DE3913039C2

DE3913039C2 - Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue Zwischenverbindung

Info

Publication number: DE3913039C2
Application number: DE3913039A
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Kikuchi; Akihiro Ishii
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 1988-04-21
Filing date: 1989-04-20
Publication date: 1993-11-25
Anticipated expiration: 2009-04-21
Also published as: FR2630447B1; IT1230060B; GB2218417B; FR2630447A1; US5013828A; IT8920180A0; GB2218417A; GB8908406D0; DE3913039A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2′-Deoxy-5-fluoruridinderivaten, welche als Antitumorarzneimittel brauchbar sind.

2′-Deoxy-5-fluoruridin ist eine als Antitumorarzneimittel synthetisierte Verbindung, jedoch weist diese Verbindung tatsächlich eine hohe Toxizität und eine niedrige Aktivität im menschlichen Körper auf. Zur Reduzierung der Toxizität und zur Erhöhung der Antitumoraktivität wurden 2′- Deoxy-5-fluoruridinderivate wie die 3′,5′-Diacylderivate (z. B. JP-A 58-49315) und die 3-Aroyl-3′,5′-diacylderivate (z. B. JP 62-47197) entwickelt. Diese Derivate werden durch Acylierung von 2′-Deoxy-5-fluoruridin durch Reaktion mit einem Acylhalogenid synthetisiert.

Derzeit ist 2′-Deoxy-5-fluoruridin jedoch sehr kostspielig und nicht leicht erhältlich als Folge der Nichtentwicklung einer industriemäßig günstigen Verfahrensweise zur Herstellung dieser Verbindung.

Bekannte Verfahrensweisen zur Herstellung von Diacylderivaten von 2′-Deoxy-5-fluoruridin umfassen die Reduktion eines 2′-Halogenderivates (JP 55-40598) und die Umsetzung von Fluorgas mit einem Diacylderivat in einem organischen Lösungsmittel (DDR-Patent 95 001). Der Reduktionsprozeß bedingt jedoch mehrere Stufen zur Herstellung des 2′-Halogenderivates und die Fluorierung in organischem Lösungsmittel ist im industriellen Maßstab nicht leicht durchzuführen.

Aus der JP-84-059 327 (CPI-Abstract 87-201/29) ist eine Verfahrensweise zur Herstellung von fluorierten Uridinderivaten durch Einwirkung von Fluorgas in einem wäßrigen Medium bei Temperaturen unter 60° unter Verdünnung mit einem Inertgas bekannt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und im industriellen Maßstab durchführbaren Verfahrens zur effizienten Herstellung von 3′,5′-Diacylderivaten von 2′-Deoxy-5-fluoruridin, bei welchem die Fluorierungsreaktion sehr glatt und unter milden Bedingungen abläuft.

Zur Lösung dieser Aufgabe dient das Verfahren, wie es im Anspruch 1 näher beschrieben ist.

Vorteilhafte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen 2 bis 14 aufgeführt.

Diacylderivate von 2′-Deoxy-5-fluoruridin haben die folgende allgemeine Formel (I), worin R eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe darstellt:

Gemäß der Erfindung wird als Ausgangsmaterial 2′-Deoxyuridin verwendet, wobei dies ein im industriellen Maßstab erhältliches Material ist.

Es wurde gefunden, daß die Fluorierung von 2′-Deoxyuridin in einer wäßrigen Lösung 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin ergibt, und daß diese Verbindung in einfacher Weise zu 2′-Deoxy- 3′,5′-diacyl-5-fluoruridinen, welche als Antitumorarzneimittel oder Zwischenprodukte hiervon brauchbar sind, acyliert werden kann.

2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin ist eine Verbindung der folgenden Formel [A], wobei diese Verbindung im folgenden als Verbindung [A] bezeichnet werden wird. Aus der US-PS 3 221 010 ist diese Verbindung bekannt.

Diese Verbindung [A] kann dann in einer zweiten Stufe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):

R-CO-X (II)

worin R eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe bedeutet und X eine durch die allgemeine Formel:

RCO₂

wiedergegebenen Acyloxygruppe, worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Halogenatom ist, umgesetzt werden.

