DE3913039C2 - Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue Zwischenverbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue ZwischenverbindungInfo
- Publication number
- DE3913039C2 DE3913039C2 DE3913039A DE3913039A DE3913039C2 DE 3913039 C2 DE3913039 C2 DE 3913039C2 DE 3913039 A DE3913039 A DE 3913039A DE 3913039 A DE3913039 A DE 3913039A DE 3913039 C2 DE3913039 C2 DE 3913039C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- acid
- deoxy
- anhydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Diacylderivaten von 2′-Deoxy-5-fluoruridinderivaten, welche
als Antitumorarzneimittel brauchbar sind.
2′-Deoxy-5-fluoruridin ist eine als Antitumorarzneimittel
synthetisierte Verbindung, jedoch weist diese Verbindung
tatsächlich eine hohe Toxizität und eine niedrige Aktivität
im menschlichen Körper auf. Zur Reduzierung der Toxizität
und zur Erhöhung der Antitumoraktivität wurden 2′-
Deoxy-5-fluoruridinderivate wie die 3′,5′-Diacylderivate
(z. B. JP-A 58-49315) und die 3-Aroyl-3′,5′-diacylderivate
(z. B. JP 62-47197) entwickelt. Diese Derivate werden durch
Acylierung von 2′-Deoxy-5-fluoruridin durch Reaktion mit
einem Acylhalogenid synthetisiert.
Derzeit ist 2′-Deoxy-5-fluoruridin jedoch sehr kostspielig
und nicht leicht erhältlich als Folge der Nichtentwicklung
einer industriemäßig günstigen Verfahrensweise
zur Herstellung dieser Verbindung.
Bekannte Verfahrensweisen zur Herstellung von Diacylderivaten
von 2′-Deoxy-5-fluoruridin umfassen die Reduktion
eines 2′-Halogenderivates (JP 55-40598) und die Umsetzung
von Fluorgas mit einem Diacylderivat in einem organischen
Lösungsmittel (DDR-Patent 95 001). Der Reduktionsprozeß
bedingt jedoch mehrere Stufen zur Herstellung des 2′-Halogenderivates
und die Fluorierung in organischem Lösungsmittel
ist im industriellen Maßstab nicht leicht durchzuführen.
Aus der JP-84-059 327 (CPI-Abstract 87-201/29) ist eine
Verfahrensweise zur Herstellung von fluorierten Uridinderivaten
durch Einwirkung von Fluorgas in einem wäßrigen
Medium bei Temperaturen unter 60° unter Verdünnung mit
einem Inertgas bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
eines einfachen und im industriellen Maßstab durchführbaren
Verfahrens zur effizienten Herstellung von 3′,5′-Diacylderivaten
von 2′-Deoxy-5-fluoruridin,
bei welchem die Fluorierungsreaktion sehr glatt und unter
milden Bedingungen abläuft.
Zur Lösung dieser Aufgabe dient das Verfahren, wie es
im Anspruch 1 näher beschrieben ist.
Vorteilhafte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen
2 bis 14 aufgeführt.
Diacylderivate von 2′-Deoxy-5-fluoruridin haben die
folgende allgemeine Formel (I), worin R eine aliphatische
Gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine
substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe darstellt:
Gemäß der Erfindung wird als Ausgangsmaterial 2′-Deoxyuridin
verwendet, wobei dies ein im industriellen Maßstab
erhältliches Material ist.
Es wurde gefunden, daß die Fluorierung von 2′-Deoxyuridin
in einer wäßrigen Lösung
2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin ergibt,
und daß diese Verbindung in einfacher Weise zu 2′-Deoxy-
3′,5′-diacyl-5-fluoruridinen, welche als Antitumorarzneimittel
oder Zwischenprodukte hiervon brauchbar sind, acyliert
werden kann.
2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin ist eine
Verbindung der folgenden Formel [A], wobei diese Verbindung
im folgenden als Verbindung [A] bezeichnet werden
wird. Aus der US-PS 3 221 010 ist diese Verbindung bekannt.
