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Hintergrund
der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
und Zwischenverbindungen, welche in einem Verfahren zum Herstellen
von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen brauchbar sind, und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
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Proteinkinasen
sind Enzyme, die den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP zu einem
Aminosäurerest
wie Tyrosin, Serin, Threonin oder Histidin an einem Protein katalysieren.
Regulierung dieser Proteinkinasen ist für die Kontrolle einer breiten
Vielfalt von zellulären
Ereignissen einschließlich
Proliferation und Migration wesentlich. Spezifische Proteinkinasen
sind mit unterschiedlichen Zuständen
in Verbindung gebracht worden, einschließlich Krebs [Traxler, P. M.,
Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs,
3, 279 (1998)], Restenose [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med.
5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995)], Atherosklerose
[Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], Angiogenese [Shawver,
L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine,
1, 27 (1995)] und Osteoporose [Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622
(1992)] und Schlaganfall (Paul, R. et al, Nature Medicine, 7 (2),
222 (2001). Eine effektive Herstellung von Verbindungen, welche
Hemmer von Proteintyrosinkinasen und bei der Behandlung von Krebs
brauchbar sind, ist wichtig.
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Die
in WO-9843960 (US-6002008) und in WO-0172711 offenbarten Verbindungen
sind 3-Chinolincarbonitrilderivate, welche Hemmer von Proteintyrosinkinasen
und brauchbar bei der Behandlung von Krebs sind. Die vorher erwähnten Verbindungen
sind durch Verfahren hergestellt worden, welche für die anfängliche
Herstellung von Zielverbindungen effektiv sind. Jedoch wird eine
neuartige und effektive alternierende Quelle für wichtige Zwischenverbindungen
gewünscht,
welche bei der Herstellung von 3-Chinolincarbonitrilderivaten brauchbar
sind. Zusätzlich
wird ein alternierendes Verfahren zum Herstellen von 7-substituerten-3-Chinolincarbonitrilen
gewünscht.
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Eine
weitere Serie neuartiger 3-Chinolincarbonitrile, welche ebenfalls
hochgradig wirksame Hemmer von Proteintyrosinkinasen und bei der
Behandlung von Krebs brauchbar sind, wird in Anmeldung WO-00/18740
veröffentlicht.
Geeignete Verfahren für
die Herstellung von 3-Chinolincarbonitrilen werden darin beschrieben,
jedoch gibt es noch einen Bedarf nach Stand der Technik für noch geeignetere
Verfahren zur Herstellung von wichtigen Zwischenverbindungen und
Endprodukten, welche bei der Herstellung von 3-Chinolincarbonitrilen
brauchbar sind, welche bei der Behandlung von Krebs brauchbar sind.
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Daher
sind Verfahren zum Herstellen von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
und Zwischenverbindungen zum Erleichtern ihrer Herstellung von großem Wert.
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Es
ist ein Ziel dieser Erfindung, ein alternierendes Verfahren vorzusehen,
um 7-substituierte-3-Chinolincarbonitrile und Zwischenverbindungen
herzustellen, welche in einem Verfahren zum Herstellen von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
brauchbar sind, welche hochgradig wirksame Hemmer von Proteinkinasen sind,
welche bei der Behandlung von Krebs brauchbar sind.
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Es
ist ein Ziel dieser Erfindung, ein neuartiges Verfahren für die Herstellung
von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen durch Ersetzen der
7-Fluor-Gruppe von 7-Fluor-4-(substituierten-amino)chinolincarbonitrilen vorzusehen.
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Es
ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein neuartiges Verfahren
zur Herstellung von 7-substituierten-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrilen
durch Ersetzen der 7-Fluor-Gruppe von 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrilen
vorzusehen.
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Kurze Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
der Formel (I)
vor, worin:
X ausgewählt wird
aus -O-, -S-, -NH- und NR
2';
W' für
H oder -OR
3 steht;
q eine ganze Zahl
von 0–5
ist;
m eine ganze Zahl von 0–2 ist;
n eine ganze Zahl
von 2–5
ist;
R
1 eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine Cyc loalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen Aryl- mit
6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylring darstellt, besagter
Aryl- oder Heteroarylring gegebenenfalls kondensiert ist an einen
zusätzlichen
Aryl- oder Heteroarylring, worin Heteroaryl definiert ist als eine
5- oder 6-gliedrige aromatische Ringkomponente, welche mindestens
ein und bis zu 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S und N; besagte
gegebenenfalls kondensierten Aryl- oder Heteroarylringe gegebenenfalls
substituiert sein können
mit 1 bis 4 Substituenten, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -J, -NO
2, -NH
2, -OH, -SH, -CN, -N
3,
-COOH, -CONH
2, -NHC(O)NH
2,
-C(O)H, -CF
3, -OCF
3,
-R
4, -OR
4, -NHR
4, -NR
4R
4,
-S(O)
mR
4, -NHSO
2R
4, -R
5OH,
-R
5OR
4, -R
5NH
2, -R
5NHR
4, -R
5NR
4R
4, -R
5SH, -R
5S(O)
mR
4, -NHR
6OH, -N(R
4)R
6OH, -N(R
4)R
6OR
4, -NHR
6NH
2, -NHR
6NHR
4, -NHR
6NR
4R
4,
-N(R
4)R
6NH
2, -N(R
4)R
6NHR
4, -N(R
4)R
6NHR
4R
4, -OR
6OH, -OR
6OR
4, -OR
6NH
2, -OR
6NHR
4, -OR
6NR
4R
4,
-OC(O)R
4, -NHC(O)R
4, -NHC(O)NHR
4, -OR
5C(O)R
4, -NHR
5C(O)R
4, -C(O)R
4, -C(O)OR
4, -C(O)NHR
4, -C(O)NR
4R
4, -R
5C(O)H, -R
5C(O)R
4, -R
5C(O)OH, -R
5C(O)OR
4, -R
5C(O)NH
2, -R
5C(O)NHR
4, -R
5C(O)NR
4R
4, -R
5OC(O)R
4, -R
5OC(O)NH
2, -R
5OC(O)NHR
4 und -R
5OC(O)NR
4R
4 und -YR
7-Gruppen, worin Y unabhängig ausgewählt wird aus -C(O)-, -C(O)O-,
-OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO
2-, -SO
2NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R
8)
2)
q-, -(C(R
8)
2)
q-,
-(C(R
8)
2)
qQ-, -C≡C-,
cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen;
Q
für -O-,
-S(O)
m-, -NH- oder -NR
9-
steht;
J Halogen darstellt, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom
und Iod;
R
2, R
2' und R
3 jeweils unabhängig ausgewählt werden aus
einer Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin jede
unabhängige
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert
ist mit -NO
2, Cyano oder -QR
4,
oder R
2, R
2' und R
3 jeweils unabhängig ausgewählt werden aus -(C(R
8)
2)
q-Aryl,
-(C(R
8)
2)
q-Heteroaryl, -(C(R
8)
2)
q-Heterocyclyl,
-(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
q-Aryl, -(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
q-Heteroaryl, -(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
q-Heterocyclyl,
-(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
n-Q-Aryl, -(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
n-Q-Heteroaryl
und -(C(R
8)
2)
n-Q-(C(R
8)
2)
n-Q-Heterocyclyl,
worin die Heterocyclylgruppe gegebenenfalls an Kohlenstoff oder
Stickstoff substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus
-R
4, -(C(R
8)
2)
q-Aryl, -(C(R
8)
2)
q-Heteroaryl,
-C(R
8)
2)
q-Heterocyclyl, -(C(R
8)
2)
q-SO
2R
4 oder die Heterocyc lylgruppe gegebenenfalls
an Kohlenstoff substituiert sein kann durch -(C(R
8)
2)
q-QR
4,
oder die Heterocyclylgruppe gegebenenfalls an Stickstoff substituiert
sein kann durch -(C(R
8)
2)
n-QR
4, und auch worin
die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein
kann mit einer Gruppe ausgewählt
aus -NO
2, Cyano, -R
4,
-(C(R
8)
2)
q-Aryl, -(C(R
8)
2)
q-Heteroaryl, -(C(R
8)
2)
q-Heterocyclyl,
-(C(R
8)
2)
q-SO
2R
4 und
-(C(R
8)
2)
q-QR
4 und ferner
mit der Maßgabe, dass
R
2 und R
2' gegebenenfalls
mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, zusammengenommen
werden können,
um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein
zusätzliches
Heteroatom enthält,
ausgewählt
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei besagter gebildeter
heterocyclischer Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff
substituiert sein kann mit einer Gruppe -R
4,
oder besagter heterocyclischer Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff
substituiert sein kann durch -(C(R
8)
2)
q-QR
4,
oder besagter heterocyclischer Ring gegebenenfalls an Stickstoff
substituiert sein kann durch -(C(R
8)
2)
q-Q
4;
R
4 eine einwertige Gruppe darstellt, unabhängig ausgewählt aus
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R
5 eine
zweiwertige Gruppe darstellt, unabhängig ausgewählt aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R
6 eine zweiwertige Alkylgruppe mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R
7 einen
Cycloalkylring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls
substituiert mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Aryl- oder Heteroarylring, gegebenenfalls kondensiert
an einen zusätzlichen
Aryl- oder Heteroarylring, wobei besagter gegebenenfalls kondensierter Aryl-
oder Heteroarylring gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1
bis 4 Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Aryl, -CH
2-Aryl,
-NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)
m-Aryl, -J, -NO
2, -NH
2, -OH, -SH,
-CN, -N
3, -COOH, -CONH
2,
-NHC(O)NH
2, -C(O)H, -CF
3,
-OCF
3, -R
4, -OR
4, -NHR
4, -NR
4R
4, -S(O)
mR
4, -NHSO
2R
4, -R
5OH, -R
5OR
4, -R
5NH
2, -R
5NHR
4, -R
5NR
4R
4, -R
5SH, -R
5S(O)
mR
4,
-NHR
6OH, NHR
6OR
4, -N(R
4)R
6OH, -N(R
4)R
6OR
4, -NHR
6NH
2, -HR
6NHR
4, -NHR
6NR
4R
4,
-N(R
4)R
6NH
2, -N(R
4)R
6NHR
4, -N(R
4)R
6NHR
4R
4, -OR
6OH, -OR
6OR
4, -OR
6NH
2, -OR
6NHR
4, -OR
6NR
4R
4,
-OC(O)R
4, -NHC(O)R
4,
-NHC(O)NHR
4, -OR
5C(O)R
4, -NHR
5C(O)R
4, -C(O)R
4, -C(O)OR
4, -C(O)NHR
4, -C(O)NR
4R
4, -R
5C(O)H, -R
5C(O)R
4, -R
5C(O)OH, -R
5C(O)OR
4, -R
5C(O)NH
2, -R
5C(O)NHR
4, -R
5C(O) NR
4R
4, -R
5OC(O)R
4, -R
5OC(O)NH
2, -R
5OC(O)NHR
4 und -R
5OC(O)NR
4R
4;
R
8 unabhängig
-H oder -R
4 darstellt;
R
9 eine
einwertige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
welches die Schritte
umfasst:
- a) Umsetzen eines 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrils
der Formel (II) mit einem Halogenierungsreagens
der Formel PO(Z)3, um ein 7-Fluor-3-chinolincarbonitril
1 vorzusehen, wo Z für
Cl oder Br steht und
- b) Umsetzen eines 7-Fluor-3-chinolincarbonitrils der Formel
1 von Schritt a) mit einem Amin der Formel R1NH2 z.B. in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid,
um ein 7-Fluor-4-(substituiertes amino)-3-chinolincarbonitril der
Formel 2 vorzusehen;
- c) Umsetzen eines 7-Fluor-4-(substituierten amino)-3-chinolincarbonitrils
der Formel 2 von Schritt b) mit einer Verbindung der Formel R2XH, wo X ausgewählt wird aus -S-, -O-, -NH-
und -NR2'-
und wo R2' und
R2 wie oben definiert sind oder R2 und R2' gegebenenfalls
mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können, an welches jedes gebunden
ist, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, und in Gegenwart
einer Base, wenn X für
-O- oder -S- steht, um ein 7-substituiertes-3-Chinolincarbonitril
der Formel (I) vorzusehen, und falls so
gewünscht,
Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes pharmazeutisch
annehmbares Salz durch herkömmliche
Mittel, und falls so gewünscht,
Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salzes in
eine Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Mittel.