Der Hauptvorteil der Erfindung liegt darin, daß 2′-Deoxy- 3′,5′-diacyl-5-fluoruridine aus industriell zugänglichem 2′-Deoxyuridin bei guter Ausbeute nach einem einfachen Prozeß hergestellt werden können, welcher im wesentlichen aus der Fluorierung der Ausgangsverbindung in einer wäßrigen Lösung und der Acylierung des fluorierten Zwischenproduktes besteht.

Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert:

In einer wäßrigen Lösung wird 2′-Deoxyuridin leicht zu der Verbindung [A] fluoriert. Die Konzentration von 2′- Deoxyuridin in der wäßrigen Lösung ist nicht streng begrenzt, in der Praxis ist es jedoch vorteilhaft, wenn die Konzentration von etwa 3 bis etwa 20 Gew.-% reicht, da sie bei zu niedriger Konzentration ein unwirtschaftliches, großes Fassungsvermögen besitzen muß. Zur Fluorierung wird vorteilhafterweise ein verdünntes Fluorgas, nämlich ein Mischgas, bestehend aus 5-20 Mol-% Fluorgas und als Rest ein inaktives Gas wie Stickstoff, Helium oder Argon, verwendet.

Die Fluorierungsreaktion läuft glatt ab. Da die Reaktionsflüssigkeit beim Fortschreiten der Fluorierungsreaktion stark sauer wird, besteht die Möglichkeit der Bildung von Nebenprodukten als Folge der Spaltung der Bindung Ribose-Base in der Uridinstruktur. Um die Bildung solcher Nebenprodukte zu unterdrücken, wird die Fluorierungsreaktion vorteilhafterweise bei Temperaturen nicht höher als 50°C und bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 25°C durchgeführt.

Nach Abschluß der Fluorierungsreaktion wird die Reaktionsflüssigkeit vorzugsweise mit einem geeigneten Salz wie Calciumcarbonat neutralisiert, um die Zersetzung des Reaktionsproduktes durch Erhitzen in dem nachfolgenden Isoliervorgang zu vermeiden.

Die Verbindung [A] besitzt 1 mol Hydratationswasser und wird als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 40-45°C erhalten.

Aus der Verbindung [A] kann ein 2′-Deoxy-3′,5′-diacyl-5-fluoruridin leicht als Derivat gebildet werden. Dies bedeutet, daß die Acylierung der Verbindung [A] in den 3′- und 5′-Stellungen und die Eliminierung der Gruppe -OH in der 6-Stellung leicht durch mildes Erhitzen einer Mischung der Verbindung [A] und eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, wie sie durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden, erreicht wird. Vorteilhafterweise werden wenigstens 4 mol Säureanhydrid oder Säurehalogenid pro mol der Verbindung [A] verwendet.

Im Fall der Verwendung eines Säureanhydrids kann dies nicht nur aus geradkettigen oder verzweigt-kettigen Anhydriden wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Isobuttersäureanhydrid, sondern auch unter cyclischen Anhydriden, beispielsweise Bernsteinsäureanhydrid, ausgewählt werden. Bei Verwendung eines cyclischen Anhydrids wird ein carboxylsubstituiertes Diacylderivat von 2′-Deoxy- 5-fluoruridin erhalten. Im Fall der Verwendung eines Säurehalogenids kann dieses nicht nur unter aliphatischen Carbonsäurehalogeniden wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Caproylchlorid und Lauroylchlorid, sondern auch unter aromatischen Carbonsäurehalogeniden wie Benzoylchlorid und p-Chlorbenzoylchlorid ausgewählt werden.

Üblicherweise wird die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis 120°C durchgeführt, obwohl dies keine Beschränkung darstellt. Die Reinigung des Reaktionsproduktes in dem wäßrigen Reaktionssystem wird durch Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck und Durchführung einer Säulenchromatographiebehandlung und/oder Umkristallisationsbehandlung an dem festen Rückstand erreicht.