Diese Verbindung [A] kann dann in einer zweiten Stufe
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
R-CO-X (II)
worin R eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 20
Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht
substituierte Phenylgruppe bedeutet und X eine durch
die allgemeine Formel:
RCO₂
wiedergegebenen Acyloxygruppe, worin R die zuvor angegebene
Bedeutung besitzt, oder ein Halogenatom ist, umgesetzt
werden.
Der Hauptvorteil der Erfindung liegt darin, daß 2′-Deoxy-
3′,5′-diacyl-5-fluoruridine aus industriell zugänglichem
2′-Deoxyuridin bei guter Ausbeute nach einem einfachen
Prozeß hergestellt werden können, welcher im wesentlichen
aus der Fluorierung der Ausgangsverbindung in einer wäßrigen
Lösung und der Acylierung des fluorierten Zwischenproduktes
besteht.
Die Erfindung wird im folgenden
näher erläutert:
In einer wäßrigen Lösung wird 2′-Deoxyuridin leicht zu
der Verbindung [A] fluoriert. Die Konzentration von 2′-
Deoxyuridin in der wäßrigen Lösung ist nicht streng begrenzt,
in der Praxis ist es jedoch vorteilhaft, wenn
die Konzentration von etwa 3 bis etwa 20 Gew.-% reicht,
da sie bei zu niedriger Konzentration ein unwirtschaftliches,
großes Fassungsvermögen besitzen muß. Zur Fluorierung
wird vorteilhafterweise ein verdünntes Fluorgas, nämlich
ein Mischgas, bestehend aus 5-20 Mol-% Fluorgas und als
Rest ein inaktives Gas wie Stickstoff, Helium oder Argon,
verwendet.
Die Fluorierungsreaktion läuft glatt ab. Da die Reaktionsflüssigkeit
beim Fortschreiten der Fluorierungsreaktion
stark sauer wird, besteht die Möglichkeit der Bildung
von Nebenprodukten als Folge der Spaltung der Bindung
Ribose-Base in der Uridinstruktur. Um die Bildung solcher
Nebenprodukte zu unterdrücken, wird die Fluorierungsreaktion
vorteilhafterweise bei Temperaturen nicht höher als
50°C und bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 0°C
bis 25°C durchgeführt.
Nach Abschluß der Fluorierungsreaktion wird die Reaktionsflüssigkeit
vorzugsweise mit einem geeigneten Salz wie
Calciumcarbonat neutralisiert, um die Zersetzung des Reaktionsproduktes
durch Erhitzen in dem nachfolgenden Isoliervorgang
zu vermeiden.
Die Verbindung [A] besitzt 1 mol Hydratationswasser und
wird als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 40-45°C
erhalten.
Aus der Verbindung [A] kann ein 2′-Deoxy-3′,5′-diacyl-5-fluoruridin
leicht als Derivat gebildet werden. Dies bedeutet,
daß die Acylierung der Verbindung [A] in den 3′- und
5′-Stellungen und die Eliminierung der Gruppe -OH in der
6-Stellung leicht durch mildes Erhitzen einer Mischung
der Verbindung [A] und eines Carbonsäureanhydrids oder
-halogenids, wie sie durch die allgemeine Formel (II)
dargestellt werden, erreicht wird. Vorteilhafterweise
werden wenigstens 4 mol Säureanhydrid oder Säurehalogenid
pro mol der Verbindung [A] verwendet.
Im Fall der Verwendung eines Säureanhydrids kann dies
nicht nur aus geradkettigen oder verzweigt-kettigen Anhydriden
wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder
Isobuttersäureanhydrid, sondern auch unter cyclischen
Anhydriden, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid, ausgewählt
werden. Bei Verwendung eines cyclischen Anhydrids
wird ein carboxylsubstituiertes Diacylderivat von 2′-Deoxy-
5-fluoruridin erhalten. Im Fall der Verwendung eines Säurehalogenids
kann dieses nicht nur unter aliphatischen Carbonsäurehalogeniden
wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Caproylchlorid
und Lauroylchlorid, sondern auch unter aromatischen
Carbonsäurehalogeniden wie Benzoylchlorid und p-Chlorbenzoylchlorid
ausgewählt werden.