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Diese
Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
der Formel (I)
worin die Variablen wie oben
definiert sind, welches den Schritt umfasst:
Umsetzen eines
7-Fluor-4-(substituierten-amino)-3-chinolincarbonitrils der Formel
2
mit einer Verbindung der
Formel R
2XH, wo X ausgewählt wird aus -S-, -O-, -NH-
und -NR
2'-
und wo R
2' und
R
2 wie oben definiert sind oder R
2 und R
2' gegebenenfalls
mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können, an welches jedes gebunden
ist, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, und in Gegenwart
einer Base, wenn X für
-O- oder -S- steht, um ein 7-substituiertes-3-Chinolincarbonitril
der Formel (I)
vorzusehen, und falls so
gewünscht,
Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes
pharmazeutisch annehmbares Salz durch herkömmliche Mittel, und falls so
gewünscht,
Umwandeln des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salzes in
eine Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Mittel.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen der
Formel (I)
worin die Variablen wie oben
definiert sind, welches die Schritt umfasst:
- a)
Umsetzen eines 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrils
der Formel (II) mit einer Verbindung der
Formel R2XH, wo X ausgewählt wird aus -S-, -O-, -NH-
und -NR2'-
und wo R2' und R2 wie oben definiert sind oder R2 und
R2' gegebenenfalls
mit dem Stickstoff zusammengenommen werden können, an welches jedes gebunden
ist, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, und in Gegenwart
einer Base, wenn X für
-O- oder -S- steht, um ein 7-substituiertes-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
der Formel 3 vorzusehen;
- b) Umsetzen eines 7-substituierten-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrils
von Schritt a) mit einem Halogenierungsreagens, z.B. der Formel
PO(Z)3, um ein 7-substituiertes-4-Halogen-3-chinolincarbonitril
4 vorzusehen, worin Z für
Cl oder Br steht
- c) Umsetzen eines 7-substituierten-4-Halogen-3-chinolincarbonitrils
von Schritt b) mit einem Amin R1NH2 z.B. in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid,
um ein 7-substituiertes-3-Chinolincarbonitril der Formel (I) zu ergeben, und falls so
gewünscht,
Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) zu einem entsprechenden pharmazeutisch
annehmbaren Salz durch herkömmliche
Mittel, und falls so gewünscht,
Um wandeln des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salzes in
eine Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Mittel.
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Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7-substituiertem-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
der Formel 3
worin die Variablen wie oben
definiert sind, welches den Schritt umfasst:
Umsetzen eines
7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrils der Formel (II)
mit einer Verbindung der
Formel R
2XH, wo X ausgewählt wird aus -S-, -O-, -NH-
und -NR
2'-
und wo R
2' und
R
2 gegebenenfalls mit dem Stickstoff zusammengenommen
werden können,
an welches jedes gebunden ist, um einen heterocyclischen Ring zu
bilden, und in Gegenwart einer Base, wenn X für -O- oder -S- steht, um ein 7-substituiertes-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
der Formel 3
vorzusehen.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Umsetzungsschemata
veranschaulicht. Die Wege zur Herstellung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
dieser Erfindung, umfasst durch Formel (I), werden wie folgt beschrieben,
beginnend mit Schema 1. 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
der Formel (II), worin W' für -H oder
-OR3 steht, werden in 7-Fluor-3-chinolincarbonitrile
1 umgewandelt, worin Z für
eine Chlor- oder Bromgruppe steht, durch Behandlung mit einem Halogenierungsreagens,
welches einschließt,
aber nicht beschränkt
ist auf Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid, entweder rein oder
gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, welches Dichlormethan
einschließt,
aber nicht darauf begrenzt ist. Umsetzung von 7-Fluor-3-chinolincarbonitril
1 mit einem Amin R1NH2 1a,
worin R1 wie hierin vorher definiert ist,
kann in einem Lösungsmittel
wie 2-Ethoxyethanol in Gegenwart einer katalytischen oder äquivalenten
Menge an Pyridinhydrochlorid durchgeführt werden und ergibt die Bildung
von Zwischenverbindung 7-Fluor-4-(substituierten-amino)-3-chinolincarbonitrilen
2, wo W' wie hierin
vorher definiert ist. Vorzugsweise ist Amin R1NH2 1a ein substituiertes Anilin, wo R1 substituiertes Aryl darstellt. Ersatz der
7-Fluorgruppe von 7-Fluor-4-(substituiertenamino)-3-chinolincarbonitrilen
2 mit einem Alkoxid oder Thioalkoxid-Anion ergibt die Herstellung
von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen der Formel (I). Diese
Umsetzung kann unter Verwendung eines Überschusses des Alkohols R2OH oder Thiols R2SH
als Lösungsmittel
durchgeführt
werden, oder ein optionales Co-Lösungsmittel
wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon kann
verwendet werden. Das Anion kann aus dem Alkohol oder Thiol 2a erzeugt
werden, worin X für
O oder S steht, durch die Verwendung einer Base. Geeignete Basen
schließen
Natrium, Natriumhydrid, Kalium und Kaliumhydrid ein. Bevorzugte
Basen sind Natrium und Natriumhydrid. Im Handel erhältliche
Natriumsalze des Alkohols oder Thiols 2a, worin X für Ooder
S steht, werden verwendet falls erhältlich. Umsetzung einer Verbindung
der Formel R2XH 2a, wo X für -NH-,
-NR2' steht
und wo R2' und
R2 gegebenenfalls mit dem Stickstoff, an welches
sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen
Ring zu bilden, ergibt 7-substituierte-3-Chinolincarbonitrile der
Formel (I).
-
-
Beispiele
für R1 in der Formel hierin sind 2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl;
Cyclopentyl; Butyl; 3,4,5-Trimethoxyphenyl; 3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl;
2,4-Dichlorphenyl; 2-Chlor-5-methoxyphenyl; 5-Methoxy-2-methylphenyl
und 2,4-Dimethylphenyl.
-
Beispiele
für R2 in den Formeln hierin sind: 2-Butinyl;
3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl;
3-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)propyl; 2-[2-(1-Piperazinyl)ethoxy]ethyl;
2-Thienylmethyl; Benzyl; Ethyl; Phenyl; 2-Methoxyethyl; Pyridin-4-yl;
2-(1-Methylpiperidin-4-ylmethyl; 2-(1-Methyl-3-piperidinyl)methyl;
2-(1-Methyl-4-piperidinyl)methyl;
2-(2-Methoxy)ethyl; 3-(Dimethylamino)propyl; 3-(4-Ethyl-1-piperazinyl)propyl;
(1-Methylpiperidin-4-yl)methyl; Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl;
3-(1-Methylpiperidin-4-yl)propyl; (3-(Dimethylamino)propyl)methyl;
3-(4-Methyl)piperazin-1-yl)propyl; (1-Methylpiperidin-4-yl)methyl;
1-Methylpiperidin-4-yl)methyl; 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)propyl;
3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl; (1-Ethylpiperidin-4-yl)methyl;
(1-Methylpiperidin-2-yl)methyl; Piperidin-4-ylmethyl und 3-(Dimethylamino)propyl.
-
Eine
bevorzugte Verbindung der Formel (I), hergestellt durch das Verfahren
der vorliegenden Erfindung, wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
7-(2-Butinyloxy)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]ethoxy}-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-thienylmethoxy)-3-chinolincarbonitril;
7-Benzyloxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-ethylsulfanyl-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-phenylsulfanyl-3-chinolincarbonitril;
4-Cyclopentylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
4-Butylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
7-Benzylthio-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(pyridin-4-yloxy)-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methyl-3-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methyl-4-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril;
6-Methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril;
6-Methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-[3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril;
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxy)ethoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(dimethylamino)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(4-ethyl-1-piperazinyl)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-[2-methoxyethoxy]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-(2-methoxyethoxy)3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)3-chinolincarbonitril;
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]amino}chinolin-3-carbonitril;
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-{[3-(dimethyl)aminopropyl]amino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril;
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl]-methylamino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(4-methyl)piperazin-1-yl)propoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dimethyl-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril;
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril;
6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dimethyl-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
6-Methoxy-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril;
6-Methoxy-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methoxy]-6-methoxychinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-2-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril;
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl](methyl)amino]-6-methoxychinolin-3-carbonitril
und
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]chinolin-3-carbonitril.
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Ein
alternativer Weg zu 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen der
Formel (I) wird in Schema 2 beschrieben. 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
der Formel (II), worin W' wie
hierin vorher definiert ist, werden durch Ersetzen der 7-Fluorgruppe mit einem
Alkoxid oder Thioalkoxid-Anion zu 7-substituierten-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrilen
3 umgewandelt. Diese Umsetzung kann unter Verwendung eines Überschusses
des Alkohols oder Thiols als Lösungsmittel
durchgeführt
werden, oder gegebenenfalls kann ein Co-Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon verwendet werden. Das Anion
kann aus dem Alkohol oder Thiol 2a erzeugt werden, wo X für O oder
S steht, bzw. durch die Verwendung einer Base. Geeignete Basen schließen Natrium,
Natriumhydrid, Kalium und Kaliumhydrid ein. Bevorzugte Basen sind
Natrium und Natrium hydrid. Im Handel erhältliche Natriumsalze des Alkohols
oder Thiols 2a, wo X für
O oder S steht, werden verwendet, falls erhältlich. Umsetzung von 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrilen
der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel R2XH
2a, wo X für
-NH-, -NR2' steht und
wo R2' und
R2 gegebenenfalls mit dem Stickstoff, an
welches sie gebunden sind, zusammengenommen werden können, um
einen heterocyclischen Ring zu bilden, um 7-substituierte-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
3 zu ergeben. Behandlung von 7-substituierten-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrilen
3 mit einem Halogenierungsreagens PO(Z)3,
worin Z eine Chlor- oder Bromgruppe darstellt, welche einschließt, aber nicht
begrenzt ist auf Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid entweder
rein oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, welches Dichlormethan
einschließt,
aber nicht darauf begrenzt ist, ergibt 7-substituierte-4-Halogen-3-chinolincarbonitrile
4, welche ferner mit einem Amin 1a umgesetzt werden, worin R1 wie hierin vorher definiert ist, in einem
Lösungsmittel
wie 2-Ethoxyethanol in Gegenwart einer katalytischen oder äquivalenten
Menge an Pyridinhydrochlorid, ergibt die Bildung von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen
der Formel (I). Vorzugsweise ist Amin R1NH2 1a ein substituiertes Anilin, wo R1 substituiertes Aryl darstellt.
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Eine
bevorzugte Verbindung der Formel (I), hergestellt durch das Verfahren
der vorliegenden Erfindung, ist:
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril;
6-Butoxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-meth oxyethoxy)-3-chinolincarbonitril;
6-Methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(4-phenoxyphenylamino)-chinolin-3-carbonitril
und
6-Methoxy-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-{[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]amino}chinolin-3-carbonitril.
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Eine
bevorzugte Verbindung der Formel 3, hergestellt durch das Verfahren
der vorliegenden Erfindung, wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonitril;
6-Methoxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril;
und
7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril.
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Eine
alternative Herangehensweise, wie in Schema 3 gezeigt, für die Herstellung
von 7-substituierten-3-Chinolincarbonitrilen der Formel (I) verwendet
eine Schutzgruppe der Hydroxygruppe an C-6 des 3-Chinolincarbonitrils
6. Die Schutzgruppe wird mit R3' bezeichnet
und schließt
ein, aber ist nicht begrenzt auf Gruppen einschließlich Benzyl
und Isopropyl, welche entfernt werden können, um das 6-Hydroxyderivat
6 vorzusehen. Speziell kann, falls R3' eine Benzyl-Schutzgruppe
darstellt, die gewünschte
Hydroxygruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart
von Thioanisol erhalten werden. Ferner kann, falls R3' eine Isopropyl-Schutzgruppe
darstellt, das gewünschte
6-Hydroxyderivat 6 durch Behandlung mit Aluminiumtrichlorid erhalten
werden. Weitere Umsetzung von 6-Hydroxyderivat 6 mit einem Alkohol
R3OH 6a in Gegenwart von Triphenylphosphin
(Ph3P), wo Ph für Phenyl steht und Diethylazodicarboxylat
(DEAD) in einem Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran ergibt 4-Halogen-3-chinolincarbonitrile 7.
