 g (12,0 mMol) 5-Trifluormethyl-2,4- bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin in 24 ml Chloroform wurden 60 mg (0,44 mMol) Zinkchlorid als Lewis-Säure-Katalysator unter trockenen Bedingungen zugegeben. Anschließend wurden 1,25 g (2,91 mMol) 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-O-(p-chlorbenzoyl)-α-D- erythro-pentofuranose in Form eines trockenen Pulvers zur Mischung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden lang gerührt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionslösung in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiunsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft.
- Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, um 1,34 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung zu erhalten (Ausbeute 80%).
- Schmelzpunkt: 173-176ºC;
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): δ 8,05(s,1H,H-6), 7,99(d,J=8,7Hz,1H,aromatic H), 7,92(d,J=8,7Hz,1H,aromatic H), 7,46(d,J=8,7Hz,1H,aromatic H), 7,43(d,J=8,7Hz,1H,aromatic H), 6,30(d,J=8,3&5,5Hz,1H,H-1' ), 5,61(d,J=6,6Hz,1H,H-3 ' ) 4,74(d,J=3,7Hz,2H,H-5 ' ), 4,61(dd,J=5,9&3,6Hz,1H,H-4' ), 2,88(ddd,J=14,5%5,6&1.6Hz,1H,H-2 ' ), 2,31(ddd,J=14,7&8,0&6,7Hz,1H,H-2 " )
- Zu einer Lösung aus 1,32 g (2,30 mMol) 1-[2-Desoxy-3,5-di-O-(p- chlorbenzoyl)-β-D-erythro-pentofuranosyl]-5-trifluormethyluracil in 80 ml Methanol wurden 0,16 g (3,0 mMol) Natriummethoxid zugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde ein Kationenaustauschharz vom Pyridiniumtyp zur Reaktionslösung zugegeben, und es wurde 10 Min. lang bis zur Neutralisation der Lösung gerührt.
- Nach Entfernung des Harzes durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst und zweimal mit Chloroform gewaschen. Der durch Konzentrieren der wäßrigen Schicht unter reduziertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Silica-Gel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 85:15) gereinigt, und die erhaltenen Kristalle wurden einer Rekristallisierung aus Ethanol unterzogen, um 458 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung zu erhalten (Ausbeute 67%).
- Schmelzpunkt 177-179ºC (Lit.: 186-189ºC)
- 1H-NMR(CD&sub3;OD): δ 8,81(s,1H,H-6), 6,24(t,J= 6,2Hz,1H,H-1' ), 4,41(dt, J=5,9&4,1Hz,1H,H-3' ), 3,96(dd, J=6,4&2,9Hz,1H,H-4' ), 3,84(dd, J= 11,9&2,8Hz,1H,H-5 ' ), 3,74(dd,J=11,9&2,8HZ,1H,H5" ), 2,37(ddd,J=13,7&6,3&4,4HZ,1H,H-2 ' ), 2,27(dq,J=13,1&6,2Hz,1H,H-2" )
- Zu einer Lösung aus 12,9 kg (39,7 Mol) 5-Trifluormethyl-2,4- bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin in 210 l Chloroform wurden 32,9 g (0,24 mMol) Zinkchlorid unter trockenen Bedingungen zugegeben. Anschließend wurden zur Mischung 10,5 kg (24,4 Mol) 1- Chlor-2-desoxy-3,5-di-O-(p-chlorbenzoyl)-α-D-erythro-pentofuranose in Form eines trockenen Pulvers zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 5,5 Std. lang gerührt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionslösung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt,um 10,4 kg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung zu erhalten (Ausbeute 74%).
- Unter trockenen Bedingungen wurden 2,5 mMol 5-Trifluormethyl- 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidin als Verbindung (IV) zu 7,5 ml Chloroform zugegeben. Dann wurde zur Mischung eine Suspension aus einer vorbestimmten Menge 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-O- (p-chlorbenzoyl)-α-D-erythro-pentofuranose als Verbindung (III) in Form eines trockenen Pulvers in 5 ml Chloroform unter Rühren zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur etwa 20 Std. lang gerührt.
- Die Menge der Verbindung (III) wurde in Abhängigkeit von der Molkonzentration (0,2 Mol/l) der Verbindung (IV) eingestellt, um sicherzustellen, daß das Molverhältnis der Verbindung (III) : Verbindung (IV) im Bereich von 1:1 bis 1:4 liegt.
- Anschließend wurden die Reaktionen (Nr. 1-4) mit verschiedenen Mengen der Verbindung (III) durchgeführt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionslösung einer HPLC-Bestimmung unterzogen, um die analytische Ausbeute des α- Isomers und des β-Isomers und die vom Molverhältnis α-Isomer:β- Isomer repräsentierte Selektivität zu erhalten.
- Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle Molverhältnis (III) : (IV) Analytische Aubeute (%) Selektivität α-Isomer : β-Isomer
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von
2'-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß
ein 5-Trifluormethyl-2,4-bis(triorganosilyloxy)pyrimidin
der allgemeinen Formel (IV)
(worin jedes R', das gleich oder unterschiedlich sein kann,
eine Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann,
oder eine Phenylgruppe)
und ein 1 Halogen-2-desoxy-α-D-erythro-pentofuranose-Derivat
der allgemeinen Formel (III)
(worin R² und R³ eine allgemeine Schutzgruppe für eine
Hydroxylgruppe repräsentieren, und X ein Halogenatom
repräsentiert)
einer Kondensationsreaktion unterzogen werden, um ein 1-(2-
Desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluormethyluracil-Derivat der allgemeinen Formel (II) zu ergeben
(worin R² und R³ eine allgemeine Schutzgruppe für eine
Hydroxylgruppe repräsentieren),
das dann einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe
unterzogen wird, um 2-Desoxy-5-trifluormethyl-β-uridin zu
ergeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Chloroform als
Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion verwendet
wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei
die Kondensationsreaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure
als Katalysator durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Lewis-Säure
Zinkchlorid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
das Molverhältnis der Verbindung (III) und der Verbindung
(IV) in der Kondensationsreaktion von 1:1 bis 1:10
reicht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Molverhältnis
der Verbindung (III) und der Verbindung (IV) in der
Kondensationsreaktion 1 : 4 beträgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die
Verbindung (IV) durch die Silylierung von 5-
Trifluormethyluracil erhalten wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei
eine oder beide der Triorganosilylgruppen der Verbindung
(IV) Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- und
Phenyldimethylsilylgruppen sind.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
einer oder beide Reste R&sub2; und R&sub3; in der Verbindung (IV)
Aralkyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- und
Aryloxycarbonylgruppen sind.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin
die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durch
Hydrolyse, Alkanolyse oder Ammonolyse durchgeführt wird.
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