Zur Förderung der Acylierungsreaktion ist die Zugabe einer organischen Base zu der Mischung aus Verbindung [A] und Carbonsäureanhydrid oder -halogenid wirksam. Beispielsweise kann die organische Base unter Pyridin, substituierten Pyridinen, N-Alkylimidazolen, Trialkylaminen und N,N- Dialkylcarbonsäureamiden ausgewählt werden. Die Menge der organischen Base ist beliebig, sie kann so gering wie etwa 5 Mol-% der Verbindung [A] sein, oder groß genug sein, um als flüssiges Medium für die Reaktion zu dienen.

Bei der Acylierungsreaktion wird wahlweise ein organisches Lösungsmittel, in welchem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, verwendet, z. B. Ethylacetat, Acetonitril oder Tetrahydrofuran.

Bei Fluorierung von 2′-Deoxyuridin in wäßriger Lösung mit verdünntem Fluorgas wird ein Salz einer niederen Fettsäure (mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen) wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure zu der wäßrigen Lösung zugesetzt. Das Salz kann aus Alkalimetallsalzen wie den Lithiumsalzen, Natriumsalzen und Kaliumsalzen, den Erdalkalimetallsalzen wie den Magnesiumsalzen und Bariumsalzen sowie den Ammoniumsalzen ausgewählt werden. Das zugesetzte Fettsäuresalz fängt bei der Fluorierungsreaktion gebildetes HF ab und dient außerdem als Katalysator bei der nachfolgenden Acylierungsreaktion. Um einen solchen Effekt vollständig zu erreichen, ist die Verwendung von wenigstens 1 mol und vorzugsweise 2 bis 5 mol Fettsäuresalz pro mol an 2′-Deoxyuridin vorteilhaft. In diesem Fall wird bevorzugt, daß die Konzentration des 2′-Deoxyuridins in der wäßrigen Lösung nicht höher als 10 Gew.-% liegt.

In der ein Fettsäuresalz enthaltenden, wäßrigen Lösung schreitet die Fluorierung des 2′-Deoxyuridins ohne Notwendigkeit einer Erwärmung voran. Um die Spaltung der Bindung Ribose-Base zu unterdrücken, wird die Reaktion vorteilhafterweise bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Zimmertemperatur durchgeführt. Der Fortschritt der Reaktion kann durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie verfolgt werden, um die Einführung des Fluorgases in die wäßrige Lösung zu beenden, sobald die Ausgangsverbindung verschwindet.

In Anwesenheit eines Fettsäuresalzes ergibt die Fluorierungsreaktion von 2′-Deoxyuridin eine Mischung von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin (Verbindung [A] und ein 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-acyloxyuridin, wie durch die folgenden Reaktionsformeln beispielhaft gezeigt wird:

In dem fluorierten Gemisch variiert der Anteil der Verbindung [A] zu dem 6-Acyloxyderivat in Abhängigkeit von der Menge sowie der Anzahl der Kohlenstoffatome der zugesetzten Fettsäure oder deren Salz.

Nach Abschluß der Fluorierungsreaktion wird Wasser unter vermindertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wird getrocknet. Der feste Rückstand ist die zuvorgenannte Mischung der fluorierten Derivate. Der feste Rückstand wird der zweiten Stufe der Reaktion durch Zugabe eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids der allgemeinen Formel (II) und Erhitzen der erhaltenen Mischung unter Rühren unterworfen. Vorteilhafterweise werden 4 bis 50 mol Säureanhydrid oder Säurehalogenid pro mol der Mischung an fluorierten Zwischenprodukten oder pro mol des Ausgangs-2′-Deoxyuridins verwendet. Beispiele von geeigneten Säureanhydriden und -halogeniden entsprechen den zuvor beschriebenen Verbindungen. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Säureanhydrids oder Säurehalogenids durchgeführt. Unter Berücksichtigung sowohl der Reaktionsgeschwindigkeit als auch der Unterdrückung von Nebenreaktionen ist ein bevorzugter Bereich an Reaktionstemperaturen von 50°C bis 120°C. Die Reaktion wird durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie verfolgt, um das Erwärmen bzw. Erhitzen abzubrechen, wenn die Materialien im Reaktionssystem keine Änderungen mehr erfahren. Auch in diesem Fall ist die Zugabe einer organischen Base wie beispielsweise Pyridin zu dem Reaktionssystem zur Beschleunigung der Acylierungsreaktion wirksam.