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Zusätzliche
Zwischenverbindungen können
wie in Schema 4 ge zeigt hergestellt werden, wo 4-Halogen-3-chinolincarbonitrile
8 mit R2 und R3' wie hierin
vorher definiert entschützt
werden, um 6-Hydroxychinoline 9 unter Verwendung von Bedingungen
wie zur Entschützung
in Schema 3 definiert zu ergeben. Weitere Umsetzung von 6-Hydroxyderivaten
9 mit einem Alkohol R3OH 6a in Gegenwart
von Triphenylphosphin (Ph3P), wo Ph für Phenyl
steht, und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran ergibt 4-Halogen-3-chinolincarbonitrile 10,
welche mit einem Amin R1NH2 1a
weiter umgesetzt werden können,
um 7-substituierte-3-Chinolincarbonitrile 11 zu ergeben. Vorzugsweise
ist Amin R1NH2 1a
ein substituiertes Anilin, wo R1 substituiertes
Aryl darstellt.
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Die
7-substituierten-4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile 3 und
7-substituierten-4-Halogen-3-chinolincarbonitrile 4 sind Schlüsselzwischenverbindungen,
welche verwendet werden, um 7-substituierte-3-Chinolincarbonitrile
der Formel (I) herzustellen. Schema 5 zeigt zwei alternierende Wege
zur Herstellung von zusätzlichen
Schlüsselzwischenverbindungen,
7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
der Formel (II). Aniline 12 können
mit Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat entweder rein oder gegebenenfalls
in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels
wie Toluol bei Temperaturen im Bereich von etwa 60 bis etwa 120°C behandelt
werden, gefolgt von nachfolgender thermischer Cyclisierung, vorzugsweise
in einem eutektischen Lösungsmittelsystem,
welches ein 3:1 Gemisch aus Diphenylether (Ph-O-Ph) und Biphenyl(Ph-Ph)
einschließt,
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 240° bis etwa 260°, was 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
der Formel (II) ergibt. Alternativ wird Anilin 12 mit Diethyl(ethoxymethylen)-malonat
entweder rein oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels
Toluol bei Temperaturen im Bereich von etwa 60 bis etwa 120°C umgesetzt.
Nachfolgende thermische Cyclisierung, vorzugsweise in einem eutektischen
Lösungsmittelsystem, welches
ein 3:1 Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl einschließt, bei
erhöhter
Temperatur, bei einem Temperaturbereich von etwa 240° bis etwa
260°C sieht
Ester 13 vor. Hydrolyse des Esters 13 unter vorzugsweise basischen
Bedingungen wie Natriumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel
wie Ethanol bei Rückflusstemperaturen
ergibt Carbonsäure
14. Umwandlung von Carbonsäure
14 in primäres
Amid 15 kann durch Behandlung mit einem Aktivierungsmittel erreicht
werden, welches N,N-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Oxalylchorid einschließt, gefolgt
von der Zugabe von entweder Ammoniakgas oder vorzugsweise einer
wässerigen
Lösung
aus Ammoniumhydroxid. Dehydrierung von primärem Amid 15 mit einem Reagens
wie Cyanurchlorid in einem Lösungsmittel
wie N,N-Dimethylformamid sieht 7-Fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitrile
der Formel (II) vor.
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Alternativ
können
Verbindungen der Formel (II) wie in Schema 6 gezeigt aus der entsprechenden
Anthranilsäure
oder Ester 16 hergestellt werden, worin R10 für H oder
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, durch Umsetzung mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal
oder vorzugsweise mit N,N-Dimethylformamid-diethylacetal gegebenenfalls
in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels
Toluol bei etwa 100–130°C, um Amidin
17 vorzusehen. Umsetzung des Anions von Acetonitril, vorzugsweise
erzeugt aus der Umsetzung von n-Butyllithium mit Acetonitril in
einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran bei etwa –78°C mit Amidin
17 sieht Verbindungen der Formel (II) vor.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung werden hergestellt aus: (a) im Handel
erhältlichen
Ausgangsmaterialien, (b) bekannten Ausgangsmaterialien, welche wie
in Verfahren der Literatur beschrieben hergestellt werden können, oder
(c) neuartigen Zwischenverbindungen, welche in den Schemata und
experimentellen Verfahren hierin beschrieben werden.
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Umsetzungen
werden in einem Lösungsmittel
passend zu den eingesetzten Reagenzien und Materialien und geeignet
für die
bewirkte Umwandlung durchgeführt.
Es versteht sich durch die Fachleute der organischen Synthese, dass
die verschiedenen an dem Molekül
vorhandenen Funktionalitäten
mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen konsistent sein
müssen.
Dies mag Beurteilung bezüglich
der Reihenfolge von synthetischen Schritten, Schutzgruppe falls
erforderlich und Entschützungsbedingungen
erfordern. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit
einigen der Umsetzungsbedingungen inkompatibel sein. Solche Restriktionen
für die
Substituenten, welche mit den Umsetzungsbedingungen kompatibel sind,
werden dem Fachmann ersichtlich sein. Umsetzungen werden unter inerten
Atmosphären
laufen gelassen, wo angemessen.
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Die
pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen
und anorganischen Säuren
hergeleitet werden wie: Essigsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und ähnlichen
bekannten annehmbaren Säuren.
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Alkyl
wie hierin verwendet bedeutet einen verzweigten oder geraden Kettenrest
mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert.
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Alkenyl
wie hierin verwendet bedeutet einen verzweigten oder geraden Kettenrest
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert. Die
Kette hat mindestens eine Doppelbindung.
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Alkinyl
wie hierin verwendet bedeutet einen verzweigten oder geraden Kettenrest
mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert.
Die Kette hat mindestens eine Dreifachbindung.
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Alkoxy
wie hierin verwendet bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin die Alkylgruppe
wie vorhergehend beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen ein,
aber sind nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy,
n-Butoxy und t-Butoxy.
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Cycloalkyl
wie hierin verwendet bedeutet ein gesättigtes Ringsystem mit von
3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden 3 bis 7 Kohlenstoffatome.
Beispielhafte Cycloalkylringe schließen ein, aber sind nicht begrenzt
auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Ähnliche.
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Aryl
wie hierin verwendet bedeutet einen mono- oder bicyclischen aromatischen
Ring mit von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Monocyclische Ringe haben
vorzugsweise 6 Glieder und bicyclische Ringe haben vorzugsweise
8-, 9-, 10- oder 12-gliedrige Ringstrukturen. Beispielhafte Arylgruppen
schließen
Phenyl, alpha-Naphthyl,
beta-Naphthyl, Inden und Ähnliche
ein, unabhängig
substituiert mit einem oder mehreren Substituenten und bevorzugter
mit 1 bis 4 Substituenten.
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Heteroaryl
bezeichnet einen unsubstituierten oder gegebenenfalls substituierten
monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher 1 bis 4 oder insbesondere
1 oder 2 Heteroatome enthält,
welche gleich oder unterschiedlich sein können. Stickstoff, Sauerstoff
und Schwefel sind die bevorzugten Heteroatome, unter der Maßgabe, dass
das Heteroaryl keine O-O, S-S oder S-O Bindungen enthält. Spezielle
Beispiele schließen
Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol,
Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, 1,3,4-Oxadiazol,
1,2,4-Oxa diazol, 1,3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin,
Pyridazin und 1,3,5-Triazin ein. Der Heteroarylring kann oxidiert
werden, wenn ein Heteroatom ein Stickstoffatom ist, um das entsprechende
N-Oxid vorzusehen, einschließlich
Pyridin-N-oxid, oder der heterocyclische Ring kann eine Carbonylgruppe
an einem der Kohlenstoffatome enthalten, wie 1,3,4-Oxadiazol-2-on.
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Bicyclisches
Heteroaryl, wie hierin verwendet, betrifft gesättigte oder teilweise ungesättigte bicyclische kondensierte
Ringe mit 8 bis 20 Ringatomen, welche 1 bis 4 Heteroatome enthalten,
welche gleich oder unterschiedlich sein können, ausgewählt aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 unabhängig
ausgewählten
Substituenten, welche gleich oder unterschiedlich sein können, unter
der Maßgabe,
dass das bicyclische Heteroaryl keine O-O, S-S oder S-O Bindungen
enthält.
Spezielle Beispiele schließen
ein: Indol, 2,3-Dihydroindol,
2-Indazol, Isoindazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin,
Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzotriazol, Benzothiazol,
Benzoxazol, Benzisoxazol, 1,2-Benzopyran, Cinnolin, Phthalazin,
Chinazolin, 1,8-Naphthyridin, Pyrido[3,2-b]pyridin, Pyrido[3,4-b]pyridin,
Pyrido[4,3-b]pyridin, Pyrido[2,3-d]pyridin, Purin und Pteridin und Ähnliches.
Einer oder beide Ringe des bicyclischen Ringsystems können teilweise
gesättigt
oder vollständig
gesättigt
sein und die bicyclische Gruppe kann an ein Stickstoffatom oxidiert
sein, um das entsprechende N-Oxid vorzusehen, wie Chinolin-N-oxid,
oder das bicyclische Ringsystem kann eine Carbonylgruppe an einem
der Kohlenstoffatome enthalten, wie 2-Indanon.
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Heterocyclyl,
Heterocyclylgruppe oder heterocyclischer Ring bedeutet einen gesättigten
oder teilweise ungesättigten
monocyclischen Rest, welcher vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome, bevorzugter
3 bis 7 Ringatome und insbesondere bevorzugt 5 bis 6 Ringatome enthält, ausgewählt aus
Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit mindestens
1 und vorzugsweise 1 bis 4, bevorzugter 1 bis 2 Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel als Ringatome. Spezielle Beispiele schließen ein
aber sind nicht begrenzt auf Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid,
Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, N-Alkylpiperidin, Piperazin,
N-Alkylpiperazin,
Pyrrolidin, Aziridin, Oxiran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran,
1,2-Pyran, 1,4-Pyran, Dioxan, 1,3-Dioxolan und Tetrahydropyran.
Der heterocyclische Ring kann an ein tri-substituiertes Stickstoffatom
oxidiert werden, um das entsprechende N-Oxid vorzusehen, wie N-Ethylpiperazin-N-oxid,
oder der Heterocyclylring kann eine Carbonylgruppe oder eines der
Kohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidinon. Um ein weiteres Verstehen
der Erfindung zu erleichtern, veranschaulichen die folgenden nicht-einschränkenden
Beispiele das Verfahren der vorliegenden Erfindung.
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Referenzbeispiel 1
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Ethyl-7-fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
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Ein
Gemisch aus 3-Fluor-4-methoxyanilin (3,00 g, 21,26 mmol) und Diethylethoxymethylenmalonat (4,59
g, 21,26 mmol) wird bei 110°C
für 1 Stunde
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Hexan wird zugegeben und
die Feststoffe durch Filtration gesammelt. Dieses Material wird
in 45 ml eines 3:1 Gemisches aus Diphenylether:Biphenyl suspendiert
und das Gemisch wird bei Rückfluss
für 2 Stunden
erhitzt, um eine braune Lösung
vorzusehen. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
Hexan wird zugegeben. Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtration
gesammelt, mit Hexan gewaschen, um 2,62 g Ethyl-7-fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
als weißen
Feststoff vorzusehen, Fp. > 300°C.
MS
265,9 (M + H)+
Analyse für
C13H12FNO4
Berechnet: C, 58,87; H, 4,56; N, 5,28,
Gefunden:
C, 58,66; H, 4,16; N, 5,14.
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Referenzbeispiel 2
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7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
-
Ein
Gemisch aus Ethyl-7-fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
(2,2 g, 8,30 mmol) und 13,2 ml 1 N Natriumhydroxid und 40 ml Ethanol
wird bei Rückfluss
für 3 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser wird zugegeben
und das Gemisch wird mit Essigsäure
gesäuert.
Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen, um 1,90 g 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben, Fp. 265–267°C.
MS
238,1 (M + H)+
Analyse für
C11H8FNO4-1,2H2O
Berechnet:
C, 51,04; H, 4,03; N, 5,41,
Gefunden: C, 50,98; H, 3,95; N,
5,33.
