JPH02289595A - ２’―デオキシ―５―トリフルオロメチル―β―ウリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、それ自身制ガン剤として有用であると同時に
、他の医薬上有用な化合物の原料となる２′−デオキシ
−５−トリフルオロメチル−β−ウリジンの製造方法に
関する。

〔従来の技術〕

２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルーβ−ウリジ
ン比、それ自身制ガン剤として有用であると同時に、他
の医薬上有用な化合物の原料となるので、その需要は高
まっている。

従来、２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルーβ−
ウリジンの製造法としては、例えば、次のような方法が
知られていた。

■　ヌクレオシド−２′−デオキシリボース転乎多酵素
等の酵素を用いてチミジンと５−トリフルオロメチルウ
ラシルから核酸塩基の変換を行う方法〔メソーズオプカ
ーボハイドレイトケミストリイ−（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｃ
ａｒｂｏｈｙｄｒ．　Ｃｈｅｗ．）　、１９７６年、第
７巻、第１９ページ〕。

■　化学合成法として５−トリフルオ口メチルウラシル
誘導体に２−デオキシーＤ一エリスローベントフラノー
ス誘導体を、触媒存在下、縮合させてアノマー混合物を
得、目的物であるβ体を分離する方法〔ジャーナルオプ
オーガニックケミストリ−ｔ−（　Ｊ　．　Ｏｒｇ，　
Ｃｈｅｓ＋．）　、１９６６年、第３１巻、第ｌ１８ｌ
ヘージ、アメリカ特許ＵＳ　３５３１４６４　）。

■　２′−デオキシーβ−ウリジンを原料として５位を
いったんハロゲン化したのち、トリフルオロメチル化し
て得る方法〔ジャーナルオプケミカルソサイエティーパ
ーキントランザクション■（Ｊ．　Ｃｈｅｗ．Ｓｏｃ．
　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　　Ｉ）　、１９８０年
、第２７５５ページ〕。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、前記■〜■の製造方法は、次のような問
題点を有していた。

すなわち、■の製造方法は、目的物の単離、生産性など
に問題があり、大量生産に向いておらず、■の製造方法
は触媒として有害な水銀塩を用い、かつ、アノマー混合
物からの目的物であるβ体の分離が煩雑であり、■の製
造方法は原料である２′一デオキシーβ−ウリジンが高
価である。

従って、■〜■のいずれも、工業的製法として適してい
るといえない。

そのため、前記した従来技術における問題点を克服し、
簡便にして大量に安定して供給でき、工業的製法として
適した２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルーβ−
ウリジンの製造方法が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記欠点のない式（１） ｎυ で示されるβ体化合物を選択的にかつ収率良く製造する
方法について種々検討した結果、後述の化合物（Ｉ［）
と化合物（■）とを縮合反応させることにより、高収率
で、かつ、９０％以上のβ体選択率で反応が進行し、精
製後、後述の純粋な化合物（ＩＩ）の脱保護反応を行え
ば化合物（１）が得られることを見いだし本発明を完成
したものである。

すなわち、本発明は一般式（ＩＶ） Ｒｌ （式中、Ｒｚ．Ｒｓは一般的な水酸基の保護基を、Ｘは
ハロゲン原子を表す。） で示される１−ハロゲノー２−デオキシーα−Ｄエリス
ローベントフラノース誘導体とを縮合反応させて一般式
ＣＩ！） Ｒ１ （式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基もしく
はフエニル基を表す。） で示される５−トリフルオ口メチル−２．４−ビス（ト
リアルキルシリルオキシ）ピリミジンと一般式（ＩＩＩ
） （式中、Ｒｔ．Ｒ！は一般的な水酸基の保護基を表す。

） で示されるｌ−（２−デオキシーβ−Ｄ一エリスローベ
ントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘
導体とし、ついで保護基の脱離反応を行って式（１） ■υ で示される２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルー
β−ウリジンを得ることを特徴とする２′一デオキシ−
５−トリフルオロメチルーβ−ウリジンの製造方法であ
る。

本発明の原料の一つである化合物（ＩＶ）は、ジャーナ
ルオプオーガニックケミストリイー（Ｊ．Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｗ．）　、１９６６年、第３１巻、第１１８１ペー
ジ、アメリカ特許ＵＳ　３５３１４６４に記載されてい
るように、５−トリフルオロメチルウラシルをシリル化
することで得られる． ここで５−トリフルオ口メチルウラシルは、一般に市販
されており、また、ハイデンベルガーら（Ｊ．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｗ．．　７．　１　（１９６４））や、フチ
ガミら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．．　２３
．　４０９９　（１９Ｂ２））の文献にも記載されてい
る． この化合物（ＩＶ）のトリオルガノシリル基は、通常の
水酸基の保護基として用いられるもの、例えば、トリメ
チルシリル基、ｔ−プチルジメチルシリル基、フェニル
ジメチルシリル基などが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