Zur Isolation eines durch die Acylierungsreaktion gebildeten 2′-Deoxy-3′,5′-diacyl-5-fluoruridins wird das Reaktionsprodukt in Wasser durch Verdünnen der Reaktionsflüssigkeit mit Wasser oder durch zuerst Entfernen von Flüssigkeit unter vermindertem Druck und dann Zugabe von Wasser zu dem festen Rückstand überführt, und dann wird mit einem halogenierten Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, 1,1,2-Trichlorethan oder Tetrachlorethan extrahiert. Durch Herausdestillieren des Lösungsmittels wird ein 2′-Deoxy- 3′,5′-diacyl-5-fluoruridin als blaßgefärbte, kristalline oder ölähnliche Substanz erhalten. Entsprechend den Anforderungen kann das Produkt durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Wie bereits zuvor beschrieben, sind 3′,5′-Diacylderivate von 2′-Deoxy-5-fluoruridin beispielsweise als Antitumorarzneimittel brauchbar. Ebenfalls ist es möglich, diese Diacylderivate in 2′-Deoxy-5-fluoruridin umzuwandeln, wobei eine Deacylierung durch Reaktion entweder mit einem Alkalimetallhydroxid oder Ammoniak in einem wasserhaltigen Alkohol durchgeführt wird. Das deacylierte 2′-Deoxy-5-fluoruridin kann in verschiedene Derivate mit asymmetrischen Substitutionen in der 3′- und 5′-Stellung umgewandelt werden, um Antitumorarzneimittel mit hohem Effekt bereitzustellen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zusammen mit 1,44 g (17,6 mmol) Natriumacetat wurden 2,02 g (8,80 mmol) 2′-Deoxyuridin in 40 ml Wasser aufgelöst, und unter Rühren der Lösung wurde ein Mischgas aus 90 Mol-% He und 10 Mol-% F₂ durch die Lösung durchgeleitet, während die Temperatur der Lösung auf 3-5°C gehalten wurde. Die Fluorierungsreaktion wurde mittels Hochgeschwindigkeits- Flüssigkeitschromatographie zum Nachweis des vollständigen Verbrauches des 2′-Deoxyuridins verfolgt, wobei dies bei einer Gesamtmenge an verbrauchtem F₂ von 11 mmol der Fall war. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Reaktionsprodukte mittels Kernresonanzspektroskopie ¹⁹F-NMR untersucht. Eine Spitze von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-hydroxyuridin wurde bei -7,2 ppm (d, 48 Hz) (Standard: CFCl₃) und eine Spitze von 2′-Deoxy-5,6-dihydro-5-fluor-6-acetoxyuridin bei -8,6 ppm (d, 48 Hz) beobachtet. Das Verhältnis der erstgenannten Spitze zu der letztgenannten Spitze betrug 67 : 33. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung betrug 5,1.

Bei Temperaturen unterhalb 40°C wurde die Reaktionsflüssigkeit durch Herausdestillieren des Wassers unter vermindertem Druck eingeengt und dann fast vollständig getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 22,4 g (219 mmol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde bei 75°C für 2,5 h gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck abdestilliert und es wurden Wasser und Dichlormethan zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde sich in eine wäßrige Schicht und eine Dichlormethanschicht, in welcher das Reaktionsprodukt aufgelöst war, trennen gelassen. Die Dichlormethanschicht wurde eingeengt und getrocknet und das ausgefallene Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,56 g (Ausbeute 88,4%) 2′-Deoxy-3′,5′- diacetyl-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = CH₃ erhalten wurden. Die Analyse dieses Produktes ergab folgende Werte:
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)

Beispiele 2 bis 8

In diesen Beispielen wurde die Arbeitsweise von Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, daß bei der anfänglichen Reaktion die Art und/oder Menge des Fettsäuresalzes entsprechend den Angaben in Tabelle 1 verändert wurden. In den Beispielen 7 und 8 wurde die Art des Säureanhydrids in der zweiten Reaktionsstufe ebenfalls geändert, wie in Tabelle 1 gezeigt ist. In jedem Beispiel wurde ein Diacylderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten. Die Einzelheiten sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Die folgenden Beispiele 9 bis 24 beziehen sich auf die Acylierung der Verbindung [A].