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Referenzbeispiel 3
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7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (1,0
g, 4,21 mmol) und N,N'-Carbonyldiimidazol
(1,51 g, 9,28 mmol) in 14 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 65°C für 2 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 ml wässeriges
Ammoniumhydroxid in einem Eiswasserbad gegossen. Die Lösung darf
bei Raumtemperatur über
Nacht rühren
und wird dann zu einem kleinen Volumen konzentriert. Eiskaltes Wasser
wird zugegeben, gefolgt von Säuerung
mit Essigsäure.
Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen, um 821 mg 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben, Fp. > 300°C.
MS
236,8 (M + H)+
Analyse für
C11H9FN2O3-0,2H2O
Berechnet:
C, 55,09; H, 3,94; N, 11,68,
Gefunden: C, 55,00; H, 3,63; N,
11,49.
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Referenzbeispiel 4
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7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarboxamid
(700 mg, 3,0 mmol) und Cyanurchlorid (341 mg, 1,65 mmol) in 15 ml
N,N,-Dimethylformamid wird bei 65°C
für 6 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zusätzliche 206 mg Cyanurchlorid
werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 65°C für 4 Stunden erhitzt, dann über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit gesättigtem
Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen, um 610 mg Rohprodukt
vorzusehen. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie, eluierend
mit einem Gradienten aus 3% Methanol in Dichlormethan bis 10% Methanol
in Dichlormethan, sieht 272 mg 7-Fluor-6-methoxy-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 147–149°C.
MS
216,8 (M – H)–
Analyse
für C11H7FN2O2-0,1 Dichlormethan
Berechnet: C, 58,80;
H, 3,19; N, 12,36,
Gefunden: C, 59,06; H, 2,96; N, 11,97.
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Referenzbeispiel 4
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Alternierende
Herstellung von 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 3-Fluor-4-methoxyanilin (15,31 g, 108 mmol) und Ethyl-(ethoxymethylen)cyanoacetat
(18,36 g, 108 mmol) in Toluol wird bei 100–110°C für 4,5 Stunden erhitzt, dann
auf Raumtemperatur gekühlt: Ein
1:1 Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wird zugegeben und das Gemisch
wird auf einem Eisbad gekühlt. Die
Feststoffe werden gesammelt, mit Hexan gewaschen, um eine erste
Ernte von 26,10 g und eine zweite Ernte von 1,24 g zu ergeben. Eine
2,0 g Portion dieses Materials wird zu 18 ml eines 3:1 Gemisches
aus Diphenylether:Biphenyl zugegeben, das auf Rückfluss erhitzt wird. Dieses
Gemisch wird bei Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt, dann gekühlt
und in Hexan gegossen. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt
und mit Ethylacetat und Hexan gewaschen, um 624 mg 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonitril als
braunen Feststoff vorzusehen. Das Filtrat wird konzentriert, der
Rückstand
wird in Ethylacetat gelöst
und Hexan wird zugegeben. Der sich ergebende Feststoff wird durch
Filtration gesammelt, um 1,07 g 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
als gelben Feststoff zu ergeben.
-
Referenzbeispiel 5
-
4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
(1,0 g, 4,59 mmol) und 14 g Phosphoroxychlorid wird bei Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wird zwischen wässerigem
Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an Silicagel konzentriert.
Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 1:5 Ethylacetat:Hexan bis 1:1
Ethylacetat:Hexan, sieht 631 mg 4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 160–162°C.
MS
236,9 (M + H)+
Analyse für
C11H6ClFN2O
Berechnet: C, 55,83; H, 2,56; N,
11,84,
Gefunden: C, 55,66; H, 2,84; N, 11,91.
-
Referenzbeispiel 6
-
6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonitril
-
Natrium
(84 mg, 3,67 mmol) wird zu 3,6 ml 2-Methoxyethanol zugegeben und
das Gemisch wird bei Rückfluss
für 90
Minuten erhitzt. 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarboni tril
(200 mg, 0,92 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Umsetzungsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Essigsäure gesäuert. Die
Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und
Hexan gewaschen, um 234 mg 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. > 300°C.
MS
272, 9 (M – H)–
Analyse
für C14H14N2O4-0,15 Ethylacetat
Berechnet: C, 60,99;
H, 5,31; N, 9,75,
Gefunden: C, 61,12; H, 5,29; N, 9,49.
-
Referenzbeispiel 7
-
4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-1,4,-dihydro-3-chinolincarbonitril
(180 mg, 0,66 mmol) und 2,02 g Phosphoroxychlorid wird bei Rückfluss
für 40
Minuten erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wird zu Wasser zugegeben und der pH wird durch die Zugabe von wässerigem
Natriumbicarbonat an 8 angepasst. Die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen, um 169 mg 4-Chlor-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 178–180°C.
MS
292,9 (M + H)+
Analyse für
C14H14N2O4-0,60H2O
Berechnet:
C, 55,39; H, 4,70; N, 9,23,
Gefunden: C, 55,23; H, 4,30; N,
8,87.
-
Referenzbeispiel 8
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (4,12
g, 18 mmol) 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (4,56 g, 24 mmol) (Theodoridis,
G.; Pestic. Sci. 1990, 30, 2591 und Pyridinhydrochlorid (2,31 g, 19,9
mmol) in 45 ml 2-Ethoxyethanol wird bei 120°C für 3 Stunden erhitzt, dann auf
Raumtemperatur gekühlt. Das
Umsetzungsgemisch wird zu wässerigem
Natriumbicarbonat zugegeben und für 20 Minuten gerührt. Die Feststoffe
werden durch Filtration gesammelt, um 4,89 g 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. > 260°C.
HRMS
Theorie 392,03634; gefunden 392,03556 (M + H)+
Analyse für C18H12Cl2FN3O2-2,0H2O
Berechnet:
C, 50,48; H, 3,77; N, 9,81,
Gefunden: C, 50,41; H, 2,82; N,
9,78.
-
Referenzbeispiel 9
-
4-Cyclopentylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (400
mg, 1,69 mmol) und Cyclopentylamin (307 mg, 3,72 mmol) in 11 ml
2-Ethoxyethanol wird bei 100°C
für 1,5
Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in vacuo konzentriert und wässeriges
Natriumbicarbonat wird zum Rückstand
zugegeben. Nach Rühren
für 20
Minuten werden die Feststoffe durch Filtration gesammelt. Reinigung
durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol in Dichlormethan, gefolgt von Pulverisierung
mit Diethylether und Hexan, sieht 359 mg 4-Cyclopentylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 162–164°C.
MS
286,13 (M + H)+
Analyse für
C16H16FN3O-0,25H2O
Berechnet:
C, 66,31; H, 5,74; N, 14,50,
Gefunden: C, 66,38; H, 5,80; N,
14,45.
-
Referenzbeispiel 10
-
4-Butylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (300
mg, 1,27 mmol) und Butylamin (205 mg, 2,80 mmol) in 10 ml 2-Ethoxyethanol
wird bei 80°C
für 1,5
Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in vacuo konzentriert und wässeriges
Natriumbicarbonat wird zum Rückstand
zugegeben. Nach Rühren
für 20
Minuten werden die Feststoffe durch Filtration gesammelt. Reinigung
durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 2% Methanol in Dichlormethan, sieht 230 mg 4-Butylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 155–156°C.
MS
274,2 (M + H)+
Analyse für
C15H16FN3O-0,2H2O
Berechnet:
C, 65,06; H, 5,98; N, 15,17,
Gefunden: C, 65,02; H, 5,91; N,
15,03.
-
Referenzbeispiel 11
-
6-Benzyloxy-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Benzyloxy-3-fluoranilin (6,06 g, 27,9 mmol) (US-5622967)
und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat (5,08 g, 30,0 mmol) wird bei
120°C für 45 Minuten
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dieser Feststoff wird
in Portionen zu einem 3:1 Gemisch aus Diphenylether:Biphenyl bei
245°C zugegeben. Dieses
Gemisch wird bei 245°C
für 3 Stunden
erhitzt, dann gekühlt
und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit Hexan
und Diethylether gewaschen, um 2,60 g 6-Benzyloxy-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. > 250°C.
MS
293,1 (M – H)–
-
Referenzbeispiel 12
-
6-Benzyloxy-4-chlor-7-fluor-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
(645 mg, 2,19 mmol) und 10 ml Phosphoroxychlorid wird bei 115°C für 1,5 Stunden
erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit eiskaltem
wässerigen
Ammoniumhydroxid behandelt und der sich ergebende Feststoff wird
durch Filtration gesammelt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 1% Ethylacetat in Hexan bis 6%
Ethylacetat in Hexan, sieht 284 mg 6-Benzyloxy-4-chlor-7-fluor-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 159–160°C.
MS
313,13 (M + H)+
Analyse für
C17H10ClFN2O
Berechnet: C, 65,15; H, 3,06; N,
8,82,
Gefunden: C, 65,29; H, 3,22; N, 8,96.
-
Referenzbeispiel 13
-
4-Chlor-7-fluor-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 6-Benzyloxy-4-chlor-7-fluor-3-chinolincarbonitril (733
mg, 2,34 mmol) und 1 ml Thioanisol in 12 ml Trifluoressigsäure wird
bei Rückfluss
für 9 Stunden
erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Eiswasser
behandelt und dann durch die Zugabe von wässerigem Ammoniumhydroxid bis pH
9–10 basisch
gemacht. Der sich ergebende Feststoff wird durch Filtration gesammelt
und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird mit 10% Methanol
in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wird mit dem Feststoff kombiniert, welcher anfänglich erhalten wurden, und
dieses Material wird in 5% Methanol in Ethylacetat gelöst und auf
Silicagel absorbiert. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie, eluierend
mit einem Gradienten aus Hexan, bis zu steigenden Mengen an Ethylacetat
in Hexan bis 5% Methanol in Ethylacetat sieht 260 mg 4-Chlor-7-fluor-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. > 250°C.
MS
220,9 (M – H)–
Analyse
für C10H4ClFN2O
Berechnet:
C, 53,96; H, 1,81; N, 12,58;
Gefunden: C, 54,23; H, 2,02; N,
12,06.
-
Referenzbeispiel 14
-
4-Chlor-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einem 0°C
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril (185
mg, 0,83 mmol), Triphenylphosphin (392 mg, 1,49 mmol) und Ethanol
(153 mg, 3,32 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wird Diethylazodicarboxylat
(260 mg, 1,80 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wird bei 0°C für 45 Minuten
gehalten, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Umsetzungsgemisch wird in vacuo konzentriert und durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 1% Ethylacetat in Hexan bis 5% Ethylacetat
in Hexan gereinigt, was 4-Chlor-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril vorsieht,
Fp. 165–166°C.
MS
251,0 (M + H)+
Analyse für
C12H8ClFN2O
Berechnet: C, 57,50; H, 3,22; N,
11,18,
Gefunden: C, 57,24; H, 3,41; N, 11,09.
-
Referenzbeispiel 15
-
7-Fluor-6-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (500
mg, 2,11 mmol), 3,4,5-Trimethoxyanilin (515 mg, 2,81 mmol) und Pyridinhydrochlorid
(270 mg, 2,33 mmol) in 20 ml 2-Ethoxyethanol
wird bei Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in wässeriges
Natriumbicarbonat gegossen und bei Raumtemperatur für 15 Minuten
gerührt.
Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und zwischen Wasser
und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Pulverisierung
des Rückstands
mit Ethylacetat und Diethylether sieht 512 mg 7-Fluor-6-methoxy-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 215–217°C.
MS
384,10 (M + H)+
Analyse für
C20H18Cl2FN3O4-0,8H2O
Berechnet: C, 60,39; H, 4,97; N,
10,56,
Gefunden: C, 60,75; H, 4,86; N, 10,16.
-
Referenzbeispiel 16
-
2-Fluor-1-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzol
-
Ein
Gemisch aus 2-Fluor-5-nitrophenol (10,0 g, 63,7 mmol), 2-Bromethylmethylether
(15,0 g, 107,9 mmol) und Kaliumcarbonat (26,5 g, 192 mmol) in 40
ml N,N'-Dimethylformamid
wird bei 70°C
für 4 Stunden erhitzt,
dann auf Raumtemperatur gekühlt
und auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, um 12,0 g 2-Fluor-1-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzol
vorzusehen, Fp. 62–63°C.