Üblicherweise wird die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur
im Bereich von Zimmertemperatur bis 120°C durchgeführt,
obwohl dies keine Beschränkung darstellt. Die Reinigung
des Reaktionsproduktes in dem wäßrigen Reaktionssystem
wird durch Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck
und Durchführung einer Säulenchromatographiebehandlung
und/oder Umkristallisationsbehandlung an dem festen Rückstand
erreicht.
Zur Förderung der Acylierungsreaktion ist die Zugabe einer
organischen Base zu der Mischung aus Verbindung [A] und
Carbonsäureanhydrid oder -halogenid wirksam. Beispielsweise
kann die organische Base unter Pyridin, substituierten
Pyridinen, N-Alkylimidazolen, Trialkylaminen und N,N-
Dialkylcarbonsäureamiden ausgewählt werden. Die Menge
der organischen Base ist beliebig, sie kann so gering
wie etwa 5 Mol-% der Verbindung [A] sein, oder groß genug
sein, um als flüssiges Medium für die Reaktion zu
dienen.
Bei der Acylierungsreaktion wird wahlweise ein organisches
Lösungsmittel, in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich
sind, verwendet, z. B. Ethylacetat, Acetonitril oder Tetrahydrofuran.
Bei Fluorierung von 2′-Deoxyuridin in wäßriger Lösung
mit verdünntem Fluorgas wird ein Salz einer niederen Fettsäure
(mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen) wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure
zu der wäßrigen Lösung zugesetzt.
Das Salz
kann aus Alkalimetallsalzen wie den Lithiumsalzen,
Natriumsalzen und Kaliumsalzen, den Erdalkalimetallsalzen
wie den Magnesiumsalzen und Bariumsalzen sowie den Ammoniumsalzen
ausgewählt werden. Das zugesetzte Fettsäuresalz
fängt bei der Fluorierungsreaktion gebildetes
HF ab und dient außerdem als Katalysator bei der nachfolgenden
Acylierungsreaktion. Um einen solchen Effekt vollständig
zu erreichen, ist die Verwendung von wenigstens
1 mol und vorzugsweise 2 bis 5 mol Fettsäuresalz
pro mol an 2′-Deoxyuridin vorteilhaft. In diesem
Fall wird bevorzugt, daß die Konzentration des 2′-Deoxyuridins
in der wäßrigen Lösung nicht höher als 10 Gew.-%
liegt.
In der ein Fettsäuresalz enthaltenden, wäßrigen
Lösung schreitet die Fluorierung des 2′-Deoxyuridins
ohne Notwendigkeit einer Erwärmung voran. Um die Spaltung
der Bindung Ribose-Base zu unterdrücken, wird die Reaktion
vorteilhafterweise bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis
Zimmertemperatur durchgeführt. Der Fortschritt der Reaktion
kann durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie
verfolgt werden, um die Einführung des Fluorgases in die
wäßrige Lösung zu beenden, sobald die Ausgangsverbindung
verschwindet.
In Anwesenheit eines Fettsäuresalzes ergibt
die Fluorierungsreaktion von 2′-Deoxyuridin eine Mischung
von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin (Verbindung
[A] und ein 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-acyloxyuridin,
wie durch die folgenden Reaktionsformeln beispielhaft
gezeigt wird:
In dem fluorierten Gemisch variiert der Anteil der Verbindung
[A] zu dem 6-Acyloxyderivat in Abhängigkeit von der
Menge sowie der Anzahl der Kohlenstoffatome der zugesetzten
Fettsäure oder deren Salz.
Nach Abschluß der Fluorierungsreaktion wird Wasser unter
vermindertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wird
getrocknet. Der feste Rückstand ist die zuvorgenannte
Mischung der fluorierten Derivate. Der feste Rückstand wird
der zweiten Stufe der Reaktion durch Zugabe eines Carbonsäureanhydrids
oder -halogenids der allgemeinen Formel (II)
und Erhitzen der erhaltenen Mischung unter Rühren unterworfen.
Vorteilhafterweise werden 4 bis 50 mol Säureanhydrid
oder Säurehalogenid pro mol der Mischung an fluorierten
Zwischenprodukten oder pro mol des Ausgangs-2′-Deoxyuridins
verwendet. Beispiele von geeigneten Säureanhydriden und
-halogeniden entsprechen den zuvor beschriebenen Verbindungen.
Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von
Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Säureanhydrids
oder Säurehalogenids durchgeführt. Unter Berücksichtigung
sowohl der Reaktionsgeschwindigkeit als auch
der Unterdrückung von Nebenreaktionen ist ein bevorzugter
Bereich an Reaktionstemperaturen von 50°C bis 120°C. Die
Reaktion wird durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie
verfolgt, um das Erwärmen bzw. Erhitzen abzubrechen,
wenn die Materialien im Reaktionssystem keine
Änderungen mehr erfahren. Auch in diesem Fall ist die
Zugabe einer organischen Base wie beispielsweise Pyridin
zu dem Reaktionssystem zur Beschleunigung der Acylierungsreaktion
wirksam.
Zur Isolation eines durch die Acylierungsreaktion gebildeten
2′-Deoxy-3′,5′-diacyl-5-fluoruridins wird das Reaktionsprodukt
in Wasser durch Verdünnen der Reaktionsflüssigkeit
mit Wasser oder durch zuerst Entfernen von Flüssigkeit
unter vermindertem Druck und dann Zugabe von Wasser zu
dem festen Rückstand überführt, und dann wird mit einem
halogenierten Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan,
1,1,2-Trichlorethan oder Tetrachlorethan extrahiert. Durch
Herausdestillieren des Lösungsmittels wird ein 2′-Deoxy-
3′,5′-diacyl-5-fluoruridin als blaßgefärbte, kristalline
oder ölähnliche Substanz erhalten. Entsprechend den Anforderungen
kann das Produkt durch Umkristallisieren weiter
gereinigt werden.
Wie bereits zuvor beschrieben, sind 3′,5′-Diacylderivate
von 2′-Deoxy-5-fluoruridin beispielsweise als Antitumorarzneimittel
brauchbar. Ebenfalls ist es möglich, diese
Diacylderivate in 2′-Deoxy-5-fluoruridin umzuwandeln,
wobei eine Deacylierung durch Reaktion entweder mit einem
Alkalimetallhydroxid oder Ammoniak in einem wasserhaltigen
Alkohol durchgeführt wird. Das deacylierte 2′-Deoxy-5-fluoruridin
kann in verschiedene Derivate mit asymmetrischen
Substitutionen in der 3′- und 5′-Stellung umgewandelt werden,
um Antitumorarzneimittel mit hohem Effekt bereitzustellen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
Zusammen mit 1,44 g (17,6 mmol) Natriumacetat wurden 2,02 g
(8,80 mmol) 2′-Deoxyuridin in 40 ml Wasser aufgelöst,
und unter Rühren der Lösung wurde ein Mischgas aus 90 Mol-%
He und 10 Mol-% F₂ durch die Lösung durchgeleitet, während
die Temperatur der Lösung auf 3-5°C gehalten wurde. Die
Fluorierungsreaktion wurde mittels Hochgeschwindigkeits-
Flüssigkeitschromatographie zum Nachweis des vollständigen
Verbrauches des 2′-Deoxyuridins verfolgt, wobei dies bei
einer Gesamtmenge an verbrauchtem F₂ von 11 mmol der Fall
war. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Reaktionsprodukte
mittels Kernresonanzspektroskopie ¹⁹F-NMR untersucht.
Eine Spitze von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin
wurde bei -7,2 ppm (d, 48 Hz) (Standard: CFCl₃)
und eine Spitze von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-acetoxyuridin
bei -8,6 ppm (d, 48 Hz) beobachtet. Das Verhältnis
der erstgenannten Spitze zu der letztgenannten Spitze
betrug 67 : 33. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung betrug 5,1.
Bei Temperaturen unterhalb 40°C wurde die Reaktionsflüssigkeit
durch Herausdestillieren des Wassers unter vermindertem
Druck eingeengt und dann fast vollständig getrocknet.
Zu dem Rückstand wurden 22,4 g (219 mmol) Essigsäureanhydrid
zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde bei 75°C für
2,5 h gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit unter vermindertem
Druck abdestilliert und es wurden Wasser und Dichlormethan
zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde sich in
eine wäßrige Schicht und eine Dichlormethanschicht, in
welcher das Reaktionsprodukt aufgelöst war, trennen gelassen.