Beispiel 9

Zunächst wurden 4,47 g (15,9 mmol) [A] · H₂O in 40 g (0,39 mol) Essigsäureanhydrid suspendiert und dann wurden 120 mg (1,56 mmol) Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 h unter Halten der Temperatur auf 100°C gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit fast vollständig unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde einer Umkristallisation aus Ethanol unterworfen, wobei 3,80 g 2′-Deoxy-3′,5′-diacetyl-5-fluoruridin, d. h. ein Diacylderivat der allgemeinen Formel (I) mit R = CH₃, erhalten wurden. Die Ausbeute des Diacylderivates betrug 72,6%. Die Analyse des Produkts ergab folgende Werte:
F: 148-149°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,15 (s, 6H), 2,2-2,8 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 6,3 (t, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,88 ppm (d, J = 5,9 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3500, 1750, 1700, 1660, 1230 cm^-1

Beispiele 10 bis 14

In jedem Beispiel wurden 1,00 g (3,6 mmol) [A] · H₂O in 9,7 g (89 mmol) Essigsäureanhydrid suspendiert, und es wurde eine katalytische Menge (0,32 mmol) einer ausgewählten organischen Base zugegeben. Die Mischung wurde für mehrere Stunden bei einer vorbestimmten Temperatur gerührt. Die Einzelheiten sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. In jedem Fall wurde das Reaktionsprodukt in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt, um 2′-Deoxy-3′,5′- diacetyl-5-fluoruridin zu erhalten.

Tabelle 2

Beispiel 15

Eine Mischung von 1,01 g (3,56 mmol) [A] · H₂O, 12,4 g (95,4 mmol) Propionsäureanhydrid und 39 mg (0,32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurde bei 70°C für 2,5 h gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Adsorption mittels Kieselgelsäulenchromatographie gewonnen. Unter Verwendung einer Mischung Benzol-Methanol (5 : 1) wurde das gewünschte Produkt aus dem adsorbierten Material herausgelöst und das aufgelöste Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethanol-Benzol gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,78 g (Ausbeute 61%) weißer Kristalle von 2′-Deoxy-3′,5′-dipropionyl-5- fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = C₂H₅ erhalten. Der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 78-78,5°C.

Beispiel 16

Eine Mischung von 1,00 g (3,55 mmol) [A] · H₂O, 14,0 g (88,6 mmol) Isobuttersäureanhydrid und 39 mg (0,32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden bei 70°C für 2,5 h gerührt. Dann wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck herausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Absorption mittels Kieselerdegelsäulenchromatographie gewonnen, und das gewünschte Produkt wurde unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform-Ethanol (60 : 1) herausgelöst. Das aufgelöste Produkt wurde durch Umkristallisation gereinigt. Es wurden 1,05 g (Ausbeute 77%) 2′-Deoxy-3′,5′-diisobutyryl-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = C₃H₇ erhalten. Der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 121-121,5°C.

Beispiel 17

In 17 mol Ethylacetat wurden 1,02 g (3,6 mmol) [A] · H₂O, 8,9 g (89 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 39 mg (0,32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin für 5 h unter fortwährendem Rühren unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Flüssigkeit herausdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselerdegelsäulenchromatographie gereinigt. Unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform-Ethanol (93 : 7) wurde das gewünschte Produkt aus dem adsorbierten Material herausgelöst, anschließend wurde eine Reinigung durch Umkristallisation durchgeführt. Das gereinigte Produkt bestand aus 1,15 g (Ausbeute 73%) 3′,5′-Bis-(3-carboxypropionyl)-2′-deoxy-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = CH₂CH₂COOH.