MS
216,02 (M + H)+
Analyse für
C9H10FNO4
Berechnet: C, 50,24; H, 4,68; N, 6,51,
Gefunden:
C, 50,24; H, 4,67; N, 6,49.
-
Referenzbeispiel 17
-
3-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)anilin
-
Ein
Gemisch aus 2-Fluor-1-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzol (12,0 g, 55,7
mmol), Eisenpulver (10,3 g, 180 mmol) und Ammoniumchlorid (14,5
g, 270 mmol) in 170 ml Ethanol und 50 ml Wasser wird bei Rückfluss für 1,5 Stunden
erhitzt, dann durch ein Kissen aus Diatomeenerde heiß filtriert,
mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt und
die ausgefällten
Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zu
einem kleinen Volumen konzentriert und zwischen Ethylacetat und
Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 9,45 g 3-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)anilin
als eine braune Flüssigkeit
vorzusehen.
MS 186,13 (M + H)+
Analyse für C9H12FNO2-0,2 äquiv. H2O
Berechnet: C, 57,25; H, 6,62; N,
7,46,
Gefunden: C, 57,55; H, 6,27; N, 7,50.
-
Referenzbeispiel 18
-
4-Chlor-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 4 folgend, sieht ein Gemisch aus
3-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)anilin (6,39 g, 34,5 mmol) und Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat
(5,84 g, 34,5 mmol) 7,62 g eines braunen Feststoffs vor. Dem Verfahren
von Referenzbeispiel 5 folgend, wird dieser Feststoff wird zu 6,0
g 4-Chlor-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
umgewandelt, Fp. 130–138°C.
MS
281,02, 282,98 (M + H)+
Analyse für C13H10ClFN2O2-0,1 äquiv. H2O
Berechnet: C, 55,27; H, 3,64; N,
9,92,
Gefunden: C, 55,02; H, 3,64; N, 9,64.
-
Referenzbeispiel 19
-
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}-amino)-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(2,72 g, 9,7 mmol), 3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thio]-benzamid (US-4973599)
(2,56 g, 10,6 mmol) und Pyridinhydrochlorid (1,2 g, 10,4 mmol) in
35 ml 2-Ethoxyethanol wird bei 110°C für 1,5 Stunden erhitzt, dann
auf Raumtemperatur gekühlt.
Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether
gesammelt und in gesättigtem
Natriumbicarbonat suspendiert. Nach Rühren für 1,5 Stunden werden die Feststoffe
durch Filtration gesammelt, um 2,92 g 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 265–270°C.
MS
484,05 (M + H)+
Analyse für
C23H19ClFN5O2S-1,7H2O
Berechnet: C, 53,69; H, 4,39; N,
13,61,
Gefunden: C, 53,47; H, 4,11; N, 13,39.
-
Referenzbeispiel 20
-
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]-phenyl}amino)-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 19 folgend sieht ein Gemisch aus
4-Chlor-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (2,30 g, 9,72 mmol),
3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thio]-benzamid (US-4973599)
(2,56 g, 10,6 mmol) und Pyridinhydrochlorid (1,2 g, 10,4 mmol) 3,00
g 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 290–294°C.
MS
440,20, 442,21, 443,22 (M + H)+
Analyse für C21H15ClFN5OS-0,4H2O
Berechnet: C, 56,41; H, 3,56; N,
15,67,
Gefunden: C, 56,63; H, 3,25; N, 15,28.
-
Referenzbeispiel 21
-
4[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)aminol-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 8 folgend, sieht ein Ge misch aus
4-Chlor-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril (197 mg, 0,78 mmol),
2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (220 mg, 1,14 mmol) und Pyridinhydrochlorid (120
mg, 1,04 mmol) nach Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus Dichlormethan bis 1% Methanol
in Dichloromethan, 183 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 184–186°C.
MS
406,0 (M + H)
Analyse für
C19H14Cl2FN3O2-0,5H2O
Berechnet: C, 54,96; H, 364; N, 10,12,
Gefunden:
C, 54,99; H, 3,59; N, 10,05.
-
Referenzbeispiel 22
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(1,00 g, 3,59 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (727 mg, 3,77 mmol)
und Pyridinhydrochlorid (620 mg, 5,34 mmol) in 18 ml 2-Ethoxyethanol
wird bei 100–105°C für 2 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
dann in eiskaltes gesättigtes
Natriumbicarbonat gegossen. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser
gewaschen und dann mit Methanol und Dichlormethan behandelt. Das
Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der feste
Rückstand
wird mit Hexan aufgeschlämmt
und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, um 1,15 g
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 170–172°C.
HRMS
Theorie 436,06256; gefunden 436,06093 (M + H)+
Analyse für C20H16Cl2FN3O3-0,4H2O
Berechnet:
C, 54,16; H, 3,81; N, 9,48,
Gefunden: C, 53,90; H, 3,89; N,
9,36.
-
Referenzbeispiel 23
-
6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Referenzbeispiel 6
herzustellen, sieht Umsetzung von 6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
und 2-Methoxyethanol 6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
in 86% Ausbeute vor, Fp. > 250°C.
MS
351,2 (M + H)+
-
Referenzbeispiel 24
-
6-Benzyloxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Referenzbeispiel 12
herzustellen, sieht Umsetzung von 6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
mit Phosphoroxychlorid 6-Benzyloxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
in 67% Ausbeute vor, Fp. 142–145°C.
MS
369,1 (M + H)+
Analyse für
C20H17ClN2O3
Berechnet:
C, 65,13; H, 4,65; N, 7,60,
Gefunden: C, 64,92; H, 4,90; N,
7,48.
-
Referenzbeispiel 25
-
4-Chlor-6-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 6-Benzyloxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(512 mg, 1,39 mmol) und 0,9 ml Thioanisol in 7,5 ml Trifluoressigsäure wird
bei Rückfluss
für 3 Stunden
erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Eiswasser
behandelt und dann durch die Zugabe von wässerigem Ammoniumhydroxid zu
pH 9–10
basisch gemacht. Die sich ergebende Suspension wird mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Pulverisierung
mit Diethylether sieht 302 mg 4-Chlor-6-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 174–175°C.
MS
279,0 (M + H)+
Analyse für
C13H11ClN2O3-0,8H2O
Berechnet:
C, 53,27; H, 4,33; N, 9,56,
Gefunden: C, 53,39; H, 4,36; N,
9,71.
-
Referenzbeispiel 26
-
6-Butoxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Referenzbeispiel 14
herzustellen, sieht Umsetzung von 4-Chlor-6-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und n-Butanol 6-Butoxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
in 71% Ausbeute vor, Fp. 128–130°C.
MS
335,1 (M + H)+
Analyse für
C17H19ClN2O3
Berechnet:
C, 60,99; H, 5,72; N, 8,37,
Gefunden: C, 61,05; H, 5,82; N,
8,10.
-
Referenzbeispiel 27
-
4-Chlor-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Referenzbeispiel 14
herzustellen, sieht Umsetzung von 4-Chlor-7-fluor-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril
mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin
4-Chlor-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
in 57% Ausbeute vor. Eine analytische Probe wird durch präparative
Dünnschichtchromatographie
erhalten, eluierend mit 1% Methanol in Ethylacetat, Fp. 163–164°C.
MS
336,1 (M + H)+
Analyse für
C16H15ClFN3O2-0,13 Ethylacetat
Berechnet:
C, 57,15; H, 4,66; N, 12,10,
Gefunden: C, 57,03; H, 4,60; N,
11,96.
-
Referenzbeispiel 28
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 8 folgend, sieht ein Gemisch aus
4-Chlor-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
(136 mg, 0,41 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (90,5 mg, 0,47
mmol) und Pyridinhydrochlorid (95 mg, 0,82 mmol) nach präparativer
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 7% Methanol in Dichlormethan, 58 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 166–168°C.
MS
488,9 (M – H)–
Analyse
für C23H21Cl2FN4O3
Berechnet:
C, 56,22; H, 4,31; N, 11,40,
Gefunden: C, 55,91; H, 4,44; N,
11,10.
-
Referenzbeispiel 29
-
6-Methoxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
-
Ein
Gemisch aus 200 mg (0,92 mmol) 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
(Referenzbeispiel 24) und 551 mg (5,50 mmol) N-Methylpiperazin in
1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird bei 90°C für 8 Stunden erhitzt, dann bei
105°C weitere
16 Stunden. Die Lösungsmittel
werden in vacuo entfernt. Zum sich ergebenden öligen Rückstand wurden 2 ml Wasser
und 5 ml Methanol zugegeben. Die Lösungsmittel werden wieder in
vacuo entfernt. Das Rohprodukt wird durch Silicagel-Chromatographie
unter Ver wendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methanol (9:1
bis 4:1) gereinigt, um 152 mg 6-Methoxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
als gelben Feststoff zu ergeben, zerf. > 235°C.
1HNMR (DMSO-d6): δ 2,33 (s,
3H), 3,13 (breit s, 4H), 3,32 (breit s, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,98
(s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,43 (breit s, 1H).
MS
(ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C16H18N4O2:
298,1, gefunden: 297,2 (M – H)–.
-
Referenzbeispiel 30
-
Ethyl-2-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-4-fluorbenzoat
-
Eine
Suspension aus 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (10,2 g, 65,8 mmol) und
Dimethylformamid-diethylacetal (58 ml) wird bei Rückfluss
für 6 Std.
erhitzt. Die Lösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und in vacuo konzentriert. Das dunkle Öl wird durch ein Kissen aus
wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert, eluierend mit Methylenchlorid,
um 17,16 g Ethyl-2-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-4-fluorbenzoat
als ein rotes Öl vorzusehen.
MS
239,1 (M + H)+
Analyse für
C12H15FN2O2-0,20H2O
Berechnet: C, 59,59; H, 6,42; N,
11,58,
Gefunden: C, 59,84; H, 6,25; N, 11,29.
-
Referenzbeispiel 31
-
7-Fluor-4-hydroxychinolin-3-carbonitril
-
Zu
einer Lösung
aus 2,5 M n-Butyllithium in Tetrahydrofuran (53,6 ml, 134 mmol)
in 54 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wird tropfenweise
eine Lösung
aus Acetonitril (7,1 ml, 136 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Rühren
bei –78°C für 10 Min.
wird eine Lösung
aus Ethyl-2-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-4-fluorbenzoat
(14,5 g, 60,9 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1,5
Std. zugegeben. Nach Rühren
bei –78°C für 2 Std.
darf sich die Umsetzungstemperatur langsam auf –10°C erwärmen. Das Gemisch wird dann
auf –78°C gekühlt und
Essigsäure
(18,3 g, 305 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch
darf sich auf Raumtemperatur erwärmen
und wird für
3 Tage gerührt.
Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran,
Wasser, Diethylether, Ethylacetat und dann zusätzlichem Diethylether gewaschen,
um 7,95 g 7-Fluor-4-hydroxychinolin-3-carbonitril
als einen von weiß abweichende
Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C.
MS
187,0 (M – H)–
Analyse
für C10H5FN2O-0,20H2O
Berechnet: C, 62,63; H, 2,84; N,
14,61,
Gefunden: C, 62,55; H, 2,71; N, 14,29.
-
Referenzbeispiel 32
-
4-Chlor-7-fluorchinolin-3-carbonitril
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-4-hydroxychinolin-3-carbonitril (2,02 g, 10,7
mmol) und ein paar Tropfen N,N-Dimethylformamid in 16,0 ml, Thionylchlorid
wird bei Rückfluss
für 1,5
Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert
und Toluol (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird wieder in
vacuo konzentriert, um 2,18 g 4-Chlor-7-fluorchinolin-3-carbonitril
als einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 163–165°C.
MS 207,0 (M + H)+
-
Referenzbeispiel 33
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 8 folgend, sieht ein Gemisch aus
4-Chlor-7-fluor-3-chinolincarbonitril (2,10 g, 10,2 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin
(2,15 g, 11,2 mmol) und Pyridinhydrochlorid (1,18 g, 10,2 mmol)
1,78 g 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 199–201°C.
MS
360,0 (M – H)–
Analyse
für C17H10Cl2FN3O-0,4H2O
Berechnet:
C, 55,28; H, 2,95; N, 11,38,
Gefunden: C, 55,45; H, 2,98; N,
11,13.