本発明のもう一つの原料である化合物（ＩＩＩ）は、例
えば、フｔックスら（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏ
ｃ．＋　８３＋４０６６　（１９６１）　）の文献に記
載されている方法により得られる。

この化合物（ＩＩＩ）の二つの水酸基の保護には、一般
的にＩｉ類の保護基として用いられるもの、例えばベン
ジル、トリチル等のアラルキル基、あるいは、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル等のアシル基
、エトキシカルボニル等のアルキルオキシ力ルボニル基
、フエノキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル
基等があげられるが、これらに限定されるものではない
。これらの保護基はフェニル基を有する場合はその置換
基としてアルキル基、ハロゲン原子、二トロ基、アルコ
キシ基等を有してもよい。

これらの化合物（ＩＶ）と化合物（Ｉ［［）との縮合反
応は、適当な溶媒中、好ましくはクロロホルム中で、周
囲温度で実施することにより、通常１５時間以内で完結
する。

この縮合反応には、ルイス酸等の触媒（例えば、１５モ
ル％の塩化亜鉛）を用いることができるし、ルイス酸触
媒を用いずに縮合反応させることもできる。

また、縮合反応の際の化合物（ＩＩＩ）と化合物（■）
とのモル比の割合は、化合物（■）：化合物（ＩＶ）が
、ｔｉｔ−１：１０、好ましくは１：４となるようにす
る。

このようにして得られた反応混合物から結晶化すること
によりβ体である化合物（ＩＩ）のみに精製する。

この後、加水分解、アルコリシス、アンモノリシス等の
保護基の脱離反応を行えば、２′−デオキシー５−トリ
フルオロメチルーβ−ウリジンＣＩ）が得られる。

〔実施例〕

以下、実施例について説明する。

なお、いずれの実施例においても、５−トリフルオ口メ
チル−２．４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミ
ジンは、市販されている５−トリフルオロメチルウラシ
ルをシリル化することで得、また、■−クロロ−２−デ
オキシ−３．５−ジーＯ−ｐ−クロロペンゾイルーα−
Ｄ一エリスローベントフラノースは、２−デオキシリボ
ースより前述のフォックスら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．８３．　４０６６（１９６１）］の文献に記載さ
れている方法により得た。

（以　下　余　白） 実Ｊｆｌｄ江１ 無水条件下、５−トリフルオ口メチル−２．４−ビス（
トリメチルシリルオキシ）ピリミジン３．８９ｇ　（　
１　２．　Ｏ　ａ＋ｍｏｌ）の無水クロロホルム２４ｄ
溶液に、ルイス酸触媒として塩化亜鉛６０■（０．４４
ｍｍｏｌ）を加えた後、乾燥した粉末状の１−クロロ−
２−デオキシ−３．５−ジー０−ｐ−クロロペンゾイル
ーα一Ｄ一エリスローベントフラノース１．２　５　ｇ
　（２．９　１ｓｓｏｌ）を加え、周囲温度で１５時間
撹拌した。

反応終了後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあ
け、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した． 得られた残留物をエタノールから結晶化して表記化合物
を１．３４ｇ（収率８０％）得た．融点：　１７３−１
７６゜Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ　ｌ　ｓ）　：　　δ８．０５（
ｓ．ＩＨ，ｌｌ−６），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
＋ＩＨ，ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）＋　　７．９２（ｄ．
Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＩＩＩ，ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）＋　
　７．４６（ｄ＋Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｎ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　Ｈ）＋７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ．１ｌＩ，
ａｒｏ＋ｍａｔｉｃ　Ｈ）＋　　６．３０（ｄｄ，Ｊ＝
８．３＆５．５Ｈｚ．ＩＨ．Ｈ−１　　’　）．　　５
．６１（ｄ．Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＩＨ，Ｈ−３’　），４
．７４（ｄ，Ｊ＝３．７１１ｚ，２１１．１−５　　’
　），　　４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．９＆３．６Ｈｚ．
ＩＨ．Ｈ−４　　’　　）．　　２．８８（ｄｄｄ，Ｊ
＝１４．５＆５．６＆１．６Ｈｚ，ＬＨ，Ｈ−２’　）
．　　２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７＆８．０＆６．
７Ｈｚ．ＩＨ，ｔｌ−２“）ｌ−（２−デオキシ−３，
５−ジー０−ｐ−クロロペンゾイルーβ一Ｄ一エリスロ
ーベントフラノシル）−５−｝リフルオロメチルウラシ
ル１．３２ｇ　（２．３　０ｓｍｏｌ）のメタノール８
０ｄ溶液にナトリウムメトキシド０．　１　６　ｇ　（
３．０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。