Die Dichlormethanschicht wurde eingeengt und getrocknet
und das ausgefallene Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert,
wobei 2,56 g (Ausbeute 88,4%) 2′-Deoxy-3′,5′-
diacetyl-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel
(I) = CH₃ erhalten wurden. Die Analyse dieses Produktes
ergab folgende Werte:
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)
In diesen Beispielen wurde die Arbeitsweise von Beispiel 1
mit der Ausnahme wiederholt, daß bei der anfänglichen
Reaktion die Art und/oder Menge des Fettsäuresalzes entsprechend
den Angaben in Tabelle 1 verändert wurden. In
den Beispielen 7 und 8 wurde die Art des Säureanhydrids
in der zweiten Reaktionsstufe ebenfalls geändert, wie
in Tabelle 1 gezeigt ist. In jedem Beispiel wurde ein
Diacylderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten. Die
Einzelheiten sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die folgenden Beispiele 9 bis 24 beziehen sich auf die Acylierung
der Verbindung [A].
Zunächst wurden 4,47 g (15,9 mmol)
[A] · H₂O in 40 g (0,39 mol) Essigsäureanhydrid suspendiert
und dann wurden 120 mg (1,56 mmol) Pyridin zugegeben.
Das Gemisch wurde für 15 h unter Halten der Temperatur auf
100°C gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit fast vollständig
unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde
einer Umkristallisation aus Ethanol unterworfen, wobei 3,80 g
2′-Deoxy-3′,5′-diacetyl-5-fluoruridin, d. h. ein Diacylderivat
der allgemeinen Formel (I) mit R = CH₃, erhalten wurden.
Die Ausbeute des Diacylderivates betrug 72,6%. Die Analyse
des Produkts ergab folgende Werte:
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3500, 1750, 1700, 1660, 1230 cm-1
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3500, 1750, 1700, 1660, 1230 cm-1
In jedem Beispiel wurden 1,00 g (3,6 mmol) [A] · H₂O in
9,7 g (89 mmol) Essigsäureanhydrid suspendiert, und es
wurde eine katalytische Menge (0,32 mmol) einer ausgewählten
organischen Base zugegeben. Die Mischung wurde für
mehrere Stunden bei einer vorbestimmten Temperatur gerührt.
Die Einzelheiten sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
In jedem Fall wurde das Reaktionsprodukt in der in Beispiel
5 beschriebenen Weise behandelt, um 2′-Deoxy-3′,5′-
diacetyl-5-fluoruridin zu erhalten.
Eine Mischung von 1,01 g (3,56 mmol) [A] · H₂O, 12,4 g (95,4
mmol) Propionsäureanhydrid und 39 mg (0,32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin
wurde bei 70°C für 2,5 h gerührt. Dann wurde
die Flüssigkeit unter vermindertem Druck herausdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Adsorption mittels Kieselgelsäulenchromatographie
gewonnen. Unter Verwendung einer
Mischung Benzol-Methanol (5 : 1) wurde das gewünschte Produkt
aus dem adsorbierten Material herausgelöst und das
aufgelöste Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethanol-Benzol
gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,78 g (Ausbeute
61%) weißer Kristalle von 2′-Deoxy-3′,5′-dipropionyl-5-
fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = C₂H₅ erhalten.
Der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 78-78,5°C.
Eine Mischung von 1,00 g (3,55 mmol) [A] · H₂O, 14,0 g
(88,6 mmol) Isobuttersäureanhydrid und 39 mg (0,32 mmol)
4-Dimethylaminopyridin wurden bei 70°C für 2,5 h gerührt.
Dann wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck herausdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Absorption mittels
Kieselerdegelsäulenchromatographie gewonnen, und das gewünschte
Produkt wurde unter Verwendung einer Mischung
aus Chloroform-Ethanol (60 : 1) herausgelöst. Das aufgelöste
Produkt wurde durch Umkristallisation gereinigt. Es wurden
1,05 g (Ausbeute 77%) 2′-Deoxy-3′,5′-diisobutyryl-5-fluoruridin
mit R in der allgemeinen Formel (I) = C₃H₇ erhalten.