-
Referenzbeispiel 34
-
7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumhydrid (500 mg, 12,5 mmol) und 7-Fluor-4-hydroxychinolin-3-carbonitril
(1,30 g, 6,9 mmol) in 2-Methoxyethanol
(30 ml) wird bei Rückfluss über Nacht
erhitzt. Zusätzliches
Natriumhydrid (250 mg, 6,25 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wird bei Rückfluss über Nacht
erhitzt. Zusätzliches
Natriumhydrid (250 mg, 6,25 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wird bei Rückfluss
für 8 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
zwischen Ethylacetat und gesättigtem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die basische Schicht wird mit wässerigem
HCl gesäuert und
der sich ergebende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um 1,05
g 7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als
weißen
Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C.
MS
243,1 (M – H)–
Analyse
für C13H12N2O3-0,25H2O
Berechnet:
C, 62,77; H, 5,07; N, 11,26,
Gefunden: C, 62,53; H, 4,68; N,
11,22.
-
Referenzbeispiel 35
-
4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
Dem
Verfahren von Referenzbeispiel 32 folgend, sehen 7-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
(800 mg, 3,28 mmol), Thionylchlorid und eine katalytische Menge
an N,N-Dimethylformamid 748
mg 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril als einen von weiß abweichenden
festen Feststoff vor, Fp. 143–145°C.
MS
263,2 (M + H)+
-
Referenzbeispiel 36
-
4-Chlor-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carboni
tril
-
Ein
Umsetzungsgemisch aus 0,3 g (1,01 mmol) 6-Methoxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
in 5 ml Phosphoroxychlorid wird bei 105°C für 45 Minuten erhitzt. Nach
Kühlen
wird das Gemisch in vacuo zu Trockenheit konzentriert, um einen
braunen Feststoff zu ergeben. Zu diesem werden 5 ml Toluol zugegeben
und die Lösung
wird wieder zu Trockenheit konzentriert. Eine eisgekühlte, gesättigte wässerige
Natriumcarbonat-Lösung
wird tropfenweise zum Rückstand
zugegeben. Dieses Gemisch wird mit 5 × 25 ml eines 95:5 Gemisches
aus Methylenchlorid/Methanol extrahiert. Die organische Schicht
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird durch Filtration
entfernt und Lösungsmittel
wird in vacuo entfernt, um 0,255 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonitril als gelben
Feststoff vorzusehen, Fp. 177–179°C.
MS
(ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H17ClN4O: 316,1, gefunden:
317,0 (M + H)+.
Analyse für C16H17ClN4O·0,1H2O
Berechnet: C, 60,32; H, 5,36; N,
17,59,
Gefunden: C, 60,00; H, 5,35; N, 17,82.
-
Die
folgenden Referenzbeispiele 37–41
werden analog durch das Verfahren von Referenzbeispiel 8 und dem
entsprechenden substituierten Anilin erhalten.
-
Referenzbeispiel 37
-
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 226–229°C; Massenspektrum
362,0 (ES+)
-
Referenzbeispiel 38
-
4-[(2,4-Dimethyl-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxychinolin-carbonitril
-
- Fp. 152–153°C; Massenspektrum
350,0 (ES+)
-
Referenzbeispiel 39
-
4-[(2-Chor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 237°C
zerf.; Massenspektrum 356,0 (ES–)
-
Referenzbeispiel 40
-
7-Fluor-6-methoxy-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 169–171°C; Massenspektrum
338,0 (ES+)
-
Referenzbeispiel 41
-
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 184–185°C; Massenspektrum
320,1 (ES–)
-
Referenzbeispiel 42
-
4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
Ein
Gemisch aus 7-Fluor-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
(1,5 g, 6,9 mmol) und (1-Methylpiperidin-4-yl)methanol (1,8 g, 13,7
mmol) (WO-200471212) und einer 60% Dispersion in Mineralöl aus Natriumhydrid
(0,8 g, 34,4 mmol) wird bei 110°C
für 2 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird mit Methanol gelöscht, konzentriert
und mit Toluol azeotropiert, um 2,25 g eines braunen Feststoffs
zu ergeben, Ein Gemisch aus diesem Feststoff und Phosphoroxychlorid
(15 ml, 159 mmol) wird bei Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt, dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wird zwischen wässerigem
Natriumbicarbonat und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische
Schicht wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silicagel konzentriert.
Reinigung durch Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 1:9 Methanol:Methylenchlorid
bis 0,05:1:5 Triethylamin:Methanol:Methylenchlorid sah 1,6 g 4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
vor, Fp. 166–168°C.
MS
346 (M + H)+
Analyse für C18H20ClN3O2-1HCl + 0,5H2O
Berechnet:
C, 54,72; H, 5,54; N 10,50,
Gefunden: C, 54,72; H, 6,07; N
10,05.
-
Beispiel 1
-
7-(2-Butinyloxy)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 2-Butin-1-ol (2,02 g, 28,8 mmol) und Natrium (65 mg,
1,53 mmol) wird bei 120°C
für 20
Minuten erhitzt. 4-[2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(150 mg, 0,38 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 120°C über Nacht
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird zu Wasser zugegeben und mit Essigsäure gesäuert. Die Feststoffe werden
durch Filtration gesammelt und durch Blitz-Säulenchromatographie, eluierend
mit einem Gradienten aus 3:7 Ethylacetat:Hexan bis 1:1 Ethylacetat:
Hexan gereinigt, um 116 mg 7-(2-Butinyloxy)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 193–197°C.
MS
442,1 (M + H)+
Analyse für
C22H17Cl2N3O3
Berechnet:
C, 59,74; H, 3,87; N, 9,50,
Gefunden: C, 59,65; H, 3,75; N,
9,30.
-
Beispiel 2
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxynhenyl)amino]-7-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natrium (48 mg, 2,1 mmol) in 2 ml 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropanol
wird bei 100°C
für 20
Minuten erhitzt. 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (200
mg, 0,51 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird bei
100°C für 7 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird zwischen gesättigtem
Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht
wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der
Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit 1:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt, um 58 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 178–180°C.
HRMS
Theorie 503,16113; gefunden 503,16112 (M + H)+
Analyse für C25H28Cl2N4O3-1,2H2O
Berechnet:
C, 57,19; H, 5,84; N, 10,67,
Gefunden: C, 57,27; H, 6,19; N,
10,49.
-
Beispiel 3
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natrium (48 mg, 2,1 mmol) in 2 ml 3-(1,1-Dioxothiomorpholinyl)-1-propanol (WO-20047212)
wird bei 100°C
für 1 Stunde
erhitzt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(200 mg, 0,51 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 100°C
für 4 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in gesättigtes
Natriumbicarbonat gegossen und die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt. Der Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 88 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)propoxy]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 118–120°C.
HRMS
Theorie 565,10735; gefunden 565,10674 (M + H)+
Analyse für C25H26Cl2N4O5S-1,1H2O
Berechnet: C, 51,30; H, 4,86; N,
9,57,
Gefunden: C, 51,11; H, 4,70; N, 9,26.
-
Beispiel 4
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]ethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natrium (50 mg, 2,2 mmol) in 1 ml 2-[2-(1-Piperazinyl)ethoxy]ethanol
wird bei 120°C für 2 Stunden
erhitzt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(150 mg, 0,38 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 140–145°C für 2 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird zwischen gesättigtem
Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht
wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 3% Methanol in Dichlormethan
bis 1% Ammoniumhydroxid und 30% Methanol in Dichlormethan gereinigt,
gefolgt von Umkristallisation aus Aceton und Hexan, um 124 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]ethoxy)-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 88–90°C.
MS
273,4, 274,2
Analyse für
C26H29Cl2N5O4-1,5H2O-0,2 Aceton
Berechnet: C, 54,60; H,
5,70; N, 11,97,
Gefunden: C, 54,68; H, 5,75; N, 11,76.
-
Beispiel 5
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-thienylmethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einem Gemisch aus Natriumhydrid (37 mg, 1,54 mmol) in 3 ml Dimethylsulfoxid
wird 2-Thiophenmethanol (48 mg, 0,42 mmol) zugegeben. Die Lösung wird
bei Raumtemperatur für
45 Minuten gerührt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl])amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(150 mg, 0,38 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 100°C über Nacht
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in gesättigtes
Natriumbicarbonat gegossen und die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie, eluierend
mit 1:1 Hexan:Ethylacetat, sieht 61 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-thienylmethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 194–196°C.
MS
485,9, 488,0 (M + H)+
Analyse für C23H17Cl2N3O3S
Berechnet: C, 56,80; H, 3,52; N,
8,64,
Gefunden: C, 56,71; H, 3,74; N, 8,46.
-
Beispiel 6
-
7-Benzyloxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einem Gemisch aus Natriumhydrid (122 mg, 3,04 mmol) in 6 ml Dimethylsulfoxid
wird Benzylalkohol (91 mg, 0,84 mmol) zugegeben. Die Lösung wird
bei Raumtemperatur für
40 Minuten gerührt.
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(300 mg, 0,76 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 100°C
für 3 Stunden
erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und darf über Nacht
rühren.
Das Umsetzungsgemisch wird in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen
und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt. Reinigung
durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan, sieht 267 mg 7-Benzyloxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 198–200°C.
HRMS
Theorie 480,08763; gefunden 480,08725 (M + H)+
Analyse für C25H19Cl2N3O3
Berechnet:
C, 62,51; H, 3,99; N, 8,75,
Gefunden: C, 62,31; H, 4,20; N,
8,70.
-
Beispiel 7
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-ethylsulfanyl-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einem Gemisch aus Natriumhydrid (82 mg, 2,04 mmol) in 6 ml Tetrahydrofuran
wird Ethanthiol (77 mg, 1,12 mmol) in 6 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Das Umsetzungsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Eine
Lösung
aus 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(200 mg, 0,51 mmol) in 7 ml Tetrahydrofuran wird durch eine Spritze
zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird bei 70°C für 5 Stunden erhitzt, dann auf
Raumtemperatur gekühlt.
Das Umsetzungsvolumen wird durch Konzentration in vacuo verringert
und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässerige Schicht
wird mit zusätzlichem
Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie
gereinigt, eluierend mit einem Gradienten aus 10% bis 30% Ethylacetat
in Hexan, um 154 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-ethylsulfanyl-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 212–214°C.
HRMS
Theorie 434,04913; gefunden 434,04989 (M + H)+
HRMS Theorie
867,09098; gefunden 867,09317 (2M + H)+
Analyse für C25H19Cl2N3O3-0,3H2O
Berechnet:
C, 54,62; H, 4,03; N, 9,56,
Gefunden: C, 54,32; H, 4,06; N,
9,50.
-
Beispiel 8
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-phenylsulfanyl-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumthiophenoxid (181 mg, 1,37 mmol) und 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(100 mg, 0,27 mmol) in 3 ml Tetrahydrofuran wird bei Rückfluss über Nacht
erhitzt. N-Methylpyrrolidon (2 ml) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wird bei 120°C
für 1 Stunde,
dann bei 140°C
für 45
Min. erhitzt. Zusätzliche
100 mg Natriumthiophenol werden zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wird bei 140°C
für 3 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser
aufgeteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitz-Säulenchromatographie
gereinigt, eluierend mit 1:4 Ethylacetat:Hexan, um 36 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-phenylsulfanyl-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 220–222°C.
MS
481,7, 483,7 (M + H)+
Analyse für C24H17Cl2N3O2S
Berechnet: C, 54,62; H, 4,03; N,
9,56,
Gefunden: C, 54,32; H, 4,06; N, 9,50.
-
Beispiel 9
-
4-Cyclopentylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Cyclopentylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(150 mg, 0,53 mmol) und Natriumhydrid (53 mg, 2,21 mmol) in 1,6
ml 2-Methoxyethanol wird bei Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird zwischen wässerigem
Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase
wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung
durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol in Dichlormethan, gefolgt von Pulverisierung
mit Methanol und Diethylether, sieht 95 mg 4-Cyclopentylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 87–90°C.
MS
342,23 (M + H)+
Analyse für
C19H23N3O3-0,20H2O
Berechnet:
C, 65,12; H, 6,90; N, 11,99,
Gefunden: C, 64,88; H, 6,88; N,
12,13.