Es war eine ölähnliche Flüssigkeit. Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte:
¹H-NMR ((CD₃)₂CO): δ 2,10-2,70 (m, 10H), 4,10-4,50 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,25 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,90-6,10 (breit)
¹⁹F-NMR ((CD₃)₂CO): -166,27 ppm (d, J = 6,8 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (rein): 3500, 3250, 1740, 1490, 1290, 1180 cm^-1

Beispiel 18

Eine Lösung von 1,18 g (4,2 mmol) [A] · H₂O in 24 ml Pyridin wurde bei 0°C gerührt und es wurden 4,76 g (29,3 mmol) Caprylylchlorid in die Lösung eingetropft. Danach wurde die Lösung auf 95°C erhitzt gehalten und für 5 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser eingegossen und das Reaktionsprodukt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure, einer wäßrigen 1%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das verbleibende Lösungsmittel wurde herausdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselerdegelsäulenchromatographie gewonnen und in einer Mischung aus Chloroform-n-Hexan (1 : 1) aufgelöst. Anschließend wurde gereinigt. Das Produkt bestand aus 1,35 g (Ausbeute 65%) 2′-Deoxy-3′,5′-dicaprylyl-5-fluoruridin mit R in der allgemeinen Formel (I) = (CH₂)₆CH₃, wobei dies eine ölähnliche Flüssigkeit war. Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,90 (t, 6H, J = 6Hz), 1,10-2,00 (m, 20H), 2,00-2,90 (m, 6 H), 4,10-4,70 (m, 3H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 9,90-10,70 (breit, s, 1H)
¹⁹F-NMR (CDCl₃): -164,62 ppm (d, J = 6,4 Hz) (Standard: CFCl₃)
IR (KBr): 3240, 3120, 2960, 2890, 1740, 1480, 1370, 1280, 1180, 1120 cm^-1.

Beispiele 19 bis 24

In jedem dieser Beispiele wurden 1,0 g (3,6 mmol) [A] · H₂O in 24 ml Pyridin aufgelöst und es wurden 21,6 mmol eines ausgewählten Acylhalogenides zu der Lösung zugesetzt, um eine Acylierungsreaktion unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 14 durchzuführen. Das Reaktionsprodukt wurde in derselben Weise wie in Beispiel 14 behandelt. In jedem Fall wurde ein kristallines Diacylderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten. Die Einzelheiten sind in der Tabelle 3 zusammengestellt, worin Ph einen Phenylrest oder eine Phenylengruppe bedeutet.

Tabelle 3

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Diacylderivates von 2′-Deoxy-5-fluoruridin der allgemeinen Formel (I): worin R eine aliphatische Gruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende Stufen umfaßt:

(i) Fluorierung von 2′-Deoxyuridin in Form einer wäßrigen Lösung mit Fluorgas in Anwesenheit einer Fettsäure mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und
(ii) Umsetzung des in Stufe (i) gebildeten, fluorierten Zwischenproduktes mit einer durch die folgende allgemeine Formel (II) wiedergegebenen Verbindung: R-CO-X (II)worin R die zuvor mit Bezug auf die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X eine durch die FormelRCO₂wiedergegebene Acyloxygruppe, worin R dieselbe Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel (II) besitzt, oder ein Halogenatom ist.

2. Verfahren nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierungsreaktion in Stufe (i) bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Zimmertemperatur durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des Salzes der Fettsäure zu dem 2′-Deoxyuridin nicht niedriger als 1 ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von 2 bis 5 beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Fettsäure unter Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen oder Ammoniumsalzen von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure ausgewählt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des 2′-Deoxyuridins in der wäßrigen Lösung nicht höher als 10 Gew.-% beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorgas als Mischgas zugeführt wird, welches aus 5 bis 20 Mol-% Fluor und als Rest aus einem inaktiven Gas besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe (ii) das Molverhältnis der Verbindung der Formel (II) zu dem fluorierten Zwischenprodukt nicht niedriger als 4 ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (ii) als Verbindung der Formel (II) ein Säureanhydrid in Form von Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (ii) als Verbindung der Formel (II) ein Säurehalogenid in Form von Acetylchlorid, Acetylbromid, Caproylchlorid, Lauroylchlorid, Benzoylchlorid oder p-Chlorbenzoylchlorid verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Stufe (ii) bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt der Verbindung (II) durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 50°C bis 120°C durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Stufe (ii) in Anwesenheit einer organischen Base durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Pyridin, ein substituiertes Pyridin, ein N-Alkylimidazol, ein Trialkylamin oder ein N,N-Dialkylcarbonsäureamid verwendet wird.