Der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 121-121,5°C.
In 17 mol Ethylacetat wurden 1,02 g (3,6 mmol) [A] · H₂O,
8,9 g (89 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 39 mg (0,32
mmol) 4-Dimethylaminopyridin für 5 h unter fortwährendem
Rühren unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Flüssigkeit
herausdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselerdegelsäulenchromatographie
gereinigt. Unter Verwendung einer
Mischung aus Chloroform-Ethanol (93 : 7) wurde das gewünschte
Produkt aus dem adsorbierten Material herausgelöst, anschließend
wurde eine Reinigung durch Umkristallisation
durchgeführt. Das gereinigte Produkt bestand aus 1,15 g
(Ausbeute 73%) 3′,5′-Bis-(3-carboxypropionyl)-2′-deoxy-5-fluoruridin
mit R in der allgemeinen Formel (I) = CH₂CH₂COOH.
Es war eine ölähnliche Flüssigkeit. Die Analyse des Produktes
ergab folgende Werte:
¹H-NMR ((CD₃)₂CO): δ 2,10-2,70 (m, 10H), 4,10-4,50 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,25 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,90-6,10 (breit)
¹⁹F-NMR ((CD₃)₂CO): -166,27 ppm (d, J = 6,8 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (rein): 3500, 3250, 1740, 1490, 1290, 1180 cm-1
¹H-NMR ((CD₃)₂CO): δ 2,10-2,70 (m, 10H), 4,10-4,50 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,25 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,90-6,10 (breit)
¹⁹F-NMR ((CD₃)₂CO): -166,27 ppm (d, J = 6,8 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (rein): 3500, 3250, 1740, 1490, 1290, 1180 cm-1
Eine Lösung von 1,18 g (4,2 mmol) [A] · H₂O in 24 ml Pyridin
wurde bei 0°C gerührt und es wurden 4,76 g (29,3 mmol)
Caprylylchlorid in die Lösung eingetropft. Danach wurde
die Lösung auf 95°C erhitzt gehalten und für 5 h gerührt.
Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser eingegossen
und das Reaktionsprodukt wurde mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure, einer
wäßrigen 1%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und
Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel wurde herausdestilliert
und der Rückstand wurde durch Kieselerdegelsäulenchromatographie
gewonnen und in einer Mischung aus
Chloroform-n-Hexan (1 : 1) aufgelöst. Anschließend wurde
gereinigt. Das Produkt bestand aus 1,35 g (Ausbeute 65%)
2′-Deoxy-3′,5′-dicaprylyl-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen
Formel (I) = (CH₂)₆CH₃, wobei dies eine ölähnliche
Flüssigkeit war. Die Analyse des Produktes ergab
folgende Werte:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,90 (t, 6H, J = 6Hz), 1,10-2,00 (m, 20H), 2,00-2,90 (m, 6 H), 4,10-4,70 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 9,90-10,70 (breit, s, 1H)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,62 ppm (d, J = 6,4 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3240, 3120, 2960, 2890, 1740, 1480, 1370, 1280, 1180, 1120 cm-1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,90 (t, 6H, J = 6Hz), 1,10-2,00 (m, 20H), 2,00-2,90 (m, 6 H), 4,10-4,70 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 9,90-10,70 (breit, s, 1H)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,62 ppm (d, J = 6,4 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3240, 3120, 2960, 2890, 1740, 1480, 1370, 1280, 1180, 1120 cm-1.
In jedem dieser Beispiele wurden 1,0 g (3,6 mmol) [A] · H₂O
in 24 ml Pyridin aufgelöst und es wurden 21,6 mmol eines
ausgewählten Acylhalogenides zu der Lösung zugesetzt,
um eine Acylierungsreaktion unter denselben Bedingungen
wie in Beispiel 14 durchzuführen. Das Reaktionsprodukt
wurde in derselben Weise wie in Beispiel 14 behandelt.