-
Beispiel 10
-
4-Butylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Butylamino-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(150 mg, 0,55 mmol) und Natriumhydrid (55 mg, 2,29 mmol) in 1,7
ml 2-Methoxyethanol wird bei Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird zwischen wässerigem
Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase
wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Reinigung
durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol in Dichlormethan, gefolgt von Pulverisierung
mit Ethylacetat, sieht 135 mg 4-Butylamino-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-3- chinolincarbonitril
vor, Fp. 99–102°C.
MS
330,24 (M + H)+
1H NMR (DMSO-d6) δ 0,94
(t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,33 (s, 3H),
3,70–3,78
(m, 4H), 4,23 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (t, 1H),
8,31 (s, 1H).
-
Beispiel 11
-
7-Benzylthio-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumhydrid (169 mg, 4,2 mmol), Benzylmercaptan (145
mg, 1,2 mmol) und 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(250 mg, 0, 64 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran wird bei 70°C für 1 Stunde
erhitzt, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Zugabe von 1 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung erhalten. Zusätzliche
Mengen an Natriumhydrid und Benzylmercaptan werden zugegeben und
das Umsetzungsgemisch wird bei 100°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht
wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der
Rückstand
wird durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 1:2 Ethylacetat:Hexan gereinigt, um 150 mg 7-Benzylthio-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 123–125°C.
MS
494,03 (M – H)–
Analyse
für C25H19Cl2N3O2S-0,5H2O
Berechnet: C, 59,40; H, 3,99; N,
8,31,
Gefunden: C, 59,45; H, 3,98; N, 8,12.
-
Beispiel 12
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(pyridin-4-yloxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumhydrid (128 mg, 3,2 mmol) und 4-Hydroxypyridin
(750 mg, 7,89 mmol) in 5 ml N,N'-Dimethylformamid
wird bei 100°C
für 1 Stunde
erhitzt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(200 mg, 0,51 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 130°C
für 2 Stunden
erhitzt. Zusätzliche
21 mg Natriumhydrid werden zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 130°C
für zusätzliche
30 Minuten erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird zwischen Ethylacetat und
Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird durch Erhitzen
mit Methanol und Dichlormethan gereinigt, um 130 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(pyridin-4-yloxy)-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 267–269°C.
MS
467,11 (M + H)+
Analyse für
C23H16Cl2N4O3-0,2
Ethylacetat
Berechnet: C, 58,89; H, 3,33; N, 11,55,
Gefunden:
C, 58,84; H, 3,41; N, 11,60.
-
Beispiel 13
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumhydrid (128 mg, 3,2 mmol) und 1-Methyl-4-piperidinethanol
(180 mg, 1,25 mmol) [EP-0581538] in 5 ml N,N'-Dimethylformamid wird bei 110°C für 1 Stunde
erhitzt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(200 mg, 0,51 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 135°C
für 5 Stunden
erhitzt. Über
die nächsten
4 Stunden werden zusätzliche
128 mg Natriumhydrid zum Umsetzungsgemisch bei 130°C zugegeben.
Das Umsetzungsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt.
Die organische Schicht wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der
Rückstand
wird durch präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 20% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 105 mg
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril
vorzusehen, Fp. 190–191°C.
MS
515,19 (M + H)+
Analyse für
C26H28Cl2N4O3-1,0H2O
Berechnet: C, 58,53; H, 5,67; N,
10,50,
Gefunden: C, 58,65; H, 5,57; N, 10,34.
-
Beispiel 14
-
4-[2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natrium (118 mg, 5,11 mmol) und 2-Methoxyethanol (5
ml) wird bei 120–130°C für 3 Stunden
erhitzt. 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(500 mg, 1,28 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 120–125°C für 1 Stunde
erhitzt. Die Temperatur des Umsetzungsgemisches wird auf 140–150°C erhöht und diese
Temperatur wird für
2,5 Stunden gehalten. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur
gekühlt
und mit eiskaltem wässeri gen
Natriumbicarbonat verdünnt.
Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan
gewaschen. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie, eluierend
mit 2% Methanol in Dichlormethan sieht 550 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 210–212°C.
MS
448,2 (M + H)+
Analyse für
C21H19Cl2N3O4
Berechnet:
C, 56,26; H, 4,27; N, 9,37,
Gefunden: C, 56,02; H, 4,16; N,
9,12.
-
Beispiel 15
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methyl-3-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einer Lösung
aus 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (250
mg, 0,64 mmol) und 1-Methylpiperidin-3-methanol (165 mg, 1,28 mmol)
in 6 ml N,N'-Dimethylformamid bei
135°C wird
Natriumhydrid (92 mg, 3,8 mmol) in Portionen zugegeben. Nach 1 Stunde
werden zusätzliche 92
mg Natriumhydrid zum Umsetzungsgemisch bei 135°C zugegeben. Nach 30 Minuten
wird das Umsetzungsgemisch in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen.
Nach Rühren
für 15
Minuten wird der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie
gereinigt, eluierend mit einem Gradienten aus 5% Methanol in Dichlormethan
bis 1% Ammoniumhydroxid in 10% Methanol in Dichlormethan. Nach einer
zusätzlichen
Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 5% Methanol in Dichlormethan
bis 25% Methanol in Dichlormethan, wird 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(2-(1-methyl-3-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
erhalten, Fp. 176–178°C.
MS
499,09 (M – H)–
Analyse
für C25H26Cl2N4O3-0,3H2O
Berechnet:
C, 59,25; H, 5,29; N, 11,06,
Gefunden: C, 59,18; H, 5,20; N,
10,91.
-
Beispiel 16
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[2-(1-methyl-4-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Zu
einer Lösung
aus 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (600
mg, 1,53 mmol) und 1-Methylpiperidin-4-methanol (395 mg, 3,06 mmol)
(WO-20047212) in 10 ml N,N'-Dimethylformamid
bei 135°C
wird Natriumhydrid (362 mg, 9,06 mmol) in Portionen zugegeben. Nach
45 Minuten wird das Umsetzungsgemisch in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen.
Nach Rühren
für 15
Minuten wird der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Rückstand
wird durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 5% Methanol in Dichlormethan
bis 25% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Pulverisierung mit
Diethylether sieht 396 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(2-(1-methyl-4-piperidinyl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 200–202°C.
MS
501,3 (M + H)+
Analyse für
C25H26Cl2N4O3-0,8H2O
Berechnet: C, 58,21; H, 5,39; N,
10,86,
Gefunden: C, 58,19; H, 5,23; N, 10,67.
-
Beispiel 17
-
6-Methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natriumhydrid (80 mg, 2,0 mmol) und 6-Methoxy-7-fluor-4-[(3,4,5-tri-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
(203 mg, 0,53 mmol) in 2-Methoxyethanol (6 ml) wird bei Rückfluss
für 2 Stunden
erhitzt. Zusätzliches
Natriumhydrid (80 mg, 2,0 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wird bei Rückfluss
für 4 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
zwischen Ethylacetat und gesättigtem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Pulverisierung des Rückstands
mit Ethylacetat und Diethylether sieht 178 mg 6-Methoxy-7-[2-methoxyethoxy]-4-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 188–190°C.
MS
440,22 (M + H)+
Analyse für
C23H25N3O6-1,0H2O
Berechnet:
C, 60,38; H, 5,95; N, 9,19,
Gefunden: C, 60,44; H, 5,98; N,
9,15.
-
Beispiel 18
-
6-Methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 6-Methoxy-7-fluor-4-[(3,4,5-tri-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
(230 mg, 0,60 mmol) und 1-Methylpiperidin-3-methanol
(200 mg, 1,55 mmol) nach Blitz-Säu lenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 3:1 Ethylacetat:Methanol bis
2% wässeriges
Ammoniumhydroxid in 3:1 Ethylacetat:Methanol, 143 mg 6-Methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methox]]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. erweicht bei 65°C.
MS
493,26 (M + H)+
Analyse für
C27H32N4O5-2,5H2O
Berechnet:
C, 60,32; H, 6,94; N, 10,42,
Gefunden: C, 60,28; H, 6,71; N,
10,35.
-
Beispiel 19
-
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxy)ethoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus Natrium (78 mg, 3,4 mmol) in 2 ml 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol
wird bei 100°C
für 1 Stunde
erhitzt. 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-fluor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
(300 mg, 0,68 mmol) wird zugegeben und das Umsetzungsgemisch wird
bei 140°C
für 3,5
Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch
wird in gesättigtes
Natriumbicarbonat gegossen und die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt, mit Wasser gewaschen. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 2% Methanol in Dichlormethan
bis 3% Methanol in Dichlormethan, gefolgt von Umkristallisation
aus Aceton und Hexan, sieht 262 mg 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-y))sulfanyl]phenyl}amino)-6-methoxy-7-[2-(2-methoxy)ethoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 222–224°C.
MS
540,35, 542,39 (M + H)+
Analyse für C26H26ClN5O4S-0,5H2O
Berechnet: C, 56,87; H, 4,96; N,
12,76,
Gefunden: C, 56,75; N, 4,78; N, 12,72.
-
Beispiel 20
-
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(dimethylamino)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Beispiel 19 folgend, sehen 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(300 mg, 0,62 mmol) und 2 ml 3-Dimethylamino-1-propanol 115 mg 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(3-(dimethylamino)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 194–203°C.
MS
567,31 (M + H)+, 284,16 (M + 2H)2+
Analyse für C28H31ClN6O3S-1,4H2O
Berechnet:
C, 56,77; H, 5,75; N, 14,19,
Gefunden: C, 56,61; H, 5,35; N,
13,90.
-
Beispiel 21
-
4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(4-ethyl-1-piperazinyl)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren von Beispiel 15 folgend, sehen 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-fluor-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(300 mg, 0,62 mmol) und 1-Ethyl-4-(3-hydroxypropyl)piperazin
(540 mg, 3,1 mmol) 155 mg 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(4-ethyl-1-piperazinyl)propoxy]-6-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 188–190°C.
MS
318,68 (M + 2H)+2
Analyse für
C32H38ClN7O3S-1,0H2O
Berechnet: C, 58,74; H, 6,16; N,
14,99,
Gefunden: C, 58,84; H, 5,91; N, 14,73.
-
Beispiel 22
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-[2-methoxyethoxyl-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-[2-methoxyethoxy]-3-chinolincarbonitril
(300 mg, 0,69 mmol) und 1-Methylpiperidin-4-methanol (178 mg, 1,38
mmol) nach präparativer
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 20% Methanol in Ethylacetat, 165 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-[2-methoxyethoxy]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 153–155°C.
MS
545,19 (M + H)+
Analyse für
C27H30Cl2N4O4-0,7H2O
Berechnet: C, 58,11; H, 5,67; N,
10,04,
Gefunden: C, 58,04; H, 5,74; N, 9,99.
-
Beispiel 23
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)aminol-6-ethoxy-7-(2-methoxyethoxy)3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 17 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
(138 mg, 0,34 mmol) und 2- Methoxyethanol
105 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-(2-methoxyethoxy)3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 215–217°C.
MS
462,1 (M + H)+
Analyse für
C22H31Cl2N3O4-0,3H2O
Berechnet: C, 56,49; H, 4,66; N,
8,99,
Gefunden: C, 56,59; H, 4,64; N, 8,95.
-
Beispiel 24
-
6-Butoxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 6-Butoxy-4-chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
(184 mg, 0,55 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (127 mg, 0,66 mmol)
und Pyridinhydrochlorid (76 mg, 0,66 mmol) in 5 ml 2-Ethoxyethanol
wird bei 120°C
für 7 Stunden
erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und
in vacuo konzentriert. Diethylether wird zum Rückstand zugegeben und die Feststoffe
werden gesammelt und in gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat suspendiert. Nach Rühren für 1 Stunde werden die Feststoffe
durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Reinigung durch
präparative
Dünnschichtchromatographie,
eluierend mit 7% Methanol in Dichlormethan, sieht 93 mg 6-Butoxy-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 166–167°C.
MS
488,0 (M – H)–
Analyse
für C24H25Cl2N3O4-0,5H2O
Berechnet:
C, 57,72; H, 5,25; N, 8,41,
Gefunden: C, 57,67; H, 4,93; N,
8,49.
-
Beispiel 25
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-fluor-3-chinolincarbonitril
(250 mg, 0,64 mmol) und Tetrahydropyran-2-methanol 177 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 193–196°C.