反応終了後、反応溶液にピリジニウム型陽イオン交換樹
脂を加えて１０分間攪拌して中和した。

樹脂をろ別後ミ溶媒を減圧下濃縮し、得られた残留物を
水に溶解して、クロロホルムで２回洗浄した。水層を減
圧下濃縮して得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム；メタノール＝８５：１５）で
精製した後、得られた結晶をエタノールより再結晶する
ことにより表記化合物を４５８■（収率６７％）得た。

融点：　１７７−１７９゜Ｃ（文献値：　１８６−１８
９゜Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ８．８１（
ｓ，ＩＨ，ＩＩ−６）．　６．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，ＬＨ．Ｈ−１’　）．４．４１（ｄｔ．Ｊ＝５．９
＆４．１Ｈｚ．１１Ｉ．Ｈ−３’　）．３．９６（ｄｄ
，Ｊ＝６．４＆２．９Ｈｚ．ＩＨ，Ｈ−４’　）．　３
．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９＆２．８＋１ｚ．１１１．
Ｈ−５”），　３．７４（ｄｄ．Ｊ＝１１．９＆２．８
Ｈｚ，ＩＨ．Ｈ−５　”　），　２．３７（ｄｄｄ，Ｊ
＝１３．７＆６．３＆４．４Ｈｚ，ＩＨ，Ｈ−２’　）
，２．２７（ｄｑ．Ｊ＝１３．１＆６．２Ｈｚ．ＩＨ，
Ｈ−２’　）無水条件下、５−トリフルオ口メチル−２
．４ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン１２．
９ｋｇ　（３９．　７ｓｏｌ　）の無水クロロホルム２
１０ｆ溶液に、塩化亜鉛３　２．　９　ｇ（０．　２　
４　ｍｏｌ）を加えた後、乾燥した粉末状の１−クロロ
ー２−デオキシ−３．５−ジー０−ｐ−クロロペンゾイ
ルーα一Ｄ一エリスローベントフラノース１０．　５ｋ
ｇ　（　２　４．　４ｍｏｌ）を加え、周囲温度で５．
５時間攪拌した。

反応終了後、反応溶液を実施例１と同様に処理し、表記
化合物を１０．４ｋｇ（収率７４％）得た。

無水条件下、化合物（ＩＶ）である５−トリフルオロメ
チル−２．４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミ
ジン２．５ｍｓｉｏｌを無水クロロホルム７．５ｄに加
え、攪拌下、これに所定量の乾燥した粉末状の化合物（
ＩＩＩ）である１−クロロー２−デオキシ−３，５−ジ
ー０−ｐ−クロロベンゾイルーαＤ一エリスローベント
フラノースを無水クロロホルム５Ｊｄに懸濁して加え、
周囲温度で約２０時間攪拌した． ここで、化合物（ＩＩＩ）の量は、化合物（ＩＶ）のモ
ル濃度（０．２ｍｏｌ／ｆｆｉ）に応じ、化合物（■）
：化合物（ＩＶ）のモル比の割合が１＝１〜１：４にな
るように調整した． そして、化合物（ＩＩＩ）の量を変えて、Ｎｏ．１〜Ｎ
ｏ．４の反応を行った。

反応終了後、反応溶液をＨＰＬＣ分析して、α体＋β体
の分析収率及びα体：β体のモル比で表される選択率を
求めた． その結果を次表に示す。

表 〔発明の効果〕 本発明の２１−デオキシ−５−トリフルオロメチルーβ
−ウリジンの製造方法は、それ自身制ガン剤として有用
であり、医薬品の重要な合成中間体でもある２′−デオ
キシ一トリフルオロメチルーβ−ウリジンを、簡便にし
て大量に安定して供給できるものであって、工業的製法
として適している。

特許出願人　有機合成薬品工業株式会社同　　日本たば
こ産業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は置換基を有してもよいアルキル基もし
   くはフェニル基を表す。） で示される５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（ト
   リアルキルシリルオキシ）ピリミジンと一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３は一般的な水酸基の保護基を、
   Ｘはハロゲン原子を表す。） で示される１−ハロゲノ−２−デオキシ−α−Ｄ−エリ
   スロ−ペントフラノース誘導体とを縮合反応させて一般
   式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３は一般的な水酸基の保護基を表
   す。） で示される１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペ
   ントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘
   導体とし、ついで保護基の脱離反応を行って式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される２′−デオキシ−５−トリフルオロメチル−
   β−ウリジンを得ることを特徴とする２′−デオキシ−
   ５−トリフルオロメチル−β−ウリジンの製造方法。