In jedem Fall wurde ein kristallines Diacylderivat der
allgemeinen Formel (I) erhalten. Die Einzelheiten sind
in der Tabelle 3 zusammengestellt, worin Ph einen Phenylrest
oder eine Phenylengruppe bedeutet.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung eines Diacylderivates von
2′-Deoxy-5-fluoruridin der allgemeinen Formel (I):
worin R eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als
20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder
nichtsubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende
Stufen umfaßt:
- (i) Fluorierung von 2′-Deoxyuridin in Form einer wäßrigen Lösung mit Fluorgas in Anwesenheit einer Fettsäure mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und
- (ii) Umsetzung des in Stufe (i) gebildeten, fluorierten Zwischenproduktes mit einer durch die folgende allgemeine Formel (II) wiedergegebenen Verbindung: R-CO-X (II)worin R die zuvor mit Bezug auf die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X eine durch die FormelRCO₂wiedergegebene Acyloxygruppe, worin R dieselbe Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel (II) besitzt, oder ein Halogenatom ist.
2. Verfahren nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Fluorierungsreaktion in Stufe (i) bei einer
Temperatur im Bereich von 0°C bis Zimmertemperatur
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis des Salzes der Fettsäure
zu dem 2′-Deoxyuridin nicht niedriger als 1
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis von 2 bis 5 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Salz der Fettsäure unter Alkalimetallsalzen,
Erdalkalimetallsalzen oder Ammoniumsalzen von Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure ausgewählt
wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des 2′-Deoxyuridins in der wäßrigen
Lösung nicht höher als 10 Gew.-% beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Fluorgas als Mischgas zugeführt wird, welches
aus 5 bis 20 Mol-% Fluor und als Rest aus einem inaktiven
Gas besteht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Stufe (ii) das Molverhältnis der Verbindung
der Formel (II) zu dem fluorierten Zwischenprodukt
nicht niedriger als 4 ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Stufe (ii) als Verbindung der Formel (II)
ein Säureanhydrid in Form von Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder
Bernsteinsäureanhydrid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in Stufe (ii) als Verbindung der Formel (II) ein
Säurehalogenid in Form von Acetylchlorid, Acetylbromid,
Caproylchlorid, Lauroylchlorid, Benzoylchlorid
oder p-Chlorbenzoylchlorid verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion in Stufe (ii) bei einer Temperatur
im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt
der Verbindung (II) durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion bei einer Temperatur von 50°C bis
120°C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion in Stufe (ii) in Anwesenheit einer
organischen Base durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß als organische Base Pyridin, ein substituiertes
Pyridin, ein N-Alkylimidazol, ein Trialkylamin oder
ein N,N-Dialkylcarbonsäureamid verwendet wird.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9682188A JPH01268700A (ja) | 1988-04-21 | 1988-04-21 | 2’‐デオキシ‐5,6‐ジヒドロ‐5‐フルオロ‐6‐ヒドロキシウリジンおよびその製造法 |
JP10218988A JPH0676433B2 (ja) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | 2’―デオキシ―5―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3913039A1 DE3913039A1 (de) | 1989-11-02 |
DE3913039C2 true DE3913039C2 (de) | 1993-11-25 |
Family
ID=26437987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3913039A Expired - Fee Related DE3913039C2 (de) | 1988-04-21 | 1989-04-20 | Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue Zwischenverbindung |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5013828A (de) |
DE (1) | DE3913039C2 (de) |
FR (1) | FR2630447B1 (de) |
GB (1) | GB2218417B (de) |
IT (1) | IT1230060B (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187158A (en) * | 1982-05-18 | 1993-02-16 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
SE469793B (sv) * | 1988-02-16 | 1993-09-13 | Akerlund & Rausing Ab | Förslutningsanordning till förpackningsbehållare |
US6702705B1 (en) | 1988-05-04 | 2004-03-09 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
US6258360B1 (en) | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
CA2114934A1 (en) * | 1991-08-05 | 1993-02-18 | Mark T. Martin | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
US5314893A (en) * | 1993-01-25 | 1994-05-24 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antiviral tetrahydropyrans |
EP1589027A1 (de) * | 2003-01-17 | 2005-10-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur herstellung von nukleosiden |