MS
485,9 (M – H)–
Analyse
für C24H23Cl2N3O4
Berechnet:
C, 59,03; H, 4,75; N, 8,60,
Gefunden: C, 59,06; H, 4,84; N,
8,39.
-
Beispiel 26
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino)-7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)-3-chinolincarbonitril
(102 mg, 0,21 mmol) und 2-Methoxyethanol 86 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 158–159°C.
MS
544,9 (M – H)–
Analyse
für C26H28Cl2N4O5-1,3H2O
Berechnet:
C, 54,70; H, 5,40; N, 9,81,
Gefunden: C, 54,57; H, 5,24; N,
9,79.
-
Beispiel 27
-
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonitril
-
Ein
Gemisch aus 200 mg (0,455 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril
(Referenzbeispiel 20) und 273 mg (2,73 mmol) N-Methylpiperazin in
1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde bei 105°C für 16 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel
werden in vacuo entfernt. Eine 10 ml Portion Wasser wird zum Rückstand
zugegeben, aus welchem ein gelbbrauner Feststoff ausfällt. Der
Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen
in vacuo wird der Feststoff in Ethylacetat suspendiert und für 1 Stunde
gerührt.
Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und in
vacuo getrocknet, um 0,175 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonitril
als einen gelben Feststoff vorzusehen, Fp. 270–272°C.
1HNMR
(DMSO-d6): δ 2,24 (s, 3H), 3,19 (breit s,
4H), 3,32 (breit s, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,58 (d, J
= 6,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J
= 0,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz), 7,53 (d, J =
0,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
MS (ES,
Negativionenmodus): m/z berechnet für C26H26ClN7OS: 519,2,
gefunden: 518,3 (M – H)–
Analyse
für C26H26ClN7OS·1,0H2O
Berechnet: C, 58,04; H, 5,25; N,
18,22
Gefunden: C, 58,16; H, 4,94; N, 17,95.
-
Beispiel 28
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]amino}chinolin-3-carbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 27 herzustellen,
werden 250 mg (0,64 mmol) 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril
mit 600 mg (3,80 mmol) 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)propylamin in 2
ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon bei 105°C für 18 Stunden umgesetzt, um 130
mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-{[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyl]amino}chinolin-3-carbonitril
als weißen
Feststoff zu ergeben, Fp. 122–124°C.
MS
(ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C27H31Cl2N5O:
573,2, gefunden: 528,2 (M + H)+.
Analyse
für C27H21Cl2N5O
Berechnet: C, 61,36; H, 5,91; N,
13,25,
Gefunden: C, 60,96; H, 5,76; N, 12,90.
-
Beispiel 29
-
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino)-7-{[3-(dimethyl)aminopropyl]amino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 27 herzustellen,
werden 150 mg (0,34 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino)-7-fluor-6-methoxychinolin-3-carbonitril mit
209 mg (2,05 mmol) N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin in 1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon
bei 105°C
für 16
Stunden umgesetzt, um 99 mg 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril
als gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 198–200°C.
MS (ES, Positivionenmodus):
m/z berechnet für
C26H28ClN7OS: 521,2, gefunden: 522,4 (M + H)+.
Analyse für C26H28ClN7OS·0,75H2O
Berechnet: C, 58,31; H, 5,55; N,
18,31
Gefunden: C, 58,00; H, 5,16; N, 17,93.
-
Beispiel 30
-
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylaminol-7-{[3-(dimethylamino)propyl]-methylamino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 27 herzustellen,
werden 150 mg (0,34 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-fluor-6-methoxy chinolin-3-carbonitril mit
238 mg (2,05 mmol) N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin
in 1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon bei 105°C für 16 Stunden umgesetzt, um
121 mg 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-7-{[3-(dimethyl)aminopropyl]-methylamino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril
als gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 196–201°C.
MS (ES, Positivionenmodus):
m/z berechnet für
C27H30ClN7OS: 535,2, gefunden: 536,1 (M + H)+.
Analyse für C27H30ClN7OS·0,50H2O
Berechnet: C, 59,49; H, 5,73; N,
17,99
Gefunden: C, 59,61; H, 5,59; N, 17,84.
-
Beispiel 31
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(4-methyl)piperazin-1-yl)propoxyl-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sahen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-3-chinolincarbonitril (200 mg,
0,55 mmol) und 3-(4-Methyl)piperazin-1-yl)propanol 71 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[3-(4-methyl)piperazin-1-yl)propoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 154–155°C.
MS
497,9 (M – H)–
Analyse
für C25H27Cl2N5O2-0,8H2O
Berechnet:
C, 58,32; H, 5,60; N, 13,60,
Gefunden: C, 58,32; H, 5,30; N,
13,28.
-
Beispiel 32
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-3-chinolincarbonitril (200 mg,
0,55 mmol) und 1-Methyl-1-piperidin-4-methanol
75 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 191–193°C.
MS
468,8 (M – H)–
Analyse
für C24H24Cl2N4O2-0,6H2O
Berechnet:
C, 59,78; H, 5,27; N, 11,62,
Gefunden: C, 59,87; H, 5,11; N,
11,70.
-
Beispiel 33
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wird, um Beispiel 15 herzustellen,
sehen 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluor-3-chinolincarbonitril (300 mg,
0,83 mmol) und 2-(Methoxy)ethanol 194 mg 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2-methoxy)ethoxy]-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 182–183°C.
MS
416,1 (M – H)–
Analyse
für C20H17Cl2N3O3
Berechnet:
C, 57,43; H, 4,10; N, 10,05,
Gefunden: C, 57,36; H, 4,09; N,
9,89.
-
Beispiel 34
-
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
-
Ein
Gemisch aus 4-Chlor-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril (262
mg, 1,0 mmol), 2,4-Dichloranilin (195 mg, 1,2 mmol) und Pyridinhydrochlorid
(140 mg, 1,2 mmol) in 10 ml 2-Ethoxyethanol wird bei Rückfluss
für 30
Minuten erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, zwischen
Ethylacetat und gesättigtem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit einem
1:1 Gemisch aus gesättigtem
Natriumbicarbonat und 5 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische
Schicht wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Reinigung durch Säulenchromatographie,
eluierend mit einem Gradienten aus 1:1 Ethylacetat:Hexan bis Ethylacetat
gesamt, sieht 103 mg 4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-7-(2-methoxyethoxy)-3-chinolincarbonitril
vor, Fp. 144–145°C.
MS
388,0 (M – H)–
Analyse
für C19H15Cl2N3O2
Berechnet:
C, 58,78; H, 3,89; N, 10,82,
Gefunden: C, 58,86; H, 3,90; N,
10,76.
-
Beispiel 35
-
6-Methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(4-phenoxyphenylamino)-chinolin-3-carbonitril
-
Ein
Umsetzungsgemisch aus 0,12 g (0,38 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonitril,
0,077 g (0,42 mmol) 4-Phenoxyanilin und 0,044 g (0,38 mmol) Pyridinhydrochlorid
in 2 ml 2-Ethoxyethanol wird bei 115°C für 45 Minuten erhitzt. Nach
Kühlen
wird das Gemisch filtriert, mit kaltem 2-Ethoxyethanol, dann Ethylacetat gewaschen.
Nach Trocknen in vacuo wird der Feststoff in einer gesättigten Lösung aus
Natriumcarbonat suspendiert, für
45 Minuten gerührt
und durch Filtrati on gesammelt. Das Umsetzungsprodukt wird mit Wasser
gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,11 g 6-Methoxy-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-(4-phenoxyphenylamino)-chinolin-3-carbonitril
als einen gelben Feststoff vorzusehen, Fp. erweicht bei 93°C.
MS
(ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C28H27N5O2:
465,2, gefunden: 464,2 (M – H)–.
Analyse
für C28H27N5O2·1,0H2O
Berechnet: C, 69,55; H, 6,04; N,
14,48,
Gefunden: C, 69,68; H, 5,83; N, 14,40.
-
Die
folgenden Beispiele 36–40
werden analog durch das Verfahren von Beispiel 17 und den entsprechenden
Alkohol erhalten.
-
Beispiel 36
-
4-[(2,4-Dichlorphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 170–171°C; Massenspektrum
415,9 (ES+)
-
Beispiel 37
-
4-[(2,4-Dimethyl-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 143–145°C; Massenspektrum
408,2 (ES+)
-
Beispiel 38
-
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 179–181°C; Massenspektrum
412,2 (ES–)
-
Beispiel 39
-
6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 116–119°C; Massenspektrum
394,2 (ES+)
-
Beispiel 40
-
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 107–109°C; Massenspektrum
378,2 (ES+)
-
Die
folgenden Beispiele 41–52
werden analog durch das Verfahren von Beispiel 16 und den entsprechenden
Alkohol erhalten.
-
Beispiel 41
-
4-[(2,4-Dichlorphenyl)aminol-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 224–225°C; Massenspektrum
469,0 (ES–)
-
Beispiel 42
-
4-[(2,4-Dimethyl-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 160–162°C; Massenspektrum
461,3 (ES+)
-
Beispiel 43
-
6-Methoxy-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. > 250°C; Massenspektrum
445,2 (ES–)
-
Beispiel 44
-
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 106–108°C; Massenspektrum
467,2 (ES+)
-
Beispiel 45
-
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 190–191°C; Massenspektrum
429,2 (ES–)
-
Beispiel 46
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 144–145°C; Massenspektrum
529,2 (ES+)
-
Beispiel 47
-
4-[(2-Chlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 117–120°C; Massenspektrum
485,2 (ES+)
-
Beispiel 48
-
6-Methoxy-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 163–166°C; Massenspektrum
475,3 (ES+)
-
Beispiel 49
-
4-[(2,4-Dimethylphenyl)amino)-6-methoxy-7-[3(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 159–162°C; Massenspektrum
459,3 (ES+)
-
Beispiel 50
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 125–128°C; Hochauflösung-Massenspektrum:
530,17274 berechnet: 530,17203
-
Beispiel 51
-
4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[(1-ethylpiperidin-4-yl)methoxy]-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 192–195°C; Massenspektrum
515,2 (ES+)
-
Beispiel 52
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-2-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 178–179°C; Massenspektrum
499,0 (ES–)
-
Beispiel
53 wird analog durch das Verfahren von Beispiel 1 und den entsprechenden
Alkohol erhalten.
-
Beispiel 53
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 134–138°C; Massenspektrum
485,3 (ES–)
-
Die
folgenden Beispiele 54–57
werden analog durch das Verfahren von Beispiel 27 und das entsprechende
Amin erhalten.
-
Beispiel 54
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4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 165–167°C; Massenspektrum
474,1 (ES+)
-
Beispiel 55
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{[3-(dimethylamino)propyl][methyl)amino]-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 116–117°C; Massenspektrum
486,2 (ES–)
-
Beispiel 56
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(2-methoxyethyl)amino]chinolin-3-carbonitril
-
- Fp. 165–166°C; Massenspektrum
445,1 (ES–)
-
Beispiel 57
-
6-Methoxy-7-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-4-{[4-pyridin-3-yloxy)-phenyl]amino}chinolin-3-carbonitril
-
Dem
Verfahren folgend, welches verwendet wurde, um Referenzbeispiel
22 herzustellen, sieht ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]chinolin-3-carbonitril
(200 mg, 0,58 mmol) und 4-(Pridin-3-yloxy)phenylamin (161,5 mg,
0,87 mmol) (Cacciola, J.; Fevig, J. M.; Stouten, P. F. W.; Alexander,
R. S.; Knabb, R. M.; Wexler, R. W. Bioorg. Med. Chem. Let. 2000,
10, 1253) 203 mg 6-Methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-4-{[4-(pridin-3-yloxy)phenyl]amino}chinolin-3-carbonitril
vor, Fp. 182–184°C.
MS
496,3 (M + H)+
Analyse für C29H29N5O3-0,6HCl
Berechnet: C, 67,30, H, 5,77,
N, 13,54,
Gefunden: C, 67,23, H, 5,65, N, 13,38.
-
Beispiel 58
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4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)aminol-6-methoxy-7-{[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino}chinolin-3-carbonitril
-
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Beispiel 59
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4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]chinolin-3-carbonitril
-
-
Beispiel 60
-
4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(2,2-diethoxyethoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
-