US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2949451A (en) * | 1959-04-21 | 1960-08-16 | Hoffmann La Roche | Preparation of thymidine and deoxyfluorouridine, and intermediates therefor |
US3168513A (en) * | 1962-03-02 | 1965-02-02 | Hoffmann La Roche | Derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine |
US3221010A (en) * | 1963-05-02 | 1965-11-30 | Hoffmann La Roche | 5,6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidine nucleosides |
DD95001A1 (de) * | 1971-12-22 | 1973-01-12 | ||
US4022963A (en) * | 1972-06-08 | 1977-05-10 | Deutsch Daniel Harold | Acetylation process for nucleoside compounds |
US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
JPS5528924A (en) * | 1978-08-21 | 1980-02-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel uridine derivative and its preparation |
JPS5528926A (en) * | 1978-08-21 | 1980-02-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of 5-fluoro-uridine |
JPS5540598A (en) * | 1978-09-16 | 1980-03-22 | Bayer Ag | Device for removing holding bandage of plastic |
JPS5731685A (en) * | 1980-07-30 | 1982-02-20 | Daikin Ind Ltd | Preparation of 2',3',5'-triacetoxy-5-fluorouridine |
JPS5849315A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Mitsui Pharmaceut Inc | 抗腫瘍剤 |
JPS604198A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Shoichiro Ozaki | 5−フルオロデオキシウリジン誘導体およびその製造法 |
JPS6023394A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ウリジン誘導体 |
JPS6247197A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-02-28 | 日立コンデンサ株式会社 | 多層配線板の製造方法 |
JPS6339893A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-02-20 | Daikin Ind Ltd | 5−フルオロウリジン類およびその製法 |
-
1989
- 1989-04-13 GB GB8908406A patent/GB2218417B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-18 IT IT8920180A patent/IT1230060B/it active
- 1989-04-20 DE DE3913039A patent/DE3913039C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-20 FR FR8905265A patent/FR2630447B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-21 US US07/342,350 patent/US5013828A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2630447B1 (fr) | 1993-08-20 |
IT1230060B (it) | 1991-09-27 |
GB2218417B (en) | 1991-09-18 |
FR2630447A1 (fr) | 1989-10-27 |
US5013828A (en) | 1991-05-07 |
IT8920180A0 (it) | 1989-04-18 |
GB2218417A (en) | 1989-11-15 |
GB8908406D0 (en) | 1989-06-01 |
DE3913039A1 (de) | 1989-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD233126A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridin-n-oxiden | |
DE69307577T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Biphenylderivates | |
DE3913039C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue Zwischenverbindung | |
DE69301771T2 (de) | T-Butyl-R-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE3856158T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen verwendbar in der Herstellung von 2',2'-Difluoronucleosiden | |
DE69421224T2 (de) | Nukleosidderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1804691C3 (de) | Taurocholensäurederivate | |
DE69019052T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2'Deoxy-5-trifluoromethyl-ss-uridin. | |
EP0012230A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-1-Essigsäure und deren Estern | |
EP0253214A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chlorcarbonsäurechloriden | |
DE68920648T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin. | |
DE69712240T2 (de) | Verfahren zur Glykosylierung von Colchicin-Derivaten und Produkten davon | |
DE2903891C2 (de) | ||
EP0569947A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethyl-pyridin | |
DD295164A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tigogenin-beta-cellobiosid | |
DE69623117T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-pyrrolidon | |
CH628336A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-fluoruracil und dessen derivaten. | |
EP1028938B1 (de) | Herstellung von aminohalogencrotonaten | |
CH633561A5 (de) | Verfahren zum herstellen eines gold-komplexes. | |
DE69724216T2 (de) | Pyridin-Zwischenprodukte, verwendbar zur Herstellung von Beta-adrenergischen Rezeptor-Agonisten | |
DD202427A5 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha-halogenalkylamiden | |
DE60001683T2 (de) | Verfahren zur Reinigung von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenonsäure | |
DE69822222T2 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-hydroxy-gamma-butyrolacton-derivaten und beta-(meth)acryloxy-gamma-butyrolacton-derivaten | |
DE3941657A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-acylamino-6-halogen-purin aus 2,9-diacylguanin | |
EP1427704B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-haloalkylnicotinsäureestern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |