BR122022012697B1 - Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit - Google Patents

Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit Download PDF

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Claire Adcock
Simone BONAZZI
Artiom CERNIJENKO
Philip Lam
Kathryn Taylor Linkens
Hasnain Ahmed Malik
Noel Marie-France Thomsen
Michael Scott Visser
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Abstract

A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I'): (I'), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rx, X1, X2 e R1 são conforme definido no presente documento, e seu uso no tratamento de doenças dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2).

Description

Dividido do BR112020026947-6, depositado em 8.7.2019. PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade dos pedidos provisórios N° de Série US 62/695,920, depositado em 10 de julho de 2018, e N° de Série US 62/835,543, depositado em 18 de abril de 2019, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a compostos e composições de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode atenuar uma doença ou distúrbio.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO
[0003] O Dedo de Zinco da Família KAROS 2 (IKZF2) (também conhecido como Helios) é um dos cinco membros da família Ikaros de fatores de transcrição encontrados em mamíferos. O IKZF2 contém quatro domínios de dedo de zinco próximos à terminação N que estão envolvidos em ligação de DNA e dois domínios de dedo de zinco na terminação C que estão envolvidos em dimerização de proteína. O IKZF2 é cerca de 50% idêntico aos membros da família Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) e Eos (IKZF4), com homologia mais alta nas regiões de dedo de zinco (80%+ identidade). Esses quatro fatores de transcrição da família Ikaros se ligam ao mesmo sítio consenso de DNA e podem se heterodimerizar uns aos outros quando coexpressos em células. A quinta proteína da família Ikaros, Pegasus (IKZF5), é apenas 25% idêntica a IKZF2, se liga a um sítio de DNA diferente de outros membros da família Ikaros e não se heterodimeriza prontamente com as outras proteínas da família Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 são expressos principalmente em células hematopoiéticas enquanto IKZF4 e IKZF5 são expressos em uma ampla variedade de tecidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1.272 a 1.278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38.347 a 38.354.)
[0004] Acredita-se que o IKZF2 tenha um papel importante na função e estabilidade de células T reguladoras (Tregs). IKZF2 é altamente expresso no nível de mRNA e proteína por populações de células T reguladoras. O knockdown de IKZF2 por siRNA mostrou como resultado a regulação decrescente de FoxP3 e conferiu a capacidade das Tregs CD4+ CD25+ humanas isoladas de bloquear a ativação de células T in vitro. Além disso, a superexpressão de IKZF2 em Tregs murinas isoladas mostrou aumentar a expressão de marcadores relacionados a Treg, tal como CD103 e GITR, e as células que superexpressam IKZF2 mostram supressão aumentada de células T responsivas. O IKZF2 também mostrou se ligar ao promotor de FoxP3, ao fator de transcrição definidor da linhagem de células T reguladoras e afetar a expressão de FoxP3.
[0005] O knockout de IKZF2 dentro de Tregs que expressam FoxP3 em camundongos mostrou fazer com que as Tregs ativadas percam suas propriedades inibidoras, expressem citocinas efetoras T e assumam funções efetoras T. Camundongos mutantes com knockout de IKZF2 desenvolvem doença autoimune aos 6 a 8 meses de idade, com números aumentados de células T CD4 e CD8 ativadas, células T auxiliares foliculares e células B centrais germinais. Acredita-se que esse efeito observado seja intrínseco à célula, visto que camundongos Rag2-/- que receberam a medula óssea de camundongos com knockout de IKZF2, mas não a medula óssea de IKZF2+/+, desenvolveram doença autoimune. A evidência direta de que IKZF2 afeta a função de célula T reguladora foi mostrada na análise de camundongos em que IKZF2 foi deletado apenas em células que expressam FoxP3 (FoxP3- YFP-Cre Heliosfl/fl). Os resultados mostraram que os camundongos também desenvolveram doença autoimune com características similares conforme observado no knockout total de IKZF2 animal. Além disso, a análise de trajetória de um experimento CHIP-SEQ também sugeriu que IKZF2 está afetando a expressão de genes na trajetória de STAT5/IL-2Rα em células T reguladoras. Esse efeito de perda de IKZF2 mostrou ser mais evidente após um desafio imune (infecção viral ou injeção com sangue de ovelha), e foi observado que, após estimulação imune, as células T reguladoras negativas para IKZF2 começaram a assumir características de células T efetoras. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1.595 a 1.600; Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3.687 a 3.696; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334 a 339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6.248 a 6.253)
[0006] A superexpressão de isoformas Ikaros que carecem das regiões de ligação de DNA mostrou estar associada a múltiplas malignidades hematológicas humanas. Recentemente, mutações no gene IKZF2, que levam a variantes de splicing anormais, foram identificadas em leucemias de células T em adultos e leucemia linfoblástica aguda com baixa hipodiploidia. Foi proposto que essas isoformas, que apresentam capacidade de dimerização, têm um efeito negativo dominante sobre fatores de transcrição da família Ikaros, que inicia o desenvolvimento de linfomas. Mutantes com knockout de IKZF2 que sobrevivem na fase adulta não desenvolvem linfomas, sustentando essa hipótese (Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1.097 a 1.106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2.190 a 2.197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1.304 a 1.315).
[0007] Atualmente, os anticorpos anti-CTLA4 são usados na clínica para alvejar Tregs em tumores. Entretanto, alvejar CTLA4 frequentemente causa ativação sistêmica de células efetoras T, resultando em toxicidade excessiva e utilidade terapêutica limitada. Até 3/4 dos pacientes tratados com uma combinação de anti-PD1 e anti- CTLA4 relataram eventos adversos de grau 3 ou superior (National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment & diagnosis, Common Terminology for Adverse Events (CTCAE),https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ct c.htm). Assim, existe uma forte necessidade de fornecer compostos que alvejam Tregs em tumores sem causar ativação sistêmica de células efetoras T.
[0008] Um degradador específico para IKZF2 tem o potencial de focalizar a resposta imunológica intensificada a áreas dentro ou próximas a tumores que fornecem um agente terapêutico potencialmente mais tolerável e menos tóxico para o tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[0009] Os compostos da divulgação têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradador de IKZF2, de preferência, que tem tal atividade em ou abaixo do nível de 50 μM e, mais preferencialmente, que apresentam tal atividade em ou abaixo do nível de 10 μM. Em outro aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da divulgação têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradador poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente divulgação fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0010] Um primeiro aspecto da presente divulgação se refere a compostos da Fórmula (I'):
Figure img0001
[0011] em que:
[0012] X1 e X2 são, cada um, independentemente H, (C1-C4)alquila,(C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila,
[0013] (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; Rx é H ou D;
[0014] Ri é
Figure img0002
[0015] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0016] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0017] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0018] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0019] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2;
[0020] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0021] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0022] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2-C6)hidroxialquila,
[0023] (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12; ou
[0024] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0025] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0026] cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0027] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)cicloalquila, -O-anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, -O(C6-C10)arila ou O- heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três R10 e a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R11; ou
[0028] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15; ou dois R8 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R8 juntamente com o mesmo átomo ao qual estão ligados formam um =(O);
[0029] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0030] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, (C3-C6)cicloalquila, -OH, -CN, - NH2 ou -NR13R14; ou
[0031] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2; ou dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0032] cada R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0033] cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila,
[0034] (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0035] cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0036] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2;
[0037] dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0038] R13 e R14 são, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0039] dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O,N e S;
[0040] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0041] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0042] cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4;
[0043] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0044] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a compostos de Fórmula (I') que apresentam a estrutura Fórmula (I):
Figure img0003
[0045] em que:
[0046] Rx é H ou D;
[0047] Ri é
Figure img0004
[0048] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (Ci-C6)haloalquila,
[0049] (Ci-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0050] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0051] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0052] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2;
[0053] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0054] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0055] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou
[0056] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0057] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0058] cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0059] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência,halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -CN, -OH ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0060] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0061] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou
[0062] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0063] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2; n1 é 0, 1, 2 ou 3; e cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4;
[0064] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0065] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a compostos da Fórmula (I') ou Fórmula (I') ou Fórmula (I), em que: Rx é H ou D;
[0066] Ri é
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[0067] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0068] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0069] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0070] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0071] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2;
[0072] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0073] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0074] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila,(C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou
[0075] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0076] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0077] cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0078] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência,halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou - NH2; ou
[0079] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0080] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou
[0081] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou uma heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0082] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0083] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0084] cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0085] Em um aspecto da divulgação, os hidrogênios no composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I’) estão presentes em suas abundâncias isotópicas normais. Em um aspecto preferencial da divulgação, os hidrogênios são isotopicamente enriquecidos em deutério (D) e, em um aspecto particularmente preferencial da invenção, o hidrogênio na posição Rx é enriquecido em D, conforme discutido em mais detalhes em relação aos isótopos e enriquecimento isotópico abaixo.
[0086] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I’) ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0087] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0088] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças ou distúrbios afetados pela redução de níveis de proteína IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0089] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0090] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para diminuir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0094] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para reduzir a proliferação de uma célula. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0095] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar câncer. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em ainda outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC). Em outra modalidade, o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0097] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0098] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0099] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0100] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0101] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0102] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0103] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0104] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma doença em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0105] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0106] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0107] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0108] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a a composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0109] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0110] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0111] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0112] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0113] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0114] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0115] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0116] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0117] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0118] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0119] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0120] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0121] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0122] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0123] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0124] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0125] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0126] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0127] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0128] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0129] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0130] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0131] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0132] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0133] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0134] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0135] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de a doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0136] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a a composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0137] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0138] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0139] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0140] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0141] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0142] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0143] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0144] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0145] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0146] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0147] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0148] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0149] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0150] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0151] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0152] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0153] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0154] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0155] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0156] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0157] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0158] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0159] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0160] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0161] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0162] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0163] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0164] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0165] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0166] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0167] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0168] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0169] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0170] Em outro, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0171] Outro aspecto da presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0172] Em um outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0173] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0174] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0175] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0176] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0177] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0178] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0179] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0180] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0181] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0182] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0183] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0184] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0185] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0186] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0187] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0188] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0189] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0190] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0191] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0192] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0193] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0194] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0195] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0196] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0197] Em outro aspecto da divulgação, os compostos de acordo com a divulgação são formulados em composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz, de preferência, uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a divulgação ou sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0198] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0199] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0200] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0201] Em algumas modalidades dos métodos divulgados no presente documento, a administração do composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é realizada por via oral, por via parental, por via subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0202] A presente divulgação fornece degradadores de IKZF2 que são agentes terapêuticos de doenças, tal como câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2.
[0203] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tratado pelos compostos da presente divulgação é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecidos moles selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer de pulmão de células não pequenas do sarcoma de Ewing (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em uma outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0204] A presente divulgação fornece agentes com mecanismos inovadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a presente divulgação fornece à comunidade médica uma estratégia farmacológica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios associados a proteínas IKZF2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO
[0205] A presente divulgação se refere a compostos e composições que apresentam capacidade de modular níveis de proteína IKZF2. A divulgação apresenta métodos de tratar, prevenir ou aliviar uma doença ou distúrbio no qual IKZF2 desempenha um papel administrando-se, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos da presente divulgação podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de IKZF2 modulando-se níveis de proteína IKZF2. A modulação de níveis de proteína IKZF2 através de degradação fornece uma abordagem inovadora para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, incluindo, porém sem limitação, câncer e metástase, e outros distúrbios ou doenças dependentes de IKZF2.
[0206] Em um aspecto, os compostos da divulgação têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradação de IKZF2, de preferência, estando tal atividade em ou abaixo do nível de 50 μM e, mais preferencialmente, estando tal atividade em ou abaixo do nível de 10 μM. Em outro aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da divulgação têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da divulgação têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradação poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente divulgação fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0207] Em um primeiro aspecto da divulgação, os compostos de Fórmula (I') são descritos como:
Figure img0006
[0208] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros e tautômeros dos mesmos, em que Rx, X1, X2e R1 são conforme descrito no presente documento acima.
[0209] Os detalhes da divulgação são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na prática ou teste da presente divulgação, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da divulgação serão aparentes a partir da descrição e a partir das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a que esta divulgação pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título referência em sua totalidade.
Definição de Termos e Convenções Usadas
[0210] Os termos não especificamente definidos no presente documento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mesmos por um indivíduo versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas.
A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
[0211] Nos grupos, radicais ou porções químicas definidos abaixo, o número de átomos de carbono é, em geral, especificado antes do grupo, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alquila que apresentam 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação de radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical monovalente da fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula aril-alquil-. Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical divalente é apropriado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical divalente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições convencionais de termos controle e valências de átomo estável convencionais são presumidas e alcançadas em todas as fórmulas e grupos. Os artigos “uma" e "um" se referem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título exemplificativo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0212] O termo "e/ou" significa ou e" ou "ou", a menos que indicado de outro modo.
[0213] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas é não necessário que seja) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). De modo alternativo, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Desse modo, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer grupos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O- (C2-C6)alquenila, -O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - OC(O)O(C1-C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, - NHC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. “Opcionalmente substituído", conforme usado no presente documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0214] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção química especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química especificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[0215] O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não porta substituintes.
[0216] A menos que especificamente definido de outro modo, "arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem de 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os substituintes exemplificativos incluem, mas sem limitação, -H, -halogênio, -CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, -O-(C2-C6)alquenila, - O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1- C6) alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, -S(O)2-(C1- C6)alquila, -S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificativos desses grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, indenila, tetra- hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoanulenila e similares.
[0217] A menos que especificamente definido de outro modo, "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C. Heteroarila, como definido no presente documento, também significa um grupo heteroaromático bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento. Exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2- b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila,pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila,tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila,benzofurano, cromanla, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6- naft-hiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naft-hiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila,[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila,pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro- 2H-1Δ2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naft-hiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinila,benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3- di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H- indolila e derivados dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos desses grupos heteroarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina,3,4-di-hidro-lH-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila.
[0218] Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0219] “Alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.
[0220] “Alcóxi" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono que contêm um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou pentóxi.
[0221] “Alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que contém de 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, pentenila ou hexenila. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou ramificado.
[0222] “Alquinila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que contém 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "alquinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, isobutinila, pentinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
[0223] “Cicloalquila" ou "carbociclila" significa um anel de carbono saturado monocíclico ou policíclico que contém de 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-C8)cicloalquila é um grupo cicloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbomano).
[0224] "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S), e em que não há n elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados dentre o carbono ou heteroátomos de anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropanila.
[0225] “Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0226] “Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0227] “Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C=N.
[0228] "Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, -NH2).
[0229] "Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais grupos -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO- CH2-, HO-CH2CH2- e CH2-CH(OH)-.
[0230] “Espirocicloalquila" ou "sepirociclila" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados através de um único átomo. Os anéis podem ser diferentes em tamanho e natureza, ou idênticos em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espiro-octano,espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou heteroaromático. Um (C3-C12)espirocicloalquila é um espirociclo que contém entre 3 e 12 átomos de carbono.
[0231] "Epiro-heterocicloalquila" ou "espiro-heterociclila" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo e um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo em pelo menos um dos anéis). Um ou ambos os anéis em um espiro-heterociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou heteroaromático.
B. Termos e Convenções de Sal, Pró-fármaco, Derivado e Solvato
[0232] “Pró-fármaco" ou "derivado de pró-fármaco" significa um carreador ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma biotransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico. Em geral, tais pró-fármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto precursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores. O pró-fármaco é formulado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão aprimorada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos têm atividade biológica nula ou fraca e são estáveis em condições comuns. Os pró-fármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: “Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, em que cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0233] “Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um pró-fármaco de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficácia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.
[0234] “Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou base adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente divulgação podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma porção química básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[0235] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal de um composto da divulgação que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente divulgação são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1 a 19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0236] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido assórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforossulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2- hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico) ácido lático, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido mandônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, 3- ácido fenilpropiônico, ácido pítrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0237] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaternária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, TEA, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0238] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I)) e solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Essa associação física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da divulgação não interferem com a atividade biológica do soluto. Solvatos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e similares.
[0239] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvent (ou moléculas solventes) é (são) água.
[0240] Os compostos da presente divulgação, como discutido abaixo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e pró-fármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicitamente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangidas pelas reivindicações anexas.
C. Termos e Convenções de Isômero
[0241] “Isômeros" significam compostos que apresentam o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espaço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.
[0242] “Esteroisômero" ou “isômero óptico" significam um isomer estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita devido ao surgimento de planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, determinados compostos bifenis, alenos e espiro) e podem girar em luz polarizada plana. Devido ao fato de que há centros assimétricos e outra estrutura química nos compostos da divulgação que podem originar estereoisomerismo, a divulgação contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da divulgação e seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereômeros. Tipicamente, tais compostos serão preparados como uma mistura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos podem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores detalhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são preparados por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como conversão para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolução quiral, ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos métodos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[0243] “Enantiômeros” significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[0244] “Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isômeros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[0245] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[0246] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[0247] “Isômero geométrico" significa um isômero estável que resulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exemplo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da divulgação, a divulgação contempla cada um dos diversos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações duplas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do sistema E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir representam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isômeros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, como cristalografia por raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.
[0248] Alguns dos compostos da divulgação podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compostos da divulgação incluem todos tais tautômeros.
[0249] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacêutica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem atividade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da divulgação desta divulgação e do conhecimento da técnica anterior.
[0250] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quantidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofeno tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mostrado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S- penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isômeros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consultar a Patente US n° 5.114.946 e 4.818.541.
[0251] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico administrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o paciente submetido ao tratamento seria exposto a uma dose total inferior do fármaco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmente tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[0252] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de excesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são alcançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosseletiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são divulgados geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quantização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.
[0253] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméricas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do composto ou estrutura.
D. Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Tratamento
[0254] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0255] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" quando usada em combinação com um composto significa uma quantidade de um composto da presente divulgação que (i) trata ou previne a doença, afecção ou distúrbio particulares, (ii) atenua, reduz ou elimina um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares, ou (iii) previne ou retarda o surgimento de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares descritos no presente documento.
[0256] Os termos “quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a divulgação que, quando administrada a um paciente que precisa do mesmo, é suficiente para efetuar tratamento para estados de doença, afecções ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para elicitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou paciente que é buscada por um pesquisador ou médico. A quantidade de um composto de acordo com a divulgação que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo de tais fatores, como o composto e sua atividade biológica, a composição usada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração de tratamento, o tipo de estado de doença ou distúrbio que é tratado e sua gravidade, fármacos usados em combinação com ou coincidentemente com os compostos da divulgação, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um indivíduo de habilidade comum na técnica que tem atenção em seu próprio conhecimento, na técnica anterior e nesta divulgação.
[0257] Conforme usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" se refere a um composto da divulgação, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0258] “Carreador" abrange carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.
[0259] Um indivíduo “precisa de” um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0260] Conforme usado no presente documento, o termo “inibir”,“inibição” ou “que inibe” se refere à redução ou supressão de uma determinada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0261] Conforme usado no presente documento, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0262] Conforme usado no presente documento, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamento do início ou progressão da doença ou distúrbio.
[0263] “Farmaceuticamente aceitável” significa que a substância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[0264] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0265] "Administrar", "que administra", ou "administração" significa administrar diretamente um composto divulgado, ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição, a um indivíduo, ou administrar um derivado de pró- fármaco, ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição, ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0266] “Pró-fármaco" significa um composto que é passível de conversão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.
[0267] “Compostos da presente divulgação", "compostos de Fórmula (I')” ou Fórmula (I), "compostos da divulgação" e expressões equivalentes (a menos que especificamente identificado de outro modo) se referem a compostos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im) (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) e (It), como descrito no presente documento, incluindo os tautômeros, os pró-fármacos, os sais particularmente aceitáveis, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos permite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta divulgação, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da divulgação e as fórmulas que indicam os compostos da divulgação são entendidos como incluindo apenas os compostos estáveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmente incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exemplos quando o contexto assim permitir.
[0268] “Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela divulgação.
[0269] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa determinada.
[0270] O rendimento de cada uma das reações descritas no presente documento é expresso como uma porcentagem do rendimento teórico. “Câncer" significa qualquer câncer ocasionado pela proliferação de células neoplásticas malignas, como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. Por exemplo, cânceres incluem, porém sem limitação, mesotelioma, leucemias e linfomas como linfomas de célula T cutânea (CTCL), linfomas de células T periféricos não cutâneos, linfomas associados ao vírus linfotrófico de células T humanas (HTLV), como leucemia/linfoma de células T de adultos (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, aguda leucemia mieloide, linfomas e mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda (LMA), crônica leucemia mieloide (LMC) ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplásica, tumores sólidos na infância, como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, tumores sólidos comuns de adultos, como câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, oral, laríngeo, e nasofaríngeo e esofágico), câncer geniturinário (por exemplo, próstata, bexiga, rim, uterino, ovário, testicular), câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e não pequenas), câncer de mama (por exemplo, câncer de mama triplo-negativo (TNBC)), câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, estômago câncer, tumores cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exemplo, meduloblastoma, meningioma etc.) e câncer de fígado. Formas exemplificativas adicionais de câncer que pode ser tratado pelos compostos do indivíduo incluem, porém sem limitação, câncer de músculo esquelético ou liso, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma do reto, câncer de glândula salivar, câncer de endométrio, câncer de suprarenal, câncer anal, câncer de reto, câncer de paratireoide e câncer de hipófise.
[0271] Cânceres adicionais que os compostos descritos no presente documento podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal não polipose hereditário ou melanoma. Além disso, cânceres incluem, porém sem limitação, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma medular e papilar de tireoide), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma de colo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma de córion, carcinoma de testículo, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumors neuroectodérmicos periféricos, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroideia, seminoma, rabdomiossarcoma, coroideamatoma, craniofarigioma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing, plasmocitoma, câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0272] "Simultaneamente" ou "simultâneo", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via e ao mesmo tempo.
[0273] “Separadamente" ou "separado", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administração do composto e do um ou mais segundos agentes por vias diferentes em aproximadamente ao mesmo tempo.
[0274] Por “administração terapêutica" durante um período de tempo" entende-se, quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, com uma combinação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais segundos agentes, administração do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via ou vias diferentes e ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, a administração do composto ou do um ou mais segundos agentes ocorre antes que a administração do outro comece. Desta forma, é possível administrar um dos ingredientes ativos (ou seja, um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um ou mais segundo agente s) por vários meses antes de administrar o outro ingrediente ou ingredientes ativos. Nesse caso, não ocorre administração simultânea. Outra administração terapêutica durante um período de tempo consiste na administração ao longo do tempo dos dois ou mais ingredientes ativos da combinação usando diferentes frequências de administração para cada um dos ingredientes ativos, em que em certos pontos no tempo a administração simultânea de todos os ingredientes ativos ocorre enquanto que em outros pontos no tempo apenas uma parte dos ingredientes ativos da combinação pode ser administrada (por exemplo, por exemplo, um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o um ou mais segundos agentes que a administração terapêutica ao longo de um período de tempo poderia ser, de modo que um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja administrado uma vez ao dia e o um ou mais segundos agentes sejam administrados uma vez a cada quatro semanas).
[0275] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencialmente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia.
[0276] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF2" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0277] “Doença ou distúrbio dependente de IKZF4" significa qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF4.
D. Modalidades Específicas e Métodos para Testar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0278] A presente divulgação se refere a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros ou tautômeros dos mesmos, com capacidade de modular níveis de proteína IKZF2, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de níveis de proteína IKZF2. A divulgação se refere ainda a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros, ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para reduzir ou diminuir níveis de proteína IKZF2.
[0279] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia):
Figure img0007
[0280] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0281] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib):
Figure img0008
[0282] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0283] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (lc):
Figure img0009
[0284] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0285] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Id):
Figure img0010
[0286] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0287] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ie):
Figure img0011
[0288] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0289] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (If):
Figure img0012
[0290] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0291] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ig):
Figure img0013
[0292] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0293] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ih):
Figure img0014
[0294] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0295] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ii):
Figure img0015
[0296] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0297] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ij):
Figure img0016
[0298] ou sais farmaceuticamente pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0299] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ik):
Figure img0017
[0300] ou sais farmaceuticamente pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0301] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Il):
Figure img0018
[0302] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0303] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Im):
Figure img0019
[0304] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0305] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (In):
Figure img0020
[0306] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0307] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Io):
Figure img0021
[0308] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0309] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ip):
Figure img0022
[0310] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0311] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Iq):
Figure img0023
[0312] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0313] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ir):
Figure img0024
[0314] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0315] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Is):
Figure img0025
[0316] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0317] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (It):
Figure img0026
[0318] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0319] Em algumas modalidades das fórmulas acima (por exemplo, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (In), (Io), (p), (Iq), (Ir), (Is) e (It)), R1 é
Figure img0027
Em outra modalidade, R1 é
Figure img0028
[0320] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X1 é H, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X1 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, (C1-C4)alquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é H.
[0321] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X2 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X2 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, X2é H, (C1- C4)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, X2 é H, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, X2 é H, (C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, (C1-C4)alquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X2 é H.
[0322] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é H e X2 é (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3- C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, X1 é (C1-C3)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2 e X2 é H. Em ainda outra modalidade, X1 é H e X2 é H.
[0323] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Rx é D. Em outra modalidade, Rx é H.
[0324] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou halogênio. Em ainda outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em ainda outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou -CN. Em outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila. Em ainda outra modalidade, R2 é independentemente, em cada ocorrência, metila, etila, n-propila ou isopropila.
[0325] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0326] Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam a anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0327] Em outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em ainda outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0328] Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam a anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0329] Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C4-C7)cicloalquila ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C5-C7)cicloalquila ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila.
[0330] Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0331] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio.
[0332] Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0333] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila ou (C1-C3)haloalcóxi. Em outra modalidade, R3 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, R3 é halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R3 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio ou -OH. Em outra modalidade, R3 é (C1- C6)alquila ou (C1-C3)haloalquila. Em outra modalidade, R3 é (C1- C6)alquila.
[0334] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R4 é -OR5. Em outra modalidade, R4 é -NR6R6'.
[0335] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R5 é H, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R5 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0336] Em outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R5 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0337] Em outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila ou (C1-C3)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R5 é (C1- C6)alquila ou (C1-C3)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R5 é (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0338] Em outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0339] Em outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0340] Em outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R5 é H, (C1-C3)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R5 é H, (C1- C3)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila.
[0341] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2- C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O,N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12.
[0342] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7.
[0343] Em outra modalidade, R6 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila,(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12.
[0344] Em outra modalidade, R6 é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila,(C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7.
[0345] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)hidróxi alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12.
[0346] Em outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6 é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7.
[0347] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6' é H, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6’ é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2- C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila,, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12.
[0348] Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6' é (C1-C6)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7.
[0349] Em outra modalidade, R6' é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3- C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C2- C6)hidróxi alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12.
[0350] Em outra modalidade, R6' é (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6'é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6' é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7.
[0351] Em outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C2-C6)hidróxi alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C2-C6)hidróxi alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12. Em ainda outra modalidade, R6'é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6'é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6' é H ou (C1-C6)alquila.
[0352] Em outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6'é H, (C1-C6)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6'é H, (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6'é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R6'é H ou (C1-C6)alquila, em que a alquila é substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, R6' é H ou (C1-C6)alquila.
[0353] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6 e R6',juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 a 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 7 ou 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0354] Em outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R6 e R6', , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8.
[0355] Em outra modalidade, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R6 e R6’, , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em outra modalidade, R6 e R6', , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em ainda outra modalidade, R6 e R6’, , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8. Em outra modalidade, R6 e R6', , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três R8.
[0356] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 e R6,juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2; Em ainda outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0357] Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0358] Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, substituídos por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e halogênio. . Em outra modalidade, R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S.
[0359] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R9. Em outra modalidade, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R9.
[0360] Em outra modalidade, cada R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6- C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a heterocicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R9. Em outra modalidade, cada R7 é (C3- C7)cicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou (C6-C10)arila, em que a heterocicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três R9.
[0361] Em outra modalidade, cada R7 é (C3-C7)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é (C3-C7)cicloalquila substituída por um a três R9. Em outra modalidade, cada R7 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R9. Em outra modalidade, cada R7 é (C6-C10)arila substituída por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é (C6-C10)arila.
[0362] Em outra modalidade, cada R7 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituído por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituído por um a três R9. Em outra modalidade, cada R7 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R7 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituída por um a três R9. Em outra modalidade, cada R7 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, substituída por um a três R9. Em ainda outra modalidade, cada R7 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0363] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, -CN, -OH, -NR13R14, - NH2, -O(C3-C7)cicloalquila, -O-anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, - O(C6-C10)arila ou O-heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três R10 e a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R11. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, -CN, -OH, -NR13R14e -NH2. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, - NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)cicloalquila, -O-anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, -O(C6-C10)arila ou -O-heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1- C4)haloalcóxi, -CN, -OH, -NR13R14, -O(C3-C7)cicloalquila, -O-anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, -O(C6-C10)arila ou -O- heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um ou dois R10 e a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R11.
[0364] Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, -CN, -OH ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila.
[0365] Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi,halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0366] Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi,halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0367] Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi, halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)haloalcóxi,halogênio, -CN ou -OH, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3- C7)cicloalquila e (C6-C10)arila.
[0368] Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou - NH2. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio ou -OH. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio ou -NH2. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, -CN, - OH ou -NH2. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio.
[0369] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C6)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C5)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C6)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C5)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 6 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C5)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15.
[0370] Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C7)cicloalquila.
[0371] Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C6)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C7)cicloalquila opcionalmente substituída por dois R15.
[0372] Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0373] Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituído por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituído por dois R15. Em ainda outra modalidade, dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15.
[0374] Em outra modalidade, dois R8 quando no mesmo átomo de carbono juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)espirocicloalquila ou um anel espiro-heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15. Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a -2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a quatro R15.
[0375] Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C10)arila. Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R8, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila.
[0376] Em outra modalidade, dois R8 juntamente com o mesmo átomo ao qual estão ligados formam um =(O).
[0377] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, (C3- C6)cicloalquila, -OH, -CN, -NH2 ou -NR13R14. Em outra modalidade, R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, (C3-C6)cicloalquila, -OH, -CN ou NR13R14. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R9 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R9 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila, (C1-C3)haloalquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou -CN. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)haloalquila.
[0378] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2; Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, halogênio e -CN. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um a três halogênios. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5- C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C7)cicloalquila.
[0379] Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0380] Em outra modalidade, dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6- C10)arila ou heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila ou heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0381] Em outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila ou heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma fenila. Em ainda outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma heteroarila de 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R9, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma heteroarila de 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0382] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R10 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R10 é (C3-C7)cicloalquila ou anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R10 é (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S
[0383] Em outra modalidade, cada R10 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6- C10)arila. Em ainda outra modalidade, cada R10 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R10 é (C3-C7)cicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R10 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S ou (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, cada R10 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R10 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R10 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R10 é (C6- C10)arila.
[0384] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou - NH2. Em outra modalidade, cada R11 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade,cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, -OH, -CN ou - NH2. Em outra modalidade, cada R11 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou -CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila ou halogênio.
[0385] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou - NH2. Em outra modalidade, cada R12 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, halogênio ou -CN. Em ainda outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, -OH, -CN ou -NH2. Em outra modalidade, cada R12 é, independentemente em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1-C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila, (C1-C6)alcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila, (C1- C3)haloalquila ou -CN. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C3)alquila ou (C1- C3)haloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio ou -CN. Em outra modalidade, cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C3)alquila ou halogênio.
[0386] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C6)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C5)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0387] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0388] Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6- C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C5)cicloalquila.
[0389] Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0390] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R13 é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C1-C6)alquila e (C1-C6)haloalquila. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R13 é selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S
[0391] Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R13 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R13 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R13 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R13 é (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, cada R13 é (C6- C10)arila.
[0392] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R14 é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C1-C6)alquila e (C1-C6)haloalquila. Em outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila e anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0393] Em outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R14 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R14 é selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, R14 é selecionado dentre anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R14 é anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R14 é heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R14 é (C3- C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, R14 é (C6-C10)arila.
[0394] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C6)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C5)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0395] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0396] Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6- C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C5)cicloalquila.
[0397] Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 6 ou 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila de 4 ou 5 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0398] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0, 1 ou 2. Em uma outra modalidade, m é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, m é 1 ou 2. Em outra modalidade, m é 0. Em ainda outra modalidade, m é 1. Em outra modalidade, m é 2.
[0399] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, m1 é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, m1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, m1 é 0. Em ainda outra modalidade, m1 é 1. Em outra modalidade, m1 é 2.
[0400] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, n1 é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, n1 é 0 ou 1. Em outra modalidade, n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, n1 é 2 ou 3. Em outra modalidade, n1 é 0. Em outra modalidade, n1 é 1. Em outra modalidade, n1 é 2. Em outra modalidade, n1 é 3.
[0401] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4. Em outra modalidade, cada s e n são, independentemente, 1 ou 2, em que s + n é < 4. Em outra modalidade, cada s e n são, independentemente, 2 ou 3, em que s + n é < 4. Em outra modalidade, s é 1 e n é 1. Em outra modalidade, s é 2 e n é 2. Em outra modalidade, s é 1 e n é 2. Em outra modalidade, s é 2 e n é 1. Em outra modalidade, s é 3 e n é 1. Em outra modalidade, s é 1 e n é 3.
[0402] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0029
e R4 é -OR5.
[0403] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0030
e R4 é -NR6R6'.
[0404] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0031
e n1 é 1 ou 2.
[0405] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0032
n1 é 1 ou 2 e R4 é -OR5.
[0406] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0033
, n1 é 1 ou 2 e R4 é -NR6R6'.
[0407] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e R4 é -OR5.
[0408] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e R4 é -NR6R6'.
[0409] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0034
, ni é i ou 2, e mi é 0.
[0410] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0035
ni é 1 ou 2, mi é 0 e R4 é -OR5.
[0411] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0036
ni é 1 ou 2, mi é 0 e R4 é -NR6R6’.
[0412] Em algumas modalidades das fórmulas acima, mi é 0 e R4 é -NR6R6'.
[0413] Em algumas modalidades das fórmulas acima, mi é 0 e R4 é -OR5.
[0414] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0037
e mi é 0.
[0415] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0038
m1 é 0 e R4 é -OR5.
[0416] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0039
, m1 é 0 e R4 é -NR6R6’.
[0417] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e m1 é 0.
[0418] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 m1 é 0 e R4 é -OR5.
[0419] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 m1 é 0 e R4 é -NR6R6'.
[0420] Em algumas modalidades das formulas acima, R1 é
Figure img0040
, n1 é 1 ou 2 e m1 é 2.
[0421] Em algumas modalidades das formulas acima, R1 é
Figure img0041
, n1 é 1 ou 2, m1 é 2 e R4 é -OR5.
[0422] Em algumas modalidades das formulas acima, R1 é
Figure img0042
, n1 é 1 ou 2, m1 é 2 e R4 é -NR6R6'.
[0423] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0043
e m1 é 2.
[0424] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0044
, m1 é 2 e R4 é -OR5.
[0425] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0045
m1 é 2 e R4 é -NR6R6'.
[0426] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2 e m1 é 2.
[0427] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 2 e R4 é -OR5.
[0428] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1 ou 2, m1 é 2 e R4 é -NR6R6'.
[0429] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 2 e R4 é -OR5.
[0430] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m1 é 2 e R4 é -NR6R6'.
[0431] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e
Figure img0046
n é 2 e s é 1 ou 2.
[0432] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e
Figure img0047
e R4 é -OR5.
[0433] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e
Figure img0048
e R4 é -NR6R6'.
[0434] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e
Figure img0049
, n é 2, s é 1 ou 2 e m é 0 ou 1.
[0435] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0050
, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0436] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0051
, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0437] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0052
, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0438] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0053
, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0439] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0054
e m é 0 ou 1.
[0440] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0055
m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0441] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0056
m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0442] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0057
m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0443] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0058
m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0444] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e m é 0 ou 1.
[0445] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0446] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2, m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0447] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e R4 é -OR5.
[0448] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 2, s é 1 ou 2 e R4 é -NR6R6'.
[0449] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1 e R4 é -OR5.
[0450] Em algumas modalidades das fórmulas acima, m é 0 ou 1 e R4 é -NR6R6'.
[0451] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0059
m1 é 0, R4 é -OR5e R5 é H, (C6-C10)arila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0060
, ml é 0, R4 é -OR5, e R5 é H, (C6-C10)arila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila.
[0452] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0061
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (Ce-Ci0)arila ou (Ci-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (Ce-Ci0)arila e heteroarila de 5 ou e membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é 0, i ou 2. Em R4 outra modalidade, Ri é
Figure img0062
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (Ce- Ci0)arila ou (Ci-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (Ce- Ci0)arila e heteroarila de 5 ou e membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é i ou 2. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0063
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (Ce- Ci0)arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (Ce- Ci0)arila e heteroarila de 5 ou e membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é 0. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0064
, m1 é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6- C10)arila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e n1 é 1. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0065
, ml é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6- C10)arila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e n1 é 2.
[0453] Em outra modalidade, Rié
Figure img0066
, mi é 0, R4 é - OR5, R5 é H, (C6-C10)arila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é 0, i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0067
mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6-Cio)arila ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é R4 i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0068
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um R4 a três (C6-Cw)arila e ni é 0. Em outra modalidade, Rié
Figure img0069
mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é i. Em outra modalidade, Ri
Figure img0070
mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H, (C6—Cio)ariia ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila e n1 é 2.
[0454] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0071
, mi é 0, R4 é -OR5e R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-Ci0)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, Ri
Figure img0072
, mi é 0, R4 é -OR5e R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6- Ci0)arila.
[0455] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0073
, mi é 0, R4 é - OR5, R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6- Ci0)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é 0, i ou 2. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0074
m1 é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-Ci0)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0075
m1 é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e n1 é 0. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0076
R4 é -OR5, R5 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-Ci0)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é i. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0077
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C6-Ci0)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende i a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S e ni é 2.
[0456] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0078
, mi é 0, R4 é - OR5, R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é 0, i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0079
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0080
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é 0. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0081
H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila e ni é i. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0082
, mi é 0, R4 é -OR5, R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6- Ci0)arila e ni é 2.
[0457] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0083
mi é 0, R4 é -NR6R6‘e R6 e R6‘, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0458] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0084
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S e opcionalmente substituído por um a quatro R8e ni é R4 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0085
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e R4 n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0086
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e ni é R4 0. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0087
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S e opcionalmente substituído por um a quatro R8e ni é i. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0088
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6‘, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e n1 é 2.
[0459] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0089
mi é o, R4 é -NR6R6‘e R6 e R6’ são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0090
mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6‘ são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9.
[0460] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0091
mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6’ são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e n1 é 0, 1 ou R4 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0092
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6’ são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1- C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0093
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci- C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é 0.
[0461] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0094
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e n1 é 1. Em R4 outra modalidade, Ri é
Figure img0095
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1- C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é 2.
[0462] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0096
, mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0463] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0097
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e n1 é 0, 1 ou 2. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0098
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6‘são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é i ou 2. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0099
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 e R6‘são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é 0.
[0464] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0100
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e n1 é 1. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0101
m1 é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são,cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e n1 é 2.
[0465] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0102
, mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8e R7 é (C6-Ci0)arila.
[0466] Em outra modalidade, R1 é
Figure img0103
m1 é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-C10)arila e n1 é 0, 1 ou 2.
[0467] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0104
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0105
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é 0.
[0468] Em outra modalidade, R1 é
Figure img0106
m1 é 0, R4 é NR6R6', R6 e R6'são, cada um, independentemente H, (Ci-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Cio)arila e ni é 1. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0107
, mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1- C6)alquila ou (Ci-C6)haloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é 2.
[0469] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0108
, mi é 0, R4 é -NR6R6'e R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0109
, m1 é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H, (C1- C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6' é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0470] Em outra modalidade, R1 é ,
Figure img0110
m1 é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0471] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0111
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é 0, i ou 2.
[0472] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0112
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0113
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H, (Ci—C6)haioa|quiia ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (Ci- C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é 0.
[0473] Em outra modalidade, R1 é
Figure img0114
, m1 é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é i. Em outra modalidade, Ri é R4
Figure img0115
, mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é 2.
[0474] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0116
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, e R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9.
[0475] Em outra modalidade, Ri e,
Figure img0117
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é 0, i ou 2. R4
[0476] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0118
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e n1 é 1 ou 2. Em outra modalidade, R1 é ,
Figure img0119
m1 é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H, (C1- C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e n1 é 0.
[0477] Em outra modalidade, R1 é ,
Figure img0120
m1 é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e n1 é 1. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0121
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H, (Ci- C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é 2.
[0478] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0122
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H, (C1-C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-Ci0)arila. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0123
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H, (Ci- C6)haloalquila ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0124
mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H, (Ci- C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é i. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0125
mi é 0, R4 é —NR6R6’, R6 é H (Cl. C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H, (Ci-C6)haloalquila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é 2.
[0479] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0126
mi é 0, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0127
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0480] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0128
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0129
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é i. Em outra R4 modalidade, Ri é
Figure img0130
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-Ci0)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9e ni é 2.
[0481] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0131
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6' é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0132
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9. R4
[0482] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0133
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é i R4 ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0134
, mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é i. Em R4 outra modalidade, Ri é
Figure img0135
mi é 0, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou dois R9e ni é 2.
[0483] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0136
, mi é 0, R4 é - NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-Cio)arila. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0137
, mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é i ou 2. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0138
mi é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6-Ci0)arila e ni é i. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0139
, m1 é 0, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R7 é (C6- Ci0)arila e ni é 2.
[0484] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0140
, m é 0, n é i e s é i. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0141
, m é 0, n é i, s é i e R4 é -OR5. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0142
m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -OR5e R5 é H, (C6-Cio)arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-Ci0)arila. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0143
m é 0, n é 1, s é 1, R4 é - OR5e R5 é H ou (C1-Ce)alquila opcionalmente substituída por um a três (Ce-C10)arila.
[0485] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0144
, m é 0, n é 1, s é 1 e R4 é -NReRe'. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0145
, m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -NReRe’e Re é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0146
, m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -NReRe’, Re é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra R4 (R3)m modalidade, Ri é
Figure img0147
, m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -NReRe’, Re é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0486] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0148
, m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou more R9.
[0487] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0149
, m é 0, n é 1, s é 1, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila.
[0488] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0150
, m é 0, n é 2 e s é 1. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0151
, m é 0, n é 2, s é 1 e R4 é -OR5. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0152
m é 0, n é 2, s é 1, R4 é -OR5e R5 é H ou (Ci- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila.
[0489] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Ri é
Figure img0153
m é 0, n é 2, s é 1 e R4 é -NR6R6’. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0154
m é 0, n é 2, s é 1, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0155
, m é 0, n é 2, s é 1, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, Ri
Figure img0156
, m é 0, n é 2, s é 1, R4 é -NR6R6’, R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0490] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0157
m é 0, n é 2, s é 1, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-Ci0)arila opcionalmente substituída por um ou more R9.
[0491] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0158
, m é 0, n é 2, s é i, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila.
[0492] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0159
, m é 0, n é 2 e s é 2. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0160
, n é 2, s é 2 e R4 é -OR5. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0161
m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -OR5e R5 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6-C10)arila.
[0493] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0162
, m é 0, n é 2, s é 2 e R4 é -NR6R6’. Em outra modalidade, RI é
Figure img0163
m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, RI é
Figure img0164
m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, RI é
Figure img0165
, m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3- C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0494] Em outra modalidade, RI é n
Figure img0166
, m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou more R9.
[0495] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0167
, m é 0, n é 2, s é 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila.
[0496] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0168
m é 0, n é 2, s é 1 ou 2 e R4 é -OR5. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0169
m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é -OR5 e R5 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três (C6- C10)arila.
[0497] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 é
Figure img0170
, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2 e R4 é -NR6R6’. Em outrai modalidade, Ri é
Figure img0171
m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é -NR6R6‘e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R1 é
Figure img0172
, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é - NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, R1 é ,
Figure img0173
m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é-NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6' é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C3-C7)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um ou dois R9.
[0498] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0174
m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um ou mais R9.
[0499] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0175
, m é 0, n é 2, s é 1 ou 2, R4 é -NR6R6', R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7e R7 é (C6-Ci0)arila.
[0500] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0176
, mi é 0, n1 é 1,2 ou 3, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em outra modalidade, Ri é
Figure img0177
, ml é 0, n1 é 2 ou 3, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0501] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0178
, mi é 0, n1 é 1 ou 2, R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0502] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0179
s, mi é 0, n1 é 1,R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0503] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0180
, ml é 0, n1 é 2,R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0504] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0181
, mi é 0, n1 é 3,R4 é -NR6R6'e R6 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7, R6'é H ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R7 ou R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0505] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0182
, mi é 0, n1 é 1,2 ou 3, R4 é -NR6R6'e R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a Xh quatro R8. Em ainda outra modalidade, Ri é
Figure img0183
, mi é 0, ni é 2 ou 3, R4 é -NR6R6'e R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0506] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0184
, ml é 0, n1 é 1 ou 2, R4 é -NR6R6'e R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em ainda outra modalidade, Ri é
Figure img0185
, mi é 0, n1 é 1, R4 é -NR6R6'e R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0507] Em outra modalidade, Ri é
Figure img0186
, mi é 0, n1 é 2,R4 é -NR6R6'e R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente i a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8. Em ainda outra modalidade, Ri é
Figure img0187
, mi é 0, ni é 3, R4 é -NR6R6'e R6 e R6' , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8.
[0508] Modalidade 1: Um composto de Fórmula (I'), em que: X1 e X2 são, cada um, independentemente H, (C1-C4)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C4)haloalquila,
[0509] (C1-C6)haloalcóxi, (C3-C7)cicloalquila, halogênio, -CN, -OH ou -NH2;
[0510] Rx é H ou D;
[0511] RI é
Figure img0188
[0512] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0513] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0514] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0515] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0516] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2;
[0517] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0518] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0519] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C2-C6)hidroxialquila,
[0520] (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7 e em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R12; ou
[0521] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 8 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0522] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2; cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0523] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O(C3-C7)cicloalquila, -O-anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, -O(C6-C10)arila ou O- heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três R10 e a cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R11; ou
[0524] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por dois R15; ou dois R8 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R8 juntamente com o mesmo átomo ao qual estão ligados formam a =(O);
[0525] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0526] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou
[0527] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O,N e S opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2; ou dois R9 quando em átomos adjacentes juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0528] cada R10 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0529] cada R11 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila,
[0530] (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0531] cada R12 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)alcóxi,
[0532] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH, -CN ou -NH2;
[0533] dois R12 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0534] R13 e R14 são, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0535] dois R15 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C4-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O,N e S;
[0536] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0537] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0538] cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4; ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0539] Modalidade 2. O composto da Modalidade 1, que tem uma Fórmula (I), em que:
[0540] Rx é H ou D;
[0541] RI é
Figure img0189
[0542] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0543] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0544] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0545] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila,halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0546] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, OH ou -NH2;
[0547] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0548] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0549] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou
[0550] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0551] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0552] cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0553] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência,halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -CN, -OH ou -NH2, em que o alcóxi é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0554] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0555] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou
[0556] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0557] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0558] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4;
[0559] ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0560] Modalidade 2A. O composto de Modalidade 1, que tem uma Fórmula (I), em que:
[0561] Rx é H ou D;
[0562] R1 é
Figure img0190
[0563] cada R2 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila,
[0564] (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -CN, -OH ou -NH2; ou
[0565] dois R2, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou dois R2 em conjunto quando em átomos de carbono adjacentes formam uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; ou
[0566] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0567] cada R3 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, -OH ou -NH2;
[0568] R4 é -OR5 ou -NR6R6';
[0569] R5 é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre (C6-C10)arila e heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0570] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R7; ou
[0571] R6 e R6', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro R8; ou
[0572] R2 e R6, juntamente com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que compreende opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionais selecionados dentre O, N e S, e opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados, cada um, independentemente dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0573] cada R7 é (C3-C7)cicloalquila, anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila, a heterocicloalquila, a arila e a heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R9;
[0574] cada R8 é independentemente, em cada ocorrência, halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -CN, -OH ou - NH2; ou
[0575] dois R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S;
[0576] cada R9 é independentemente, em cada ocorrência, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN ou -NH2; ou
[0577] dois R9 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros que compreende 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, halogênio, -OH, -CN e -NH2;
[0578] m e m1 são, cada um, independentemente 0, 1 ou 2;
[0579] n1 é 0, 1, 2 ou 3; e
[0580] cada s e n são, independentemente, 1, 2 ou 3, em que s + n é < 4;
[0581] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0582] Modalidade 3. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, em que R1 é .
Figure img0191
[0583] Modalidade 4. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, em que n1 é 0, 1 ou 2.
[0584] Modalidade 5. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 3 e 2A, em que m1 é 0.
[0585] Modalidade 6. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 3 e 2A, em que m1 é 2.
[0586] Modalidade 7. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, em que R1 é
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[0587] Modalidade 8. O composto da Modalidade 7, em que n é 2 e s é 1 ou 2.
[0588] Modalidade 9. O composto da Modalidade 7 ou 8, em que m é 0 ou 1.
[0589] Modalidade 10. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, que tem uma Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0590] Modalidade 11. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, que tem uma Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii) ou Fórmula (Ij), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0591] Modalidade 12. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, que tem uma Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io) ou Fórmula (Ip), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0592] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 12 e 2A, em que R4 é -OR5.
[0593] Modalidade 14. O composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 12 e 2A, em que R4 é -NR6R6'.
[0594] Modalidade 15. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 e 2A, que tem uma Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is) ou Fórmula (It), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0595] Modalidade 16. O composto da Modalidade 1 selecionado dentre:
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ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0596] Modalidade 17. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0597] Modalidade 18. A composição farmacêutica da Modalidade 17 que compreende adicionalmente pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0598] Modalidade 19. A composição farmacêutica da Modalidade 17 ou Modalidade 18, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0599] Modalidade 20. Um método para degradar IKZF2 que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0600] Modalidade 21. Um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, de qualquer uma das Modalidades 1a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0601] Modalidade 22. Um método para modular os níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0602] Modalidade 23. Um método para reduzir a proliferação de uma célula, em que o método compreende colocar a célula em contato com um composto, de qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0603] Modalidade 24. Um método para tratar câncer que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 15 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0604] Modalidade 25. O método da Modalidade 24, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0605] Modalidade 26.O método da Modalidade 24, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico
[0606] Modalidade 27. Um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0607] Modalidade 28. O método das Modalidades 20 a 27, em que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0608] Modalidade 29. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0609] Modalidade 30. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0610] Modalidade 31. Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.
[0611] Modalidade 32. O composto da Modalidade 31, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0612] Modalidade 33. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16 e 2A, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.
[0613] Modalidade 34. O uso da Modalidade 33, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0614] Modalidade 35. O método da Modalidade 24, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0615] Modalidade 36. O composto da Modalidade 31, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0616] Modalidade 37. O uso da Modalidade 33, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0617] Em outra modalidade da divulgação, os compostos da presente divulgação são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[0618] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas estão incluídas dentro da presente divulgação, incluindo as misturas das mesmas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0619] Os compostos da divulgação, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-fármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente divulgação.
[0620] Os compostos da divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Entende-se que todas as formas esteroisoméricas dos compostos da divulgação assim como as misturas das mesmas, incluindo as misturas racêmicas, formam parte da presente divulgação. Adicionalmente, a presente divulgação abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da divulgação incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como suas misturas, são abrangidas dentro do escopo da divulgação. Cada composto representado no presente documento inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0621] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisioquímicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereoisomérica por meio de reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, um auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando-se) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da divulgação podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta divulgação. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0622] É também possível que os compostos da divulgação possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas dentro do escopo da divulgação e estruturas e nomes químicos. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta divulgação.
[0623] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta divulgação, visto que são isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do escopo da divulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta divulgação.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da divulgação podem ser, por exemplo, substancialmente isentos de outros isômeros ou são misturados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou outros selecionados.
[0624] Os centros quirais dos compostos da divulgação podem ter configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).
[0625] O uso dos termos "sal", "solvato", “éster", "pró-fármaco” e similares pode ser aplicado igualmente ao sal, solvato, éster e pró- fármacos de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.
[0626] Os compostos da divulgação podem formar sais que estão também dentro do escopo da divulgação. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é, de modo geral, entendida incluindo a referência a sais do mesmo, a não ser que indicado de outro modo.
[0627] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usados como o composto per se. Também é concebido que qualquer fórmula apresentada no presente documento represente formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, respectivamente. A divulgação inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definido no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tal como 3H, 13C e 14C, estão presentes. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F, 11C ou composto identificado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT.
[0628] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado, requisitos de dosagem reduzidos, inibição de CYP450 reduzida (competitiva ou dependente de tempo) ou um aprimoramento em índice terapêutico. Por exemplo, a substituição por deutério pode modular efeitos colaterais indesejáveis do composto não deuterado, como inibição de CYP450 competitiva, inativação de CYP450 dependente do tempo, etc. Entende-se que deutério nesse contexto se refere a um substituinte em compostos da presente divulgação. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta divulgação for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0629] Os compostos isotopicamente identificados da presente divulgação podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou executando-se os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo com o uso de um reagente isotopicamente identificado adequado no lugar do reagente não isotopicamente identificado.
[0630] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a divulgação, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
[0631] A presente divulgação se refere a compostos que são moduladores de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0632] A presente divulgação se refere a compostos que são moduladores de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente divulgação diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente divulgação reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente divulgação são degradadores de IKZF2.
[0633] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação são seletivos em relação a outras proteínas. Conforme usado no presente documento, "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" significa, por exemplo, um composto da divulgação, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína específica ou degrada uma proteína específica até um ponto maior que qualquer outra proteína. Um "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, uma proteína específica a sua capacidade de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se o EC50 ou IC50 dos compostos.
[0634] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedido são moduladores de IKZF2 seletivos. Conforme usado no presente documento, "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto IKZF2 seletivo" se refere a um composto do pedido, por exemplo, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína IKZF2 ou degrada proteína IKZF2 até um ponto maior que qualquer outra proteína, particularmente qualquer proteína (fator de transcrição) da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0635] Um "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto de IKZF2 seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular níveis de proteína IKZF2 a sua capacidade de modular os níveis de outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas. Por exemplo, uma substância pode ser avaliada quanto à sua capacidade de modular os níveis de proteína IKZF2, assim como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 e outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se a EC50 dos compostos. Em algumas modalidades, um degradador de IKZF2 seletivo é identificado comparando-se a capacidade de um composto de degradar IKZF2 a sua capacidade de degradar outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas.
[0636] Em certas modalidades, os compostos do pedido são degradadores de IKZF2 que exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas.
[0637] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0638] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1.
[0639] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3.
[0640] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4.
[0641] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5.
[0642] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5).
[0643] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1.
[0644] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3.
[0645] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5.
[0646] Em algumas modalidades, a degradação de IKZF2 é medida por EC50.
[0647] A potência pode ser determinada pelo valor de EC50. Um composto com um valor de EC50 mais baixo, conforme determinado sob condições de degradação substancialmente similares, é um degradador mais potente em relação a um composto com um valor de EC50 mais alto. Em algumas modalidades, as condições substancialmente similares compreendem determinar a degradação de níveis de proteína em células que expressam a proteína específica ou um fragmento de qualquer uma das mesmas.
[0648] A divulgação é direcionada a compostos, conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos.
E. Métodos para Sintetizar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0649] Os compostos da presente divulgação podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sintéticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.
[0650] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme apresentado em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário em conformidade com os princípios gerais ou química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Os processos de seleção, assim como as condições da reação e a ordem de sua execução, devem ser compatíveis com a preparação de compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I).
[0651] Aqueles que são versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da presente divulgação. Consequentemente, a presente divulgação inclui todos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais também. Quando for desejado que um composto seja um enantiômero ou um diastereômero único, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consultar, por exemplo, "Stereochemistry of Organic compostos" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0652] Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de Compostos
[0653] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como constatado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, porém sem limitação, os métodos descritos abaixo.
[0654] Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados seguindo as etapas apresentadas nos Esquemas Gerais I, II, III, IVe V que compreendem sequências diferentes de intermediários de montagem I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, II-a, II-b, II-c, III-a, III-b, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d1, IV-d2, IV-e1, IV-e2, IV-f, V-a, V-b, V-c1, V-c2, V-d1e V-d2. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.Esquema Geral I
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[0655] em que Rx, R2, R6', R7, X1, X2, m1e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0656] A maneira geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que Ri é
Figure img0339
R4 é -NR6R6‘e R6 é alquila substituída por R7 ou alquila opcionalmente substituída usando intermediários I-a, I-b, I-c, I-d, I-ee I-f é descrita no Esquema Geral I. Acoplamento de I-a com 1,2-aminoálcool I-b usando um catalisador (por exemplo, Ni(glima)Cl2 com 4,4-di-terc-butil-2,2'-diporidila (dtbbpy)) e fotocatalisador (por exemplo, 4,4 ‘ -bis(1,1-dimetiletil)-2,2 ‘ -bipiridina-N1,N1 ‘ ]bis[3,5- difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Ir í dio(III)hexafluorofosfato (Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6)), uma base (por exemplo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TMP), quinuclidina ou carbonato de potássio (K2CO3)), e em um solvente, (por exemplo, acetonitrila (MeCN)), sob irradiação de luz LED azul produz I-c. Quando P é um grupo protetor (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc) ou 2- (trimetilsilil)etoximetila (SEM)), intermediário I-c é desprotegido usando um ácido forte como ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfônico (MsOH), ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), MeCN ou diclorometano (DCM)) opcionalmente à temperatura elevada para fornecer I-d. Aminação redutiva de I-d com aldeído ou cetona I-f fornece compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila substituída. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila opcionalmente substituída podem ser obtidos por alquilação de I-d com haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-e na presença de uma base (por exemplo, trietilamina (Et3N), N,N-di-isopropiletilamina (i-Pr2NEt), carbonato de césio (Cs2CO3), etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, N,N- dimetilformamida (DMF), etc.), e opcionalmente à temperatura elevada.Esquema Geral II
Figure img0340
[0657] em que Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n e s são conforme definido na Fórmula (I').
[0658] A maneira geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que Ri é
Figure img0341
, R4 é -NR6R6‘e R6 é alquila substituída por R7 ou alquila opcionalmente substituída usando intermediários I-a, II-a, II-b, II-c, I-ee I-f é descrita no Esquema Geral II. O acoplamento de I-a com 1,2-aminoálcool II-a com o uso de um catalisador (por exemplo, Ni(glima)Cl2 com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (dtbbpy)) e um fotocatalisador (por exemplo, 4,4 ‘ -bis(1,1-dimetiletil)-2,2‘ -bipiridina- N1,N1 ‘ ]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Ir í dio(III) hexafluorofosfato(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6)), uma base (por exemplo, TMP, quinuclidina ou K2CO3), e em um solvente, (por exemplo, MeCN), sob irradiação de luz LED azul rende II-b. Quando P é um grupo protetor (por exemplo, Boc ou SEM), o intermediário II-b é desprotegido com o uso de um ácido forte como TFA, MsOH ou HCl em um solvente (por exemplo, THF, MeCN ou DCM) opcionalmente à temperatura elevada para fornecer II-c. A aminação redutiva de II-c com aldeído ou cetona I-f fornece compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila substituída. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila opcionalmente substituída podem ser obtidos por alquilação de II-c com haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-e na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, DMF, etc.), e opcionalmente à temperatura elevada. Esquema Geral III
Figure img0342
[0659] em que Rx, R2, R5, X1, X2, m1e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0660] A maneira geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que Ri
Figure img0343
R4 é -OR5' com o uso de intermediários Ia, III-ae III-b é descrita no Esquema Geral III. O acoplamento de I-a com 1,2-dióis ou 1,2-eterálcoois III-a com o uso de um catalisador (por exemplo, Ni(glima)Cl2 com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (dtbbpy)) e um fotocatalisador (por exemplo, 4,4 ‘ -bis(1,1-dimetiletil)-2,2‘ -bipiridina-N1,N1 ‘ ]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Ir í dio(III)hexafluorofosfato(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)), uma base (por exemplo, TMP, quinuclidina ou K2CO3), e em um solvente, (por exemplo, MeCN), sob irradiação de luz LED azul rende III-b. Quando P é um grupo protetor (por exemplo, SEM), o intermediário III-b é desprotegido com o uso de um ácido forte como TFA, MsOH ou HCl em um solvente (por exemplo, THF, MeCN ou DCM) opcionalmente à temperatura elevada para fornecer os compostos desejados de Fórmula (I') em que R5 é H ou alquila substituída.Esquema Geral IV
Figure img0344
[0661] em que Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n e s são conforme definido na Fórmula (I').
[0662] A maneira geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que Ri é
Figure img0345
, R4 é -NR6R6‘e R6 é alquila substituída por R7 ou alquila opcionalmente substituída com o uso de intermediários IVa, IV-b, IV-c, IV-d1, IV-d2, IV-e1, IV-e2, IV-f, I-ee I-f é descrita no Esquema Geral IV. O acoplamento de IV-a com 1,2-aminoálcool II-a com o uso de um catalisador (por exemplo, Ni(glima)Cl2 com 4,4-di-terc- butil-2,2'-dipiridila (dtbbpy)) e um fotocatalisador, (por exemplo, 4,4 ‘ - bis(1,1-dimetiletil)-2,2 ‘ -bipiridina-N1,N1 ‘ ]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Ir í diuo(III) hexafluorofosfato(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)), uma base (por exemplo, TMP, quinuclidina ou K2CO3), e em um solvente, (por exemplo, MeCN), sob irradiação de luz LED azul rende IV-b. Quando P é um grupo protetor (por exemplo, Boc), o intermediário IV-b é desprotegido com o uso de um ácido forte como TFA ou HCl em um solvente (por exemplo, THF ou DCM) opcionalmente à temperatura elevada rende IV- c. A aminação redutiva de IV-c com aldeído ou cetona I-f fornece IV-d. Alternativamente, os compostos IV-d podem ser obtidos por alquilação de IV-c com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-e na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, DMF, etc.), e opcionalmente à temperatura elevada. O intermediário IV-d pode ser, então, convertido no intermediário haloéster correspondente IV-e com o uso de SOCl2 em um solvente (por exemplo, EtOH) a temperaturas elevadas. A ciclização de IV-e com 3-aminopiperidina-2,6-diona IV-f (ou seu sal de HCl ou CF3CO2H) com base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, DMF) à temperatura elevada fornece os compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila substituída.Esquema Geral V:
Figure img0346
[0663] em que Rx, R3, R6', R7, X1, X2, m, n e s são conforme definido na Fórmula (I').
[0664] A maneira geral de preparar compostos de Fórmula (I') em que Ri é
Figure img0347
, R4 é -NR6R6‘e R6 é alquila substituída por R7 ou alquila opcionalmente substituída com o uso de intermediários IV-a, IV-f, V-a, V-b, V-c1, V-c2, V-d1, V-d2, I-b, I-ee I-f é descrita no Esquema Geral V. O acoplamento de IV-a com 1,2-aminoálcool I-b com o uso de um catalisador (por exemplo, Ni(glima)Cl2 com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (dtbbpy)) e um fotocatalisador, (por exemplo, 4,4 ‘ -bis(1,1- dimetiletil)-2,2 ‘ -bipiridina-N1,N1 ‘ ]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)- 2-piridinila-N]fenil-C]Ir í dio(III)hexafluorofosfato(Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy] PF6)), uma base (por exemplo, TMP, quinuclidina ou K2CO3), e em um solvente, (por exemplo, MeCN), sob irradiação de luz LED azul rende Va. Quando P é um grupo protetor (por exemplo, Boc), o intermediário Va é desprotegido com o uso de um ácido forte como TFA ou HCl em um solvente (por exemplo, THF ou DCM) opcionalmente à temperatura elevada rende V-b. A aminação redutiva de V-b com aldeído ou cetona I-f fornece V-c2. V-c1 pode ser obtido por alquilação de V-b com um haleto de alquila, tosilato ou mesilato I-e na presença de uma base (por exemplo, Et3N, i-Pr2NEt, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, MeCN, DMF, etc.), e opcionalmente à temperatura elevada. Os intermediários V-c1 e V-c2 podem ser, então, convertidos no intermediário haloéster correspondente V-d1 e Vd2 com o uso de SOCl2 em um solvente (por exemplo, EtOH) e opcionalmente a temperaturas elevadas. A ciclização de V-d1 ou Vd2 com 3-aminopiperidina-2,6-diona IV-f (ou seu sal de HCl ou CF3CO2H) com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, DMF) e opcionalmente à temperatura elevada fornece os compostos de Fórmula (I') em que R6 é uma alquila substituída ou uma alquila opcionalmente substituída.
[0665] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros e isômeros cis/trans resultantes do processo descrito acima pode ser preparada em seus componentes únicos por técnica de sal quiral, cromatografia com o uso de fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.
[0666] Quaisquer racematos resultantes de compostos da presente divulgação ou de intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberação do composto acídico ou básico opticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empregada para a resolução dos compostos da presente divulgação nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os compostos racêmicos da presente divulgação ou intermediários racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.
[0667] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
[0668] Deve-se compreender que, na descrição e formula mostradas acima, os vários grupos Rx, R2, R3, R5, R6', R7, X1, X2, m, m1, n, n1 e s e outras variáveis são conforme descrito acima, exceto quando indicado de outro modo. Além disso, para propósitos sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais I, II, III, IV e V são meramente representativos com radicais escolhidos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compostos de Fórmula (I'), conforme definido no presente documento.
F. Métodos para Usar Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0669] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0670] Em outro aspecto, a divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0671] Em outro aspecto, a divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela redução dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0672] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0673] Em outro aspecto, a divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0674] Em outro aspecto, a divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0675] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0676] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0677] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0678] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução ou diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0679] A presente divulgação também se refere ao uso de um degradador de IKZF2 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0680] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0681] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 mediado, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0682] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0683] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0684] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0685] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0686] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0687] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0688] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0689] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0690] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0691] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0692] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0693] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0694] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0695] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0696] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0697] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0698] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0699] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0700] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0701] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0702] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0703] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0704] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0705] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0706] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0707] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0708] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0709] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados a uma diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0710] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para diminuir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0711] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0712] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0713] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0714] A presente divulgação também se refere ao uso de um modulador de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0715] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0716] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0717] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0718] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0719] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0720] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0721] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0722] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0723] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0724] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0725] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0726] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0727] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0728] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar câncer. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0729] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer.
[0730] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
[0731] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer.
[0732] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar um câncer dependente de IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0733] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0734] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2.
[0735] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0736] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0737] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0738] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0739] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0740] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0741] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2
[0742] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0743] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0744] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0745] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4
[0746] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0747] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0748] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0749] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0750] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0751] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0752] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0753] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0754] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0755] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0756] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0757] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0758] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0759] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0760] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para degradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0761] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0762] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0763] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0764] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, que reduz os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0765] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0766] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célula pelos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0767] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0768] Em outro aspecto, a divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0769] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0770] Em outro aspecto, a divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0771] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0772] Em outro aspecto, a divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0773] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0774] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para degradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0775] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0776] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0777] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0778] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0779] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0780] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0781] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0782] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0783] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0784] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0785] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 ou dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0786] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para degradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0787] Outro aspecto da divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0788] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0789] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0790] Outro aspecto da divulgação se refere a um método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0791] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0792] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0793] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0794] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2. O método compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0795] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0796] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0797] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0798] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O método compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0799] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0800] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0801] Outro aspecto da divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0802] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0803] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0804] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0805] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0806] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0807] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0808] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0809] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0810] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0811] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0812] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0813] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0814] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0815] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0816] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0817] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0818] Em outro aspecto, a presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0819] Outro aspecto da presente divulgação se refere ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0820] Os compostos da presente divulgação podem ser usados para o tratamento de cânceres, incluindo, porém sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer cervical associado a Papilomavírus Humano, orofaríngeo, peniano, anal, tireoidiano ou vaginal ou carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso de grandes células B. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecidos moles selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0821] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio incluindo, porém sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer cervical associado a Papilomavírus Humano, orofaríngeo, peniano, anal, tireoidiano ou vaginal ou carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso de grandes células B. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecidos moles selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0822] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio afetado pela modulação, redução ou diminuição de níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 é uma doença ou distúrbio incluindo, porém sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer cervical associado a Papilomavírus Humano, orofaríngeo, peniano, anal, tireoidiano ou vaginal ou carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso de grandes células B. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecidos moles selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0823] Em algumas modalidades dos métodos acima, o câncer dependente de IKZF2 e o câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 é um câncer selecionado dentre lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer cervical associado a Papilomavírus Humano, orofaríngeo, peniano, anal, tireoidiano ou vaginal ou carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma difuso de grandes células B. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecidos moles selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente, um câncer imunogênico, sarcoma de Ewing, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo-negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal estável de microssatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
[0824] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são modulados pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2.
[0825] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados pela degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos pela degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2 e IKZF4.
[0826] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente divulgação que modula níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 pela degradação de IKZF2 e/ou IKZF4, é para fornecer tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer e metástase.
[0827] Os compostos divulgados da divulgação podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[0828] Os compostos da aplicação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, os efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias antiproliferativas, anticâncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.
[0829] A terapia de combinação inclui a administração dos presentes compostos em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (como, mas sem limitação, um segundo e diferente agente antineoplásico ou um segundo agente que alveja Helios ou outro alvo de câncer) e terapias de não fármaco (como, mas sem limitação, tratamento por cirurgia ou radiação). Por exemplo, os compostos da aplicação podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferencialmente compostos que podem intensificar o efeito dos compostos da aplicação. Os compostos da aplicação podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia.
G. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem de Compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I)
[0830] A administração dos compostos divulgados pode ser alcançada por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[0831] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições divulgadas podem estar em forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em dosagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuticas convencionais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administradas de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0832] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da divulgação e um carreador farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, com óleo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega 3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e/ou polietileno glicol; também para tabletes; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou betalactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio ou tragacanto, ceras, e/ou polivinilpirrolidona, se desejável; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, colorante, aromatizante e adoçante; f) um agente emulsificante ou dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que intensifica a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropila- ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0833] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteínas, como albumina, partículas de quilomícrom, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.
[0834] Os compostos divulgados também podem ser formulado como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como carreadores.
[0835] Os compostos divulgados também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomo, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[0836] Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídicos é hidratado com uma solução aquosa para uma camada lipídica de forma que encapsula o fármaco, conforme descrito na Patente n° U.S. 5.262.564, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0837] Os compostos divulgados também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspanamidafenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Adicionalmente, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi- hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma modalidade, os compostos divulgados não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[0838] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissolver em líquido antes da injeção.
[0839] Outro aspecto da divulgação é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I') ou Formula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo.
[0840] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[0841] Em uma modalidade, a divulgação fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma contém um composto da presente divulgação. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, uma garrafa dividida ou um pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a embalagem de tabletes, cápsulas e similares.
[0842] O estojo da divulgação pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da divulgação compreende tipicamente instruções para administração.
[0843] O regime de dosagem que utiliza o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da afecção a ser tratada; a rota de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.
[0844] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando usados para os efeitos indicados, estão na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto divulgado, conforme necessário para tratar a afecção. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 2.500, 3.500, ou 5.000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado.
H. Terapia de Combinação
[0845] Os compostos da divulgação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outros agentes cancerígenos. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.
[0846] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencialmente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da presente divulgação.
[0847] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente invenção pode ser combinado com outros agentes terapêuticos, tais como outros agentes anticancerígenos, agentes antialérgicos, agentes antináuseas (ou antieméticos), analgésicos, agentes citoprotetores e combinações dos mesmos.
[0848] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são administrados em combinação com um ou mais segundos agentes selecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de PD-L1, um inibidor de LAG-3, uma citocina, um antagonista A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0849] Em outra modalidade, um ou mais agentes quimioterápicos são usados em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer, em que os ditos agentes quimioterápicos incluem, porém sem limitação, anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), bussulfano (Myleran®), injeção de bussulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desóxi-5-fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucil (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® ou Neosar®), citarabina, citosina arabinosídeo (Cytosar-U®), injeção de lipossomo de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegan), hidrocloreto de daunorrubicina (Cerubidine®), injeção de lipossomo de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), hidrocloreto de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etoposida (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, Gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiureia (Hydrea®), Idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Camptosar®), L-asparaginase (ELSPAR®), leucovorina cálcica, melfalano (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), foenix (Ítrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposida (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), hidrocloreto de topotecano para injeção (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), vinorrelbina (Navelbine®), epirrubicina (Ellence®), oxaliplatina (Eloxatin®), exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) e fulvestrant (Faslodex®).
[0850] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais outros anticorpos anti-HER2, por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, margetuximabe, ou HT-19 descrito acima, ou com outros conjugados anti-HER2, por exemplo, ado-trastuzumabe emtansina (também conhecido como Kadcyla®, ou T-DM1).
[0851] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores da tirosina quinase, incluindo, porém sem limitação, inibidores de EGFR, inibidores de Her3, inibidores de IGFR e inibidores de Met, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0852] Por exemplo, os inibidores de tirosina quinase incluem, porém sem limitação, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®); Linifanibe (N- [4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, alsotambém conhecido como ABT 869, disponível junto à Genentech); malato de Sunitinibe (Sutent®); Bosutinibe (4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-6-metóxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606 e descrito na Patente n° US 6.780.996); Dasatinibe (Sprycel®); Pazopanibe (Votrient®); Sorafenibe (Nexavar®); Zactima (ZD6474); e Imatinibe ou mesilato de Imatinibe (Gilvec® e Gleevec®).
[0853] Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) incluem, mas não se limitam a, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®), Gefitinibe (Iressa®); N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7- [[(3''S'')-tetra-hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetilamino)-2- butenamida, Tovok®); Vandetanibe (Caprelsa®); Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); dicloridrato de Canertinibe (CI1033); 6-[4-[(4-Etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]- 7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE788, CAS 497839-62-0); Mubritinibe (TAK165); Pelitinibe (EKB569); Afatinibe (Gilotrif®); Neratinibe (HKI-272); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]-1H-indazol-5- il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3- morfolinilmetílico (BMS599626); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metóxi- 7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]met0xi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); e 4-[4-[[(1R)-1-Feniletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS187724-61-4).
[0854] Os anticorpos EGFR incluem, porém sem limitação, Cetuximabe (Erbitux®); Panitumumabe (Vectibix®); Matuzumabe (EMD-72000); Nimotuzumabe (hR3); Zalutumumabe; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); e ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
[0855] Outros inibidores de HER2 incluem, porém sem limitação, Neratinibe (HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida e descritos na Publicação PCT N° WO 05/028443); Lapatinibe ou ditosilato de Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3- metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetra- hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida (BIBW-2992, CAS 850140-72-6); ácido N-[4-[[1-[(3-Fluorofenil)metil]- 1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3-morfolinilmetílico (BMS 599626, CAS 714971-09-2); dicloridrato de Canertinibe (PD183805 ou CI-1033); e N-(3,4-Dicloro-2- fluorofenil)-6-met0xi-7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8).
[0856] Os inibidores de HER3 incluem, porém sem limitação, LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111 e MEHD-7945A.
[0857] Os inibidores de MET incluem, porém sem limitação, Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Foretinibe (GSK1363089, anteriormente XL880, CAS 849217-64-7); Tivantinibe (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-ilóxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxamida (AMG 458); Crizotinibe (Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5- (2,3-Di-hidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (SU11271); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11274); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)- 1H-pirrol-2-il]metileno}-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11606); 6-[Difluoro[6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3- il]metil]-quinolina (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(Quinolin- 6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetil)-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo-hepta[1,2- b]piridin-7-il]sulfamida (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-Metil-1H- pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin3-il]tio]-quinolina (SGX523,CAS 1022150-57-7); e (3Z)-5-[[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5- dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-1H-pirrol-2- il]metileno]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-567).
[0858] Os inibidores de IGFR incluem, porém sem limitação, BMS-754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW- 2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573 e BI836845. Consultar, por exemplo, Yee, JNCI, 104; 975 (2012) para análise.
[0859] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de via de sinalização de proliferação, incluindo, porém sem limitação, inibidores de MEK, inibidores de BRAF, inibidores de PI3K/Akt, inibidores de SHP2 e também inibidores de mTOR e inibidores de CDK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0860] Por exemplo, inibidores da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK) incluem, porém sem limitação, XL-518 (também conhecido como GDC-0973, CAS n° 1029872-29-4, disponível junto à ACC Corp.); 2-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4-difluoro-benzamida (também conhecida como CI-1040 ou PD184352 e descrita na Publicação PCT n° WO2000035436); N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecida como PD0325901 e descrita na Publicação PCT n° WO2002006213); 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecida como U0126 e descrita na Patente US n° 2.779.780); N-[3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6- metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-ciclopropanossulfonamida (também conhecida como RDEA119 ou BAY869766 e descrita na Publicação PCT n° WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(etilamino)-8,9,16-tri-hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetra-hidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (também conhecida como E6201 e descrita na Publicação PCT n° WO2003076424); 2’-Amino-3’- metoxiflavona (também conhecida como PD98059 disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha); Vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-di-hidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK- 733, CAS 1035555-63-5); Pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-269); e dimetilsulfóxido de Trametinibe (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80).
[0861] Os inibidores de BRAF incluem, porém sem limitação, Vemurafenibe (ou Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720 (disponível junto à Symansis), Dabrafenibe (ou GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI- 152, RAF 265, Regorafenibe (BAY 73-4506), CCT239065, ou Sorafenibe (ou Tosilato de Sorafenibe, ou Nexavar®) ou Ipilimumabe (ou MDX-010, MDX-101, ou Yervoy).
[0862] Os inibidores de fosfoinositida 3-quinase (PI3K) incluem, porém sem limitação, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecida como GDC0941, RG7321, GNE0941, Pictrelisibe, ou Pictilisibe; e descrita nas Publicações PCT n° WO 09/036082 e WO 09/055730); Tozasertibe (VX680 ou MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)- 5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(Acetilóxi)-1-[(di-2-propenilamino)metileno]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octa- hidro-11-hidróxi-4-(metoximetil)-4a,6a-dimetilciclopenta[5,6]nafto[1,2- c]piran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-66-8); 8-fenil-2- (morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4- metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (também conhecida como BYL719 ou Alpelisibe); 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di- hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanamida (também conhecida como GDC0032, RG7604 ou Taselisibe).
[0863] Os inibidores de mTOR incluem, porém sem limitação, Temsirolimus (Torisel®); Ridaforolimus (formalmente conhecido como deferolimus, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidróxi-19,30-dimetóxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclo-hexila, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Publicação PCT no WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® ou RAD001); Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimod (CAS 164301-51-3); (5- {2,4-Bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2- metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-Amino-8-[trans-4-(2- hidroxietóxi)ciclo-hexil]-6-(6-metóxi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); e N2-[1,4- dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolínio-4- il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L-α-aspartilL-serina-, sal interno (SF1126, CAS 936487-67-1).
[0864] Os inibidores de CDK incluem, porém sem limitação, Palbociclibe (também conhecido como PD-0332991, Ibrance®, 6-Acetil- 8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona).
[0865] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais pró- apoptóticos, incluindo, porém sem limitação, inibidores de IAP, inibidores de BCL2, inibidores de MCL1, agentes de TRAIL, inibidores de CHK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0866] Por exemplo, inibidores de IAP, incluem, mas não se limitam a, LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406 e TL32711. Outros exemplos de inibidores de IAP incluem, mas não se limitam a, os divulgados em WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700,US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295 e WO08/134679, todos os quais são aqui incorporados por referência.
[0867] Inibidores de BCL-2 incluem, porém sem limitação, 4-[4-[[2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecida como ABT-263 e descrita na Publicação PCT N° WO 09/155386); Tetrocarcin A; Antimicina; Gossipol ((-)BL-193); Obatoclax; Etil-2-amino- 6-ciclopentil-4-(1-ciano-2-etóxi-2-oxoetil)-4Hcromona-3-carboxilato (HA14 -1); Oblimersen (G3139, Genasense®); peptídeo Bak BH3; (-)- Gossipol ácido acético (AT-101); 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1- piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]- 3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); e Navitoclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).
[0868] Agonistas de receptor proapoptóticos (PARAs), incluindo DR4 (TRAILR1) e DR5 (TRAILR2), incluindo, mas não se limitando a, Dulanermin (AMG-951, RhApo2L/TRAIL); Mapatumumab (HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); Lexatumumab (HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); Apomab (Apomab®); Conatumumab (AMG655, CAS 896731-82-1); e Tigatuzumab (CS1008, CAS 946415-34-5, comercializado pela Daiichi Sankyo).
[0869] Inibidores de quinase de ponto de verificação (CHK) incluem, mas não se limitam a, 7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo-3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (SCH900776, CAS 891494-63-6); ácido 5-(3-Fluorofenil)-3-ureidotiofeno-2-carboxílico N-[(S)-piperidin-3-il]amida (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 40516858-3); 7-aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida,debromohimenialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]- fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)ureia (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, isotiocianato de 4-Metilsulfinilbutila); 9,10,11,12-Tetra-hidro- 9,12-epóxi-1H-diiindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocina-1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); e TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), (SEQ ID NO: 33)), e CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr).
[0870] Em uma modalidade adicional, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais imunomoduladores (por exemplo, um ou mais dentre um ativador de uma molécula coestimuladora ou um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune), para tratar uma doença, por exemplo, câncer.
[0871] Em certas modalidades, o imunomodulador é um ativador de uma molécula coestimuladora. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimuladora é selecionado dentre um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou seu fragmento de ligação a antígenos ou uma fusão solúvel) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83.
Agonistas de GITR
[0872] Em algumas modalidades, um agonista de GITR é usado em combinação com um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é GWN323 (Novartis), BMS-986156, MK-4166 ou MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) ou INBRX-110 (Inhibrx).
Agonistas de GITR Exemplificativos
[0873] Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR conforme descrito no documento n° WO 2016/057846, publicado em 14 de abril de 2016, intitulado “Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0874] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de MAB7 divulgadas na Tabela 1), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1.
[0875] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 9, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 11, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 13; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 14, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 16 e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 18, cada uma divulgada na Tabela 1.
[0876] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
[0877] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 5. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 6. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6.
[0878] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 3. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 4. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
[0879] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8.
[0880] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento n° WO 2016/057846, incorporado a título de referência em sua totalidade.Tabela 1: Sequências de aminoácidos e nucleotídeos da molécula de anticorpo anti-GITR exemplificative
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Outros Agonistas de GITR Exemplificativos
[0881] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como BMS 986156 ou BMS986156. BMS -986156 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° U.S. 9.228.016 e n° WO 2016/196792, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986156, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.
[0882] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é MK-4166 ou MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados,por exemplo, nos documentos n° U.S. 8.709.424, n° WO 2011/028683, n° WO 2015/026684 e Mahne et al. Câncer Res. 2017; 77(5):1108 a 1118, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MK-4166 ou MK-1248.
[0883] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° US 7.812.135, n° US 8.388.967, n° US 9.028.823, n° WO 2006/105021 e Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TRX518.
[0884] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 e outros anticorpos anti- GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° US 2015/0368349 e n° WO 2015/184099, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCAGN1876.
[0885] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é AMG 228 (Amgen). AMG228 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° U.S. 9.464.139 e n° WO 2015/031667, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de AMG 228.
[0886] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° US 2017/0022284 e WO 2017/015623, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INBRX-110.
[0887] Em uma modalidade, o agonista de GITR (por exemplo, uma proteína de fusão) é MEDI 1873 (MedImmune), também conhecido como MEDI1873. MEDI 1873 e outros agonistas de GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos n° US 2017/0073386, n° WO 2017/025610 e Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende um ou mais dentre um domínio Fc de IgG, um domínio de multimerização funcional e um domínio de ligação de receptor de um ligante de receptor de TNF induzido por glicocorticoide (GITRL) de MEDI 1873.
[0888] Outros agonistas de GITR conhecidos (por exemplo, anticorpos anti-GITR) incluem aqueles descritos, por exemplo, no documento n° WO 2016/054638, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0889] Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em GITR como um dos anticorpos anti-GITR descritos no presente documento.
[0890] Em uma modalidade, o agonista de GITR é um peptídeo que ativa a via de sinalização de GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é um fragmento de ligação à imunoadesina (por exemplo, um fragmento de ligação à imunoadesina que compreende uma porção de ligação de GITR ou extracelular de GITRL) fundida a uma região constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imunoglobulinas).Tabela 2: Sequência de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-GITR exemplificativas
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[0891] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológico. Em uma modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFRbeta. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológica inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4 ou qualquer sua combinação. O termo “inibição” ou “inibidor” inclui uma redução em um certo parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada molécula, por exemplo, um inibidor do ponto de verificação imunológico. Por exemplo, a inibição de uma atividade, por exemplo, uma atividade de PD-1 ou PD-L1, de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais está incluída por este termo. Assim, a inibição não necessita de ser 100%.
[0892] Inibição de uma molécula inibidora pode ser realizada a nível do DNA, RNA ou da proteína. Em algumas modalidades, um ácido nucleico inibidor (por exemplo, um dsRNA, shRNA ou siRNA), podem ser usados para inibir a expressão de uma molécula inibidora. Em outras modalidades, o inibidor de um sinal inibidor é um polipeptídeo, por exemplo, um ligante solúvel (por exemplo, PD-1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos, que se liga à molécula inibidora; por exemplo, um anticorpo ou um seu fragmento (também aqui referido como "molécula de anticorpo"), que se liga a PD- 1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta ou uma combinação destes.
[0893] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo é um anticorpo completo ou seu fragmento (por exemplo, um fragmento Fab, F(ab')2, Fv ou Fv de cadeia única (scFv)). Ainda em outras modalidades, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia pesada (Fc) selecionada dentre, por exemplo, regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente, selecionadas, por exemplo, dentre as regiões constantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mais particularmente, a região constante de cadeia pesada de IgG1 ou IgG4 (por exemplo, IgG1 ou IgG4 humana). Em uma modalidade, a região constante de cadeia pesada é IgG1 humana ou IgG4 humana. Em uma modalidade, a região constante é alterada, por exemplo, sofre mutação, para modificar as propriedades da molécula de anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir um ou mais dentre a ligação de receptor Fc, glicosilação de anticorpo, o número de resíduos de cisteína, função de célula efetora ou função de complemento).
[0894] Em certas modalidades, a molécula de anticorpo está na forma de uma molécula de anticorpo biespecífica ou multiespecífica. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica tem uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-L1, e uma segunda especificidade de ligação, por exemplo, uma segunda especificidade de ligação a TIM-3, LAG-3 ou PD-L2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD-L1 e TIM-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD- L1 e LAG-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L1. Ainda em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L2. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a TIM-3 e LAG-3. Qualquer combinação das referidas moléculas pode ser feita em uma molécula de anticorpo multiespecífica, por exemplo, um anticorpo triespecífico que inclui uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-1, e uma segunda e terceira especificidades de ligação a dois ou mais de TIM-3, LAG-3 ou PD-L2.
[0895] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, por exemplo, PD-1 humano. Em outra modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-L1, por exemplo, PD-L1 humano. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1 é uma molécula de anticorpo para PD-1 ou PD-L1. O inibidor de PD-1 ou PD-L1 pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor de LAG-3, TIM-3 ou CTLA4. Em uma modalidade exemplificativa, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti- PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de TIM- 3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Ainda em outras modalidades, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 e um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3.
[0896] Outras combinações de imunomoduladores com um inibidor de PD-1 (por exemplo, um ou mais de PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR) estão também dentro do escopo da presente divulgação. Qualquer uma das moléculas de anticorpo conhecidas na técnica ou divulgadas neste documento pode ser utilizada nas referidas combinações de inibidores de molécula de ponto de verificação.
Inibidores de PD-1
[0897] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de PD-1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado dentre PDR001 (Novartis), Nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR- 042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) ou AMP-224 (Amplimmune).
Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0898] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1 como descrito em US 2015/0210769, publicada em 30 de julho de 2015, intitulada “Antibody Molecules to PD- 1 and Uses Thereof,”, incorporada a título de referência na sua totalidade.
[0899] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP049-Clone-E ou BAP049-Clone-B divulgadas na Tabela 3), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 de VH compreende a sequência de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 213). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3.
[0900] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 22, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 23; e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 24; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 31; uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 32; e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 286, cada uma divulgada na Tabela 3.
[0901] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 45, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 46 e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 47; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 50, uma CDR2 de VL codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 51 e uma CDR3 de VL codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 52, cada uma divulgada na Tabela 3.
[0902] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 27. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 37. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37.
[0903] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 42 ou 38. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38.
[0904] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 29. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 39. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39.
[0905] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 30. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 44 ou 40. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40.
[0906] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento n° US 2015/0210769, incorporado a título de referência em sua totalidade.Tabela 3. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas
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Outros Inibidores de PD-1 Exemplificativos
[0907] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumabe (número de registro CAS: 946414-94-4). Os nomes alternativos para Nivolumabe incluem MDX-1106, MDX-1106-04, ONO- 4538, BMS-936558 ou OPDIVO®. Nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloqueia especificamente PD1. Nivolumabe (clone 5C4) e outros anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente a PD1 são divulgados na Patente n° US 8.008.449 e na Publicação PCT n° WO2006/121168, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Nivolumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0908] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe. Pembrolizumabe (nome comercial KEYTRUDA, anteriormente conhecido como Lambrolizumabe, também conhecido como Merck 3745, MK-3475 ou SCH-900475) é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que se liga a PD1. Pembrolizumabe é divulgado, por exemplo, em Hamid, O. et al. (2013), New England Journal of Medicine 369 (2): 134 a 44, Publicação PCT n° WO2009/114335, e Patente n° US 8.354.509, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pembrolizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0909] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pidilizumabe. Pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado que se liga a PD1. Pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são divulgados na Publicação PCT n° WO2009/101611, incorporada a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pidilizumab, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.
[0910] Outros anticorpos anti-PD1 são divulgados na Patente US n° 8.609.089, Publicação US n° 2010028330 e/ou Publicação US n° 20120114649, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros anticorpos anti-PD1 incluem AMP 514 (Amplimmune).
[0911] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é MEDI0680 (Medimmune), também conhecido como AMP-514. MEDI0680 e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados nos documentos n° US 9.205.148 e n° WO 2012/145493, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MEDI0680.
[0912] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é REGN2810 (Regeneron). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de REGN2810.
[0913] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é PF-06801591 (Pfizer). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de PF-06801591.
[0914] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317 ou BGB-108 (Beigene). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BGB-A317 ou BGB-108.
[0915] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é INCSHR1210 (Incyte), também conhecido como INCSHR01210 ou SHR-1210. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCSHR1210.
[0916] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 (Tesaro), também conhecido como ANB011. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-042.
[0917] Outros anticorpos anti-PD-1 incluem os descritos, por exemplo, no documento n° WO 2015/112800, n° WO 2016/092419, n° WO 2015/085847, n° WO 2014/179664, n° WO 2014/194302, n° WO 2014/209804, n° WO 2015/200119, n° US 8.735.553, n° US 7.488.802, n° US 8.927.697, n° US 8.993.731 e n° US 9.102.727, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0918] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que um dos anticorpos anti-PD-1 descritos no presente documento.
[0919] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um peptídeo que inibe a via de sinalização de PD-1, por exemplo, como descrito no documento n° US 8.907.053, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é uma imunoadesina (por exemplo, uma imunoadesina que compreende uma porção de ligação extracelular ou de PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), por exemplo, divulgado nos documentos n° WO 2010/027827 e n° WO 2011/066342, incorporados a título de referência em sua totalidade).Tabela 4. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas
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Inibidores de PD-L1
[0920] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de PD-L1 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é selecionado dentre FAZ053 (Novartis), Atezolizumabe (Genentech/Roche), Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca) ou BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).
Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0921] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1 conforme divulgado no documento n° US 2016/0108123, publicado em 21 de abril de 2016, intitulado “Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0922] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP058-Clone O ou BAP058-Clone N divulgadas na Tabela 5), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 de VH compreende a sequência de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 214). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.
[0923] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 62, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 63 e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 64; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 70; uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 71 e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 72, cada uma divulgada na Tabela 5.
[0924] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 89, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 90 e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 91; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 94, uma CDR2 de VL codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 95 e uma CDR3 de VL codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 96, cada uma divulgada na Tabela 5.
[0925] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 67. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 81. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD- L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 85. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85.
[0926] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 68. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 82. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 86. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86.
[0927] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 69. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 83. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 87. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87.
[0928] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 76. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 84. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 88. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88.
[0929] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2016/0108123, incorporada por referência em sua totalidade.Tabela 5. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas
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Outros Inibidores de PD-L1 Exemplificativos
[0930] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o inibidor de anti-PD-L1 é selecionado dentre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736 ou MDX- 1105MSB-0010718C (também chamado no presente documento de A09-246-2) divulgado, por exemplo, no documento n° WO 2013/0179174, e tendo uma sequência divulgada no presente documento (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar a ela, por exemplo, uma sequência pelo menos 85%, 90%, 95% ou mais idêntica à sequência especificada).
[0931] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDX-1105. MDX 1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo anti-PD- L1 descrito na Publicação PCT n° WO 2007/005874.
[0932] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é YW243.55.S70.O anticorpo YW243,55.S70 é um anti-PD-L1 descrito na Publicação PCT n° WO 2010/077634.
[0933] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDPL3280A (Genentech / Roche) também conhecido como Atezolizumabm, RG7446, RO5541267, YW243,55.S70 ou TECENTRIQ™. MDPL3280A é um anticorpo monoclonal IgG1 Fc humano otimizado que se liga a PD- L1. MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são divulgados na Patente U.S. n° 7.943.743 e Publicação U.S. n°: 20120039906 incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Atezolizumab, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0934] Em outras modalidades, o inibidor de PD-L2 é AMP-224. AMP-224 é um receptor solúvel de fusão Fc PD-L2 que bloqueia a interação entre PD1 e B7-H1 (B7-DCIg; Amplimmune; por exemplo, divulgado nas Publicações PCT N° WO2010/027827 e WO2011/066342).
[0935] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), também conhecida como MSB0010718C. Avelumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados no documento n° WO 2013/079174, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Avelumab, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0936] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca), também conhecida como MEDI4736. Durvalumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados no documento n° US 8.779.108, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD- L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Durvalumab, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0937] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como MDX1105 ou 12A4. BMS-936559 e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados nos documentos n° US 7.943.743 e n° WO 2015/081158, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-936559, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.
[0938] Outros anticorpos anti-PD-L1 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos n° WO 2015/181342, n° WO 2014/100079, n° WO 2016/000619, n° WO 2014/022758, n° WO 2014/055897, n° WO 2015/061668, n° WO 2013/079174, n° WO 2012/145493, n° WO 2015/112805, n° WO 2015/109124, n° WO 2015/195163, US n° 8.168.179, US n° 8.552.154, US n° 8.460.927 e US n° 9.175.082, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0939] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-L1 que um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento.Tabela 6. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas
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Inibidores de LA LG-3
[0940] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de LAG-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é selecionado dentre LAG525 (Novartis), BMS- 986016 (Bristol-Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro).
Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0941] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 conforme divulgado no documento n° US 2015/0259420, publicado em 17 de setembro de 2015, intitulado “Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0942] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP050-Clone I ou BAP050-Clone J divulgadas na Tabela 7), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em uma modalidade, a combinação de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 de VH compreende a sequência de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 173). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7.
[0943] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 108, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 109 e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 110; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 117; uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 118 e uma sequência de aminoácidos de VLCDR3 de SEQ ID NO: 119, cada uma divulgada na Tabela 7.
[0944] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 143 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 145 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 147 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 165 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 166 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 167 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7.
[0945] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 113. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 131. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo antiLAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 137. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137.
[0946] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 114 ou 115. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 132 ou 133. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 138 ou 139. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139.
[0947] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 116. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 134. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 140. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140.
[0948] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 123 ou 124. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 135 ou 136. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 141 ou 142. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142.
[0949] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US n° 2015/0259420, incorporado a título de referência em sua totalidade.Tabela 7. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas
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Outros Inibidores de LAG-3 Exemplificativos
[0950] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS- 986016 (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como BMS986016. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos n° WO 2015/116539 e US n° 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986016, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8.
[0951] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é TSR-033 (Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-033.
[0952] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP731 ou GSK2831781 (GSK e Prima BioMed). IMP731 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos n° WO 2008/132601 e US n° 9.244.059, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG- 3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP731, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de GSK2831781.
[0953] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP761 (Prima BioMed). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP761.
[0954] Outros anticorpos anti-LAG-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos n° WO 2008/132601, n° WO 2010/019570, n° WO 2014/140180, n° WO 2015/116539, n° WO 2015/200119, n° WO 2016/028672, n° US 9.244.059, n° US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0955] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que um dos anticorpos anti-LAG-3 descritos no presente documento.
[0956] Em uma modalidade, o inibidor de anti-LAG-3 é uma proteína LAG-3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed), por exemplo, conforme divulgado no documento n° WO 2009/044273, incorporado a título de referência em sua totalidade.Tabela 8. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas
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Inibidores de TIM-3
[0957] Em determinadas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de TIM-3. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um inibidor de TIM-3 para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MGB453 (Novartis) ou TSR-022 (Tesaro).
Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0958] Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3 conforme divulgado no documento US n° 2015/0218274, publicado em 6 de agosto de 2015, intitulado “Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0959] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que compreende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de ABTIM3-hum11 ou ABTIM3-hum03 divulgadas na Tabela 9), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9.
[0960] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 175 e uma sequência de aminoácidos de VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183; uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184 e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 193 e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183; uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184 e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9.
[0961] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 179. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 195. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 199. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199.
[0962] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 180. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 196. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 200. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200.
[0963] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 181. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 197. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 201. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201.
[0964] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 182. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 198. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 202, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 202. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 202.
[0965] As moléculas de anticorpo descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos em US 2015/0218274, incorporada por referência em sua totalidade.Tabela 9. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas
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Outros Inibidores de TIM-3 Exemplificativos
[0966] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-022. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de APE5137 ou APE5121, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 10. APE5137, APE5121 e outros anticorpos anti-TIM-3 são divulgados no documento n° WO 2016/161270, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0967] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é o clone de anticorpo F38-2E2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de F38-2E2.
[0968] Outros anticorpos anti-TIM-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos n° WO 2016/111947, n° WO 2016/071448, n° WO 2016/144803, US n° 8.552.156, US n° 8.841.418 e US n° 9.163.087, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0969] Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 é um anticorpoque compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em TIM-3 que um dos anticorpos anti-TIM-3 descritos no presente documento. Tabela 10. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas
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Citocinas
[0970] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com uma ou mais citocinas, incluindo, porém sem limitação, interferon, IL-2, IL-15, IL-7 ou IL21. Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em combinação com um complexo IL-15/IL-15Ra. Em algumas modalidades, o complexo de IL-15/IL-15Ra é selecionado dentre NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYP0150 (Cytune).
Complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0971] Em uma modalidade, a citocina é IL-15 complexada com uma forma solúvel do receptor alfa de IL-15 (IL-15Ra). O complexo de IL-15/IL-15Ra pode compreender IL-15 covalente ou não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana é não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana da formulação compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 207 e a forma solúvel de IL-15Ra humana compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% ou mais idêntica à SEQ ID NO: 208, conforme descrito no documento n° WO 2014/066527, incorporado a título de referência em sua totalidade. As moléculas de descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento n° WO 2007084342, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 11. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
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Outros complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos
[0972] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra é ALT- 803, uma proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra (complexo solúvel de IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 é descrito no documento n° WO 2008/143794, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme divulgado na Tabela 12.
[0973] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra compreende IL-15 fundida ao domínio sushi de IL-15Ra (CYP0150, Cytune). O domínio sushi de IL-15Ra se refere a um domínio que começa no primeiro resíduo de cisteína após o peptídeo de sinalização de IL-15Ra e que termina no quarto resíduo de cisteína após o referido peptídeo de sinalização. O complexo de IL-15 fundido ao domínio sushi de IL-15Ra é descrito nos documentos n° WO 2007/04606 e n° WO 2012/175222, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme as divulgado na Tabela 12. Tabela 12. Sequências de aminoácidos de outros complexos de IL- 15/IL-15Ra exemplificativos
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[0974] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com uma ou mais agonistas de receptores semelhantes a toll (TLRs, por exemplo, TLR7, TLR8, TLR9) para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, um composto da presente divulgação pode ser usado em combinação com um agonista de TLR7 ou um conjugado de agonista de TLR7.
[0975] Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional n° WO2011/049677, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfonopropóxi)etóxi)-2-metilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-8-il)propanoico. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto de fórmula:
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[0976] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de angiogênese para tratar câncer, por exemplo, Bevacizumab (Avastin®), axitinibe (Inlyta®); alaninato de Brivanibe (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6- ilóxi)propan-2-il)2-aminopropanoato); Sorafenibe (Nexavar®);Pazopanibe (Votrient®); malato de Sunitinibe (Sutent®); Cediranibe (AZD2171, CAS 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinibe (GSK1363089); Telatinibe (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinibe (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinibe (Gleevec®); Ponatinibe (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanibe (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenibe (BAY73-4506, CAS 755037-03-7);dicloridrato de Vatalanibe (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanibe (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanibe (Caprelsa® ou AZD6474); difosfato de Motesanibe (AMG706, CAS 857876-30-3, N- (2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3- piridinacarboxamida, descrito na Publicação PCT n° WO 02/066470); ácido Ácido dilático Dovitinibe (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanibe (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinibe (XL184, CAS 849217-681); Lestaurtinibe (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-Dicloro-2- fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3aa,5e,6aa)-octaidro-2- metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); ou Aflibercept (Eylea®).
[0977] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores da proteína de choque térmico para tratar câncer, por exemplo, Tanespimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, também conhecido como KOS-953 e 17-AAG, disponível junto à SIGMA, e descritos na Patente US n° 4.261.989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespibe (STA-9090); [6-Cloro-9-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 ou -CNF2024, CAS 848695-25-0); glicina éster de trans-4-[[2-(Aminocarbonil)-5-[4,5,6,7-tetra-hidro-6,6- dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]ciclo-hexila (SNX5422 ou PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-Di-hidróxi-5-(1- metiletil)fenil]-N-etil-4-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]- 3-Isoxazolcarboxamida (AUY922, CAS 747412-49-3); ou 17-Dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DMAG).
[0978] Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de HDAC ou outros modificadores epigenéticos. Os inibidores de HDAC exemplificativos incluem, porém sem limitação, Voninostat (Zolinza®); Romidepsin (Istodax®); Treichostatin A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, ácido suberoilanilida hidroxâmico); Piroxamida (ácido siberoil-3-aminopiridinamida hidroxâmico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n—oxo-2- oxiranooctanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1);Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n-oxo-2-oxirano-octanoil-O -metil-D-tirosil-L- isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (Cyl-2); Cíclico[L-alanil-D-alanil- (2S)-n-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoil-D-prolil] (HC-toxina);Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n-oxo-2-oxirano-octanoil-D-fenilalanil-L-leucil- (2S)-2-piperidinacarbonila] (WF-3161); Clamidocina ((S)-Cíclico(2- metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-n-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoila);Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metóxi-L-triptofil-L- isoleucil-D-2-piperidinacarbonila); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido valproico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il-metoxicarbonil)-amino- metil]-benzamida); Depudecina (4,5:8,9-dianidro-1,2,6,7,11-pentadeóxi- D-treo-D-ido-Undeca-1,6-dienitol); 4-(Acetilamino)-N-(2-aminofenil)- benzamida (também conhecido como CI-994); N1-(2-Aminofenil)-N8- fenil-octanediamida (também conhecido como BML-210); 4- (Dimetilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo-heptil)benzamida (também conhecido como M344); (E)-3-(4-(((2-(1H-indol-3-il)etil)(2- hidroxietil)amino)-metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida;Panobinostat(Farydak®); Mocetinostat, e Belinostat (também conhecido como PXD101, Beleodaq® ou (2E)-N-hidróxi-3-[3- (fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida) ou quidamida (também conhecido como CS055 ou HBI-8000, (E)-N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-((3-(piridin-3- il)acrilamido)metil)benzamida). Outros modificadores epigenéticos incluem, porém sem limitação, inibidores de EZH2 (intensificador de homólogo de zeste 2), EED (desenvolvimento de ectoderma embrionário) ou LSD1 (histona demetilase específica para lisina 1A ou KDM1A).
[0979] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais inibidores de indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenase (IDO), por exemplo, Indoximod (também conhecido como NLG-8189), α-Ciclo-hexil-5H-imidazo[5,1- a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919) ou (4E)-4-[(3- Cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecido como INCB024360) para tratar câncer.
Receptores de Antígenos Quiméricos
[0980] A presente descrição fornece os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com métodos de imunoterapia adotiva e reagentes como células imunoefetoras de receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, células T ou células imunoefetoras transduzidas por TCR quimérico, por exemplo, células T. Esta seção descreve a tecnologia CAR que é, em geral, útil em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e descreve reagentes de CAR, por exemplo, células e composições e métodos.
[0981] Em geral, os aspectos da presente divulgação pertencem ou incluem uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno tumoral conforme descrito no presente documento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em outros aspectos, a presente divulgação inclui: células hospedeiras contendo os ácidos nucleicos acima e proteínas isoladas codificadas por tais moléculas de ácido nucleico. Os construtos de ácido nucléico de CAR, proteínas codificadas, contendo vetores, células hospedeiras, composições farmacêuticas, e métodos de administração e tratamento relacionados à presente divulgação são divulgados em detalhes na Publicação de Pedido de Patente Internacional N° WO2015142675, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0982] Em um aspecto, a divulgação pertence a uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno de suporte tumoral (por exemplo, um antígeno de suporte tumoral conforme descrito no presente documento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Em outros aspectos, a divulgação apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.
[0983] Alternativamente, os aspectos da divulgação pertencem a ácido nucleico isolado que codifica um receptor quimérico de células T (TCR) que compreende um domínio variável TCR alfa e/ou TCR beta com especificidade para um antígeno cancerígeno descrito no presente documento. Consultar, por exemplo, Dembic et al., Nature, 320, 232238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), e Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005) e Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); US2009/03046557, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais TCRs quiméricos podem reconhecer, por exemplo, antígenos cancerígenos como MART-1, gp-100, p53, e NY- ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 ou HPV-16 E7. Em outros aspectos, a divulgação apresenta polipeptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.
[0984] Sequências de exemplos não limitadores de vários componentes que podem fazer parte de um CAR são listadas na Tabela 11a, em que "aa" significa aminoácidos, e "na" significa ácidos nucleicos que codificam o peptídeo correspondente.Tabela 11a. Sequências de vários componentes de CAR (aa - sequência de aminoácidos, na - sequência de ácidos nucleicos).
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Alvos
[0985] A presente divulgação fornece células, por exemplo, células imunoefetoras (por exemplo, células T, células NK), que compreendem ou a qualquer momento compreendeu uma molécula de gRNA ou sistema de CRISPR conforme descrito no presente documento, que são adicionalmente manipuladas para conter um ou mais CARs que dirigem as células imunoefetoras para células indesejadas (por exemplo, células cancerosas). Isso é alcançado através de um domínio de ligação a antígeno no CAR que é específico para um antígeno associado a câncer. Há duas classes de antígenos associados a câncer (antígenos tumorais) que podem ser visados pelos CARs da presente divulgação: (1) antígenos associados a câncer que são expressos na superfície de células cancerosas; e (2) antígenos associados a câncer que são, os próprios, intracelulares, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerosas por MHC (complexo principal de histocompatibilidade).
[0986] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é escolhido dentre um ou mais dentre: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (também denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24); molécula-1 tipo lectina tipo C (CLL-1 ou CLECL1); CD33; variante de receptor de fator de crescimento epidérmico III (EGFRvIII); gangliosídeo G2 (GD2); gangliosídeo GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); maturação de célula B de membro da família de receptor de TNF (BCMA); antígeno de Tn ((Ag de Tn) ou (GalNAcα-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico da próstata (PSMA); receptor órfão tipo tirosina quinase de receptor 1 (ROR1);Tirosina Quinase Tipo Fms 3 (FLT3); glicoproteína associada a tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembriônico (CEA);molécula de adesão de célula epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidade de receptor de Interleucina-13 alfa-2 (IL-13Ra2 ou CD213A2); Mesotelina; receptor 11 de interleucina alfa (IL-11Ra); antígeno de célula-tronco da próstata (PSCA); Serina Protease 21 (Testisina ou PRSS21); receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y) ; CD24; receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta beta (PDGFR-beta); antígeno embriônico específico de estágio-4 (SSEA-4); CD20; receptor de Folato alfa; tirosina-quinase de proteína de receptor ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, associada à superfície celular (MUC1); receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); molécula de adesão de célula neural (NCAM); Prostase; fosfatase de ácido prostático (PAP); fator de alongamento 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína de ativação de fibroblasto alfa (FAP); receptor de fator de crescimento tipo insulina 1 (receptor de IGF-I), anidrase carbônica IX (CAIX); Proteassomo (Prossomo, Macropaina) subunidade, Tipo Beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusão oncogene que consiste em região de grupamento de ponto de ruptura (BCR) e homólogo de oncogene viral de leucemia murina de Abelson1 (Abl) (bcr-abl); tirosinase; receptor de efrina tipo-A 2 (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adesão de sialil Lewis (sLe); gangliosídeo GM3 (aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); antígeno associado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); o-acetil- GD2 gangliosídeo (OAcGD2); receptor de Folato beta; marcador endotelial de tumor 1 (TEM1/CD248); marcador endotelial de tumor 7- relacionado (TEM7R); claudina 6 (CLDN6); receptor de hormônio estimulante de tiroide (TSHR); membro D, grupo 5, classe C de receptor acoplado à proteína G (GPRC5D); quadro aberto de leitura cromossomo X 61 (CXORF61); CD97; CD179a; quinase de linfoma anaplástica (ALK); ácido polissiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porção de hexassacarídeo de globoH glicoceramida (GloboH); antígeno de diferenciação de glândula mamária (NY-BR-1); uroplacina 2 (UPK2); receptor celular do vírus da Hepatite A 1 (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado à proteína G 20 (GPR20); complexo de antígeno de linfócito 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (OR51E2); Proteína de Quadro de LeituraAlternada Gama de TCR (TARP); proteína de tumor de Wilms (WT1); antígeno de Câncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de Câncer/testículo 2 (LAGE-1a); antígeno associado à Melanoma 1 (MAGE-A1); gene variante de translocação de ETS 6, localizado no cromossomo 12p (ETV6-AML); proteína de espermatozoide 17 (SPA17); Família de Antígeno X, Membro 1A (XAGE1); receptor de superfície celular de ligação de angiopoietina 2 (Tie 2); antígeno de câncer de testículo de melanoma-1 (MAD-CT-1); antígeno de câncer de testículo de melanoma -2 (MAD-CT-2); antígeno relacionado a Fos 1; proteína de tumor p53 (p53); p53 mutante; prosteína; sobrevivência; telomerase; antígeno de tumor de carcinoma de próstata-1 (PCTA-1 ou Galectina 8), antígeno de melanoma reconhecido por células T 1 (MelanA ou MART1); sarcoma de rato (Ras) mutante; transcriptase reversa da Telomerase humana (hTERT); pontos de ruptura de translocação de sarcoma; inibidor de melanoma de apoptose (ML-IAP); ERG (protease transmembranar, serina 2 (TMPRSS2) gene de fusão de ETS); N-Acetil glucosaminil-transferase V (NA17); proteína de caixa emparelhada Pax-3 (PAX3); receptor de androgênio; Ciclina B1; homólogo derivado de neuroblastoma oncogênio viral de mielocitomatose v-myc aviana (MYCN); Membro C de Família Homóloga de Ras (RhoC); proteína relacionada à tirosinase 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1 (CYP1B1); Fator de Ligação de CCCTC tipo (Proteína de Dedo de Zinco) (BORIS ou Irmão do Regulador de Sítios Impressos), Antígeno de Carcinoma de Célula Escamosa Reconhecido por células T 3 (SART3); proteína de caixa emparelhada Pax-5 (PAX5); proteína de ligação de proacrosina sp32 (OY-TES1); proteína tirosina quinase específica de linfócito (LCK); proteína de âncora de quinase A 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, ponto de ruptura de X 2 (SSX2); Receptor para Advanced Glycation Endproducts (RAGE-1); ubíquo renal 1 (RU1); ubíquo renal 2 (RU2); legumaina; vírus do papiloma humano E6 (HPV E6); vírus do papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil esterase intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor tipo imunoglobulina associada a leucócito 1 (LAIR1); fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR ou CD89); membro da subfamília de receptor tipo imunoglobulina de leucócito A 2 (LILRA2); membro de família tipo molécula CD300 f (CD300LF); membro da família de domínio de lectina tipo C 12 A (CLEC12A); antígeno de célula estromal da medula óssea 2 (BST2); tipo receptor de hormônio tipo mucina contendo módulo de EGF 2 (EMR2); antígeno de linfócito 75 (LY75); Glipican-3 (GPC3); tipo receptor de Fc 5 (FCRL5); e polipeptídeo tipo lambda de imunoglobulina 1 (IGLL1).
[0987] Um CAR descrito aqui pode compreender um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno suportando um tumor (por exemplo, um antígeno suportando um tumor como descrito aqui). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Células estromais podem secretar fatores de crescimento para promover a divisão de células no microambiente. Células MDSC podem inibir a proliferação e ativação de células T. Sem pretender ficar restringido pela teoria, em algumas modalidades, as células expressando CAR destroem as células suportando um tumor, desse modo inibindo indiretamente o crescimento ou sobrevivência tumoral.
[0988] Em modalidades, o antígeno de células estromais é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) e tenascina. Em uma modalidade, o anticorpo específico para FAP é, compete pela ligação a, ou tem as mesmas CDRs do, sibrotuzumab. Em modalidades, o antígeno de MDSC é escolhido de um ou mais de: CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Em conformidade, em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) ou tenascina, CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Estruturas de Domínio de Ligação ao Antígeno
[0989] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a antígenos da molécula de CAR codificada compreende um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um scFv, um Fv, um Fab, um (Fab')2, um anticorpo de domínio único (SDAB), um domínio de VH ou VL, um domínio de VHH de camelídeo ou um anticorpo híbrido bifuncional (por exemplo, biespecífico) (por exemplo, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).
[0990] Em alguns casos, scFvs podem ser preparados de acordo com um método conhecido na técnica (consultar, por exemplo, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 e Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Moléculas scFv podem ser produzidas por ligação em conjunto de regiões VH e VL usando ligantes polipeptídicos flexíveis. As moléculas scFv compreendem um ligante (por exemplo, um ligante Ser-Gly) com um comprimento e/ou composição de aminoácidos otimizados. O comprimento do ligante pode afetar muito o modo como as regiões variáveis de um scFv se dobram e interagem. De fato, se for empregado um ligante polipeptídico curto (por exemplo, entre 5-10 aminoácidos), o enovelamento intracadeias é prevenido. O enovelamento intracadeias também é requerido para unir as duas regiões variáveis de modo a formarem um sítio de ligação de epítopos funcional. Quanto a exemplos da orientação e tamanho de ligantes consultar, por exemplo, Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 e Publicação PCT N° WO2006/020258 e WO2007/024715, incorporadas aqui por referência.
[0991] Um scFv pode compreender um ligante de pelo menos 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou mais resíduos de aminoácidos entre as suas regiões VL e VH. A sequência do ligante pode compreender qualquer aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, a sequência ligante compreende aminoácidos glicina e serina. Em outra modalidade, a sequência ligante compreende conjuntos de repetições de glicina e serina tais como (Gly4Ser)n, em que n é um número inteiro positivo igual ou maior do que 1 (SEQ ID NO: 217). Em uma modalidade, o ligante pode ser (Gly4Ser)4) (SEQ ID NO: 215) ou (Gly4Ser)3(SEQ ID NO: 216). A variação do comprimento do ligante pode reter ou potenciar a atividade, dando origem a eficácia superior em estudos de atividade.
[0992] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígeno é um receptor de células T ("TCR"), ou um fragmento do mesmo, por exemplo, um TCR de cadeia simples (scTCR). Métodos para produzir tais TCRs são conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365- 74 (2012) (as referências estão incorporadas ao presente documento em sua totalidade). Por exemplo, scTCR pode ser manipulado de modo a conter os genes Vα e Vβ de um clone de célula T ligados por um ligante (por exemplo, um peptídeo flexível). Esta abordagem é muito útil para um alvo associado a câncer em que o próprio é intracelular, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerígenas por MHC.
[0993] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M.
[0994] Em uma modalidade, a molécula de CAR codificada compreende um domínio de ligação a antígenos que tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M, por exemplo, 10-5 M a 10-7 M, por exemplo, 10-6 M ou 10-7 M, com o antígeno alvo. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos tem uma afinidade de ligação que é pelo menos cinco vezes, 10 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou 1 000 vezes menor do que a de um anticorpo de referência, por exemplo, um anticorpo descrito no presente documento. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma afinidade de ligação pelo menos 5 vezes menor que um anticorpo de referência (por exemplo, um anticorpo a partir do qual o domínio de ligação a antígenos é derivado). Em um aspecto, tais fragmentos de anticorpos são funcionais no sentido de que proporcionam uma resposta biológica que pode incluir, mas não se limita a, ativação de uma resposta imune, inibição da origem da transdução do sinal a partir do seu antígeno-alvo, inibição da atividade de quinases e similares, como será entendido pelo perito.
[0995] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos do CAR é um fragmento de anticorpo scFv que é humanizado em comparação com a sequência murina do scFv de onde é derivado.
[0996] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos de um CAR da divulgação (por exemplo, um scFv) é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência foi otimizada quanto a códons para expressão em uma célula de mamífero. Em um aspecto, o construto de CAR completo da divulgação é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência completa sofreu otimização de códon para expressão em uma célula de mamífero. A otimização de códons se refere à constatação de que a frequência da ocorrência de códons sinônimos (isto é, códons que codificam o mesmo aminoácido) em DNA de codificação está distorcida em diferentes espécies. Tal degenerescência de códons permite que um polipeptídeo idêntico seja codificado por uma variedade de sequências de nucleotídeos. Uma variedade de métodos de otimização de códons é conhecida na técnica, e inclui, por exemplo, métodos divulgados pelo menos nas Patentes US Números 5,786,464 e 6,114,148.
Domínios de ligação a antígenos (e os antígenos alvejados)
[0997] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO2012/079000; publicação PCT n° WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT n° WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente U.S. N° 7.446.190.
[0998] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO2015/090230. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO1997/025068, n° WO1999/028471, n° WO2005/014652, n° WO2006/099141, n° WO2009/045957, n° WO2009/068204, n° WO2013/142034, n° WO2013/040557 ou n° WO2013/063419. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento n° WO2015/090230.
[0999] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO2014/130635. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO2014/138805, n° WO2014/138819, n° WO2013/173820, n° WO2014/144622, n° WO2001/66139, n°WO2010/126066, n° WO2014/144622 ou n° US2009/0252742. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento n° WO/2016/028896.
[1000] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EGFRvIII é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, no documento n° WO/2014/130657.
[1001] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD22 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Haso et al., Blood, 121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894-1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).
[1002] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CS-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de Elotuzumabe (BMS), consultar, por exemplo, Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63.
[1003] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponível junto à R&D, ebiosciences, Abcam, por exemplo, PE-CLL1-hu Cat# 353604 (BioLegend); e PE-CLL1 (CLEC12A) Cat# 562566 (BD). Em uma modalidade, um domínio de ligação ao antígeno contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento n° WO/2016/014535.
[1004] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumab Ozogamicina, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (Lintuzumab, HuM195),Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), e Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014). Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento n° WO/2016/014576.
[1005] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992). Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos de um anticorpo selecionado de mAb 14.18, 14G2a,ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 e 8H9, consultar, por exemplo, documentos n° WO2012033885, n° WO2013040371, n° WO2013192294, n° WO2013061273, n° WO2013123061, n° WO2013074916 e n° WO201385552. Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígeno contra GD2 é uma porção de ligação a antígeno de um anticorpo descrito na Publicação n° US: 20100150910 ou Publicação PCT n°: WO 2011160119.
[1006] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2012163805, WO200112812 e WO2003062401. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento n° WO/2016/014565.
[1007] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno Tn é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos n° US 8.440.798, Brooks et al., PNAS 107(22):10.056 a 10.061 (2010), e Stone et al., OncoImmunology 1(6):863 a 873(2012).
[1008] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frigerio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B); WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 e 3/F11) e fragmentos de anticorpos de cadeia simples (scFv A5 e D7).
[1009] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ROR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013); WO 2011159847, e US20130101607.
[1010] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FLT3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529, e vários anticorpos de catálogos comerciais (R&D, eBiosciences, Abcam).
[1011] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TAG72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997); e Abcam ab691.
[1012] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FAP é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008) (FAP5), Publicação de Pat. US No. 2009/0304718; sibrotuzumab (consultar, por exemplo, Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); e Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013).
[1013] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD38 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de daratumumab (consultar, por exemplo, Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)); MOR202 (consultar, por exemplo, documento n° US 8.263.746), ou anticorpos descritos no documento n° US 8,362.211.
[1014] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD44v6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013).
[1015] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CEA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chmielewski et al., Gastroenterology 143(4):1095-1107 (2012).
[1016] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EPCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRS, de um anticorpo selecionado de MT110, Ab biespecífico para EpCAM-CD3 (consultar, por exemplo,clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596); Edrecolomabe; 3622W94; ING-1; e adecatumumabe (MT201).
[1017] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PRSS21 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito na Patente US No.: 8.080.650.
[1018] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra B7H3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs,de um anticorpo MGA271 (Macrogenics).
[1019] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra KIT é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7915391, US20120288506, e vários anticorpos de catálogos comerciais.
[1020] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-13Ra2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2008/146911, WO2004087758, vários anticorpos de catálogos comerciais e WO2004087758.
[1021] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD30 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7090843 B1 e EP0805871.
[1022] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; e US6437098.
[1023] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD171 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014).
[1024] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponibilizado pela Abcam (cat# ab55262) ou Novus Biologicals (cat# EPR5446). Em outra modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é um peptídeo, consultar, por exemplo, Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012).
[1025] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSCA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), artigo ID 839831 (scFv C5-II); e Publicação de Pat US No. 20090311181.
[1026] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra VEGFR2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010).
[1027] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LewisY é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs));Dolezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv).
[1028] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD24 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maliar et al., Gastroenterology 143(5):1375-1384 (2012).
[1029] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PDGFR-beta é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo Abcam ab32570.
[1030] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra SSEA-4 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MC813 (Cell Signalling) ou outros anticorpos comercialmente disponíveis.
[1031] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD20 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab ou GA101.
[1032] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o Receptor de folato alfa é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMGN853 ou um anticorpo descrito em US20120009181; US4851332, LK26: US5952484.
[1033] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ERBB2 (Her2/neu) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo trastuzumabe ou pertuzumabe.
[1034] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MUC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo SAR566658.
[1035] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos contra EGFR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cetuximabe, panitumumabe, zalutumumabe, nimotuzumabe ou matuzumabe.
[1036] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 2-2B: MAB5324 (EMD Millipore).
[1037] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Efrina B2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012).
[1038] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o receptor de IGF-I é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, ou PCT/US2006/022995.
[1039] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CAIX é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 303123 (R&D Systems).
[1040] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LMP2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7,410,640 ou US20050129701.
[1041] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra gp100 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo HMB45, NKIbetaB, ou um anticorpo descrito em WO2013165940 ou US20130295007.
[1042] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra tirosinase é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US5843674; ou US19950504048.
[1043] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EphA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Yu et al., Mol Ther 22(1):102- 111 (2014).
[1044] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; ou US6437098.
[1045] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra fucosil GM1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US20100297138; ou WO2007/067992.
[1046] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra sLe é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo G193 (para Lewis Y), consultar Scott AM et al, Cancer Res 60: 3.254 a 3.261 (2000), também conforme descrito em Neeson et al, J Immunol, maio de 2013. 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10.
[1047] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GM3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs,do anticorpo CA 2523449 (mAb 14F7).
[1048] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra HMWMAA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kmiecik et al., Oncoimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); US6528481; WO2010033866; ou US 20140004124.
[1049] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o-acetil-GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 8B6.
[1050] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TEM1/CD248 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221- 232 (2011).
[1051] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLDN6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMAB027 (Ganymed Pharmaceuticals), consultar, por exemplo, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351.
[1052] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TSHR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US8,603,466; US8,501,415; ou US8,309,693.
[1053] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPRC5D é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo FAB6300A (R&D Systems); ou LS-A4180 (Lifespan Biosciences).
[1054] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD97 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, no documento US 6,846.911; de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009); ou um anticorpo de R&D:MAB3734.
[1055] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ALK é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010).
[1056] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ácido polissiálico é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013).
[1057] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PLAC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.
[1058] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GloboH é uma porção de ligação a antígenos do anticorpo VK9; ou um anticorpo descrito, por exemplo, em Kudryashov V et al, Glycoconj J. 15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14.773 a 14.777 (1984).
[1059] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NY-BR-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007).
[1060] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra WT-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013); ou no documento n° WO2012/135854.
[1061] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAGE-A1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005) (scFv do tipo TCR).
[1062] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra a proteína do esperma 17 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Song et al., Target Oncol 14 de agosto de 2013 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2.923 a 2.931 (2012).
[1063] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Tie 2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo AB33 (Cell Signalling Technology).
[1064] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAD-CT-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em PMID: 2450952; US7635753.
[1065] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno relacionado com Fos 1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 12F9 (Novus Biologicals).
[1066] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MelanA/MART1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito em EP2514766 A2; ou US 7,749,719.
[1067] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra pontos de quebra de translocação de sarcoma é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012).
[1068] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TRP-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996).
[1069] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CYP1B1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003).
[1070] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra RAGE-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MAB5328 (EMD Millipore).
[1071] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra transcriptase reversa de telomerase humana é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cat no: LS-B95- 100 (Lifespan Biosciences)
[1072] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra carboxil-esterase intestinal é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 4F12: cat no: LS-B6190-50 (Lifespan Biosciences).
[1073] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mut hsp70-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Lifespan Biosciences: monoclonal: cat no: LS- C133261-100 (Lifespan Biosciences).
[1074] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79a é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD79a [HM47/A9] (ab3121), disponibilizado pela Abcam; Anticorpo CD79A #3351 disponibilizado pela Cell Signalling Technology; ou anticorpo HPA017748 - anticorpo Anti-CD79A produzido em coelhos, disponibilizado pela Sigma Aldrich.
[1075] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79b é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polatuzumab vedotin, anti-CD79b descrito em Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 24 de setembro de 2009;114(13):2.721 a 2.729. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 24 de julho de 2009, ou o anticorpo biespecífico Anti-CD79b/CD3 descrito em "4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti- CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Resumos do 56a ASH Annual Meeting e Exposition, São Francisco, CA 6 a 9 de dezembro de 2014.
[1076] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo J3-109 descrito em Myers, e Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. Junho de 1995;18(1-2):119-122, ou anti- CD72 (10D6.8.1, mIgG1) descrito em Polson et al., "Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res 15 de março de 2009 69; 2358.
[1077] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LAIR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo ANT-301 LAIR1, disponibilizado pela ProSpec; ou Anticorpo anti-CD305 humano (LAIR1), disponível junto à BioLegend.
[1078] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCAR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do Anticorpo CD89/FCAR (Catálogo#10414-H08H), disponibilizado pela Sino Biological Inc.
[1079] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LILRA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo monoclonal para LILRA2 (M17), clone 3C7, disponibilizado pela Abnova, ou anticorpo Anti-LILRA2 de Camundongo, Monoclonal (2D7), disponibilizado pela Lifespan Biosciences.
[1080] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD300LF é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Camundongo 1, Monoclonal [UP-D2], disponibilizado pela BioLegend, ou anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Rato 1, Monoclonal [234903], disponibilizado pela R&D Systems.
[1081] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLEC12A é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo scFv Engajador Biespecífico de células T (BiTE) e ADC descrito em Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL- 1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 10-13 de dezembro, 2011, e MCLA-117 (Merus).
[1082] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BST2 (também denominado CD317) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [3H4], disponibilizado pela Antibodies-Online ou anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [696739], disponibilizado pela R&D Systems.
[1083] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EMR2 (também denominado CD312) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal [LS-B8033] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, ou anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal [494025] disponibilizado pela R&D Systems.
[1084] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LY75 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [HD30] disponibilizado pela EMD Millipore ou anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [A15797] disponibilizado pela Life Technologies.
[1085] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPC3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo hGC33 descrito em Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. "Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization". Anticancer Drugs. novembro de 2010; 21(10):907 a 916, ou MDX-1414, HN3 ou YP7, em que os três são descritos em Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer". FEBS Lett. 21 de janeiro de 2014; 588(2):377 a 82.
[1086] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti-FcRL5 descrito em Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. outubro de 2012;11(10):2.222 a 2.232. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti-FcRL5 descrito, por exemplo, nos documentos n° WO2001/038490, n° WO/2005/117986, n° WO2006/039238, n° WO2006/076691, n° WO2010/114940, n° WO2010/120561 ou n° WO2014/210064.
[1087] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IGLL1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [AT1G4] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [HSL11] disponível junto à BioLegend.
[1088] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia pesada, HC CDR1, HC CDR2 e HC CDR3, de um anticorpo listado acima, e/ou uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia leve, LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3, de um anticorpo listado acima. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e/ou uma região variável de cadeia leve de um anticorpo listado acima.
[1089] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo ou um fragmento de anticorpo humanizado. Em alguns aspectos, um anticorpo não humano é humanizado, em que sequências ou regiões específicas do anticorpo são modificadas para aumentar a similaridade com um anticorpo naturalmente produzido em um humano ou seu fragmento. Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos é humanizado.
[1090] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da divulgação, se liga a CD19. CD19 se encontra em células B ao longo da diferenciação da linhagem desde o estágio células pró/pré-B até ao estágio de células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a CD19 humano, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CTL019 (por exemplo, SEQ ID NO: 218). Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, derivado do scFv de CTL019 murino. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a CD19 humano. Domínios scFv exemplificativos (e suas sequências, por exemplo, CDRs, sequências VL e VH) que se ligam a CD19 são proporcionados na Tabela 12a. As sequências do domínio de scFv proporcionadas na Tabela 12a incluem uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH). As VL e VH são ligadas por um ligador compreendendo a sequência GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 216), por exemplo, na seguinte orientação: VL-ligador-VH. Tabela 12a. Domínios de Ligação a antígenos que se ligam a CD19
Figure img0422
Figure img0423
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Figure img0425
[1091] As sequências das sequências CDR dos domínios de scFv dos domínios de ligação a antígenos de CD19 proporcionadas na Tabela 12a são mostradas na Tabela 12b para os domínios variáveis de cadeia pesada e na Tabela 12c para os domínios variáveis de cadeia leve. "ID" significa a SEQ ID NO respectiva para cada CDR.Tabela 12b. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Pesada
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Tabela 12c. CD Rs de Domínio Variável de Cadeia Leve
Figure img0427
[1092] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo anti-CD19 ou seu fragmento, por exemplo, um scFv. Por exemplo, o domínio de ligação a antígeno compreende uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável listada na Tabela 12d. A sequência do ligador que une as cadeias pesada variável e leve variável pode ser qualquer uma das sequências de ligador descritas aqui, ou alternativamente, pode ser GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 233). A região variável de cadeia leve e região variável de cadeia pesada de um scFv podem estar, por exemplo, em qualquer uma das seguintes orientações: região variável de cadeia leve-ligante-região variável de cadeia pesada ou região variável de cadeia pesada-ligante-região variável de cadeia leve. Tabela 12d. Domínios de ligação do anticorpo Anti-CD19 Adicional
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[1093] Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (LC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia leve 2 (LC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (LC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, proporcionado na Tabela 12a ou 15, e/ou uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (HC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (HC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (HC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, proporcionado na Tabela 12a ou 16. Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 compreende uma, duas ou todas de LC CDR1, LC CDR2, e LC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos proporcionadas na Tabela 12c, incorporadas aqui por referência; e uma, duas ou todas de HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos proporcionadas na Tabela 12b.
[1094] Qualquer CAR CD19 conhecido na técnica, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CD19 de qualquer CAR CD19 conhecido, pode ser usado de acordo com a presente divulgação para construir um CAR. Por exemplo, LG-740; CAR CD19 descrito na Patente n° US 8.399.645; Patente n° US 7.446.190; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255 a 260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2.965 a 2.973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4.817 a 4.828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4.099 a 4.102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4.129 a 4.139(2013); e 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (15 a 18 de maio, Salt Lake City) 2013, Abst 10. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT n° WO2012/079000; publicação PCT n° WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT n° WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente U.S. N° 7.446.190.
[1095] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da divulgação, se liga a BCMA. BCMA se encontra preferencialmente expresso em linfócitos B maduros. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, que se liga a BCMA humano. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a BCMA humano. Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2012/0163805 (cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014565 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/122144 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014789 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/089335 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/140248 (cujo conteúdo é deste modo incorporado por referência na sua totalidade).
[1096] Qualquer CAR BCMA conhecido, por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno BCMA de qualquer CAR BCMA conhecido, na técnica pode ser usado de acordo com a presente divulgação. Por exemplo, os descritos aqui.
Moléculas de CAR Exemplificativas
[1097] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da divulgação, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígenos que se liga a um antígeno de células B, por exemplo, conforme descrito no presente documento, como CD19 ou BCMA.
[1098] Em uma modalidade, o CAR compreende uma molécula CAR compreendendo um domínio de ligação a antígeno CD19 (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a CD19), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1099] Moléculas CAR exemplificativas descritas aqui são proporcionadas na Tabela 12e. As moléculas CAR na Tabela 12e compreendem um domínio de ligação a antígeno CD19, por exemplo, uma sequência de aminoácidos de qualquer domínio de ligação a antígeno CD19 proporcionado na Tabela 12a.Tabela 12e. Moléculas CAR CD19 exemplificativas
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[1100] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da divulgação, compreende uma molécula de CAR que compreende um domínio de ligação a antígeno que se liga a BCMA, por exemplo, compreende um domínio de ligação a antígenos BCMA (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a BCMA), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinalização primário).
[1101] As moléculas de CAR exemplificativas de um CAR descritas no presente documento são fornecidas na Tabela 1 do documento n° WO2016/014565, que está incorporado a título de referência no presente documento.
Domínios transmembranares
[1102] Em relação ao domínio transmembranar, em várias modalidades, um CAR pode ser concebido para compreender um domínio transmembranar que está ligado ao domínio extracelular do CAR. Um domínio transmembranar pode incluir um ou mais aminoácidos adicionais adjacentes à região transmembranar, por exemplo, um ou mais aminoácidos associados à região extracelular da proteína da qual a transmembrana foi derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região extracelular) e/ou um ou mais aminoácidos adicionais associados à região intracelular da proteína a partir da qual a proteína transmembranar é derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região intracelular). Em um aspecto, o domínio transmembranar está associado a um dos outros domínios do CAR, por exemplo, em uma modalidade, o domínio transmembrana pode ser da mesma proteína da qual o domínio de sinalização, domínio coestimulador ou o domínio de dobradiça são derivados. Em outro aspecto, o domínio transmembranar não é derivado da mesma proteína da qual qualquer outro domínio do CAR é derivado. Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser selecionado ou modificado por substituição de aminoácidos para evitar a ligação de tais domínios aos domínios transmembranares das mesmas ou de diferentes proteínas de membrana de superfície, por exemplo, para minimizar interações com outros membros do complexo do receptor. Em um aspecto, o domínio transmembranar é capaz de homodimerização com outro CAR na superfície celular de uma célula expressando CAR. Em um aspecto diferente, a sequência de aminoácidos do domínio transmembranar pode ser modificada ou substituída de modo a minimizar interações com os domínios de ligação do parceiro de ligação nativo presente na mesma célula expressando o CAR.
[1103] O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte recombinante. Quando a fonte é natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada a membrana ou transmembrana. Em um aspecto, o domínio transmembranar é capaz de sinalizar ao ou aos domínios intracelulares sempre que o CAR se liga a um alvo. Um domínio transmembranar de uso particular nesta invenção pode incluir pelo menos a região (ou regiões) transmembranar, por exemplo, da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD28, CD27, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. Em algumas modalidades, um domínio transmembranar pode incluir pelo menos a região transmembranar (ou regiões transmembranares), por exemplo, de KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.
[1104] Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser ligado à região extracelular do CAR, por exemplo, o domínio de ligação a antígeno do CAR, através de uma região de dobradiça, por exemplo, uma região de dobradiça de uma proteína humana. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça pode ser uma dobradiça de Ig (imunoglobulina) por exemplo, uma dobradiça de IgG4, uma dobradiça de IgD, um ligante de GS (por exemplo, um ligante de GS descrito no presente documento), uma dobradiça de KIR2DS2 ou uma dobradiça de CD8a. Em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende (por exemplo, consiste em) a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 250. Em um aspecto, o domínio transmembranar compreende (por exemplo, consiste em) um domínio transmembranar de SEQ ID NO: 251.
[1105] Em certas modalidades, o domínio transmembranar codificado compreende uma sequência de aminoácidos de um domínio transmembranar CD8 que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais do que 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251. Em uma modalidade, o domínio transmembranar codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 251.
[1106] Em outras modalidades, a molécula de ácido nucleico que codifica o CAR compreende uma sequência de nucleotídeos de um domínio transmembranar CD8, por exemplo, que compreende a sequência de SEQ ID NO: 252 ou SEQ ID NO: 289 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1107] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antigen codificado está ligado ao domínio transmembranar por uma região de dobradiça. Em uma modalidade, a região de dobradiça codificada compreende a sequência de aminoácidos de uma dobradiça CD8, por exemplo, SEQ ID NO: 250; ou a sequência de aminoácidos de uma dobradiça IgG4, por exemplo, SEQ ID NO: 253 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 250 ou SEQ ID NO: 253. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica a região de dobradiça compreende a sequência de SEQ ID NO: 254 ou SEQ ID NO: 255, correspondendo a uma dobradiça CD8 ou uma dobradiça IgG4, respectivamente ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 254 ou 255.
[1108] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgG4. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreendem uma dobradiça da sequência de aminoácidos ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 253). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma região de dobradiça codificada pela sequência de nucleotídeos de GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGA GTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCA AGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTG GTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCC GGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG ACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTG TAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCAT CAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACC CTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCT GACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGG AGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACC CCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCG GCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTA GCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAG AAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 255).
[1109] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgD. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreendem uma dobradiça da sequência de aminoácidos de RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKK EKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCF VVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLP RSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSD PPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPG STTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYV TDH (SEQ ID NO: 256). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma região de dobradiça codificada pela sequência de nucleotídeos de AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACT GCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGC ACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGA AAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAG ACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTC TTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACC TTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTG ACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGA AGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACT CAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCT GTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTG ATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAG CCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCT GGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGC TCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTC GCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTG GGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGC CAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCC TGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACC ATT (SEQ ID NO: 257).
[1110] Em um aspecto, o domínio transmembranar pode ser recombinante, em tal caso compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, como leucina e valina. Em um aspecto, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina pode ser encontrado em cada extremidade de um domínio transmembranar recombinante.
[1111] Opcionalmente, um ligante oligo ou polipeptídico curto, com entre 2 e 10 aminoácidos de comprimento, pode formar a ligação entre o domínio transmembranar e a região citoplasmática do CAR. Um dupleto glicina-serina proporciona um ligante particularmente adequado. Por exemplo, em um aspecto, o ligante compreende a sequência de aminoácidos de GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 258). Em algumas modalidades, o ligador é codificado pela sequência de nucleotídeos de GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 259).
[1112] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de KIR2DS2.
Domínios de sinalização
[1113] Nas modalidades da divulgação que apresentam um domínio de sinalização intracelular, tal domínio pode conter, por exemplo, um ou mais dentre um domínio de sinalização primário e/ou um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende uma sequência que codifica um domínio de sinalização primário. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador.
[1114] As sequências de sinalização intracelular dentro da porção citoplasmática do CAR da divulgação podem ser ligadas entre si de um modo aleatório ou em uma ordem especificada. Opcionalmente, um ligante de oligo ou polipeptídeo curto, por exemplo, entre 2 e 10 aminoácidos (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos) de comprimento pode formar a ligação entre as sequências de sinalização intracelular. Em uma modalidade, um dupleto glicina-serina pode ser usado como um ligante adequado. Em uma modalidade, um único aminoácido, por exemplo, uma alanina, uma glicina, pode ser usado como ligante adequado.
[1115] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é planejado de modo a compreender dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais, domínios de sinalização coestimuladores. Em uma modalidade, os dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais domínios de sinalização coestimuladores são separados por uma molécula ligante, por exemplo, uma molécula ligante aqui descrita. Em uma modalidade, o domínio de sinalização intracelular compreende dois domínios de sinalização coestimuladores. Em algumas modalidades, a molécula ligante é um resíduo glicina. Em algumas modalidades, o ligante é um resíduo alanina.
Domínios de Sinalização Primários
[1116] Um domínio de sinalização primário regula a ativação primária do complexo de TCR de um modo estimulador ou de um modo inibidor. Domínios de sinalização intracelulares primários que atuam de um modo estimulador podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina do imunorreceptor ou ITAMs.
[1117] Exemplos de domínios de sinalização intracelular primaries contendo ITAM que são de uso específico na divulgação incluem os de CD3 zeta, comum FcR gama (FCER1G), Fc gama RIIa, FcR beta (Fc Épsilon R1b), CD3 gama, CD3 delta, CD3 épsilon, CD79a, CD79b, DAP10 e DAP12. Em uma modalidade, um CAR da divulgação compreende um domínio de sinalização intracelular, por exemplo, um domínio de sinalização primário de CD3 zeta.
[1118] Em uma modalidade, o domínio de sinalização primário codificado compreende um domínio de sinalização funcional de CD3 zeta. O domínio de sinalização intracelular primário de CD3 zeta pode compreender uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização primário codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização primário compreende a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
Domínios de Sinalização Coestimuladores
[1119] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular codificado compreende um domínio de sinalização coestimulador. Por exemplo, o domínio de sinalização intracelular pode compreender um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende um domínio de sinalização funcional de uma proteína escolhida dentre um ou mais dentre CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno associado à função de linfócito 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que se liga especificamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gama, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 ou NKG2D.
[1120] Em certas modalidades, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265. Em uma modalidade, o domínio de sinalização coestimulador codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265. Em outras modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização coestimulador compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1121] Em outras modalidades, o domínio intracelular codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264 ou SEQ ID NO: 265 e a sequência de SEQ ID NO: 260 ou SEQ ID NO: 261, em que as sequências compreendendo o domínio de sinalização intracelular são expressas no mesmo quadro e como uma única cadeia polipeptídica.
[1122] Em certas modalidades, a sequência de ácido nucleico que codifica o domínio de sinalização intracelular compreende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com ela, e a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.
[1123] Em algumas modalidades, a molécula de ácido nucleico codifica ainda uma sequência líder. Em uma modalidade, a sequência líder compreende a sequência de SEQ ID NO: 268.
[1124] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD28. Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de 4-1BB. Em um aspecto, o domínio de sinalização de 4-1BB é um domínio de sinalização de SEQ ID NO: 264. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD3-zeta é um domínio de sinalização de SEQ ID NO: 260.
[1125] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD27. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 compreende a sequência de aminoácidos de QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACS P (SEQ ID NO: 265). Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos de Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgt tacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaac cggagcctgcctgctccccc (SEQ ID NO: 267).
Vetores
[1126] Em outro aspecto, a divulgação pertence a um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR descrito no presente documento. Em uma modalidade, o vetor é escolhido dentre um vetor de DNA, um vetor de RNA, um plasmídeo, um vetor lentiviral, vetor adenoviral ou um vetor retroviral. Em uma modalidade, o vetor é um vetor de lentivírus. Esses vetores ou porções dos mesmos podem, entre outras coisas, ser usados para criar ácidos nucleicos modelo, conforme descrito no presente documento, para uso com os sistemas CRISPR, conforme descrito no presente documento. Alternativamente, os vetores podem ser usados para entregar ácido nucleico diretamente à célula, por exemplo, a célula imunoefetora, por exemplo, a célula T, por exemplo, a célula T alogênica, independente do sistema CRISPR.
[1127] A presente divulgação também proporciona vetores nos quais um DNA da presente divulgação é inserido. Vetores derivados de retrovírus, como o lentivírus, são ferramentas adequadas para alcançar a transferência de genes de longo prazo, uma vez que permitem integração estável de longo prazo de um transgene e a sua propagação em células filhas. Os vetores lentivirais têm a vantagem adicional em relação a vetores derivados de oncorretrovírus, tais como vírus de leucemia murina, de poderem transduzir células não proliferativas, tais como hepatócitos. Os mesmos também têm a vantagem adicional de possuírem baixa imunogenicidade. Um vetor retroviral pode também ser, por exemplo, um vetor gamarretroviral. Um vetor gamarretroviral pode incluir, por exemplo, um promotor, um sinal de empacotamento (Φ), um sítio de ligação a iniciador (PBS), uma ou mais (por exemplo, duas) repetições terminais longas (LTR) e um transgene de interesse, por exemplo, um gene que codifica um CAR. Um vetor gamarretroviral pode não ter genes estruturas virais como gag, pol e env. Os vetores gamarretrovirais exemplificativos incluem Vírus da Leucemia Murina (MLV), Vírus de Formação com Foco no Baço (SFFV) e Vírus do Sarcoma Mieloproliferativo (MPSV) e vetores derivados dos mesmos. Outros vetores gamarretrovirais são descritos, por exemplo, em Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. Junho de 2011; 3(6): 677 a 713.
[1128] Em outra modalidade, o vetor compreendendo o ácido nucleico codificando o CAR desejado da divulgação é um vetor adenoviral (A5/35). Em outra modalidade, a expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs pode ser alcançada com o uso de transpósons, tais como Bela Adormecida, Crisper, CAS9 e nucleases dedos de zinco. Consultar abaixo June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704 a 716, que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[1129] O ácido nucleico pode ser clonado em vários tipos de vetores. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor incluindo, porém sem limitação, um plasmídeo, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sondas e vetores de sequenciamento.
[1130] São divulgados no presente documento métodos para produzir um CAR de RNA transcrito in vitro. A presente divulgação também inclui um construto de RNA codificando CAR que pode ser diretamente transfectado em uma célula. Um método para gerar mRNA para uso em transfecção pode envolver transcrição in vitro (IVT) de um modelo com iniciadores especialmente planejados, seguido de adição de poliA, para produzir um construto contendo sequências 3' e 5' não traduzidas ("UTR"), um "cap" 5' e/ou Sítio Interno de Entrada do Ribossomo (IRES), o ácido nucleico a ser expresso, e uma cauda poliA, tipicamente com 50 a 2000 bases de comprimento (SEQ ID NO: 269). O RNA produzido deste modo pode transfectar eficientemente diferentes tipos de células. Em um aspecto, o modelo inclui sequências para o CAR.
Métodos de administração não virais
[1131] Em alguns aspectos, métodos não virais podem ser usados para administrar um ácido nucleico que codifica um CAR descrito no presente documento em uma célula ou tecido ou um indivíduo.
[1132] Em algumas modalidades, o método não viral inclui o uso de um transpóson (também denominado elemento de transposição). Em algumas modalidades, um transpóson é um pedaço de DNA que pode se inserir em uma localização em um genoma, por exemplo, um pedaço de DNA que tem a capacidade para se autorreplicar e inserir a sua cópia em um genoma, ou um pedaço de DNA que pode ser removido por splicing de um ácido nucleico mais longo e inserido em outro lugar em um genoma. Por exemplo, um transpóson compreende uma sequência de DNA constituída por repetições invertidas flanqueando genes para transposição.
[1133] Em algumas modalidades, células, por exemplo, células T ou NK, são geradas que expressam um CAR descrito no presente documento com o uso de uma combinação de inserção de genes usando o SBTS e edição genética usando uma nuclease (por exemplo, nucleases dedos de Zinco (ZFNs), Nucleases Efetoras do Tipo Ativador da Transcrição (TALENs), o sistema CRISPR/Cas ou endonucleases de endereçamento remanipuladas por meganuclease manipulada).
[1134] Em algumas modalidades, as células da divulgação, por exemplo, células T ou NK, por exemplo, células T alogênicas, por exemplo, descritas no presente documento, (por exemplo, que expressam um CAR descrito no presente documento) são geradas ao colocar as células em contato com (a) uma composição que compreende uma ou mais moléculas de gRNA, por exemplo, como descrito no presente documento, e uma ou mais moléculas Cas, por exemplo, uma molécula Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, e (b) ácido nucleico que compreende sequência que codifica um CAR, por exemplo, descrito no presente documento (como um ácido nucleico modelo conforme descrito no presente documento). Sem se ater à teoria, a dita composição de (a), acima, irá induzi uma quebra no ou próximo ao DNA genômico alvejado pelo domínio de alvejamento da molécula (ou moléculas) de gRNA, e o ácido nucleico de (b) irá se incorporar, por exemplo, parcial ou completamente, no genoma na ou próximo à dita quebra, de modo que após a integração, a molécula de CAR codificada seja expressa. Nas modalidades, a expressão do CAR será controlada por promotores ou outros elementos reguladores endógenos ao genoma (por exemplo, o promotor que controla a expressão do gene em que o ácido nucleico de (b) foi inserido). Em outras modalidades, o ácido nucleico de (b) compreende ainda um promotor e/ou outros elementos reguladores, por exemplo, conforme descrito no presente documento, por exemplo, um promotor EF1-alfa, ligada de maneira funcional à sequência que codifica o CAR, de modo que após a integração, a expressão do CAR seja controlada por aquele promotor e/ou outros elementos reguladores. Recursos adicionais da divulgação referentes ao uso de sistemas CRISPR/Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, para dirigir a incorporação de sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR, por exemplo, conforme descrito no presente documento, são descritos em outro lugar neste pedido, por exemplo, na seção referente à inserção de genes e recombinação homóloga. Nas modalidades, a composição de a) acima é uma composição que compreende RNPs que compreendem a uma ou mais moléculas de gRNA. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclusivas são introduzidas na célula simultaneamente, por exemplo, como uma mistura de RNPs que compreendem o um ou mais gRNAs. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclusivas são introduzidas na célula sequencialmente.
[1135] Em algumas modalidades, o uso de um método não viral de administração permite a reprogramação de células, por exemplo, células T ou NK, e infusão direta das células em um indivíduo. As vantagens de vetores não virais incluem, porém sem limitação, facilidade e custo relativamente baixo de produção de quantidades suficientes exigidas para satisfazer uma população de pacientes, estabilidade durante a armazenagem e ausência de imunogenicidade. Promotores
[1136] Em uma modalidade, o vetor compreende ainda um promotor. Em algumas modalidades, o promotor é escolhido dentre um promotor EF-1, um promotor do gene IE do CMV, um promotor EF-1α, um promotor da ubiquitina C ou um promotor da fosfoglicerato quinase (PGK). Em uma modalidade, o promotor é um promotor EF-1. Em uma modalidade, o promotor EF-1 compreende a sequência de SEQ ID NO: 270.
Células hospedeiras para expressão de CAR
[1137] Conforme observado acima, em alguns aspectos, a divulgação pertence a uma célula, por exemplo, uma célula imunoefetora (por exemplo, uma população de células, por exemplo, uma população de células imunoefetoras) que compreende uma molécula de ácido nucleico, uma molécula de polipeptídeo CAR ou um vetor conforme descrito no presente documento.
[1138] Em certos aspectos da presente divulgação, células efetoras imunes, por exemplo, células T, podem ser obtidas de uma unidade de sangue recolhido de um indivíduo usando quaisquer técnicas conhecidas do perito, tais como separação com Ficoll™. Em um aspecto preferencial, células do sangue em circulação de um indivíduo são obtidas por aférese. O produto de aférese contém tipicamente linfócitos, incluindo células T, monócitos, granulócitos, células B, outros glóbulos brancos nucleados, glóbulos vermelhos e plaquetas. Em um aspecto, as células coletadas por aférese podem ser lavadas para remover a fração do plasma e, opcionalmente, para colocar as células em um tampão ou meio apropriado para etapas de processamento subsequentes. Em uma modalidade, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em uma modalidade alternativa, a solução de lavagem é desprovida de cálcio e pode ser desprovida de magnésio ou pode ser desprovida de muitos, senão de todos, os cátions bivalentes.
[1139] As etapas de ativação inicial na ausência de cálcio podem conduzir a uma ativação amplificada. Como será prontamente apreciado pelos peritos na técnica, uma etapa de lavagem pode ser efetuada por métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como por uso de um centrifugador de "fluxo contínuo" semiautomatizado (por exemplo, o processador de células Cobe 2991, o Baxter CytoMate ou o Haemonetics Cell Saver 5) de acordo com as instruções do fabricante. Após a lavagem, as células podem ser ressuspensas em uma variedade de tampões biocompatíveis, tais como, por exemplo, PBS sem Ca, sem Mg, PlasmaLyte A, ou outra solução salina com ou sem tampão. Alternativamente, os componentes indesejáveis da amostra da aférese podem ser removidos e as células podem ser diretamente ressuspensas em meio de cultura.
[1140] É reconhecido que os métodos do pedido podem empregar condições de meio de cultura compreendendo 5% ou menos, por exemplo, 2%, de soro AB humano, e empregar condições e composições do meio de cultura conhecidas, por exemplo, as descritas em Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive imunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.
[1141] Em um aspecto, as células T são isoladas de linfócitos de sangue periférico por lise de glóbulos vermelhos e esgotando os monócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLLTM ou por elutriação centrífuga de contrafluxo.
[1142] Os métodos descritos no presente documento podem incluir, por exemplo, seleção de uma subpopulação específica de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que são uma população depletada de células T reguladoras, células depletadas de CD25+, usando, por exemplo, uma técnica de seleção negativa, por exemplo, descrita no presente documento. Preferencialmente, a população de células depletadas de T reguladoras contém menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% de células CD25+.
[1143] Em uma modalidade, células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou um ligando de ligação de CD25, IL-2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou um seu fragmento, ou ligando de ligação de CD25 é conjugado com um substrato, por exemplo, uma esfera, ou é de outra forma revestido em um substrato, por exemplo, uma esfera. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, é conjugado com um substrato como descrito neste documento.
[1144] Em uma modalidade, as células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando reagente de depleção de CD25 da MiltenyiTM. Em uma modalidade, a razão entre as células e o reagente de depleção de CD25 é 1e7 células para 20 ul, ou 1e7 células para 15 ul, ou 1e7 células para 10 ul, ou 1e7 células para 5 ul, ou 1e7 células para 2,5 ul ou 1e7 células para 1,25 ul. Em uma modalidade, por exemplo, para depleção de células T reguladoras, por exemplo, CD25+, mais de 500 milhões de células/mL são usados. Em um aspecto adicional, uma concentração de células de 600, 700, 800 ou 900 milhões de células/mL é usada.
[1145] Em uma modalidade, a população de células imunoefetoras a ser depletada inclui cerca de 6 x 109 células T CD25+. Em outros aspectos, a população de células imunoefetoras a ser depletada inclui cerca de 1 x 109 a 1x 1010 células T CD25+ e qualquer valor inteiro intermédio. Em uma modalidade, a população resultante depletada de células T reguladoras tem 2 x 109 células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, ou menos (por exemplo, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107 ou menos células CD25+).
[1146] Em uma modalidade, as células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, são removidas da população com o uso do sistema CliniMAC com um conjunto de tubagem de depleção, como, por exemplo, tubagem 162-01. Em uma modalidade, o sistema CliniMAC é operado em um cenário de depleção tal como, por exemplo, DEPLETION2.1.
[1147] Sem pretender ficar restringido por uma teoria particular, o decréscimo do nível de reguladores negativos de células imunes (por exemplo, decréscimo do número de células imunes indesejadas, por exemplo, células TREG) em um indivíduo antes da aférese ou durante a fabricação de um produto de células expressando CAR pode reduzir o risco de recidiva do indivíduo. Por exemplo, métodos de depleção de células TREG são conhecidos na técnica. Métodos de decréscimo de células TREG incluem, mas não se limitam a, ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR (um anticorpo anti-GITR descrito aqui), depleção de CD25 e suas combinações.
[1148] Em algumas modalidades, os métodos de fabricação compreendem redução do número (por exemplo, depleção) de células TREG antes da fabricação da célula que expressa CAR. Por exemplo, métodos de fabricação compreendem contatar a amostra, por exemplo, a amostra da aférese, com um anticorpo anti-GITR e/ou um anticorpo anti-CD25 (ou seu fragmento ou um ligante de ligação a CD25), por exemplo, para depletar células TREG antes da fabricação do produto de célula que expressa CAR (por exemplo, célula T, célula NK).
[1149] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com uma ou mais terapias que reduzem células TREG antes da recolha de células para fabrico de produto de célula que expressa CAR, reduzindo assim o risco de recaída do indivíduo no tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, os métodos de decréscimo de células TREG incluem, porém sem limitação, administração ao indivíduo de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos. A administração de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos pode ocorrer antes, durante ou após uma infusão do produto de célula que expressa CAR.
[1150] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com ciclofosfamida antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com um anticorpo anti-GITR antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR.
[1151] Em uma modalidade, a população de células a ser removida não consiste nas células T reguladoras nem em células tumorais, mas nas células que afetam negativamente de qualquer outro modo a expansão e/ou função das células CART, por exemplo, células que expressam CD14, CD11b, CD33, CD15 ou outros marcadores expressos por células potencialmente imunossupressoras. Em uma modalidade, é contemplado que tais células sejam removidas concomitantemente com células T reguladoras e/ou células tumorais, ou após a dada depleção, ou em outra ordem.
[1152] Os métodos descritos aqui podem incluir mais do que um passo de seleção, por exemplo, mais do que um passo de depleção. O enriquecimento de uma população de células T por seleção negativa pode ser alcançado, por exemplo, com uma combinação de anticorpos dirigidos para marcadores de superfície únicos às células negativamente selecionadas. Um método consiste em triagem e/ou seleção de células via imunoaderência magnética negativa ou citometria de fluxo que usa um coquetel de anticorpos monoclonais dirigidos para marcadores da superfície celular presentes nas células negativamente selecionadas. Por exemplo, para enriquecimento quanto a células CD4+ por seleção negativa, um coquetel de anticorpos monoclonais pode incluir anticorpos para CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR e CD8.
[1153] Os métodos descritos aqui podem ainda incluir remover células da população que expressam um antígeno tumoral, por exemplo, um antígeno tumoral que não compreende CD25, por exemplo, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 ou CD11b, para assim proporcionar uma população depletada de T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e células depletadas de antígenos tumorais que são adequadas para expressão de um CAR, por exemplo, um CAR descrito aqui. Em uma modalidade, as células que expressam antígenos tumorais são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti- CD25, ou seu fragmento, e um anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados ao mesmo substrato, por exemplo, esférula, que pode ser usado para remover as células ou um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou o anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados para separar esférulas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células reguladoras T, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células que expressam antígeno tumoral, é sequencial e pode ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1154] Também são proporcionados métodos que incluem remover células da população que expressam um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, um inibidor de pontos de verificação descrito aqui, por exemplo, um ou mais de células PD1+, células LAG3+ e células TIM3+, para desse modo proporcionar uma população depletada de células T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e depletada de células com um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, depletada de células PD1+, LAG3+ e/ou TIM3+. Inibidores de pontos de verificação exemplificativos incluem B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, CEACAM- 3 e/ou CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA e LAIR1. Em uma modalidade, células expressando inibidor de pontos de verificação são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e um anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados à mesma microesfera que pode ser usada para remover as células, ou um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e o anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados a microesferas separadas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células expressando inibidor de pontos de verificação são sequenciais, e podem ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.
[1155] Os métodos descritos no presente documento podem incluir uma etapa de seleção positiva. Por exemplo, células T podem ser isoladas por incubação com microesferas conjugadas a anti-CD3/anti- CD28 (por exemplo, 3x28), como T CD3/CD28 DYNABEADS® M-450, por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células T desejadas. Em uma modalidade, o período de tempo é cerca de 30 minutos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo varia de 30 minutos a 36 horas ou mais e todos os valores inteiros entre os mesmos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo é de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas. Ainda em outra modalidade, o período de tempo é 10 até 24 horas, por exemplo, 24 horas. Tempos de incubação mais longos podem ser usados para isolar células T em qualquer situação em que haja poucas células T em comparação com outros tipos de células, tais como no isolamento de linfócitos infiltrantes em tumores (TIL) de tecido tumoral ou de indivíduos imunocomprometidos. Além disso, o uso de tempos de incubação mais longos pode aumentar a eficiência da captura de células T CD8+. Assim, simplesmente encurtando ou prolongando o tempo, células T são deixadas se ligar às microesferas CD3/CD28 e/ou aumentando ou decrescendo a razão entre microesferas e células T (como ainda descrito no presente documento), subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos durante o processo. Ainda, aumentando ou decrescendo a razão de anticorpos anti-CD3 e/ou anti-CD28 nas microesferas ou outra superfície, subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultura ou em outros momentos desejados.
[1156] Em uma modalidade, pode ser selecionada uma população de células T que expressa um ou mais de IFN-v, TNFα, IL-17A, IL-2, IL- 3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, granzima B e perforina, ou outras moléculas apropriadas, por exemplo, outras citocinas. Métodos de rastreio da expressão de células podem ser determinados, por exemplo, pelos métodos descritos na Publicação PCT No.: WO 2013/126712.
[1157] Para isolamento de uma população de células por seleção positiva ou negativa, a concentração de células e superfície (por exemplo, partículas como esférulas) pode variar. Em certos aspectos, pode ser desejável diminuir significativamente o volume no qual esférulas e células são misturadas em conjunto (por exemplo, aumentar a concentração de células), para assegurar contato máximo de células e esférulas. Por exemplo, em um aspecto, é usada uma concentração de 10 bilhões de células/ml, 9 bilhões/ml, 8 bilhões/ml, 7 bilhões/ml, 6 bilhões/mL ou 5 bilhões/ml. Em um aspecto, uma concentração de 1 bilhão de células/mL é usada. Ainda em um aspecto, uma concentração de células de 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 milhões de células/mL é usada. Em aspectos adicionais, concentrações de 125 ou 150 milhões de células/mL podem ser usadas.
[1158] O uso de concentrações elevadas pode resultar em rendimento de células, ativação de células e expansão de células aumentados. Além disso, o uso de elevadas concentrações de células permite uma captura mais eficiente de células que podem expressar fracamente antígenos-alvo de interesse, tais como células T negativas para CD28, ou de amostras onde estão presentes muitas células tumorais (por exemplo, sangue leucêmico, tecido tumoral, etc.). Tais populações de células podem ter valor terapêutico e será desejável obter as mesmas. Por exemplo, o uso de uma concentração elevada de células permite uma seleção mais eficiente de células T CD8+ que normalmente têm expressão mais fraca de CD28.
[1159] Em um aspecto relacionado, pode ser desejável usar concentrações menores de células. Ao diluir significativamente a mistura de células T e superfície (por exemplo, partículas tais como esférulas), interações entre as partículas e células são minimizadas. Tal seleciona células que expressam quantidades elevadas de antígenos desejados a serem ligados às partículas. Por exemplo, células T CD4+ expressam níveis mais elevados de CD28 e são mais eficientemente capturadas do que células T CD8+ em concentrações diluídas. Em um aspecto, a concentração de células usada é 5 x 106/ml. Em outros aspectos, a concentração usada pode ser desde cerca de 1 x 105/mL até 1 X 106/ml, e qualquer valor inteiro entre aqueles.
[1160] Em outros aspectos, as células podem ser incubadas em um rotador durante extensões de tempo variáveis, a velocidades variáveis, a uma temperatura de 2 a 10 oC ou à temperatura ambiente.
[1161] Células T para estimulação também podem ser congeladas após uma etapa de lavagem. Sem pretender ficar restringido pela teoria, a etapa de congelamento e descongelamento subsequente fornece um produto mais uniforme por remoção de granulócitos e, em alguma extensão, monócitos da população de células. Após a etapa de lavagem, que remove plasma e plaquetas, as células podem ser suspensas em uma solução de congelação. Embora muitas soluções e parâmetros de congelamento sejam conhecidos na técnica e sejam úteis nesse contexto, um método envolve usar PBS contendo DMSO a 20% e albumina do soro humano a 8%, ou meio de cultura contendo Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina de Soro Humano a 20% e DMSO a 7,5% ou Plasmalyte-A a 31,25%, Dextrose a 5%, NaCl a 0,45%, Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina do Soro Humano a 20%, e DMSO a 7,5% ou outro meio de congelação de células adequado contendo, por exemplo, Hespan e PlasmaLyte A, as células são então congeladas a uma temperatura de -80°C a uma taxa de 1° por minuto e armazenadas na fase de vapor de um tanque de armazenamento de nitrogênio líquido. Outros métodos de congelamento controlado podem ser usados, bem como congelamento descontrolado imediatamente a -20°C ou em nitrogênio líquido.
[1162] Em certos aspectos, células crioconservadas são descongeladas e lavadas como descrito aqui e deixadas repousar durante uma hora à temperatura ambiente antes da ativação usando os métodos da presente divulgação.
[1163] Também é contemplada, no contexto da divulgação, a coleta de amostras de sangue ou produto de aférese de um indivíduo em um período de tempo antes de poderem ser necessárias as células expandidas conforme descrito no presente documento. Desse modo, a fonte das células a serem expandidas pode ser coletada em qualquer instante necessário, e células desejadas, tais como células T, podem ser isoladas e congeladas para uso posterior em terapia com células efetoras imunes para quaisquer doenças ou afecções que se beneficiem da terapia com células efetoras imunes, tais como aquelas descritas no presente documento. Em um aspecto, uma amostra sanguínea ou uma aférese é colhida de um indivíduo geralmente saudável. Em certos aspectos, uma amostra de sangue ou uma aférese é recolhida de um indivíduo geralmente saudável que está em risco de desenvolver uma doença, mas que ainda não desenvolveu uma doença, e as células de interesse são isoladas e congeladas para uso posterior. Em certos aspectos, as células T podem ser expandidas, congeladas e usadas em um instante posterior. Em certos aspectos, amostras são coletadas de um paciente pouco tempo após o diagnóstico de uma doença particular como descrito no presente documento, mas antes de quaisquer tratamentos. Em um aspecto adicional, as células são isoladas de uma amostra de sangue ou uma aférese de um indivíduo antes de quaisquer modalidades de tratamento relevantes, incluindo, mas não se limitando a, tratamento com agentes tais como natalizumabe, efalizumabe, agentes antivirais, quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, tais como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes de imunoablação como CAMPATH, anticorpos anti-CD3, citoxano, fludarabina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228 e irradiação.
[1164] Em um aspecto adicional da presente divulgação, células T são obtidas de um paciente diretamente após tratamento que deixa o indivíduo com células T funcionais. Nesse sentido, foi observado que, após certos tratamentos para câncer, em particular tratamentos com fármacos que danificam o sistema imune, pouco tempo após o tratamento e durante o período no qual pacientes estão normalmente recuperando do tratamento, a qualidade de células T obtidas pode ser ótima ou melhorada quanto à sua capacidade de expansão ex vivo. De modo semelhante, após manipulação ex vivo com o uso dos métodos descritos no presente documento, essas células podem estar em um estado preferencial para enxertia e expansão in vivo intensificadas. Assim, é contemplado, no contexto da presente divulgação, recolher células sanguíneas, incluindo células T, células dendríticas, ou outras células da linhagem hematopoiética, durante esta fase de recuperação. Além disso, em certos aspectos, regimes de mobilização (por exemplo, mobilização com GM-CSF) e condicionamento podem ser usados para criar uma condição em um indivíduo no qual a repopulação, recirculação, regeneração, e/ou expansão de tipos de células particulares são favorecidos, especialmente durante uma janela de tempo definida após terapia. Tipos de células ilustrativos incluem células T, células B, células dendríticas e outras células do sistema imune.
[1165] Em uma modalidade, as células imunoefetoras que expressam uma molécula CAR, por exemplo, uma molécula CAR descrita no presente documento, são obtidas a partir de um indivíduo que recebeu uma dose baixa intensificadora de imunidade de um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, a população de células imunoefetoras, por exemplo, células T, a ser geneticamente manipulada para expressar um CAR, é coletada após um tempo suficiente ou após dosagem suficiente de baixa dose de intensificação imune de um inibidor de mTOR, de modo que o nível de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T, no indivíduo ou coletadas do indivíduo foi, pelo menos temporariamente, aumentada.
[1166] Em outras modalidades, a população de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que foi ou será manipulada para expressar um CAR, pode ser tratada ex vivo por contato com uma quantidade de um inibidor de mTOR que aumenta o número de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou aumenta a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T.
[1167] Em uma modalidade, a população de células T é deficient em diaglicerol quinase (DGK). Células deficientes em DGK incluem células que não expressam RNA ou proteína de DGK, ou têm atividade de DGK reduzida ou inibida. Células deficientes em DGK podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de DGK. Alternativamente, células deficientes em DGK podem ser geradas por tratamento com inibidores de DGK descritos no presente documento.
[1168] Em uma modalidade, uma população de células T é deficiente em Ikaros. Células deficientes em Ikaros incluem células que não expressam RNA ou proteína de Ikaros, ou têm atividade de Ikaros reduzida ou inibida, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de Ikaros. Alternativamente, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por tratamento com inibidores de Ikaros, por exemplo, lenalidomida.
[1169] Em modalidades, uma população de células T é deficient em DGK e deficiente em Ikaros, por exemplo, não expressa DGK nem Ikaros, ou tem atividade de DGK e Ikaros reduzida ou inibida. Tais células deficientes em DGK e Ikaros podem ser geradas por quaisquer dos métodos descritos no presente documento.
[1170] Em uma modalidade, as células NK são obtidas do indivíduo. Em outra modalidade, as células NK são uma linhagem de células NK, por exemplo, linhagem de células NK-92 (Conkwest).
[1171] Em alguns aspectos, as células da divulgação (por exemplo, as células imunoefetoras da divulgação, por exemplo, as células que expressam CAR da divulgação) são células-tronco pluripotentes induzidas ("iPSCs") ou células-tronco embrionárias (ESCs), ou são células T geradas de (por exemplo, diferenciadas de) dita iPSC e/ou ESC. As iPSCs podem ser geradas, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica, de linfócitos T de sangue periférico, por exemplo, linfócitos T de sangue periférico isolados de um voluntário saudável. Também, tais células podem ser diferenciadas em células T por métodos conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, pp. 928-933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678; WO2014/165707, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1172] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente divulgação são usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos listados na Tabela 13 ou listados na patente e pedidos de patente citados na Tabela 13, para tratar câncer. Cada publicação listada na Tabela 13 está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade, incluindo todas as fórmulas estruturais nas mesmas.Tabela 13.
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Antagonistas do Receptor de Estrogênio
[1173] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor de estrogênio (ER) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de estrogênio é um degradador de receptor de estrogênio (SERD). SERDs são antagonista do receptor de estrogênio que se ligam ao receptor e resultam, por exemplo, na degradação ou regulação descendente do receptor (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER é um fator de transcrição ativada por hormônio importante, por exemplo, para o crescimento, desenvolvimento e fisiologia do sistema reprodutivo humano. ER é ativado, por exemplo, pelo hormônio estrogênio (17beta estradiol). A expressão e sinalização de ER são implicadas em cânceres (por exemplo, câncer de mama), por exemplo, câncer de mama ER positivo (ER+). Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant.
Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1174] Em algumas modalidades, o SERD compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional n° WO 2014/130310, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o SERD compreende LSZ102. LSZ102 tem o nome químico: Ácido (E)-3-(4-((2- (2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico.
Outros Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos
[1175] Em algumas modalidades, o SERD compreende fulvestrant (Número de Registro CAS: 129453-61-8), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional n° WO 2001/051056, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Fulvestrant também é conhecido como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, ou (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol.Fulvestrant é um antagonista do receptor de estrogênio de alta afinidade com uma IC50 de 0,29 nM.
[1176] Em algumas modalidades, o SERD compreende elacestrant (Número de Registro CAS: 722533-56-4), ou um composto divulgado na Patente US n° 7.612.114, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Elacestrant também é conhecido como RAD1901, ER-306323 ou (6R)-6-{2-[Etil({4-[2-(etilamino)etil]fenil}metil)amino]-4-metóxifenil}-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-ol. Elacestrant é um modulador do receptor de estrogênio seletivo combinado não esteroide oralmente biodisponível (SERM) e um SERD. Elacestrant também é divulgado, por exemplo, em Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56.
[1177] Em algumas modalidades, o SERD é brilanestrant (Número de Registro CAS: 1365888-06-7), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional n° WO 2015/136017, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Brilanestrant também é conhecido como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 ou ácido (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il]fenil}prop-2-enoico. Brilanestrant é um SERD seletivo oralmente biodisponível de próxima geração com uma IC50 de 0,7 nM. Brilanestrant também é divulgado, por exemplo, em Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904.
[1178] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxifeno, OP-1074 ou acolbifeno, por exemplo, como divulgado em McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887. Outros antagonista do receptor de estrogênio exemplificativos são divulgados, por exemplo, nos documentos n° WO 2011/156518, n° WO 2011/159769, n° WO 2012/037410, n° WO 2012/037411 e n° US 2012/0071535, todos os quais são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.
Inibidores de CDK4/6
[1179] Em algumas modalidades, um inibidor de Quinases Dependentes de Ciclina 4 ou 6 é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 é escolhido dentre ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe.
Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1180] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3), ou um composto divulgado nas Patentes US n° 8.415.355 e n° 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1181] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2010/020675, e Patentes US n° 8.415.355 e n° 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1182] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3). O ribociclibe também é conhecido como LEE011, KISQALI®, ou 7-ciclopentil-N,N- dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida.
Outros Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos
[1183] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende abemaciclibe (Número de Registro CAS: 1231929-97-7). O abemaciclibe também é conhecido como LY835219 ou N-[5-[(4-Etil-1- piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)- 1H-benzimidazol-6-il]-2-pirimidinamina. O abemaciclibe é um inibidor de CDK seletivo para CDK4 e CDK6 e é divulgado, por exemplo, em Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778.
[1184] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreende palbociclibe (Número de Registro CAS: 571190-30-2). O palbociclibe também é conhecido como PD-0332991, IBRANCE® ou 6-Acetil-8- ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona. O palbociclibe inibe CDK4 com uma IC50 de 11 nM, e inibe CDK6 com uma IC50 de 16 nM, e é divulgado, por exemplo, em Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77.
Inibidores de CXCR2
[1185] Em algumas modalidades, um inibidor de receptor 2 (CXCR2) de quimiocina (motivo C-X-C) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é escolhido dentre 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida, danirixina, reparixina ou navarixina.
Inibidores de CXCR2 exemplificativos
[1186] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende um composto divulgado nas Patentes US n° 7989497, n° 8288588, n° 8329754, n° 8722925, n° 9115087, Publicações de Pedido U.S. n° US 2010/0152205, n° US 2011/0251205 e n° US 2011/0251206, e Publicações de Pedido Internacional n° WO 2008/061740, n° WO 2008/061741, n° WO 2008/062026, n° WO 2009/106539, n° WO2010/063802, n° WO 2012/062713, n° WO 2013/168108, n° WO 2010/015613 e n° WO 2013/030803. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende sal de colina de 6-cloro- 3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N- metóxi-N-metilbenzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidróxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio3-cloro-6- ({3,4-dioxo-2-[(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-il}amino)-2-(N-metóxi- N-metilsulfamoil)fenolato (ou seja, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo- 2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida) e tem a seguinte estrutura química:
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Outros Inibidores de CXCR2 Exemplificativos
[1187] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende danirixina (Número de Registro CAS: 954126-98-8). Danirixina também é conhecido como GSK1325756 ou 1-(4-cloro-2-hidróxi-3-piperidin-3- ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. Danirixina é divulgada, por exemplo, em Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181; e Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18.
[1188] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende reparixina (Número de Registro CAS: 266359-83-5). Reparixina também é conhecida como repertaxina ou (2R)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-N- metilsulfonilpropanamida. Reparixina é um inibidor alostérico não competitivo de CXCR1/2. Reparixina é divulgada, por exemplo, em Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64.
[1189] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende navarixina. Navarixina também é conhecida como MK-7123, SCH 527123, PS291822 ou 2-hidróxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metilfuran- 2-il)propil]amino]-3,4-dioxociclobuten-1-il]amino]benzamida. Navarixina é divulgada, por exemplo, em Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64.
Agentes de Ligação a CSF-1/1R
[1190] Em algumas modalidades, um agente de ligação a CSF-1/1R é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agentes de ligação a CSF-1/1R é escolhido dentre um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidróxicicloexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor do receptor tirosina quinase (RTK) (por exemplo, pexidartinib) ou um anticorpo que alveja CSF-1R (por exemplo, emactuzumab ou FPA008). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é pexidartinib.
Agentes de ligação a CSF-1 exemplificativos
[1191] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófago (M-CSF). M-CSF por vezes também é conhecido como CSF-1. Em determinadas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um anticorpo contra CSF-1 (por exemplo, MCS110). Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um inibidor de CSF-1R (por exemplo, BLZ945).
[1192] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110/H-RX1), ou um agente de ligação a CSF-1 divulgado nas Publicações de Pedido Internacional n° WO 2004/045532 e n° WO 2005/068503, incluindo H-RX1 ou 5H4 (por exemplo, uma molécula de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF) e n° US9079956, tais pedidos e patente estão incorporados a título de referência em sua totalidade.Tabela 13a. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de uma molécula de anticorpo anti-M-CSF exemplificativa (MCS110)
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[1193] Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)- 2-hidróxicicloexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida (BLZ945), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2007/121484, e Patentes US n° 7.553.854, n° 8.173.689 e n° 8.710.048, está estão incorporadas a título de referência em sua totalidade.
Outros Agentes de Ligação a CSF-1/1R Exemplificativos
[1194] Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R compreende pexidartinibe (Número de Registro do CAS 1029044-16-3). Pexidartinibe também é conhecido como PLX3397 ou 5-((5-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-amina. O pexidartinibe é um inibidor de tirosina quinase receptora (RTK) de molécula pequena de KIT, CSF1R e FLT3. FLT3, CSF1R e FLT3 são superexpressos ou mutados em muitos tipos de células cancerígenas e exercem funções importantes na proliferação de células tumorais e metástase. PLX3397 pode se ligar e inibir a fosforilação de receptor de fator de células-tronco (KIT), receptor de fator estimulante de colônia 1 (CSF1R) e tirosina quinase semelhante a FMS 3 (FLT3), que pode resultar na inibição de proliferação de células tumorais e modulação negativa de macrófagos, osteoclastos e mastócitos envolvidos na doença metastática osteolítica.
[1195] Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R é emactuzumabe. O emactuzumabe também é conhecido como RG7155 ou RO5509554. O emactuzumabe é um mAb IgG1 humanizado que tem como alvo CSF1R. Em algumas modalidades, o agente de ligação de CSF-1/1R é FPA008. FPA008 é um mAb humanizado que inibe CSF1R.
Antagonistas de A2aR
[1196] Em algumas modalidades, um antagonista do receptor de adenosina A2a (A2aR) (por exemplo, um inibidor de via de A2aR, por exemplo, um inibidor de adenosina, por exemplo, um inibidor de A2aR ou CD-73) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é selecionado dentre PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), Vipadenante (Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilina (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenante/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) e Preladenant/SCH 420814 (Merck/Schering).
Antagonistas de A2aR exemplificativos
[1197] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compreende PBF509 (NIR178)ou um composto divulgado na patente US n° 8.796.284 ou na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2017/025918, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. PBF509 (NIR178) também é conhecido como NIR178.
Outros antagonistas de A2aR exemplificativos
[1198] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é CPI444/V81444. CPI-444 e outros antagonistas de A2aR são divulgados na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2009/156737, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (S)-7-(5- metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (R)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran- 3-il)óxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina ou racemato do mesmo. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)metil)piridin-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
[1199] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é AZD4635/HTL-1071. Os antagonistas de A2aR são divulgados na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2011/095625, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é 6-(2-cloro-6-metilpiridin- 4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.
[1200] Em certas modalidades, a antagonista de A2aR é ST-4206 (Leadiant Biosciences). Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US n° 9.133.197, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1201] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US n° 8.114.845 e n° 9.029.393, Publicação de Pedido US n° 2017/0015758 e n° 2016/0129108, incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1202] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é istradefilina (Número de Registro CAS: 155270-99-8). Istradefilina também é conhecida como KW-6002 ou 8-[(E)-2-(3,4- dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil-7-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona.Istradefilina é divulgada, por exemplo, em LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295 a 302).
[1203] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é tozadenante (Biotie). O Tozadenante também é conhecido como SYN115 ou 4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida. O tozadenant bloqueia o efeito de adenosina endógena nos receptores de A2a, resultando na potenciação do efeito de dopamina no receptor de D2 e inibição do efeito de glutamato no receptor de mGluR5. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é preladenant (Número de Registro do CAS: 377727-87-2). O preladenant também é conhecido como SCH 420814 ou 2-(2-Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxietóxi)fenil]-1-piperazinil]etil]7H- pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina. O preladenant foi desenvolvido como um fármaco que atuou como um antagonista potente e seletivo no receptor de A2A de adenosina.
[1204] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é vipadenano. Vipadenan também é conhecido como BIIB014, V2006 ou 3-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos incluem, por exemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 e ZM-241,385.
[1205] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de trajetória de A2aR (por exemplo, um inibidor de CD-73, por exemplo, um anticorpo anti-CD73) é MEDI9447. MEDI9447 é um anticorpo monoclonal específico para CD73. Alvejar a produção extracelular de adenosina por CD73 pode reduzir os efeitos imunossupressores de adenosina. Foi relatado que o MEDI9447 tem uma gama de atividades, por exemplo, inibição da atividade de ectonucleotidase de CD73, alívio de supressão de linfócito mediada por AMP e inibição de crescimento de tumor singeneico. O MEDI9447 pode conduzir alterações tanto em populações de leucócito de infiltração mieloide quanto linfoide dentro do microambiente de tumor. Essas alterações incluem, por exemplo, aumentos em células efetoras CD8 e macrófagos ativados, assim como uma redução nas proposições de células supressoras derivadas de mieloide (MDSC) e linfócitos T reguladores. inibidores de IDO Em algumas modalidades, um inibidor de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) e/ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido dentre (4E)-4-[(3- cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecida como epacadostat ou INCB24360), indoximode, (1- metil-D-triptofano), α-ciclo-hexil-5H-Imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), indoximode e BMS-986205 (anteriormente F001287).
Inibidores de IDO exemplificativos
[1206] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é indoximode (New Link Genetics). O Indoximod, o isômero D de 1-metil- triptofano, é um inibidor de trajetória de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) de molécula pequena administrado de modo oral que perturba os mecanismos através dos quais os tumores escapam da destruição imunomediada.
[1207] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é NLG919 (New Link Genetics). NLG919 é um inibidor de trajetória potente de IDO (indolamina-(2,3)-dioxigenase) com Ki/EC50 de 7 nM/75 nM em ensaios livres de célula.
[1208] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é epacadostate (Número de Registro do CAS: 1204669-58-8). O Epacadostate também é conhecido como INCB24360 ou INCB024360 (Incyte). O Epacadostate é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO1) potente e seletivo com IC50 de 10 nM, altamente seletivo em relação a outras enzimas relacionadas como IDO2 ou triptofano 2,3- dioxigenase (TDO).
[1209] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é F001287 (Flexus/BMS). F001287 é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) de molécula pequena.
Agonistas de STING
[1210] Em algumas modalidades, um agonista de STING é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de STING é dinucleotídeo cíclico, por exemplo, um dinucleotídeo cíclico que compreende nucleobases de purina ou pirimidina (por exemplo, nucleobases de adenosina, guanina, uracila, timina ou citosina). Em algumas modalidades, as nucleobases do dinucleotídeo cíclico compreendem a mesma nucleobase ou nucleobases diferentes.
[1211] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adenosina ou guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adenosina e uma nucleobase de guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende duas nucleobases de adenosina ou duas nucleobases de guanosina.
[1212] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico modificado, por exemplo, que compreende uma nucleobase modificada, uma ribose modificada ou uma ligação de fosfato modificada. Em algumas modalidades, o dinucleotídeo cíclico modificado compreende uma ligação de fosfato modificada, por exemplo, um tiofosfato.
[1213] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com ligações de fosfato de 2',5' ou 3',5'. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com estereoquímica de Rp ou Sp ao redor das ligações de fosfato.
[1214] Em algumas modalidades, o agonista de STING é MK-1454 (Merck). MK-1454 é um Estimulador de dinucleotídeo cíclico de agonista de Genes de Interferon (STING) que ativa a via STING. O agonista de STING exemplificativo é divulgado, porexemplo, na Publicação PCT n° WO 2017/027645.
Inibidores de Galectina
[1215] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor de Galectina-1 e um inibidor de Galectina-3. Em algumas modalidades, a combinação compreende um inibidor biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticorpo biespecífica) que alveja tanto Galectina-1 e Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é escolhido dentre uma molécula de anticorpo anti-Galectina, GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), Galectina-3C (Mandal Med), Anginex ou OTX- 008 (OncoEthix, Merck). Galectinas são uma família de proteínas que se ligam a açúcares beta galactosidase.
[1216] A família Galectina de proteínas compreende pelo menos uma dentre Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galectina-4, Galectina-7 e Galectina-8. As galectinas também são chamadas de lectinas tipo S, e são proteínas solúveis com, por exemplo, funções intracelulares e extracelulares.
[1217] Galectina-1 e Galectina-3 são altamente expressas em vários tipos de tumor. Galectina-1 e Galectina-3 podem promover angiogênese e/ou reprogramar células mieloides em direção a um fenótipo pró-tumor, por exemplo, aumentar a imunossupressão de células mieloides. Galectina-3 solúvel também pode se ligar e/ou inativar células T infiltrantes.
Inibidores de Galectina Exemplificativos
[1218] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo monoespecífica e se liga a um epítopo único. Por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífica que tem uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, cada uma das quais se liga ao mesmo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti- Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3.
[1219] Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico compreende um terceiro, quarto ou quinto domínio variável de imunoglobulina. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécula de anticorpo triespecífico ou molécula de anticorpo tetraespecífico.
[1220] Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo multiespecífica. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífica é uma molécula de anticorpo biespecífica. Um anticorpo biespecífico tem especificidade para não mais do que dois antígenos. Uma molécula de anticorpo biespecífica é caracterizada por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífica compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que apresentam especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que apresentam especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo, ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífica. Em uma modalidade, o primeira epítopo está localizado em Galectina-1 e o segundo epítopo está localizado em Galectina-3.
[1221] Protocolos para gerar moléculas de anticorpos biespecíficas ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; incluindo, porém sem limitação, por exemplo, à abordagem "nó em um buraco" descrita, por exemplo, no documento n° US 5731168; o emparelhamento de Fc com direção eletrostática como descrito, por exemplo, no documento n° WO 09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; formação de heterodímeros com Domínios Manipulados por Troca de Fita (SEED) como descrito, por exemplo, no documento n° WO 07/110205; troca de braço de Fab como descrito, por exemplo, no documento n° WO 08/119353, n° WO 2011/131746 e n° WO 2013/060867; conjugado de anticorpo duplo, por exemplo, por reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica usando um reagente heterobifuncional tendo um grupo reativo com amina e um grupo reativo com sulfidrila como descrito, por exemplo, no documento n° US 4433059; determinantes de anticorpo biespecífico gerados por recombinação de metades de anticorpos (pares de cadeias pesada-leve ou Fabs) a partir de diferentes anticorpos através de ciclo de redução e oxidação de ligações dissulfeto entre as duas cadeias pesadas, como descrito, por exemplo, no documento n° US 4444878; anticorpos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos Fab' reticulados através de grupos reativos com sulfidrila, como descrito, por exemplo, no documento n° US5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulados através de caudas C-terminais preferencialmente através de reticulação com química de dissulfeto ou reativa com amina, como descrito, por exemplo, no documento n° US5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, fragmentos Fab com diferentes especificidades de ligação dimerizados através de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, como descrito, por exemplo, no documento n° US5582996; receptores mono- e oligovalentes biespecíficos e oligoespecíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmentos Fab) ligadas através de um espaçador polipeptídico entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias leves associadas, como descrito, por exemplo, no documento n° US5591828; conjugados DNA-anticorpo biespecíficos, por exemplo, reticulação de anticorpos ou fragmentos Fab através de um pedaço de fita dupla de DNA, como descrito, por exemplo, no documento n° US 5635602; proteínas de fusão biespecíficas, por exemplo, um construto de expressão contendo dois scFvs com um ligador peptídico helicoidal hidrofílico entre aqueles e uma região constante completa, como descrito, por exemplo, no documento n° US 5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de polipeptídeos tendo primeiro domínio com região de ligação de região variável de cadeia pesada de Ig, e segundo domínio com região de ligação de região variável de cadeia leve de Ig, geralmente denominados diacorpos (estruturas de ordem mais elevada também são divulgadas para criar moléculas biespecíficas, triespecíficas ou tetraespecíficas, como descrito, por exemplo, no documento n° US 5837242; construtos de minicorpo com cadeias VL e VH ligadas ainda conectadas com espaçadores peptídicos a uma região de dobradiça e região CH3 de anticorpo, que podem ser dimerizados para formar moléculas biespecíficas/multivalentes, como descrito, por exemplo, no documento n° US5837821; domínios VH e VL ligados a um ligador peptídico curto (por exemplo, 5 ou 10 aminoácidos) ou nenhum ligador em qualquer uma das orientações, que podem formar dímeros para formar diacorpos biespecíficos; trímeros e tetrâmeros, como descrito, por exemplo, no documento n° US 5844094; Fiada de domínios VH (ou domínios VL em membros da família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no terminal C ainda associados a domínios VL para formar uma série de FVs (ou scFvs), como descrito, por exemplo, no documento n° US 5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia simples com um domínio VH e um VL ligados através de um ligador peptídico são combinados em estruturas multivalentes através de reticulação não covalente ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes,heterobivalentes, trivalentes e tetravalentes usando formato do tipo scFV ou diacorpo, como descrito, por exemplo, no documento n° US 5869620. Moléculas multiespecíficas e biespecíficas exemplificativas adicionais e métodos para a produção dos mesmos são encontradas, por exemplo, nos documentos n° US5910573, n° US5932448, n° US5959083, n° US5989830, n° US6005079, n° US6239259, n° US6294353, n° US6333396, n° US6476198, n° US6511663, n° US6670453, n° US6743896, n° US6809185, n° US6833441, n° US7129330, n° US7183076, n° US7521056, n° US7527787, n° US7534866, n° US7612181, n° US2002/004587A1, n° US2002/076406A1, n° US2002/103345A1, n° US2003/207346A1, n° US2003/211078A1, n° US2004/219643A1, n° US2004/220388A1, n° US2004/242847A1, n° US2005/003403A1, n° US2005/004352A1, n° US2005/069552A1, n° US2005/079170A1, n° US2005/100543A1, n° US2005/136049A1, n° US2005/136051A1, n° US2005/163782A1, n° US2005/266425A1, n° US2006/083747A1, n° US2006/120960A1, n° US2006/204493A1, n° US2006/263367A1, n° US2007/004909A1, n° US2007/087381A1, n° US2007/128150A1, n° US2007/141049A1, n° US2007/154901A1, n° US2007/274985A1, n° US2008/050370A1, n° US2008/069820A1, n° US2008/152645A1, n° US2008/171855A1, n° US2008/241884A1, n° US2008/254512A1, n° US2008/260738A1, n° US2009/130106A1, n° US2009/148905A1, n° US2009/155275A1, n° US2009/162359A1, n° US2009/162360A1, n° US2009/175851A1, n° US2009/175867A1, n° US2009/232811A1, n° US2009/234105A1, n° US2009/263392A1, n° US2009/274649A1, n° EP346087A2, n° WO00/06605A2, n° WO02/072635A2, n° WO04/081051A1, n° WO06/020258A2, n° WO2007/044887A2, n° WO2007/095338A2, n° WO2007/137760A2, n° WO2008/119353A1, n° WO2009/021754A2, n° WO2009/068630A1, n° WO91/03493A1, n° WO93/23537A1, n° WO94/09131A1, n° WO94/12625A2, n° WO95/09917A1, n° WO96/37621A2, n° WO99/64460A1. O conteúdo dos pedidos mencionados acima está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1222] Em outras modalidades, a molécula de anticorpo anti-Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico, biespecífico ou multiespecífico) é covalentemente ligada, por exemplo, fundida, a outro parceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma molécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, à Galectina-1), uma segunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Galectina- 3).
[1223] Essa invenção fornece uma molécula de ácido nucleico isolada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hospedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas sem limitações, RNA, DNA genômico e cDNA.
[1224] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é um peptídeo, por exemplo, proteína, que pode se ligar e inibir a função de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Galectina-3C. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um inibidor de Galectina-3 divulgado na Patente US n° 6.770.622, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1225] Galectina-3C é uma proteína truncada N-terminal de Galectina-3, e funciona, por exemplo, como um inibidor competitivo de Galectina-3. A Galectina-3C impede a ligação de Galectina-3 endógena a por exemplo, laminina sobre a superfície de, por exemplo, células cancerígenas, e outros glicoconjugados de beta-galactosidase na matriz extracelular (MEC). Galectina-3C e outras propriedades de inibição de Galectina exemplificativas são divulgadas na Patente US n° 6.770.622.
[1226] Em algumas modalidades, a Galectina-3C compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 279 ou um aminoácido substancialmente idêntico (por exemplo, 90, 95 ou 99%) idêntico à mesma.
[1227] GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDF QRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFES GKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDIT SASYTMI (SEQ ID NO: 279).
[1228] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Anginex: Anginex é um peptídeo antiangiogênico que se liga à Galectina-1 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). A ligação de Anginex à Galectina-1 pode interferir, por exemplo, nos efeitos pró-angiongênicos de Galectina-1.
[1229] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é uma molécula topomimética não peptídica. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina topomimética não peptídica é OTX-008 (OncoEthix). Em algumas modalidades, a topomimética não peptídica é uma topomimética não peptídica divulgada na Patente US n° 8.207.228, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. OTX- 008, também conhecido como PTX-008 ou Calixareno 0118, é um inibidor alostérico seletivo de Galectina-1. OTX-008 tem o nome químico: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-{[26,27,28-tris({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}metóxi) pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,]octacosa- 1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25- il]óxi}acetamida.
[1230] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é um composto à base de carboidrato. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é GR- MD-02 (Galectin Therapeutics).
[1231] Em algumas modalidades, GR-MD-02 é um inibidor de Galectina-3. GR-MD-02 é um polissacarídeo com ponte de galactose também chamado de, por exemplo, um galactoarabino- ramnogalaturonato. GR-MD-02 e outros polímeros com ponte de galactose, por exemplo, galactoarabino-ramnogalaturonatos, são divulgados na Patente US n° 8.236.780 e Publicação US n° 2014/0086932, cujo conteúdo completo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
Inibidores de MEK
[1232] Em algumas modalidades, um inibidor de MEK é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido dentre Trametinibe, selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é Trametinibe.
Inibidores de MEK exemplificativos
[1233] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. Trametinibe também é conhecido como JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida ou Mekinist (Número CAS 871700-17-3).
Outros Inibidores de MEK Exemplificativos
[1234] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende selumetinibe que tem o nome químico: (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]- 4-fluoro-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida. Selumetinibe também é conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT n° WO2003077914.
[1235] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende AS703026, BIX 02189 ou BIX 02188.
[1236] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2- [(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4-difluoro- benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT n° WO2000035436).
[1237] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende N-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]- benzamida (também conhecido como PD0325901), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT n° WO2002006213).
[1238] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2'-amino-3'-metoxiflavona (também conhecida como PD98059) que está disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha.
[1239] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também conhecida como U0126), por exemplo, conforme descrito na Patente US n° 2.779.780).
[1240] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende XL-518 (também conhecido como GDC-0973) que tem um n° CAS 1029872-29-4 e está disponível junto à ACC Corp.
[1241] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G- 38963.
[1242] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G02443714 (também conhecido como AS703206)
[1243] Exemplos adicionais de inibidores de MEK são divulgados nos documentos n° WO 2013/019906, n° WO 03/077914, n° WO 2005/121142, n° WO 2007/04415, n° WO 2008/024725 e n° WO 2009/085983, cujo conteúdo está incorporadas no presente documento a título de referência. Exemplos adicionais de inibidores de MEK incluem, porém sem limitação, 2,3-Bis[amino[(2- aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Patente US n° 2.779.780); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14- (Etilamino)-8,9,16-tri-hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetra-hidro-1H-2- benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (também conhecido como E6201, descrito na Publicação PCT n° WO2003076424); vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidróxipropil)-6-fluoro-5- (2-fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)- diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietóxi)-1,5- dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4- Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietóxi)-5-[(3-oxo- [1,2]oxazinan-2-il)metil]benzamida (CH 4987655 ou Ro 4987655). Inibidores de c-MET
[1244] Em algumas modalidades, um inibidor de c-MET é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. c-MET, um receptor tirosina quinase superexpresso ou mutado em muitos tipos de células tumorais, exerce funções fundamentais na proliferação de células tumorais, sobrevivência, invasão, metástase e angiogênese tumoral. A inibição de c-MET pode induzir morte celular em células tumorais que superexpressam a proteína c-MET ou expressam a proteína c-MET constitutivamente ativa.
[1245] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido dentre capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinib.
Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1246] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280) ou um composto descrito nas Patentes US n° 7.767.675 e n° US 8.461.330, que estão incorporadas a título de referência em sua totalidade.
Outros Inibidores de c-MET Exemplificativos
[1247] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende JNJ-38877605. JNJ-38877605 é um inibidor de molécula pequena, disponível de modo oral de c-Met. JNJ-38877605 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1248] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met é AMG 208. AMG 208 é um inibidor de molécula pequena seletivo de c-MET. AMG 208 inibe a ativação dependente de ligante e independente de ligante de c-MET, inibindo sua atividade de tirosina quinase, que pode resultar em inibição de crescimento celular em tumores que superexpressam c- Met.
[1249] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende AMG 337. AMG 337 é um inibidor de c-Met biodisponível de modo oral. AMG 337 se liga seletivamente a c-MET, interrompendo, assim, as trajetórias de transdução de sinal de c-MET.
[1250] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende LY2801653. LY2801653 é um inibidor de molécula pequena, disponível de modo oral de c-Met. LY2801653 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1251] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende MSC2156119J. MSC2156119J é um inibidor de c-Met biodisponível de modo oral. MSC2156119J se liga seletivamente a c-MET, o que inibe a fosforilação de c-MET e interrompe as trajetórias de transdução de sinal mediado por c-Met.
[1252] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatinibe. O capmatinibe também é conhecido como INCB028060. O capmatinibe é um inibidor de c-MET biodisponível de modo oral. O capmatinibe se liga seletivamente a c-Met, inibindo, assim, a fosforilação de c-Met e interrompendo as trajetórias de transdução de sinal de c-Met.
[1253] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende crizotinibe. O crizotinibe também é conhecido como PF-02341066. O crizotinibe é um inibidor à base de aminopiridina disponível de modo oral da quinase de linfoma anaplásico de tirosina quinase receptora (ALK) e o receptor de fator de crescimento de c-Met/hepatócito (HGFR). O crizotinibe, de uma maneira competitiva por ATP, se liga a e inibe a ALK quinase e proteínas de fusão de ALK. Além disso, o crizotinibe inibe c- Met quinase, e interrompe a trajetória de sinalização de c-Met. De modo geral, esse agente inibe o crescimento de célula de tumor.
[1254] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende golvatinibe. O golvatinibe é um inibidor de quinase duplo biodisponível de modo oral de c-MET e VEGFR-2 com atividade antineoplásica potencial. O golvatinibe se liga a e inibe as atividades tanto de c-MET quanto de VEGFR-2, o que pode inibir o crescimento de célula de tumor e a sobrevida de células de tumor que superexpressam essas tirosina quinases receptoras.
[1255] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é tivantinibe. O tivantinibe também é conhecido como ARQ 197. O tivantinibe é um inibidor de molécula pequena de c-MET biodisponível de modo oral. O tivantinibe se liga à proteína de c-MET e interrompe as trajetórias de transdução de sinal de c-Met, o que pode induzir a morte celular em células de tumor que superexpressam a proteína de c-MET ou que expressam proteína de c-Met constitutivamente ativada.
Inibidores de TGF-β
[1256] Em algumas modalidades, um inibidor de fator de crescimento de transformação beta (também conhecido como TGF-β TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades, uma combinação descrita no presente documento compreende um fator de crescimento de transformação beta (também conhecido como inibidor de TGF-β, TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente documento).
[1257] O TGF-β pertence a uma grande família de citocinas estruturalmente relacionadas incluindo, por exemplo, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), fatores de crescimento e de diferenciação, activinas e inibinas. Em algumas modalidades, os inibidores de TGF-β descritos no presente documento podem se ligar e/ou inibir uma ou mais isoformas de TGF-β (por exemplo, um, dois ou todos os TGF-β1, TGF-β2 ou TGF-β3).
[1258] Em condições normais, o TGF-β mantém a homeostase e limita o crescimento de linhagens de células epiteliais, endoteliais, neuronais e hematopoiéticas, por exemplo, através da indução de respostas antiproliferativas e apoptóticas. Vias de sinalização canonicais e não canonicais estão envolvidas nas respostas celulares a TGF-β. A ativação da via canonical de TGF-β/Smad pode mediar os efeitos antiproliferativos de TGF-β. A via de TGF-β não canonical pode ativar vias intracelulares adicionais, por exemplo, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinase/Proteína Quinase B, GTPases semelhantes a Rho (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), modulando assim a transição epitelial para mesenquimal (EMT) e/ou motilidade celular.
[1259] Alterações na via de sinalização de TGF-β estão associadas a doenças humanas, por exemplo, cânceres, doenças cardiovasculares, fibrose, distúrbios reprodutivos e cicatrização de feridas. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, a função de TGF-β no câncer depende do cenário da doença (por exemplo, estágio de tumor e alteração genética) e/ou contexto celular. Por exemplo, nos estágios finais de câncer, TGF-β pode modular um processo relacionado a câncer, por exemplo, promovendo o crescimento tumoral (por exemplo, induzindo EMT), bloqueando as respostas imunológicas antitumorais, aumentando a fibrose associada a tumor ou acentuando a angiogênese (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). Em determinadas modalidades, uma combinação que compreende um inibidor de TGF-β descrito no presente documento é usada para tratar um câncer em um estágio avançado, um câncer metastático ou um câncer avançado.
[1260] Evidência pré-clínica indica que TGF-β exerce uma função importante na regulação imune (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β pode regular descendentemente a resposta imunológica do hospedeiro via vários mecanismos, por exemplo, mudança do equilíbrio do T-helper em direção ao fenótipo imune Th2; inibição da resposta antitumoral do tipo Th1 e macrófagos do tipo M1; supressão de linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), Linfócitos NK e funções das células dendríticas, geração de células T reguladoras CD4+CD25+; ou promoção de macrófagos do tipo M2 com atividade pró-tumoral mediada por secreção de citocinas imunossuppressivas (por exemplo, IL10 ou VEGF), citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL6, TNFα ou IL1) e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) com atividade genotóxica (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78).
Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1261] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende XOMA 089 ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional n° WO 2012/167143, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[1262] XOMA 089 também é conhecido como XPA.42.089. XOMA 089 é um anticorpo monoclonal totalmente humano que especificamente se liga e neutraliza ligantes 1 e 2 de TGF-beta.
[1263] A região variável de cadeia pesada de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLE WMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY YCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 284) (divulgada como SEQ ID NO: 6 no documento WO 2012/167143). A região variável de cadeia leve de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLV VSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDS DQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 285) (divulgada como SEQ ID NO: 8 no documento WO 2012/167143).
[1264] XOMA 089 se liga com alta afinidade às isoformas humanas de TGF-β. Em geral, XOMA 089 se liga com alta afinidade a TGF-β1 e TGF-β2, e em menor grau a TGF-β3. Nos ensaios de Biacore, a KD de XOMA 089 em TGF-β humano é 14,6 pM para TGF-β1, 67,3 pM para TGF-β2, e 948 pM para TGF-β3. Dada a ligação de alta afinidade a todas as três isoformas de TGF-β, em determinadas modalidades, espera-se que XOMA 089 se ligue a TGF-β1, 2 e 3 em uma dose de XOMA 089, conforme descrito no presente documento. XOMA 089 reage de forma cruzada com TGF-β de roedores e macacos cynomolgus e mostra atividade funcional in vitro e in vivo, tornando espécies de roedores e macacos cynomolgus relevantes para estudos toxicológicos. Outros Inibidores de TGF-β Exemplificativos
[1265] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende fresolimumabe (Número de Registro do CAS: 948564-73-6). Fresolimumabe também é conhecido como GC1008. Fresolimumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a e inibe as isoformas 1, 2 e 3 de TGF-beta.
[1266] A cadeia pesada de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLE WMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVY YCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEF LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 280).
[1267] A cadeia leve de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAD SPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 281).
[1268] Fresolimumabe é divulgado, por exemplo, na Publicação de Pedido Internacional N° WO 2006/086469, e Patentes US n° 8.383.780 e n° 8.591.901, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
Inibidores de IL-1β
[1269] A família de citocinas de interleucina-1 (IL-1) é um grupo de citocinas pleotrópicas secretadas com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599606). A família de IL-1 compreende, inter alia, IL-1 beta ((IL-1b)) e IL- 1alfa (IL-1a). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50).
[1270] Em algumas modalidades, um inibidor de interleucina-1 beta (IL-1β) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é escolhido dentre canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinumabe.
Inibidores de IL-1β Exemplificativos
[1271] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinumabe. Canaquinumabe também é conhecido como ACZ885 ou ILARIS®. Canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1/K que neutraliza a bioatividade da IL-1β humana.
[1272] Canaquinumabe é divulgado, por exemplo, nos documentos n° WO 2002/16436, n° U.S. 7.446.175 e n° EP 1313769. A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASG FTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 282) (divulgada como SEQ ID NO: 1 no documento n° US 7.446.175). A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIG SSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINS LEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 283) (divulgada como SEQ ID NO: 2 no documento n° US 7.446.175).
[1273] Canaquinumabe foi usado, por exemplo, para o tratamento de Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças, para o tratamento de artrite idiopática juvenil sistêmica (SJIA), para o tratamento sintomático de ataques de artrite gotosa aguda em adultos e para outras doenças inflamatórias induzidas por IL-1β. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, inibidores de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, podem aumentar a resposta imunológica antitumoral, por exemplo, bloqueando uma ou mais funções de IL-1b incluindo, por exemplo, recrutamento de neutrófilos imunossupressores para o microambiente tumoral, estimulação de angiogênese tumoral e/ou promoção de metástase (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
[1274] Em algumas modalidades, a combinação descrita no presente documento inclui um inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto divulgado no documento n° WO 2002/16436 e um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). A IL-1 é uma citocina pleotrópica secretada com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorretal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL-1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malignas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasividade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutando neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experimentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). O canaquinumabe pode se ligar à IL-1b e inibir a sinalização mediada por IL-1. Consequentemente, em certas modalidades, um inibidor de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, intensifica ou é usado para intensificar, um efeito antitumoral imunomediado de um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma moléculas de anticorpo anti-PD-1).
[1275] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β,canaquinumabe ou um composto divulgado no documento n° WO 2002/16436, e o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1), cada um é administrado em uma dose e/ou em um cronograma, que em combinação, obtém uma atividade antitumoral desejada.
Inibidores de MDM2
[1276] Em algumas modalidades, um inibidor de homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (IL-MDM2) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I') ou Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. O homólogo humano de MDM2 também é conhecido como HDM2. Em algumas modalidades, um inibidor de MDM2 descrito no presente documento também é conhecido como um inibidor de HDM2. Em algumas modalidades, o inibidor de MDM2 é escolhido dentre HDM201 ou CGM097.
[1277] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)- 1-(4-clorofenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il)ciclo-hexil)metil)amino)fenil)-1,2-di-hodroisoquinolin- 3(4H)-ona (também conhecida como CGM097) ou um composto divulgado na Publicação PCT n° WO 2011/076786 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento). Em uma modalidade, um agente terapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com CGM097.
[1278] Em uma modalidade, um inibidor de MDM2 compreende um inibidor de p53 e/ou uma interação de p53/Mdm2. Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (também conhecida como HDM201) ou um composto divulgado na Publicação PCT n° WO2013/111105 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento. Em uma modalidade, um agente terapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com HDM201. Em algumas modalidades, HDM201 é administrado por via oral.
[1279] Em uma modalidade, a combinação divulgada no presente documento é adequada para o tratamento de câncer in vivo. Por exemplo, a combinação pode ser usada para inibir o crescimento de tumores cancerosos. A combinação também pode ser usada em combinação com um ou mais dentre: um tratamento padrão de cuidados (por exemplo, para câncer ou distúrbios infecciosos), uma vacina (por exemplo, uma vacina terapêutica contra o câncer), uma terapia celular, uma radioterapia, cirurgia ou qualquer outro agente ou modalidade terapêutica, para tratar um distúrbio descrito no presente documento. Por exemplo, para alcançar a intensificação de imunidade específica de antígeno, a combinação pode ser administrada juntamente com um antígeno de interesse.
EXEMPLOS
[1280] A divulgação é ainda ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa divulgação em escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da divulgação é assim pretendida. Deve ser ainda entendido que o recurso pode ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente divulgação e/ou escopo das reivindicações anexas.
[1281] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acordo com princípios gerais de química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes para aqueles versados na técnica.
Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[1282] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos no espectrômetro Bruker Avance ou no espectrômetro de 400 MHz Varian Oxford a não ser que indicado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Tetrametilsilano ((CH3)4Si) foi usado como um padrão interno. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação a sulfóxido de dimetila (δ 2,50), metanol (δ 3,31), clorofórmio (δ 7,26) ou outro solvente conforme indicado nos dados espectrais de RMN. Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (1 ml). Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemBioDraw Ultra v14 da CambridgeSoft.
[1283] Os espectros de massa (ESI-MS) foram coletados com o uso de um Sistema Waters (Acquity UPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ) ou Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas as massas relatadas são m/z dos íons progenitores protonados a não ser que relatado de outro modo. A amostra foi dissolvida em solvente adquirível como MeCN, DMSO ou MeOH e foi injetada diretamente na coluna com o uso de um manipulador de amostra automatizado.
[1284] As abreviações usadas nos seguintes exemplos e outras partes no presente documento são: AgOTf trifluorometanossulfonato de prata AIBN azobisisobutironitrila aq aquoso Boc terc-butiloxicarbonila Bu butila Bu4NI ou TBAI iodeto de tetrabutil amônio br amplo DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DBAD azodicarboxilato di-terc-butila DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano ou cloreto de metileno d dupleto dd dupleto de dupletos ddd dupleto de dupletos de dupletos dddd dupleto de dupleto de dupletos de dupletos DHP di-hidropirano DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano (glima) DMF N,N-dimetilformamida DMP periodinano de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido dq dupleto de quartetos dt dupleto de tripletos dtd dupleto de tripletos de dupletos dtbbpy 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina EC50 metade da concentração eficaz máxima (qualificada) Et etila Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et3SiH trietilsilano g grama h ou hr hora hept hepteto heptd hepteto de dupletos HPLC cromatografia líquida de alta eficiência HRMS espectrometria de massa de alta ressonância i-Pr isopropila i-Pr2NEt ou DIPEA N,N-di-isopropiletilamina IPA Iso-propanol Hexafluorofosfato de Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 4,4'-Bis(1,1- dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridinil-N]fenil-C]Irídio(III) LCMS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa LDA di-isopropilamida de lítio LED diodo emissor de luz M molar m multipleto Me metila MeCN acetonitrila MeOH metanol mg MHz miligrama megahertz min minutos ml mililitro mmol milimol Ms metanossulfonila MsOH ácido metanosulfônico MS espectrometria de massa MTBE éter metil ter-butílico μW micro-ondas NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio NaHCO3 carbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NMP 1-metil-2-pirrolidinona NMR Ressonância magnética nuclear O/N de um dia para o outro Ph fenila PhMe tolueno Pyr piridina q quarteto qd quarteto de dupletos quint quinteto quintd quinteto de dupletos rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção RuPhos 2-dicicloexilfosfino-2‘ ,6‘ -di-isopropoxibifenila s singleto sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico SPA ensaio de proximidade de cintilação SOCl2 cloreto de tionila SEM 2-(trimetilsilil)etoximetila t tripleto t-Bu ou tBu terc-butila TBAB brometo de tetrabutilamônio TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBS terc-butildimetilsilila t-BuONa terc-butóxido de sódio td tripleto de dupletos tdd tripleto de dupletos de dupletos TEA ou Et3N ou NEt3 trietilamina Tf trifluorometanossulfonato ou triflato THF tetra-hidrofurano TFA ou CF3CO2H ácido trifluoroacético TFE 2,2,2-trifluoroetanol Ti( i-OPr)4 TLC isopropóxido de titânio(IV) cromatografia de camada fina TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina TMS trimetilsilila Ts tosila ttd tripleto de tripletos de dupletos UPLC Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho Exemplo 1: 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HCl ou sal de CF3CO2H (I-12)
Figure img0448
[1285] Etapa 1. 4-bromo-2-(clorometil)benzoato de etila (1-1b)
[1286] Uma suspensão agitada de 5-bromoftalida (1-1a, 1200 g, 5,633 mol) em EtOH (12 l) foi aquecida até 68 a 72 °C. SOCl2 (2,40 l, 33,0 mol) foi, então, adicionado por gotejamento durante um período de 7 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até cerca de 4 l e, então, água (5 l) e MTBE (5 l) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 40 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (1 x 5 l). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. a 5% (5 l), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 1-1b (1450 g, 5,25 mol, 93% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+Na]+ = 298,9. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1287] Etapa 2. 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-1d)
[1288] A uma suspensão agitada de cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 596,3 g, 3,623 mol) e
[1289] i-Pr2NEt (2,50 l, 14,3 mol) em DMF (5,0 l) foi adicionado 1-1b (1000 g, 3,623 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 85 a 90 °C por 24 h. A mistura de reação foi, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente, água (20 l) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada por 12 h. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água (5 l) e MeOH (2 l). O sólido cru foi impregnado em MeOH (5 l) por 1 h, filtrado e lavado com MeOH (2 l). O sólido resultante foi, então, absorvido em EtOAc (10 l) e agitado por 1 h. A suspensão obtida foi, então, filtrada, lavada com EtOAc (5 l), e seca sob pressão reduzida a 45 a 50 °C para produzir 1-1d (740 g, 2,29 mol, 63% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+1]+ = 323,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J = 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
[1290] Etapa 3. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1f)
[1291] A uma suspensão agitada de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (1-1d, 2,65 g, 8,20 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1e, 1,50 g, 7,45 mmol), NiCl2(glima) (0,082 g, 0,37 mmol), dtbbpy (0,100 g, 0,373 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,083 g, 0,075 mmol) em MeCN (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,90 ml, 11,2 mmol). A mistura resultante foi, então, agitada vigorosamente por 70 h sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (20 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 12% de EtOH:EtOAc (v/v = 1:3) em DCM para produzir 1-1f (1,03 g, 2,11 mmol, 28% de rendimento) como um pó branco. MS [M-tBu+H]+ = 388,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (ddd, J = 13,1, 5,1, 2,8 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 2H), 2,41-2,24 (m, 1H), 2,21-1,98 (m, 3H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
[1292] Etapa 4. Método A. Cloridrato de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I12)
[1293] A uma solução agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1f, 1,50 g, 2,99 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol). A mistura de reação obtida foi agitada por 2 h a 60 °C. A formação de precipitado branco foi observada. A mistura de reação foi diluída com Et2O (15 ml) e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (4x) e, então, seco sob pressão reduzida para produzir o sal de cloridrato de I-12 (1,01 g, 2,66 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 344,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,34-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 17,3, 3,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 17,3, 2,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,312,21 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,89-1,62 (m, 4H).
[1294] Etapa 5. Método B. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona CF3CO2H (I-12)
[1295] A uma solução agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1f, 573 mg, 1,29 mmol) em DCM (4,3 ml) foi adicionado CF3CO2H (1,1 ml, 13 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com PhMe para produzir o produto cru desejado (sal de TFA de I-12) como uma espuma amarela clara (rendimento quantitativo assumido). O produto cru foi condizido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 344,4. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 7,74 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 5,12 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,50-4,37 (m, 2H), 3,77 (td, J = 8,1, 5,3 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,6, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 17,6, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,42 2,23 (m, 2H), 2,16 (dtd, J = 12,9, 5,3, 2,4 Hz, 1H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H).Alternativamente, a conversão de 1-1d em I-12 foi também alcançada por meio do seguinte procedimento sintético:
Figure img0449
[1296] Etapa 1. (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (31-3a)
[1297] A uma solução agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) e DBU (6,9 ml, 46 mmol) em DMF (95 ml) foi adicionado SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C e a mistura de reação resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, então, agitada por 5 h. Uma porção adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) e SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) foi adicionada e a agitação continuou por mais 2 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (250 ml) e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi dissolvido em quantidade mínima de EtOAc (~50 ml) e Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml) foi adicionado. A solução turva resultante foi deixada em repouso a -5 °C de um dia para o outro. O precipitado formado foi filtrado, lavado com heptano (x3) e seco a vácuo para produzir 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, 82% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 453,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37-5,09 (m, 3H), 4,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1298] Etapa 2. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1g)
[1299] A uma solução agitada de 31-3a (2,00 g, 4,41 mmol), 1-1e (0,888 g, 4,41 mmol), NiCl2(glima) (0,048 g, 0,22 mmol), dtbbpy (0,059 g, 0,22 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,049 g, 0,044 mmol) em MeCN desgaseificado (16 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,75 ml, 4,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 24 h sob irradiação de luzes LED azuis à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 1-1g (2,19 g, 3,82 mmol, 87% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M-H]- = 572,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 5,29-5,16 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,50-4,36 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 17,0, 9,1 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,133,01 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 3H), 1,86-1,60 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90-0,83 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1300] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12)
[1301] A uma solução de 1-1g (6,85 g, 9,55 mmol) em DCM (53 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido metanosulfônico (2,5 ml, 38 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e trietilamina (10,7 ml, 76 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,23 ml, 11,5 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à rt por 4 h. N1,N2-dimetiletano-1,2- diamina adicional (0,51 ml, 4,8 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 30 minutos. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado a 50% e extraída com DCM:isopropanol (v/v = 4:1, x4). As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas até secar. O material foi suspenso em DCM mínimo e excesso de éter dietílico foi adicionado. A suspensão resultante foi sonicada por 1 h, filtrada e enxaguada com éter dietílico (x3). O sólido foi coletado e seco em forno a alto vácuo a 50 oC de um dia para o outro para produzir I-12 (3,02 g, 8,80 mmol, 92% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 344,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 4,25 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 3H), 2,91 (ddd, J = 17,5, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,37 (qd, J = 13,1, 4,1 Hz, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,58 (m, 3H), 1,42 - 1,32 (m, 1H).
[1302] Exemplo 2: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil) óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-13)
Figure img0450
[1303] A uma solução agitada do sal de HCl de I-12 (500 mg, 1,24 mmol) e NaBH(OAc)3 (787 mg, 3,71 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado acetaldeído (2-1, 0,21 ml, 3,7 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-13 (342 mg, 0,85 mmol, 69% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 400,0. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,66 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 2H), 5,10 (ddd, J = 13,3, 5,2, 3,5 Hz, 1H), 4,71-4,52 (m, 1H), 4,39-4,18 (m, 2H), 3,40-3,23 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,66-2,47 (m, 4H), 2,41-2,19 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,83-1,62 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,050,94 (m, 6H).Exemplo 3: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-32)
Figure img0451
[1304] A uma solução agitada do sal de HCl de I-12 (400 mg, 1,05 mmol) e NaBH(OAc)3 (670 mg, 3,16 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado glutaraldeído a 25% em H2O (0,42 ml, 1,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 40 min. à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-32 (298 mg, 0,717 mmol, 68% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 412,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 9,23 (s l, 1H), 7,84-7,52 (m, 1H), 7,08-6,81 (m, 2H), 5,18-4,94 (m, 1H), 4,81-4,60 (m, 1H), 4,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 16,0 Hz, 1H), 3,10-2,71 (m, 3H), 2,57-2,25 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 3H), 1,60-1,46 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 2H).
[1305] Exemplo 4: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29)
Figure img0452
[1306] A uma solução do sal de TFA de I-12 (19 mg, 0,055 mmol) em DCM-d2 (0,5 ml) foram adicionados acetaldeído (2-1, 0,02 ml, 0,3 mmol) e MgSO4 (100 mg, 0,831 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante por 5 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material resultante foi absorvido em DCM (0,5 ml) e NaBH(OAc)3 (22 mg, 0,10 mmol) foi adicionado. Após 30 min., a reação foi diluída com DCM e bruscamente arrefecida com NaHCO3aq. sat.. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 10 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (3 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-29 (8 mg, 0,018 mmol, 33% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 372,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,33 (td, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,83-2,66 (m, 5H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 3H), 1,79-1,63 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 5: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-5)
Figure img0453
[1307] A uma solução agitada do sal De TFA de I-12 (55 mg, 0,12 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) e epicloridrina (5-1a, 11 mg, 0,12 mmol) e a mistura de reação resultante foi aquecida até 60 °C. Após 5 h, a temperatura foi aumentada para 70 °C e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e outra porção de epicloridrina (5-1a, 11 mg, 0,12 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida até 70 °C por dois dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 10 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (3 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formiato de I-5 (11 mg, 0,023 mmol, 19,5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+= 400,4. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,28 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,0 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,24 (m, 3H), 3,90 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 3,47-3,27 (m, 3H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,71 (ddd, J = 17,6, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,11 (dtd, J = 13,0, 5,3, 2,6 Hz, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,571,47 (m, 1H).Exemplo 6: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-17)
Figure img0454
[1308] Etapa 1. (1,3-dioxolano-2,2-di-il)bis(etano-2,1-di-il) bis(4- metilbenzenossulfonato) (6-2a)
[1309] A uma solução agitada de 2,2'-(1,3-dioxolano-2,2-di- il)dietanol (6-1a, 300 mg, 1,85 mmol) e Et3N (0,65 ml, 4,6 mmol) em THF (6 ml) a -10 °C foi adicionada uma solução de TsCl (882 mg, 4,62 mmol) em THF (1 ml) e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, então, agitada por 6 dias. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 60% de EtOAc em heptano para render 6-2a (426 mg, 0,905 mmol, 49% de rendimento) como um óleo turvo branco que se cristalizou em repouso. MS [M+H]+ = 471,3. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,39-7,32 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,84 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,95 (t, J = 6,9 Hz, 4H).
[1310] Etapa 2. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-17)
[1311] A uma solução agitada do sal de TFA de I-12 (25 mg, 0,055 mmol) e (1,3-dioxolano-2,2-di-il)bis(etano-2,1-di-il) bis(4-metilbenzenossulfonato) (6-2a, 25 mg, 0,053 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 70 °C por dois dias. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e azeotropada com PhMe. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 10 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (3 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formiato de I-17 (4 mg, 0,007 mmol, 13,5% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,137,09 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 4,70 (ddd, J = 7,6, 4,6, 2,7 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 16,8, 5,5 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,71 (ddd, J = 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 4H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 3H), 1,65 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,54 (dtd, J = 12,0, 9,4, 7,1 Hz, 1H).Exemplo 7: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-18)
Figure img0455
[1312] Etapa 1. (cis-tetra-hidrofuran-2,5-di-il)bis(metileno) bis(4- metilbenzenossulfonato) (7-2a)
[1313] A uma solução agitada de cis-2,5-bis-hidroximetil-tetra-hidrofurano (7-1a, 263 mg, 1,99 mmol) e DMAP (24 mg, 0,20 mmol) em THF (7 ml) foi adicionado Et3N (1,3 ml, 9,3 mmol) e a mistura resultante foi resfriada até 0 °C. Cloreto de tosila (835 mg, 4,38 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, então, agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída em água (25 ml) e EtOAc (150 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi, então, lavada com água (25 ml), NaHCO3 aq. sat. (30 ml) e salmoura (30 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 60% de EtOAc em heptano para produzir o 7-2a como um sólido branco (488,6 mg, 1,098 mmol, 55% de rendimento). MS [M+H2O]+ = 458,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,87-7,73 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 4H), 4,10 (dddd, J = 11,1, 6,4, 4,3, 1,9 Hz, 2H), 4,02-3,85 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H).
[1314] Etapa 2. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-18)
[1315] A uma solução agitada do sal de TFA de I-12 (54,9 mg, 0,120 mmol) e (cis-tetra-hidrofuran-2,5-di-il)bis(metileno) bis(4-metilbenzenossulfonato) (7-2a, 68,3 mg, 0,155 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,10 ml, 0,57 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi, então, aquecida até 85 °C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com NaHCO3 aq. sat. (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi, então, seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações puras foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-18 como um sólido branco (2,3 mg, 4,5 μmol, 4% de rendimento). MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,15-5,01 (m, 1H), 4,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,48-4,10 (m, 4H), 2,97-2,75 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,0, 4,3 Hz, 1H), 2,35-2,24 (m, 3H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,81 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,57 (m, 5H), 1,49 (d, J = 12,2 Hz, 1H).Exemplo 8: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-25)
Figure img0456
[1316] A uma suspensão agitada do sal de HCl de I-12 (50 mg, 0,13 mmol), acetona (0,03 ml, 0,4 mmol) e MgSO4 (32 mg, 0,26 mmol) em DMA (1,0 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,40 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Acetaldeído (2-1, 0,04 ml, 0,7 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 4 h. A mistura de reação foi diluída com DMSO (0,5 ml) e filtrada através de uma seringa vitrificada. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações puras foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-25 (6,1 mg, 0,013 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,79 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 13,3, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 16,7, 4,1 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 16,7, 4,9 Hz, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,85-2,57 (m, 4H), 2,31 (qd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,14-0,96 (m, 9H). Exemplo 9: 3-(5-(((1S,2S)-2- (bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-31)
Figure img0457
[1317] A uma solução agitada do sal de HCl deI-12 (26 mg, 0,068 mmol) e NaBH(OAc)3 (43,5 mg, 0,205 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (9-1a, 0,02 ml, 0,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-31 (12,6 mg, 0,0272 mmol, 40% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 452,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,24 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 5,22-5,02 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,41-4,21 (m, 2H), 3,70-3,46 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,66-2,23 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,54 (s, 1H), 0,97-0,82 (m, 2H), 0,45 (s, 4H), 0,23-0,01 (m, 4H).Exemplo 10: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-8)
Figure img0458
[1318] 3,3-difluoropentano-1,5-di-il dimetanossulfonato 10-1a foi preparado conforme descrito na Patente US US2017/145026 A1.
[1319] A uma solução agitada do sal de HCl deI-12 (26 mg, 0,068 mmol) e i-Pr2NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) em DMF (0,7 ml) foi adicionado 10-1a (30,4 mg, 0,103 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 72 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-8 (2,4 mg, 5,3 μmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 448,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,03 (s, 1H), 7,68-7,57 (m, 1H), 6,99-6,84 (m, 2H), 5,04 (ddd, J = 13,4, 5,3, 2,0 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 4H), 2,34-2,18 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,031,79 (m, 5H), 1,75-1,62 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 2H). Exemplo 11: 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila I38)
Figure img0459
[1320] Etapa 1. 4-hidróxi-2-(2-hidroxietil)-2-metilbutanonitrila(11-3a)
[1321] A uma solução agitada de propiononitrila (11-1a, 1,30 ml, 182 mmol) e Bu4NI (0,67 g, 1,8 mmol) em THF (30 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LDA (12,1 ml, 18,2 mmol, 1,5M em cicloexano) por gotejamento a -78 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 min. a -78 °C, aquecida até a temperatura ambiente e, então, agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi resfriada até - 78 °C e (2-cloro etóxi)trimetilsilano (11-2a, 2,9 ml, 18 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi, então, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até -78 °C e outra porção de LDA (12,1 ml, 18,2 mmol, 1,5 M em cicloexano) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada por 30 min a -78 °C e, então, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi resfriada até -78 °C e um segundo equivalente de (2-cloro etóxi)trimetilsilano (11-2a, 2,9 ml, 18 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. e extraída com Et2O (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto cru foi dissolvido em THF (10 ml) e HCl 0,5 M (5 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 11-3a (250 mg, 1,75 mmol, 10% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,95-3,84 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
[1322] Etapa 2. 3-ciano-3-metilpentano-1,5-di-il dimetanossulfonato (11-4a)
[1323] A uma solução agitada de 11-3a (260 mg, 1,83 mmol) e i- Pr2NEt (1,3 ml, 7,3 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,28 ml, 3,6 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 0 °C e, então, à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água (2 ml) e extraída com DCM (x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 11-4a cru como um óleo amarelo. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,01 (s, 6H), 2,12 (dt, J = 14,7, 6,5 Hz, 2H), 1,99 (dt, J = 14,7, 6,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H).
[1324] Etapa 3. 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila I38)
[1325] A uma solução agitada de sal de HCl de I-12 (500 mg, 1,32 mmol), BU4NI (49 mg, 0,13 mmol) e i-Pr2NEt (1,1 ml, 6,6 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado 11-4a (433 mg, 1,45 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 5 dias a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1) em DCM para produzir I-38 (104,7 mg, 0,232 mmol, 18% de rendimento) como um sólido bege claro. MS [M+H]+ = 451,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,23 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 5,10 (ddd, J = 13,3, 5,2, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,41 - 4,19 (m, 2H), 3,10 - 2,75 (m, 4H), 2,48 - 2,22 (m, 3H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 3H), 1,63 - 1,40 (m, 4H), 1,34 (s, 3H). Exemplo 12: 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-20)
Figure img0460
[1326] A uma solução agitada do sal de HCl de I-12 (50 mg, 0,13 mmol) e benzaldeído (0,02 ml, 0,2 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol anidro (1,2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Ti( i-OPr)4 (0,04 ml, 0,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaBH4 (7,5 mg, 0,20 mmol) foi, então, adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada por mais 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com ácido fórmico aq. 1 M (0,2 ml) e filtrada. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações puras foram combinadas e liofilizadas para produzir I-20 (30,2 mg, 0,062 mmol, 47% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 434,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,2, 5,1, 3,2 Hz, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,43-4,16 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H), 1,571,45 (m, 1H).Exemplo 13: Cloridrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15)
Figure img0461
[1327] Etapa 1. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (13-2a)
[1328] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-1d, 1600 mg, 4,95 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxicicloexil)carbamato de terc- butila (13-1a, 1066 mg, 4,95 mmol), NiCl2(glima) (54 mg, 0,25 mmol), dtbbpy (66 mg, 0,25 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (56 mg, 0.,050 mmol), quinuclidina (55 mg, 0,50 mmol) e K2CO3 (684 mg, 4,95 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (30 ml) e a mistura resultante foi, então, agitada vigorosamente por 70 h sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (20 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 3% de MeOH em DCM para proporcionar 13-2a (282 mg, 0,616 mmol, 12% de rendimento) como um pó branco. MS [M-1 Bu+H]+ = 402,3. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,97 (s, 1H), 7,82-7,70 (m, 1H), 7,13-6,92 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,33 (qd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
[1329] Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I15)
[1330] A uma solução agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi) ciclo-hexil )carbamato de terc-butila (13-2a, 282 mg, 0,616 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado Hcl 4 M em dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 60 °C. A formação de precipitado branco foi observada. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10 ml) e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (x4) e, então, seco sob pressão reduzida para produzir o sal de cloridrato de I-15 (242 mg, 0,614 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 358,1. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 17,7, 1,8 Hz, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 3,45 (ddd, J = 12,1, 9,8, 4,3 Hz, 1H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,51 (qd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 2,39-2,14 (m, 3H), 1,84 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 1,60 (qd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,49-1,29 (m, 3H).
[1331] Alternativamente, a conversão de 1-1d em I-15 foi também alcançada por meio do seguinte procedimento sintético:
Figure img0462
[1332] Etapa 1. 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (31-3a)
[1333] A uma solução agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) e DBU (6,9 ml, 46 mmol) em DMF (95 ml) foi adicionado SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, então, agitada por 5 h. Uma porção adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) e SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) foi adicionada e a agitação continuou por mais 2 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (250 ml) e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de EtOAc (~50 ml) e Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml) foi adicionado. A solução turva resultante foi deixada em repouso a -5 °C de um dia para o outro. O precipitado formado foi filtrado, lavado com heptano (x3) e seco a vácuo para produzir 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, 82% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 453,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37-5,09 (m, 3H), 4,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1334] Etapa 2. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (13-3a)
[1335] A uma solução agitada de 31-3a (5,00 g, 11,0 mmol), 13-1a (2,37 g, 11,0 mmol), NiCl2(glima) (0,121 g, 0,551 mmol), dtbbpy (0,148 g, 0,551 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,124 g, 0,110 mmol) em MeCN desgaseificado (24 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,9 ml, 11 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 18 h sob irradiação de luzes LED azuis à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 13-3a (5,50 g, 9,36 mmol, 85% de rendimento) como uma espuma amarela. MS [M-H]- = 586,7.
[1336] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15)
[1337] A uma solução de 13-3a (4,88 g, 8,30 mmol) em DCM (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido metanosulfônico (2,2 ml, 33 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e trietilamina (9,3 ml, 66 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,1 ml, 10 mmol) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro, bruscamente arrefecida com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado a 50% e extraída com DCM:isopropanol (v/v = 5:1, x4). As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentrada até secar. O material cru foi suspenso em quantidade mínima de MeCN, sonicada e filtrada. O sólido resultante foi enxaguado com éter dietílico (x3) e seco sob vácuo para produzir I-12 (1,92 g, 5,37, 65% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 358,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,3, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,59 (ddd, J = 17,3, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 2,46-2,30 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,881,80 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,44-1,14 (m, 4H). Exemplo 14: 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-22) e 3-(5-(((1S,2S)-2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-34)
Figure img0463
[1338] A uma solução agitada do sal de HCl de I-15 (30,2 mg, 0,073 mmol) em DMF (2 ml) e trifluoroetanol (1 ml) foi adicionado benzaldeído (7 μl, 0,07 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. NaBH(OAc)3 (46 mg, 0,22 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de uma gota de ácido fórmico e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-22 e I-34 em cerca de 90% de pureza. Ambos os compostos foram repurificados por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-22 (6,1 mg, 0,012 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco e I-34 (7,1 mg, 0,012 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco. MS de I-22 [M+H]+ = 448,2. 1H RMN de I-22 (400 MHz, MeCN-d3) δ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (ddd, J = 13,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,42-4,16 (m, 3H), 3,88 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,46-1,21 (m, 4H). MS de I-34 [M+H]+ = 538,4. RMN de 1H de I-34 (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33-7,06 (m, 12H), 5,05 (dt, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,54 (tt, J = 9,6, 4,4 Hz, 1H), 4,41-4,16 (m, 2H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,62 (dd, J = 14,1, 4,4 Hz, 2H), 2,90-2,62 (m, 3H), 2,53-2,29 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,46 (qt, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,39-1,25 (m, 1H), 1,24-1,06 (m, 2H).Procedimento alternativo para síntese de 3-(5-(((1S,2S)-2- (benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-22)
Figure img0464
[1339] A uma solução agitada do sal de HCl de I-15 (59 mg, 0,150 mmol) e benzaldeído (0,08 ml, 0,8 mmol) em TFE (1 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (159 mg, 0,749 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em DCM para produzir I-22 (43 mg, 0.096 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 15: 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-36)
Figure img0465
[1340] Etapa 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino) ciclo- hex/l)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-39)
[1341] A uma solução agitada de I-22 (43 mg, 0,096 mmol) e NaBH(OAc)3 (30,5 mg, 0,144 mmol) em TFE (1 ml) foi adicionado formaldeído a 37% em H2O (0,014 ml, 0,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (5 ml), lavada com NaHCO3aq. sat., seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar para produzir I-39 (44 mg, 0,094 mmol, 98% de rendimento) como um pó branco. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 462,1.
[1342] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)c/clo-hexil)óx\)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-36)
[1343] A uma solução agitada de I-39 (44 mg, 0,095 mmol) em DMF (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C (10% em peso, 10 mg, 9,5 μmol), seguido de trietilsilano (0,05 ml, 0,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em DCM para produzir I-36 (14,7 mg, 0,039 mmol, 41% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 372,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,67 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,09-6,94 (m, 2H), 5,07 (dt, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,35-4,06 (m, 3H), 2,87-2,68 (m, 2H), 2,62 (dddd, J = 10,8, 8,7, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,42-1,10 (m, 5H). Exemplo 16: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-14)
Figure img0466
[1344] A uma solução agitada do sal de HCl de I-15 (80 mg, 0,18 mmol) e NaBH(OAc)3 (115 mg, 0,542 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado acetaldeído (2-1, , 0,03 ml, 0,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-14 (30,1 mg, 0,073 mmol, 29% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 414,0. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,78-8,37 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16-6,93 (m, 2H), 5,18 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,46-4,24 (m, 3H), 2,94-2,77 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 4H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 3H), 1,48-1,23 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 17: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-7)
Figure img0467
[1345] A uma solução agitada do sal de HCl de I-15 (50 mg, 0,13 mmol) e NaBH(OAc)3 (40,4 mg, 0,190 mmol) em DMF (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado isobutiraldeído (17-1a, 0,014 ml, 0,15 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada por 40 min. à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 5 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (2 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-7 (17,3 mg, 0,037 mmol, 29% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,32 (s, 1H), 7,97-7,39 (s l, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,02 (dt, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H), 4,56 (dtd, J = 13,9, 9,8, 4,1 Hz, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 4H), 2,32-2,03 (m, 4H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,43-1,21 (m, 3H), 0,960,89 (m, 6H).Exemplo 18: Sal de 3-(5-(((3S,4S)-3-(benzilamino)tetra-hidro-2H- piran-4-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I21)
Figure img0468
[1346] Etapa 1. ((3S,4S)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)tetra-hidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc- butila (18-2a)
[1347] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-1d, 550 mg, 1,70 mmol), ((3S,4S)-4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butila (18-1a, 499 mg, 2,30 mmol), NiCl2(glima) (19 mg, 0,085 mmol), dtbbpy (23 mg, 0,085 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (19 mg, 0,017 mmol), quinuclidina (18,9 mg, 0,170 mmol) e K2CO3 (235 mg, 1,70 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (15 ml) e a mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante sonicação por 40 min. A mistura de reação foi, então, agitada de um dia para o outro sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 120 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 3% de MeOH em DCM para produzir 18-2a (143 mg, 0,305 mmol, 18% de rendimento) como um sólido branco. MS [M- t Bu+H]+ = 404,2.
[1348] Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(((3S,4S)-3-aminotetra-hidro- 2H-piran-4-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-40)
[1349] A uma solução agitada de 18-2a (143 mg, 0,311 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 3 h a 60 °C. Foi observada a formação de um precipitado branco. A mistura de reação foi diluída com Et2O e filtrada. O precipitado obtido foi lavado com Et2O (4x) e seco sob pressão reduzida para produzir o sal de cloridrato de I-40 (127 mg, 0,305 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional MS [M+H]+ = 360,2.
[1350] Etapa 3. Sal de 3-(5-(((3S,4S)-3-(benzilamino)tetra-hidro- 2H-piran-4-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-21)
[1351] A uma solução agitada de I-40 (40 mg, 0,10 mmol) e benzaldeído (0,015 ml, 0,15 mmol) em TFE anidro (1,2 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Ti( i-OPr)4 (0,03 ml, 0,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaBH4 (6 mg, 0,2 mmol) foi, então, adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com H2O (0,1 ml), agitada por 10 minutos, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-21 (4,4 mg, 0,0087 mmol, 9% de rendimento) como um sólido branco.MS [M+H]+ = 450,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,8, 4,5 Hz, 1H), 3,84-3,76 (m, 3H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,67 (td, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,52 (dtd, J = 13,2, 9,2, 4,1 Hz, 1H).Exemplo 19: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-11)
Figure img0469
[1352] Etapa 1. ((1S,2S)-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclo-hexif)carbamato de terc-butila (19-2a)
[1353] A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 500 mg, 2,35 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxicicloexil)carbamato de terc-butila (13-1a, 505 mg, 2,35 mmol), NiCl2(glima) (26 mg, 0,12 mmol), dtbbpy (32 mg, 0,12 mmol), Ir[(dF(CF3>ppy)2dtbbpy]PFs (26 mg, 0,023 mmol), quinuclidina (26 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (324 mg, 2,35 mmol) foi adicionado MeCN (30 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 22 h sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 19-2a (732 mg, 1,93 mmol, 82% de rendimento) como um pó branco. MS [M-tBu+H]+ = 292,1.
[1354] Etapa 2. Sal de 5-(((1S,2S)-2- aminocicloexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona CF3CO2H (19-3a)
[1355] A uma solução agitada 19-2a (700 mg, 1,85 mmol) em DCM (0,6 ml) foi adicionado CF3CO2H (0,6 ml, 7,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar por azeotropagem com heptano (3x) para produzir o sal de trifluoroacetato de 19-3a (710 mg, 1,83 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 247,9.
[1356] Etapa 3. 5-(((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo- hexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (19-5a)
[1357] A uma solução agitada de 19-3a (300 mg, 0,830 mmol) e i- Pr2NEt (0,43 ml, 2,5 mmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionado 1- (bromometil)-1-(trifluorometil)ciclopropano (19-4a, 0,2 ml, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc (com 1% de NEt3) em heptano para produzir 19-5a (53 mg, 0,14 mmol, 17% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 370,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,10 (ddd, J = 10,0, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 13,1 Hz, 2H), 2,71 (ddd, J = 10,6, 8,6, 4,1 Hz, 1H), 2,19-2,06 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,82-1,59 (m, 3H), 1,42-1,23 (m, 3H), 1,21-1,09 (m, 1H), 0,920,85 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H).
[1358] Etapa 4. 2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-(((1- (tnfluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexi7)óxi)benzoato de etila (19-6a)
[1359] A uma solução agitada de 19-5a (53 mg, 0,14 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionado SOCh (0,06 ml, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 70 °C. Uma porção adicional de SOCh (0,02 ml, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por mais 7 h a 70 °C. A mistura de reação foi, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada até secar por azeotropia com heptano (2 x) para produzir 19-6a cru como um óleo marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 435,7.
[1360] Etapa 5. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino) ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-11)
[1361] A uma solução agitada de (19-6a)cru (~0,14 mmol) e i-Pr2Net (0,10 ml, 0,57 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 47 mg, 0,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C por 48 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-11 (8,3 mg, 0,017 mmol, 12% de rendimento em 2 etapas) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 480,0. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,29 (s, 1H), 7,79-7,55 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 5,11 (ddd, J = 13,3, 5,2, 2,9 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,09 (td, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 2,91-2,77 (m, 4H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,32 (qd, J = 12,8, 5,8 Hz, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,44-1,13 (m, 4H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).Exemplo 20: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-23)
Figure img0470
[1362] Etapa 1. 5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (20-2a)
[1363] Metanossulfonato de (S)-1-feniletila 20-1a foi preparado a partir de (S)-l-feniletanol como relatado na Patente US US2018/9796 A1,2018 (consultar também Exemplo 19, Etapas 1 e 2).
[1364] A uma solução agitada de 19-3a (170 mg, 0,471 mmol) e i- Pr2NEt (0,41 ml, 2,35 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionada uma solução de metanossulfonato de (S)-1-feniletila 20-1a (451 mg, 2,25 mmol) em MeCN (1 ml) e a mistura resultante foi agitada por 72 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc (com 1% de EtβN) em heptano para produzir 20-2a (60 mg, 0,17 mmol, 36% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 352,0. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,17 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,13 (ddd, J = 9,3, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,54 (ddd, J = 9,2, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,41-1,12 (m, 4H) 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[1365] Etapa 2. 2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-(((R)-1- feniletil)amino)ciclo-hexil)óxi)benzoato de etila (20-3a)
[1366] A uma solução agitada de 20-2a (60 mg, 0,17 mmol) em EtOH (1,0 ml) foi adicionado SOCI2 (0,074 ml, 1,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 3) para produzir 20-3a cru como um sólido marrom pálido, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 416,1.
[1367] Etapa 3. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1- feniletil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I23)
[1368] A uma solução agitada de 20-3acru (~0,17 mmol) e i-Pr2Net (0,149 ml, 0,855 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 37,2 mg, 0,291 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro e, então, a 100 °C por 4 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para produzir I-23 (33,3 mg, 0,071 mmol, 42% de rendimento em 2 etapas) como um pó sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 462,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 5,09 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,6 Hz, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,36-1,09 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Exemplo 21: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-27)
Figure img0471
[1369] Etapa 1. 2-(Bromometil)-4-iodobenzoato de metila (21-2a)
[1370] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 3 l, purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4-iodo-2-metilbenzoato de metila (21-1a, 170 g, 616 mmol), MeCN (1,0 l), AIBN (10,1 g, 61,5 mmol) e NBS (131,6 g, 739,2 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80 °C e, então, resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura resultante foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de EtOAc/éter de petróleo. As frações coletadas foram concentradas sob vácuo para produzir 21-2a (50,0 g, 141 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04-8,01 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
[1371] Etapa 2. 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (21-3a)
[1372] Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 l foi carregado com 21-2a (50 g, 141 mmol), sal de 3 aminopiperidina-2,6- diona CF3CO2H (1-1c, 34,18 g, 141,2 mmol), DMF (500 ml) e Et3N (42,4 g, 419 mmol) e a solução resultante foi agitada por 48 h a 60 °C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e bruscamente arrefecida pela adição de 500 mL de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para pH = 5 com HCl aq. 1 M. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com 3 x 500 mL de EtOAc e secos sob vácuo para produzir 21-3a (13 g, 35 mmol, 25% de rendimento) como um sólido cinza. [M+H]+ = 371,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,73-2,01 (m, 2H), 1,98-1,20 (m, 1H).
[1373] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-27)
[1374] A uma suspensão agitada de 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (21-3a, 30 mg, 0,081 mmol), quinuclidina (1 mg, 8 μmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (1 mg, 0,8 μmol) e K2CO3 (11,2 mg, 0,09 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado (1S,2S)-cicloexano-1,2- diol (21-4a, 24 mg, 0,20 mmol), seguido de uma alíquota de solução de catalisador de Ni (0,025 M, 0,16 ml, 4 μmol), preparada por dissolução de NiCh(glima) (22 mg, 0,1 mmol) e dtbbpy (27 mg, 0,1 mmol) em MeCN (4 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio na solução sob sonicação por 30 min. e, então, agitada vigorosamente por 5 dias sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeCN (4 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas para produzir I-27 (3,2 mg, 0,0089 mmol, 11% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 359,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,14 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 17,1,4,9 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 17,1, 4,4 Hz, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,37 (qd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 4H).Exemplo 22: 3-(5-(((1R*, 2S*)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-37)
Figure img0472
[1375] A uma suspensão agitada de 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (21-3a, 30 mg, 0,081 mmol),Ir[(dF(CFβ)ppy)2dtbbpy]PF6 (1 mg, 0,8 μmol), quinuclidina (1 mg, 8 μmol), K2CO3 (11,2 mg, 0,09 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado cis -cicloexano-1,2-diol (22-1a, 24 mg, 0,20 mmol), seguido de uma alíquota de solução de catalisador de Ni (0,025 M, 0,16 ml, 4 μmol), preparada por dissolução de NiCl2(glima) (22 mg, 0,1 mmol) e dtbbpy (27 mg, 0,1 mmol) em MeCN (4 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura sob sonicação por 30 min. e, então, agitada vigorosamente por 4 dias sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (4 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado porHPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram liofilizadas para produzir I-37 (2,1 mg, 0,0056 mmol, 7% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 359,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,75 (m, 2H), 2,34 (qd, J = 13,1, 5,0 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,681,62 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H).Exemplo 23: Sal de 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-35)
Figure img0473
[1376] Etapa 1. ((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil) carbamato de terc-butila (23-2a)
[1377] A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1-1d, 800 mg, 2,48 mmol), NiCl2(glima) (27 mg, 0,12 mmol), dtbbpy (33 mg, 0,12 mmol), quinuclidina (28 mg, 0,25 mmol), ((1S,2R)-2-hidroxicicloexil)carbamato de terc-butila (23-1a, 533 mg, 2,48 mmol) e K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (15 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura sob sonicação por 30 min. e, então, agitada vigorosamente por 100 horas sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 3% de MeOH em DCM para produzir 23-2a (121 mg, 0,16 mmol, 6,5% de rendimento) como um sólido branco com uma pureza de cerca de 60%. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M-1 Bu+H]+ = 402,3.
[1378] Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(((1R,2S)-2- aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-41)
[1379] A uma solução agitada de 23-2a (121 mg, 0,161 mmol, ~60% puro) em THF (2 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas a 60 °C. Foi observada a formação de precipitado branco. A mistura de reação foi diluída com Et2O e filtrada. O precipitado branco foi lavado com Et2O (4x) e seco a vácuo para produzir o sal de cloridrato de I-41 (64 mg, 0,16 mmol, 94% de rendimento) como um sólido branco. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 358,1.
[1380] Etapa 3. 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-35)
[1381] A uma solução agitada de I-41 (50 mg, 0,13 mmol) e acetaldeído (2-1,0,03 ml, 0,5 mmol) em TFE anidro (2 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaBH(OAc)3(103 mg, 0,487 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente.
[1382] A mistura de reação foi concentrada até secar, redissolvida em DMF (2 ml) e NaBH(OAc)3 adicional (103 mg, 0,487 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada por 2,5 h e, então, bruscamente arrefecida com HCOOH aq. 1 M (0,2 ml). A mistura foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-35 (10,9 mg, 0,023 mmol, 14% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 414,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,37 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12 (dt, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 16,8, 2,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 16,8, 3,8 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,40 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,63-1,37 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 6H).Exemplo 24: Sal de 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-43)
Figure img0474
[1383] Etapa 1. ((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (24-2a)
[1384] A uma suspensão agitada de 1-1d (263 mg, 0,813 mmol), ((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila (24-1a, 149 mg, 0,740 mmol), NiCl2(glima) (9 mg, 0,04 mmol), dtbbpy (11 mg, 0,042 mmol) e Ir[(dF(CF3>ppy)2dtbbpy]PFs (10 mg, 9,1 μmol) em MeCN (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (40-2, 0,13 ml, 0,77 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc, filtrada através de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir 24-2a como um sólido branco (30,8 mg, 0,067 mmol, 9% de rendimento). MS [M+H]+ = 444,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H), 5,07 (ddd, J = 13,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,72-4,56 (m, 1H), 4,52-4,16 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,90 (ddd, J = 18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 3,8, 1,8 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,14-1,83 (m, 3H), 1,83-1,58 (m, 3H), 1,50 (dq, J = 13,5, 7,1, 6,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
[1385] Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I42)
[1386] A uma solução agitada de 24-2a (30 mg, 0,068 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,1 ml, 0,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e o precipitado branco obtido foi lavado com EtOAc várias vezes. O sólido foi, então, coletado para produzir o sal de cloridrato de I-42 como um sólido amarelo (10 mg, 0,025 mmol, 37% de rendimento). MS [M+H]+ = 344,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,31 (s, 3H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 4,85 (dt, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 4,47-4,23 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,901,62 (m, 4H).
[1387] Etapa 3. Sal de 3-(5-(((1R,2R)-2- (dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-43)
[1388] A uma solução agitada de I-42 (10 mg, 0,026 mmol) e acetaldeído (2-1, 4 μl, 0,08 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (17 mg, 0,079 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-43 como um sólido branco (7,8 mg, 0,017 mmol, 65% de rendimento). MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,47-4,19 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,3, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,55-1,44 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 6H).Exemplo 25: Sal de 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-10)
Figure img0475
[1389] Etapa 1. ((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (25-2a)
[1390] A uma suspensão agitada de 1-1d (280 mg, 0,868 mmol), ((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila (25-1a, 167 mg, 0,828 mmol), NiCl2(glima) (9,5 mg, 0,043 mmol), dtbbpy (11,5 mg, 0,043 mmol) e Ir[(dF(CF3>ppy)2dtbbpy]PFs (10 mg, 8,8 μmol) em MeCN (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (40-2, 0,15 ml, 0,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro sob a irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc, filtrada através de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir 25-2a como um sólido branco (78,1 mg, 0,174 mmol, 21% de rendimento). MS [M-H]- = 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,45-4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 2,90 (ddd, J = 18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,62-1,45 (m, 1H), 1,30 (d, J = 2,8 Hz, 9H).
[1391] Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I28)
[1392] A uma solução agitada de 25-2a (78,1 mg, 0,176 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0.15 ml, 0.60 mmol) e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 36 h. A mistura de reação foi filtrada, lavada com EtOAc várias vezes e seca sob vácuo para produzir sal de cloridrato de I-28 como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 344,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50-4,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,7, 13,4, 5,3 Hz, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,16-1,92 (m, 3H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 1H).
[1393] Etapa 3. Sal de 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-10)
[1394] A uma solução agitada de I-28 (50 mg, 0,13 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,02 ml, 0,4 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-10 como um sólido branco (23,1 mg, 0,049 mmol, 37% de rendimento). MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50-4,16 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,96-2,80 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 5H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 2,03-1,67 (m, 5H), 1,67-1,57 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 6H).Exemplo 26: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2- fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-24)
Figure img0476
[1395] Etapa 1. ((1S,2S)-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (26-1a)
[1396] A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 1,12 g, 5,26 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1e, 1,06 g, 5,26 mmol), NiCl2(glima) (55 mg, 0,25 mmol), dtbbpy (67 mg, 0,25 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (56 mg, 0,050 mmol), quinuclidina (55 mg, 0,50 mmol) e K2CO3 (688 mg, 4,98 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (25 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 30 horas sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (20 ml), filtrada através de um filtro de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 26-1a (1,38 g, 3,89 mmol, 74% de rendimento) como um sólido branco. MS [M-tBu+H]+ = 278,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,03 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
[1397] Etapa 2. Sal de 5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona CF3CO2H (26-2a)
[1398] A uma solução agitada de 26-1a (1,9 g, 5,70 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (2,18 ml, 28,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 2) para produzir o sal de trifluoroacetato de 26-2a (1,97 g, 5,45 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 234,3.
[1399] Etapa 3. 5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (26-3a)
[1400] A uma solução agitada de 26-2a (155,6 mg, 0,448 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaBH(OAc)3 (199 mg, 0,939 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até o consumo completo do material de partida ser observado. A mistura de reação foi diluída em água (20 ml) e basificada com NaHCO3aq. sat. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 10% de MeOH em DCM (com 0,1% de modificador de Et3N) para produzir 26- 3a (79,5 mg, 0,283 mmol, 63% de rendimento) como uma goma amarela clara. MS [M+H]+ = 262,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,57 (dt, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 3,31 (td, J = 6,7, 3,7 Hz, 1H), 2,822,61 (m, 2H), 2,25-2,06 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1401] Etapa 4. 5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (26-4a)
[1402] A uma solução agitada de 26-3a (79,5 mg, 0,304 mmol) e 1- fluoro-2-iodoetano (140 mg, 0,805 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,15 ml, 0,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com solução de LiCl aq. 0,5 M (10 ml), NaHCO3 aq. sat.(10 ml) e salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 5% de MeOH em DCM (com 0,1% de modificador de Et3N) para produzir 26- 4a como uma goma incolor (39,8 mg, 0,128 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 308,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,75-4,30 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,93-2,74 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,85 (dd, J = 25,5, 11,3 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,08 (s, 3H).
[1403] Etapa 5. 2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-(etil(2- fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)benzoato de etila (26-5a)
[1404] A uma solução agitada de 26-4a (39,8 mg, 0,129 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado SOCl2 (0,05 ml, 0,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída em água (10 ml), neutralizada com NaHCO3aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, lavadas com solução de 5% de NaHCO3 aq. (10 ml), salmoura (10 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar para produzir o 26-5a cru como uma goma vermelha acastanhada (45,9 mg, 0,114 mmol, 88% de rendimento). MS [M+H]+ = 372,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (td, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 24,5, 5,3 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,57 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1405] Etapa 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-24)
[1406] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 26 mg, 0,16 mmol) e i-Pr2NEt (0,07 ml, 0,38 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada uma solução de 26-5a (45,9 mg, 0,123 mmol) em DMF (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C até o consumo completo de material de partida ser observado por análise LC- MS. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat. (3 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-24 como um sólido branco (6,5 mg, 0,015 mmol, 12% de rendimento). MS [M+H]+ = 418,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,44-4,19 (m, 3H), 2,98-2,71 (m, 3H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,11-1,85 (m, 4H), 1,79-1,56 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 27: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-1)
Figure img0477
[1407] Etapa 1. 5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (27-2a)
[1408] A uma solução agitada de 27-1a (47,1 mg, 0,180 mmol) e 1,1-difluoro-2-iodoetano (32 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, aquecida até 85 °C e agitada até o consumo completo de material de partida ser observado por análise LC-MS. A solução foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com solução de LiCl aq. 0,5 M (10 ml), solução de NaHCO3 aq. sat. (10 ml) e salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 5% de MeOH em DCM (0,1% de modificador de Et3N) para produzir o 27-2a como uma goma incolor (28,2 mg, 0,077 mmol, 43% de rendimento). MS [M+H]+ = 326,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 5,79 (tt, J = 56,4, 4,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,72-4,56 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 2,972,82 (m, 3H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,23-1,97 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,55 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
[1409] Etapa 2. 2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-((2,2- difluoroetil)(etil)amino)- ciclopentil)óxi)benzoato de etila (27-3a)
[1410] A uma solução agitada de 27-2a (28,2 mg, 0,087 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado SOCl2 (0,04 ml, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída em água (10 ml), neutralizada com NaHCO3aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, lavadas com 5% de NaHCO3 aq. (10 ml), salmoura (10 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar para produzir o 27-3a cru como uma goma preta que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional (29,7 mg, 0,061 mmol, 70% de rendimento). MS [M+H]+ = 390,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,80 (tt, J = 56,4, 4,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,63 (dt, J = 7,6, 3,5 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (ddd, J = 9,6, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,04 (dddd, J = 12,4, 10,8, 6,8, 2,5 Hz, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[1411] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2- difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-1)
[1412] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 17 mg, 0,10 mmol) e i-Pr2NEt (0,04 ml, 0,24 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada uma solução de 27-3a (29,7 mg, 0,076 mmol) em DMF (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (40 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat. (3 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas. O produto foi repurificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de Et3N em EtOAc para produzir o I-1 como um sólido branco (1,7 mg, 3,79 μmol, 5% de rendimento). MS [M+H]+ = 436,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,16-5,78 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,48-4,16 (m, 2H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 3H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,741,56 (m, 3H), 1,48 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Exemplo 28: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-16)
Figure img0478
[1413] Etapa 1. 5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (28-2a)
[1414] Ciclopentano-1,3-dicarbaldeído 28-1a foi preparado como relatado em European Journal of Organic Chemistry, 2007, 1, 53-61
[1415] A uma solução agitada de 26-2a (186 mg, 0,537 mmol) e NaBH(OAc)3 (243 mg, 1,15 mmol) em DMF (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de ciclopentano-1,3- dicarbaldeído 28-1a (79 mg, 0,63 mmol) em DMF (2,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída em água (20 ml), basificada com NaHCO3aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl aq. 0,5 M, NaHCO3aq. sat. e salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 20% de MeOH em DCM (com 0,1% de modificador de Et3N) para produzir o 28-2a como uma goma incolor (76,1 mg, 0,181 mmol, 34% de rendimento). MS [M+H]+ = 328,6.
[1416] Etapa 2. 4-(((1S,2S)-2-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-2-(clorometil)benzoato de etila (28-3a)
[1417] A uma solução agitada de 28-2a (76,1 mg, 0,232 mmol) em EtOH (2,5 ml) foi adicionado SOCl2 (0,085 ml, 1,16 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída em água (10 ml), neutralizada com NaHCO3aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de 5% de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 15% de MeOH em DCM (com 0,1% de modificador de Et3N) para produzir 28-3a como uma goma amarela (56,2 mg, 0,122 mmol, 52% de rendimento). MS [M+H]+ = 392,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93 (td, J = 8,0, 3,7 Hz, 1H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,31-1,96 (m, 6H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,85-1,46 (m, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1418] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-16)
[1419] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 29 mg, 0,17 mmol) em DMF (0,7 ml) e i-Pr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) foi adicionada uma solução de 28-3a (56,2 mg, 0,122 mmol) em DMF (0,7 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar e o produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc para produzir uma mistura de materiais de partida e produto. A mistura foi, então, dissolvida em DMF (1 ml) e aquecida até 120 °C até o consumo completo de materiais de partida ser observado por LC-MS. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir I-16 como um sólido branco (7,3 mg, 0,016 mmol, 11% de rendimento). MS [M+H]+ = 438,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 1H), 4,54-4,25 (m, 2H), 3,01-2,77 (m, 4H), 2,62 (dd, J = 18,5, 10,9 Hz, 2H), 2,37 (qd, J = 13,1, 5,1 Hz, 1H), 2,302,14 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,93-1,58 (m, 8H), 1,52- 1,44 (m, 1H), 1,37 (d, J = 10,9 Hz, 1H). Exemplo 29: 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-33)
Figure img0479
[1420] Etapa 1. 5-(((1S,2S)-2- morfolinociclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (29-1a)
[1421] A uma solução agitada de 26-2a (145 mg, 0,42 mmol) e 1- bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (29-1, 111 mg, 0,479 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado i-Pr2NEt (0,30 ml, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com solução de LiCl aq. 0,5 M (20 ml), NaHCO3 aq. sat. (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi, então, seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 20% de MeOH em DCM (com 0,1% de modificador de Et3N) para produzir o 29-1a como um sólido marrom (35,7 mg, 0,113 mmol, 27% de rendimento). MS [M+H]+ = 304,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,03-2,88 (m, 1H), 2,63-2,39 (m, 4H), 2,222,00 (m, 2H), 1,81 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
[1422] Etapa 2. 2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2- morfolinociclopentil)óxi)benzoato de etila (29-2a)
[1423] A uma solução agitada de 29-1a (35,7 mg, 0,113 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado SOCl2 (0,04 ml, 0,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída em água (10 ml), neutralizada com NaHCO3aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, lavadas com 5% de NaHCO3 aq. (10 ml) e salmoura (10 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 29-2a como uma goma âmbar (25,6 mg, 0,068 mmol, 58% de rendimento). MS [M+H]+ = 368,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,93 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 3H), 1,64-1,49 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1424] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-33)
[1425] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 14 mg, 0,086 mmol) e i-Pr2NEt (0,030 ml, 0,17 mmol) em DMF (0,7 ml) foi adicionada uma solução de 29-2a (25,6 mg, 0,068 mmol) em DMF (0,7 ml) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat. (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo produto foram combinadas e liofilizadas para produzir I-33 como um sólido branco (3,5 mg, 8,3 μmol, 12% de rendimento). MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,99-2,78 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,77-1,53 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 1H).Exemplo 30: Enantiômero 1- sal de 3-(5-((1S,2S)-2- (benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-44) e Enantiômero 2- 3-(5-((1R,2R)-2- (benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-45)
Figure img0480
[1426] Etapa 1. trans-2-hidroxiciclobutil)carbamato de terc- butila racêmico (30-2a)
[1427] A uma suspensão agitada de cloridrato de trans-2- aminociclobutanol racêmico (30-1a, 500 mg, 4,05 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (971 mg, 4,45 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado K2CO3 (615 mg, 4,45 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura (5 ml) e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para produzir 30-2a (440 mg, 2,35 mmol, 58% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,82 (s, 1H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,73-3,53 (m, 1H), 2,13-1,90 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,40 (s, 10H), 1,33-1,19 (m, 1H).
[1428] Etapa 2. (trans-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclobutil)carbamato de terc-butila racêmico (30-3a)
[1429] A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 300 mg, 1,41 mmol), trans-3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila racêmico (30- 2a, 440 mg, 2,35 mmol), NiCl2(glima) (15,5 mg, 0,070 mmol), dtbbpy (18,9 mg, 0,070 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (15,8 mg, 0,014 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (4,7 ml) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 286 μl, 1,69 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 16 horas sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc (com 1% de modificador de Et3N) em heptano para produzir 30-3a (445 mg, 1,39 mmol, 99% de rendimento) como um sólido branco. MS [M-tBu +H]+ = 320,3.
[1430] Etapa 3. Sal de 5-(trans-2- aminociclobutóxi)isobenzofuran-1(3H)-ona CF3CO2H racêmico (30- 4a)
[1431] A uma solução agitada de 30-3a (660 mg, 2,67 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado TFA (1,59 ml, 20,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 3) para produzir o sal de trifluoroacetato de 30-4a (1,97 g, 5,45 mmol, 96% de rendimento) como um óleo marrom. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 220,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,89-4,81 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H).
[1432] Etapa 4. 5-((1S,2S)-2- (benzilamino)ciclobutóxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30-5a) e 5- ((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclobutóxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (305b)
[1433] A uma solução de 30-4a racêmico (85 mg, 0,388 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado benzaldeído (0,039 ml, 0,39 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaBH(OAc)3 (82 mg, 0,39 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aq. sat. e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0% a 10% de MeOH em DCM para produzir o produto trans racêmico desejado (48 mg, 0,155 mmol, 40% de rendimento) como um óleo amarelo. Os enantiômeros foram separados usando SFC quiral (Coluna: 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H; CO2 cossolvente: MeOH/MeCN (v/v = 1:3) com 0,25% de isopropilamina; Método isocrático: 25% de cossolvente em 80 g/min; Pressão de sistema: 125 bar; Temperatura da coluna: 25 °C; Diluente de amostra: MeOH) para produzir enantiômero 1 (primeiro pico, Rt = 2,70 min, 16,9 mg, 0,055 mmol) e enantiômero 2 (segundo pico, Rt = 3,39 min, 14,9 mg, 0,048 mmol). A estereoquímica absoluta dos dois enantiômeros correspondentes aos dois picos do produto é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente. MS [M+H]+ = 310,3.
[1434] Etapa 5 e 6. Enantiômero Sal de 1- 3-(5-((1S,2S)-2- (benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-44)
[1435] A uma solução agitada de enantiômero 1 (30-5a, 16,9 mg, 0,055 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado SOCl2 (0,04 ml, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 3) para produzir o 30-6a cru como uma goma vermelha acastanhada. MS [M+H]+ = 374,4.
[1436] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 9,0 mg, 0,055 mmol) e i-Pr2NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada uma solução de 30-6a cru (~0,055 mmol) em DMF (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro e, então, a 110 °C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada até secar por azeotropia com PhMe e o material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH)10 mM. O material purificado foi coletado em tubos contendo várias gotas de ácido fórmico. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir o sal de formiato de I-44 (enantiômero 1, 3 mg, 6,1 μmol, 11% de rendimento) como um pó marrom claro. A estereoquímica absoluta é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente. MS [M+H]+ = 420,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,3, 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 10,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 6,4 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,50 (quint, J = 9,9 Hz, 1H), 1,36 (quint, J = 9,5 Hz, 1H).
[1437] Etapa 7 e 8. Enantiômero 2- 3-(5-((1R,2R)-2- (benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-45)
[1438] A uma solução agitada de enantiômero 2 (30-5b, 14,9 mg, 0,048 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado SOCl2 (0,07 ml, 0,96 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 3) para produzir o 30-6b cru como uma goma vermelha acastanhada. MS [M+H]+ = 374,4.
[1439] A uma solução agitada de cloridrato de 3-aminopiperidina- 2,6-diona (1-1c, 7,9 mg, 0,048 mmol) e i-Pr2NEt (0,04 ml, 0,2 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada uma solução de 30-6b cru (~0,048 mmol) em DMF (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro e, então, a 110 °C por 5 h. A reação foi concentrada até secar por azeotropia com PhMe e o material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH)10 mM. O material purificado foi coletado em tubos contendo várias gotas de ácido fórmico. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-45 (enantiômero 2, 3 mg, 6 μmol, 13% de rendimento) como um pó marrom claro. A estereoquímica absoluta é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente. MS [M+H]+ = 420,4. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (ddd, J = 13,3, 5,2, 1,2 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,64 (ddd, J = 17,5, 4,5, 2,4 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,49 (tdd, J = 10,8, 9,4, 7,9 Hz, 1H), 1,37-1,27 (m, 1H). Exemplo 31: Sal de 3-(5-(((3aR*,6S*,6aS*)-1-metiloctaidrociclopenta[b]pirrol-6-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-3)
Figure img0481
[1440] Etapa 1. (3aR*,6S*,6aS*)-6- hidroxiexaidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butila racêmico (31-2a)
[1441] A uma solução agitada de cloridrato de (3aR*,6S*,6aS*)-octaidrociclopenta[b]pirrol-6-ol racêmico (31-1a, 1,00 g, 6,11 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,60 g, 7,33 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Na2CO3 (0,777 g, 7,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com salmoura (25 ml) e extraída com DCM (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 31-2a (1,32 g, 5,81 mmol, 95% de rendimento) como um óleo amarelo viscoso. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 3,95 (dt, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,64-1,48 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37-1,27 (m, 1H).
[1442] Etapa 2. 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (31-3a)
[1443] A uma solução agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) e DBU (6,9 ml, 46 mmol) em DMF (95 ml) foi adicionado SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C e a mistura de reação resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, então, agitada por 5 h. Uma porção adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) e SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por mais 2 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NH4Cl aq. sat. (250 ml) e extraída com EtOAc (x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi dissolvido em quantidade mínima de EtOAc (~50 ml) e Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml) foi adicionado. A solução turva resultante foi deixada em repouso a -5 °C de um dia para o outro. O precipitado formado foi filtrado, lavado com heptano (x3) e seco a vácuo para produzir 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, 82% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 453,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37-5,09 (m, 3H), 4,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1444] Etapa 3. (3aR*,6S*,6aS*)-6-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)hexaidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butila racêmico (31-4a)
[1445] A uma solução agitada de 31-3a (1396 mg, 3,08 mmol), 31-2a (700 mg, 3,08 mmol), NiCl2(glima) (34 mg, 0,15 mmol), dtbbpy (41 mg, 0,15 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (34,5 mg, 0,031 mmol) em MeCN (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (40-2, 0,52 ml, 3,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (20 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptano para produzir 31-4a (840 mg, 1,40 mmol, 45,5% de rendimento) como um sólido amarelo.
[1446] MS [M-H]- = 598,6. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47-6,91 (m, 2H), 5,23-5,06 (m, 3H), 5,00-4,76 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,65-3,49 (m, 3H), 3,17 (s l, 1H), 3,01-2,79 (m, 3H), 2,37-2,01 (m, 3H), 2,00-1,68 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 10H), 0,93-0,85 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
[1447] Etapa 4 e 5. Sal de 3-(5-(((3aR*,6S*,6aS*)-1-metiloctaidrociclopenta[b]pirrol-6-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH racêmico (I-3)
[1448] A uma solução agitada de 31-4a (210 mg, 0,350 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 13,07 mmol) e a mistura de reação resultante agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar por azeotropia com PhMe (x 3) para produzir uma mistura de 31-5a e 31-5b com base em uma análise por RMN de 1H de produto cru. A mistura crua foi conduzida para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1449] A uma mistura crua de 31-5a e 31-5b (~0,35 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado acetaldeído (2-1, 0,06 ml, 1,1 mmol), seguido de NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,700 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 6 h à temperatura ambiente. A análise LC-MS indicou a formação de I3 (MS [M+H]+ = 384,1, formada através de aminação redutiva com formaldeído que foi liberado por 31-5b e 31-6b (MS [M+H]+ = 398,3) em uma razão 2:1, respectivamente. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 5 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (2 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-3 racêmico (10,1 mg, 0,023 mmol, 7% de rendimento). MS de I-3 [M+H]+ = 384,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,26 (s, 1H), 7,80-7,62 (m, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,38-4,23 (m, 2H), 3,00-2,70 (m, 5H), 2,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,38- 2,12 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,53-1,35 (m, 2H).Exemplo 32: Sal de 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-47)
Figure img0482
[1450] Etapa 1. ((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)carbamato de terc-butila (32-2a)
[1451] A uma solução agitada de (3R,4S)-4-aminotetra-hidrofuran- 3-ol (32-1a, 482 mg, 4,67 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1122 mg, 5,14 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Et3N (1,6 ml, 11,48 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até o consumo completo de material de partida ser observado. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi tratado com água (6 ml) e o sólido resultante foi, então, removido por filtração e lavado com água para produzir o produto desejado 32-2a (838,1 mg, 4,08 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco. MS [M-tBu+H]+ = 148,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,71 (s, 1H), 4,32 (dq, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J = 16,0, 9,7, 5,6 Hz, 2H), 3,97 (dt, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,5, 3,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
[1452] Etapa 2. ((3S,4R)-4-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)tetra- hidrofuran-3-il)carbamato de terc-butila (32-3a)
[1453] A uma solução agitada de (31-3a, 934,6 mg, 2,061 mmol), ((3S,4R)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)carbamato de terc-butila (32-2a, 395.4 mg, 1,946 mmol), NiCl2(glima) (25 mg, 0,11 mmol), dtbbpy (30 mg, 0,11 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (20 mg, 0,018 mmol) em MeCN (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (40-2, 0,35 ml, 2,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um filtro de Celite®. O filtrado foi, então, diluído com EtOAc (150 ml), lavado com água (30 ml) e salmoura (20 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para proporcionar 32-3a como um sólido branco (1,02 g, 1,59 mmol, 82% de rendimento). MS [M+18]+ = 593,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,30-5,00 (m, 3H), 4,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,52-4,20 (m, 2H), 4,05 (qd, J = 6,2, 5,2, 3,4 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,64-3,50 (m, 3H), 3,08 (ddd, J = 18,4, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,94-0,75 (m, 2H). Nota: O pico TMS do grupo SEM está sobreposto à referência Me4Si.
[1454] Etapa 3. 3-(5-(((3R,4S)-4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-46)
[1455] A uma solução agitada de 32-3a (102 mg, 0,177 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado HCl 1 M em ácido acético (0,9 ml, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até o consumo completo de materiais de partida ser observado. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar por azeotropia com DCM para produzir o produto cru I-46 como uma espuma branca que foi conduzida para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 346,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 5,30-4,94 (m, 2H), 4,54-4,20 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 10,2, 5,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,05 (ddd, J = 18,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,88-2,71 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H).
[1456] Etapa 4. Sal de 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietilamino)tetra- hidrofuran-3-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-47)
[1457] A uma solução de I-46 cru (65 mg, ~0,17 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,511 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao ar livre por 4 horas. Uma porção adicional de acetaldeído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) e NaBH(OAc)3 (69 mg, 0,32 mmol) foram, então, adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até o consumo completo de material de partida ser observado. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com NH4OH) 5 mM e coletado em tubos contendo ácido fórmico (2 gotas). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-47 como um sólido branco (39,7 mg, 0,087 mmol, 51% de rendimento). MS [M+H]+ = 402,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,5,1457.3, 1,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 4,48-4,19 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 9,2, 7,0 Hz, 1H), 3,72 (dt, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,3, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,39 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 6H).Exemplo 33: 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-4)
Figure img0483
[1458] A uma suspensão de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) e (1S,2S)- 2-metoxicicloexan-1-ol (33-1a, 121 mg, 0,928 mmol) em MeCN (5 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6 (7 mg, 6 μmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). A suspensão resultante foi sonicada e agitada vigorosamente sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com excesso de EtOAc e o sólido resultante foi filtrado e enxaguado com EtOAc (x 3). O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 25% de EtOH:EtOAc (v/v = 1:3) em DCM, evaporando as frações adequadas até secar. O material isolado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-4 (7,0 mg, 0,018 mmol, 3% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 373,3. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,1, 5,0 Hz, 1H), 4,41-4,21 (m, 3H), sinal secundário em H2O a 3,30 (3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,691,57 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 4H) Exemplo 34: 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-26)
Figure img0484
[1459] A uma suspensão de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) e (1S,2S)-2-metoxiciclopentan-1-ol (34-1a, 108 mg, 0,928 mmol) em MeCN (5 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6(7 mg, 6 μmol), NiCh(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). A suspensão resultante foi sonicada e agitada vigorosamente sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com excesso de EtOAc e o sólido resultante foi filtrado e enxaguado com EtOAc (x 3). O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-26 (38 mg, 0,10 mmol, 16% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 359,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,2, 4,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J =1459.3, 3,3 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,98-2,83 (m, 1H),2,63-2,54 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,03-1,88 (m,2H), 1,74-1,58 (m, 4H).Exemplo 35: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona e 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-19)
Figure img0485
[1460] Etapa 1. (1S,2S)-2-fenoxicicloexan-1-ol e (1R,2R)-2- fenoxicicloexan-1-ol (35-2a)
[1461] Óxido de cicloexeno (35-1a, 1,96 g, 20 mmol), fenol (0,94 g, 10 mmol) e iodeto de tetra-n-butil amônio (0,37 g, 1 mmol) foram agitados a 80 °C por 70 h. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com 10% de NaHCO3 aq. (3 x 20 ml) e água (2 x 15 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado usando cromatografia em gel de sílica eluindo com PhMe:EtOAc (v/v = 10:1) para produzir 35-2a (1,76 g, 8,98 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+Na]+ = 215,1. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,27-7,22 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 3H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 2,54 (s l, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 4H).
[1462] Etapa 2. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3-(1-oxo-5- (((1R,2R)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-19)
[1463] A uma suspensão de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) e 2-fenoxicicloexan-1-ol (35-2a, uma mistura de isômeros trans) (178 mg, 0,928 mmol) em MeCN (5 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foram adicionados Ir[dF(CFa)ppy)2dtbbpy)]PF6 (7 mg, 6 μmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0.03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). A suspensão resultante foi sonicada e, então, agitada vigorosamente sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com excesso de EtOAc e o sólido resultante foi filtrada e lavada com EtOAc (3x). O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-19 (6,0 mg, 0,013 mmol, 2% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 435,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 3H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,42-4,18 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,422,32 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,58-1,38 (m, 4H). Exemplo 36: 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-9)
Figure img0486
[1464] A uma suspensão de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) e (1S,2S)-2-(benzilóxi)ciclopentan-1-ol (36-1a, 268 mg, 1,39 mmol) em MeCN (5 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6 (7 mg, 6 μmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). A suspensão resultante foi sonicada e, então, agitada vigorosamente sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com excesso de EtOAc e o sólido resultante foi filtrada e lavada com EtOAc (x 3). O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 20% de THF em DCM. As frações contendo o produto desejado foram concentradas e ainda purificadas por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O contendo 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-9 (21 mg, 0,046 mmol, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 435,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,54 (qd, J = 12,0, 1,6 Hz, 2H), 4,43-4,30 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 8,7 Hz, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 4H). Exemplo 37: 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-6)
Figure img0487
[1465] A uma suspensão de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) e ((1R,2R)- ciclopentano-1,2-diol (37-1a, 95 mg, 0,93 mmol) em MeCN (5 ml), durante o borbulhamento de nitrogênio, foram adicionados Ir[dF(CF3)ppy)2dtbbpy)]PF6 (7 mg, 6 μmol), NiCh(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). A suspensão resultante foi sonicada e, então, agitada vigorosamente sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com excesso de EtOAc e o sólido resultante foi filtrada e lavada com EtOAc (x 3). O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas por liofilizador para produzir I-6 (17 mg, 0,047 mmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 345,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,01 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,2, 5,1 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,0, 3,9 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,021,94 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H).Exemplo 38. 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-2)
Figure img0488
[1466] Etapa 1. ((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (38-2a)
[1467] A uma suspensão de 1-1d (432 mg, 1,34 mmol)), ((1S,2S)- 2-hidroxicicloexil) carbamato de terc-butila (38-1a, 1066 mg, 4,95 mmol), NiCh(glima) (54 mg, 0,25 mmol), dtbbpy (66 mg, 0,2548 mmol), Ir[(dF(CFβ)ppy)2dtbbpy]PF6 (15 mg, 0,013 mmol) em MeCN (4.5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 226 μl, 1,34 mmol) e a mistura resultante foi, então, agitada vigorosamente por 16 h sob irradiação de luz LED azul à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (20 ml), filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 38-2a (115 mg, 0,251 mmol, 19% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 458,3.
[1468] Etapa 2. Sal de 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona CF3CO2H (I-30)
[1469] A uma solução agitada de 38-2a (115 mg, 0,251 mmol) em DCM (2,5 ml) foi adicionado TFA (194 μl, 2,51 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 48 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o sal de trifluoroacetato de I-30 (54 mg, 0,152 mmol, 60% de rendimento). MS [M+H]+ = 358,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,97 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 17,4, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 17,3, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,75 (d, J = 23,0 Hz, 3H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,40 (s, 3H).
[1470] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-2)
[1471] Uma solução de I-30 (54,2 mg, 0,152 mmol) e benzaldeído (15 μl, 0,15 mmol) em DMF (0,7 ml) foi agitada por 3 h. NaBH(OAc)3 (31 mg, 0,15 mmol) foi, então, adicionado em uma porção e a mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente por 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-2 (13,2 mg, 0,029 mmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 448,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 17,1, 6,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,5, 4,8 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 13,1 Hz, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 2H), 1,42-1,21 (m, 1H).Exemplo 39: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-48)
Figure img0489
[1472] Método A: Etapa 1. 1,3-dibromo-2-etoxipropano (39-2)
[1473] A uma solução agitada de N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (80,0 g, 372 mmol) e 1,3-dibromopropan-2-ol (39-1, 20,0 ml, 196 mmol) em DCM (150 ml) foi adicionado por gotejamento tetrafluoroborato de trietiloxônio (63,3 g, 333 mmol), dissolvido em DCM (50 ml) a 0 °C sob pressão positiva de nitrogênio. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada à rt por 18 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de gel de sílica eluindo com DCM (5x 350 ml). Cada fração foi coletada separadamente e as frações contendo produto foram combinadas e concentradas. O óleo amarelo foi purificado por filtração através de um segundo filtro de gel de sílica eluindo com 20% de DCM em pentano para produzir 39-2 (43,4 g, 159 mmol, 81% de rendimento) que foi obtido como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[1474] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-48)
[1475] A uma suspensão agitada de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 7,10 g, 17,9 mmol) e DIPEA (12,5 ml, 71,5 mmol) em DMA (100 ml) foi adicionado 39-2 (8,31 g, 30,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 85 °C por 24 h sob atmosfera de nitrogênio. 39-1 adicional (4,0 g, 15 mmol) e DIPEA (6,0 ml, 34 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 85 °C por mais 24 h. 39-2 adicional (0,80 g, 2,9 mmol) e DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 85 °C por mais 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à rt concentrada até secar. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3)para produzir I-48 (3,37 g, 7,63 mmol, 43% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 442,5. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,39-8,20 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 5,09 (ddd, J = 13,3, 6,7, 5,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,14 (m, 3H), 4,06 - 3,87 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,03 - 2,71 (m, 3H), 2,50 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,45 - 1,14 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[1476] Método B:
[1477] O intermediário 54-1 foi preparado de acordo com o procedimento de literatura descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 1729-1732.
[1478] A uma suspensão de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,28 mmol) em MeCN (3 ml), foi adicionado 2-etoxipropano-1,3-di-il bis(4- metilbenzenossulfonato) (54-1, 180 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (0,36 ml, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 6% de MeOH em DCM para produzir I-48 (20 mg, 0,045 mmol, 16%) como um sólido sólido esbranquiçado. Os dados analíticos eram idênticos àqueles relatados no presente documento acima no Exemplo 39, Etapa 2.Exemplo 40: 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (Int-40-5)
Figure img0490
[1479] Etapa 1. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)cicloeptil)carbamato de terc-butila (40-3)
[1480] A uma suspensão de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- trimetilsilil)etóxi)metil) piperidina-2,6-diona (31-3a) (5,00 g, 11,0 mmol) em MeCN (35 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado ((1S,2S)-2-hidroxicicloeptil)carbamato de terc-butila (40-1, 2,66 g, 11,6 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,95 ml, 11,6 mmol), NiCl2(glima) (0,121 g, 0,551 mmol), dtbbpy (0,148 g, 0,551 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,124 g, 0,110 mmol). A suspensão foi sonicada e, então, agitada à rt sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada sob luzes LED azuis por 48 horas. Um hidrogenocarbonato de sódio saturado a 50% em água foi, então, adicionado e a mistura resultante foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases, concentradas sob pressão reduzida e, então, secas sob alto vácuo para produzir 40-3cru, como um sólido vermelho escuro, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M-H]- = 600,5.
[1481] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5)
[1482] A uma solução de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil) piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)cicloeptil)carbamato de terc-butila cru (40-3, 6,64 g, 11,0 mmol) em DCM (80 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido metanosulfônico (2,9 ml, 44 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. Ácido metanosulfônico adicional (2,9 ml, 44 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 4 horas e, então, resfriada usando um banho de gelo. Trietilamina (18,5 ml, 132 mmol) foi adicionada por gotejamento, sob uma atmosfera de nitrogênio seguido de N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (40-4, 1,4 ml, 13 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado um hidrogenocarbonato de sódio saturado a 50% em solução líquida (250 ml). A fase aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x4). Os orgânicos combinados foram passados através de uma coluna de separação de fases e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi tratado com MeCN para fornecer uma suspensão, que foi sonicada e filtrada. O sólido coletado foi lavado com MeCN (x3) e, então, seco a vácuo para produzir INT-40-5 (2,17 g, 5,84 mmol, 53% de rendimento) como um sólido de cor creme. MS [M+H]+ = 372,3. Alternativamente, o material cru foi tratado com excesso de éter dietílico para fornecer uma suspensão, que foi sonicada e filtrada. O sólido coletado foi lavado com éter dietílico (x3) e, então, seco a vácuo para produzir INT-40-5 (1,42 g, 3,82 mmol, 35% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 372,3.Exemplo 41: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-57)
Figure img0491
[1483] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 92 mg, 0,25 mmol) em TFE (3 ml) foi adicionado acetaldeído (2-1, 0,02 ml, 0,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (157 mg, 0,743 mmol) foi adicionado. A agitação continuou à temperatura ambiente por 3 horas e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com 20% de i- PrOH em DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3), para produzir I-57 (64 mg, 0,15 mmol, 61% de rendimento), como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,44-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,72 -1,39 (m, 8H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 42: 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-58)
Figure img0492
[1484] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 46 mg, 0,12 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) e brometo de benzila (42-1, 0,015 ml, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada a 65 °C de um dia para o outro. A agitação continuou e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1 % EtβN) em DCM (com 1% de EtβN). O material resultante foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM à qual um excesso de éter dietílico foi adicionado. A suspensão resultante foi sonicada, filtrada e enxaguada com éter dietílico (x3). O filtrado obtido foi coletado e concentrado. O material cru foi purificado ainda por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-58 (11 mg, 0,02 mmol, 18% derendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 462,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,23-1,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,20 (m, 3H), 3,85-3,63 (m, 2H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,59 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,88-1,37 (m, 10H).Exemplo 43: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-59)
Figure img0493
[1485] A um frasco foi adicionado 3-(5-(((1S,2S)-2- aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,27 mmol), acetaldeído (2-1, 76 μl, 1,4 mmol) e DMF (2,7 ml). A mistura resultante foi agitada por 15 min. sob uma atmosfera de N2 e triacetoxiboroidreto de sódio (285 mg, 1,35 mmol) foi, então, adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 4 h, adicionada a uma solução aquosa saturada e extraída com EtOAc (x3). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; eluindo com Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico; 75 ml/min, injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN por 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-59 (11 mg, 0,023 mmol, 36% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 3H), 2,02-1,79 (m, 3H), 1,76-1,64 (m, 3H), 1,611,23 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 6H).Exemplo 44: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-60)
Figure img0494
[1486] Etapa 1. 3-hidróxi-3-metilpentano-1,5-di-il bis(4- metilbenzenossulfonato) (44-2)
[1487] DMAP (60 mg, 0,49 mmol) e TEA (2,4 ml, 17 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-metilpentano-1,3,5-triol (44-1, 580 mg, 4,32 mmol) em MeCN (20 ml) e a solução resultante foi colocada sob uma atmosfera inerte e resfriada até 0 °C. Uma solução de TsCl (1813 mg, 9,51 mmol) em MeCN (5 ml) foi, então, adicionada e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h, aquecida até rt e agitada à rt por 4 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 44-2 (1,40 g, 3,16 mmol, 73% de rendimento) como um óleo marrom claro. MS [M+H2O]+ = 460,3. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,75 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,17 (s, 3H).
[1488] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metóxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-3)
[1489] Tetrafluoroborato de trimetiloxônio (334 mg, 2,26 mmol) foi adicionado a uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3- hidróxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-2, 500 mg, 1,13 mmol) e Protonsponge® (484 mg, 2,26 mmol) em DCM e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 44-3 (300 mg, 0,657 mmol, 58% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H2O]+ = 474,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,75 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 4H), 4,11-4,00 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,08 (s, 3H).
[1490] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-60)
[1491] DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução debis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metóxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-3, 184 mg, 0,404 mmol) e 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 75 mg, 0,20 mmol) em MeCN (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação μW por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar. O resíduo cru foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 80% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I60 (39 mg, 0,073 mmol, 36% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 17,1, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 5,3 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,48-2,31 (m, 4H), 2,021,87 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 4H), 1,60-1,39 (m, 5H), 1,39-1,20 (m, 4H), 0,98 (s, 3H).Exemplo 45: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-61)
Figure img0495
[1492] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em TFE (2 ml) foi adicionado isobutiraldeído (17-1a, 0,03 ml, 0,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,808 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e o solvente orgânico foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir um sólido amarelo. O sólido obtido foi repurificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir um sólido amarelo que foi novamente repurificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN) para produzir I-61 (24 mg, 0,053 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 428,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,44-4,19 (m, 3H), 2,90 (ddd, J = 18,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,87-1,38 (br multipletos, 11H), 0,83 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H). Exemplo 46: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2- (propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I62)
Figure img0496
[1493] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em TFE (3 ml) foi adicionado propionaldeído (46-1, 0,02 ml, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,808 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 5 horas e, então, adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A fase aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-62 (49 mg, 0,11 mmol, 42% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,066,99 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,89 (ddd, J = 27,1, 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,04 -1,92 (m, 1H), 1,86-1,43 (m, 10H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).Exemplo 47: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-63)
Figure img0497
[1494] Em um frasco μW, 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 101,8 mg, 0,274 mmol) e 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1, 85 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em MeCN (1 ml) e DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada em um reator μW a 120 °C por 6 h, transferida para um frasco de reação com MeCN e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc: EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir um sólido amarelo. O sólido obtido foi, então, purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico; 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-63 (38 mg, 0,075 mmol, 27% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 454,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 5,14-5,01 (m, 1H), 4,53 (s, 4H), 4,47-4,14 (m, 3H), 3,35 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,7, 13,4, 5,2 Hz, 1H), 2,71-2,56 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,87-1,31 (m, 11H). Exemplo 48: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-64)
Figure img0498
[1495] Etapa 1. ((1R,4R)-4-Metoxicicloexil)metanol (48-2)
[1496] A uma solução de ácido trans-4-metoxicicloexano-1-carboxílico (48-1, 1,00 g, 6,32 mmol) em THF seco (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada usando um banho de gelo, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (9,5 ml, 9,5 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada usando um banho de gelo por 2 h, então, deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. Uma solução de tartarato de potássio e sódio aquoso saturado (Sal de Rochelle) (150 ml) foi, então, adicionada com agitação. A mistura de reação foi extraída com DCM (x4) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar para produzir 48-2 (903 mg, 6,26 mmol, 99% de rendimento) como um óleo incolor. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,02 (tt, J = 10,7, 4,1 Hz, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,36-1,21 (m, 1H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,87 (tdd, J = 13,2, 11,6, 3,1 Hz, 2H).
[1497] Etapa 2. (1R,4R)-4-Metoxicicloexano-1-carbaldeído (48-3)
[1498] ((1R,4R)-4-metoxicicloexil)metanol (48-2, 100 mg, 0,693 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) e resfriado usando um banho de gelo. DMP (412 mg, 0,971 mmol) foi, então, adicionado seguido de H2O (0,02 ml, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 4 horas. Uma mistura a 1:1 de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (10 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar para produzir um sólido branco. O material cru foi suspenso em excesso de éter dietílico, sonicado e filtrado. O sólido obtido foi lavado com éter dietílico (x2). O filtrado foi, então, coletado e concentrado até secar para produzir 48-3 (104 mg, 0,585 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 1H), 2,05-1,81 (m, 4H), 1,33-1,09 (m, 4H).
[1499] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-64)
[1500] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em TFE (2 ml) foi adicionado (1r,4r)-4-methoxicicloexano-1-carbaldeído (48-3, 42,1 mg, 0,296 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,808 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-64 (50 mg, 0,095 mmol, 36% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 498,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,43-4,21 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 3H), 1,85-1,58 (m, 7H), 1,58-1,38 (m, 5H), 1,33-1,21 (s, 1H), 1,02 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 0,93-0,76 (m, 2H). Exemplo 49: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I65)
Figure img0499
[1501] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em DCE (2 ml) foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (49-1, 34 mg, 0,30 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,808 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e os orgânicos combinados foram passados através de uma coluna de separação de fases e concentrados até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico; 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-65 (43 mg, 0,075 mmol, 28% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 7,02 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,42-4,19 (m, 3H), 3,79 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,85-1,38 (m, 13H), 1,16-0,99 (m, 2H). Exemplo 50: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-66)
Figure img0500
[1502] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em DCE (3 ml) foi adicionado 3-metiloxetano-3-carbaldeído (50-1, 32 mg, 0,32 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,808 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e os orgânicos combinados foram passados através de uma coluna de separação de fases e concentrados até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico; 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-66 (18 mg, 0,034 mmol, 13% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 456,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,096,98 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,45-4,20 (m, 5H), 4,13 (dd, J = 5,5, 2,9 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,84-2,54 (m, 5H), 2,37 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,86-1,40 (m, 9H), 1,18 (s, 3H). Exemplo 51: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-67)
Figure img0501
[1503] Etapa 1. 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-il)metanol (51-2)
[1504] A uma solução de ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1- carboxílico (51-1, 1000 mg, 7,69 mmol) em THF (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 °C foi adicionado BH3 1M em THF (9,2 ml, 9,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml) e concentrada até secar para produzir 51-2 (890 mg, 7,66 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 3,84 (s, 2H), 2,02 (d, J = 2,7 Hz, 6H).
[1505] Etapa 2. 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído (513)
[1506] A uma solução de (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)methanol (51-2, 890 mg, 7,66 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (4,87 g, 11,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 6 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O e filtrada. O filtrado foi concentrado até secar para produzir 51-3, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação (rendimento quantitativo assumido). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 2,7 Hz, 6H).
[1507] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (51-4)
[1508] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 102 mg, 0,275 mmol) em DCE (0,9 ml) foi adicionado 3-fluorobiciclo[1.1.1] pentano-1- carbaldeído pré-filtrado (51-3, 38 mg, 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (87 mg, 0,41 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 18 h e, então, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano para produzir I-67 (52,4 mg, 0,107 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,2, 5,2, 1,8 Hz, 1H), 4,50-4,18 (m, 3H), 2,99-2,72 (m, 4H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,89 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 1,82-1,39 (m, 10H).Exemplo 52: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-68)
Figure img0502
[1509] Etapa 1. 2-metoxipropano-1,3-diol (52-2)
[1510] A uma solução de 2-metoximalonato de dimetila (52-1, 1,7 ml, 12 mmol) em THF seco (70 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada em banho de gelo, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (14,8 ml, 14,8 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada em um banho de gelo e, então, aquecida até a rt e agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada usando um banho de gelo e sulfato de sódio decaidratado (4,77 g, 14,8 mmol) foi adicionado em porções sob um fluxo de nitrogênio com agitação vigorosa para fornecer uma suspensão granular. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com THF (x3). O filtrado foi concentrado até secar para produzir 52-2 (629 mg, 12,3 mmol, 48% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50-3,33 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,12 (quint, J = 5,1 Hz, 1H).
[1511] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2- metoxipropano-1,3-di-ila (52-3)
[1512] DMAP (77 mg, 0,63 mmol) e TEA (1,05 ml, 7,54 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-metoxipropano-1,3-diol (52-2, 200 mg, 1,89 mmol) em MeCN (5 ml). TsCl (898 mg, 4,71 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo obtido tratado com éter dietílico. A suspensão obtida foi filtrada e o sólido foi lavado com éter dietílico (x3). O filtrado foi coletado e concentrado até secar para produzir 52-3 (771 mg, 1,86 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS [M+H]+ = 415,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78-7,74 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 4H), 4,07-3,97 (m, 4H), 3,59 (quint, J = 5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,46 (s, 6H).
[1513] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-68)
[1514] A uma solução turva de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado 2-metoxipropano-1,3-di-il bis(4- metilbenzenossulfonato) (52-3, 167 mg, 0,404 mmol) e DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 2 horas e, então, a 140 °C por 1 hora no μW. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) e água (20 ml) foi, então, adicionada e a mistura resultante foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). Os orgânicos combinados foram passados através de uma coluna de separação de fases e concentrados até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-68 (40 mg, 0,09 mmol, 32% de rendimento), como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 442,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,13-4,99 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,46-2,28 (m, 1H), 2,041,93 (m, 1H), 1,88-1,34 (m, 10H).Exemplo 53: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-69)
Figure img0503
[1515] Etapa 1. 4-metilbenzenossulfonato de (3,3- difluorociclobutil)metila (53-2)
[1516] A uma solução de (3,3-difluorociclobutil)metanol (53-1, 100 mg, 0,82 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,29 ml, 1,6 mmol), 1-metil-1H-imidazol (0,13 ml, 1,6 mmol), seguido de TsCl (234 mg, 1,23 mmol) por gotejamento, sob um fluxo de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, diluída com DCM (total de 30 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com HCl 1M (aq) (x2), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (x2) e salmoura (x1). A fase orgânica foi passada através de uma coluna de separação de fases e concentrada até secar para produzir 53-2 cru (236 mg) como um sólido branco. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H2O]+ = 294,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83-7,77 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 4,09 (dt, J = 6,6, 0,9 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,372,21 (m, 2H).
[1517] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-69)
[1518] A uma suspensão de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-40-5, 112 mg, 0,302 mmol) em MeCN (2 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado (3,3-difluorociclobutil)metil 4-metilbenzenossulfonato cru (53-2, 92 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 2 horas e, então, a 140 °C por 9 horas no μW. A mistura de reação foi diluída em água (15 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (15 ml). A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH em DCM usando 0,1% de NEt3 como um modificador, para produzir I-69 (39 mg, 0,078 mmol, 26% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 476,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,20 (m, 3H), 2,90 (ddd, J = 18,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,712,52 (m, 5H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,84-1,39 (m, 10H). Exemplo 54: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-55)
Figure img0504
[1519] Etapa 1. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-etoxipropano-1,3-di-ila (54-1)
[1520] TsCl (1368 mg, 7,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-etoxipropano-1,3-diol (54-2, 392 mg, 3,26 mmol), DMAP (40 mg, 0,33 mmol) e TEA (1,8 ml, 13 mmol) em MeCN (10 ml). A mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, filtrada. O filtrado foi coletado e concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 54-1 (220 mg, 0,513 mmol, 16% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H2O]+ = 446,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78-7,72 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,05-3,96 (m, 4H), 3,68 (quint, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 6H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[1521] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-55)
[1522] DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (INT-40-5, 60 mg, 0,16 mmol) e bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-etoxipropano-1,3-di-ila (54-1, 220 mg, 0,51 mmol) em MeCN (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 3 h e, então, concentrada até secar. O resíduo cru foi triturado com éter dietílico (3x). O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica com eluição de 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3). O material obtido foi tratado com 1:1 água/Na2CO3 aquoso sat. e extraído com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e o solvente concentrado até secar para produzir I-55 (17 mg, 0,035 mmol, 22% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 456,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 17,1, 7,4 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 17,2, 5,5 Hz, 1H), 3,91 (quint, J = 5,9 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 4H), 1,56-1,34 (m, 5H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Exemplo 55: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-71)
Figure img0505
[1523] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 121,8 mg, 0,34 mmol) e propionaldeído (461, 0,04 ml, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (108 mg, 0,511 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (45 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas em tubos contendo ~ 3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-71 (36 mg, 0,078 mmol, 23% de rendimento), como um sólido. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,5, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46-4,15 (m, 3H), 2,90 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,48-1,14 (m, 6H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).Exemplo 56: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-72)
Figure img0506
[1524] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 121,8 mg, 0,341 mmol) e propionaldeído (46-1, 0,04 ml, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (108 mg, 0,511 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (45 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5 μm 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas em tubos contendo ~ 3 gotas de ácido fórmico) para produzir material cru. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN) para produzir I-72 (26 mg, 0,060 mmol, 18% de rendimento) como um sólido. MS [M+H]+ = 442,6 m/z. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,06 (ddd, J = 13,2, 5,1, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 4,41-4,19 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,3, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 5H), 2,14 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,83-1,57 (m, 3H), 1,44-1,20 (m, 8H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 6H).Exemplo 57: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-73)
Figure img0507
[1525] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 109,1 mg, 0,305 mmol) e isonicotinaldeído (57-1, 0,03 ml, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml), e triacetoxiboroidreto de sódio (83,2 mg, 0,393 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 70% de EtOAc:EtOH ((v/v = 3:1, com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN). O material obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-73 (21 mg, 0,042 mmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 449,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H),7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,1, 5,0, 1,5 Hz, 1H), 4,47-4,19 (m, 3H), 3,91-3,75 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H),2,67-2,55 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,45-1,13 (m, 4H). Exemplo 58: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-74)
Figure img0508
[1526] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 90,3 mg, 0,253 mmol) dissolvido em DMF (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) seguido de uma solução de 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1, 73,6 mg, 0,302 mmol) em DMF (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 40 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o produto cru purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN) para produzir I-74 (10 mg, 0,022 mmol, 9% de rendimento), como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08-6,97 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,45-4,32 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 25,4, 8,3 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (ddd, J = 18,5, 13,6, 5,3 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,61 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,19 (s, 1H), 1,07-0,99 (m, 1H).Exemplo 59: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-75)
Figure img0509
[1527] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 96,6 mg, 0,270 mmol) e bromidrato de 3- (bromometil)piridina (59-1, 79,8 mg, 0,315 mmol) dissolvido em MeCN (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,15 ml, 0,87 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 4 dias. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna:Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente de 3,5 min.; tubos de coleta contêm ~ 3 gotas de ácido fórmico). O material obtido foi ainda purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN) para produzir I75 (17 mg, 0,039 mmol, 14% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 449,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 4,44-4,18 (m, 3H), 3,82 (q, J = 14,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,46-2,29 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,461,17 (m, 4H). Exemplo 60: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-76)
Figure img0510
[1528] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 118,3 mg, 0,331 mmol) e 1-etil-1H-pirazol- 4-carbaldeído (60-1, 46,1 mg, 0,371 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (98 mg, 0,46 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt por 1 h e, então, diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-76 (54 mg, 0,10 mmol, 32% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 466,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,19 (m, 3H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,62 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,2, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,59 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,46-1,17 (m, 7H).Exemplo 61: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-1-77
Figure img0511
[1529] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 113,3 mg, 0,317 mmol) e 1-isopropil-1H- pirazol-4-carbaldeído (61-1, 47,2 mg, 0,342 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (1,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (85,7 mg, 0,404 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt por 2 h e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM (com 1% de Et3N) seguido de purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X- bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-77 (57 mg, 0,104 mmol, 33% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 480,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,32 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,50-4,17 (m, 4H), 3,79-3,60 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,43-1,15 (m, 10H). Exemplo 62: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-78)
Figure img0512
[1530] Paraformaldeído (6,23 mg, 0,207 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (44,5 mg, 0,210 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-79, 54 mg, 0,14 mmol) em DCM (1 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt. Ácido acético (2 μl, 0,03 mmol) foi, então, adicionado seguido de uma porção adicional de triacetoxiboroidreto de sódio (44,5 mg, 0,210 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 16 h e, então, NaHCO3 (aq) saturado (2 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i-PrOH em DCM usando 0,1% de TEA como um modificador, para produzir I-78 (38 mg, 0,090 mmol, 64% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,0, 9,4 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,3 Hz, 3H).Exemplo 63: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-80)
Figure img0513
[1531] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,18 mmol) em DCE (1 ml) foi adicionado paraformaldeído (14 mg, 0,47 mmol) seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (111 mg, 0,524 mmol) e ácido acético (2 μl, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3 (aq) sat. (2 ml) e extraída com DCM (x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i-PrOH em DCM usando 0,1% de Et3N como um modificador. O material obtido foi ainda purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM (com 1% de Et3N) para produzir I-80 (32 mg, 0,079 mmol, 43% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 386,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,1, 8,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 8,2 Hz, 1H), 2,972,84 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,142,06 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 4H).Exemplo 64: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-81)
Figure img0514
[1532] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 102,7 mg, 0,287 mmol) e 3-(bromometil)oxetano (64-1, 55 mg, 0,36 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,13 ml, 0,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 46 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM (com 1% de Et3N) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X- bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-81 (32 mg, 0,066 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 17,2, 7,4 Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 4H), 3,04-2,82 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,59 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,71-1,62 (s, 2H), 1,401,17 (m, 4H).Exemplo 65: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxietil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-82)
Figure img0515
[1533] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 103 mg, 0,287 mmol) e 2-iodoetanol (65-1, 26 μl, 0,33 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIPEA (125 μl, 0,718 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 44 h. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com salmoura (2 x 15 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min: Tubos de coleta contêm ~ 3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-82 (18 mg, 0,038 mmol, 13% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 402,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,2, 5,7 Hz, 2H), 3,47 (dt, J = 10,5, 5,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,652,57 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,26 (ddt, J = 53,3, 21,2, 11,1 Hz, 4H).Exemplo 66: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-83)
Figure img0516
[1534] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 101 mg, 0,282 mmol) em DMF (2 ml) e DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol) foi adicionada uma solução de 1,4- dibromobutano (66-1, 67,2 mg, 0,311 mmol) em DMF (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 69 h. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 80% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de EtβN) em DCM (com 1% de EtβN) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir o sal de formiato de I-83 (23 mg, 0,049 mmol, 18% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 412,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,60 (td, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,5, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,76-2,54 (m, 6H), 2,42-2,33 (m, 1H), 1,98 (td, J = 7,2, 6,5, 2,7 Hz, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 6H), 1,56-1,44 (m, 2H), 1,431,26 (m, 2H).Exemplo 67: 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-84)
Figure img0517
[1535] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,183 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) seguido de 1- bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (29-1, 127 mg, 0,548 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura de reação crua foi filtrada, diluída com várias gotas de água e purificada por injeção direta em HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-84 (23 mg, 0,046 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,0, 10,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1, 11,2 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,46-1,20 (m, 4H).Exemplo 68: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-85)
Figure img0518
[1536] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 63,5 mg, 0,18 mmol) e picolinaldeído (68-1, 20 mg, 0,18 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (53 mg, 0,25 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-85 (35 mg, 0,070 mmol, 39% de rendimento) como um sólido. MS [M+H]+ = 449,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,48 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,45-4,19 (m, 3H), 4,01-3,79 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 18,1, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,59 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,40 (td, J = 13,1, 4,4 Hz, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 2,041,96 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,42-1,20 (m, 4H). Exemplo 69: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-86)
Figure img0519
[1537] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (69-1, 37,4 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C por 16 h, a 100 °C por 30 minutos no μW, a 120 °C por 30 minutos no μW e a 140 °C por 2 h e 30 minutos no μW. A mistura de reação foi, então, adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e, então, concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio cromatografia de fase reversa em coluna C-18, eluindo com 0 a 100% de MeCN em água (com 0,1% de Ácido fórmico como um modificador). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-86 (16 mg, 0,031 mmol, 14% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 444,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,96-2,69 (m, 4H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,39 (td, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42-1,19 (m, 4H), 1,07 (s, 6H).Exemplo 70: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-87)
Figure img0520
[1538] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 3-metiloxetano-3-carbaldeído (50-1, 34 mg, 0,34 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (71 mg, 0,34 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 1 h, diluída com DCM, e Celite® foi adicionado. A suspensão resultante foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano seguido de 0 a 100% de EtOAc/EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em DCM e ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5μm 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; tubos de coleta continham ~ 3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-87 (40 mg, 0,080 mmol, 29% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 442,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 17,1, 8,6 Hz, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 4,11 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 15,9, 11,3 Hz, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,41-1,19 (m, 4H), 1,15 (s, 3H).Exemplo 71: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-88)
Figure img0521
[1539] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 29,7 mg, 0,083 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol) seguido de bis(4- metilbenzenossulfonato) de 3-metóxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-3, 38 mg, 0,083 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 2 h, então, a 130 °C por 1 h no μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-88 (15 mg, 0,029 mmol, 35% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 17,2, 3,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,33-3,31 (m, 2H, sinal secundário em H2O ), 2,97-2,93 (m, 3H), 2,932,85 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 3H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 3H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,40-1,04 (m, 6H), 0,92 (s, 3H)Exemplo 72: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-89)
Figure img0522
[1540] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-di-ila (52-3, 174 mg, 0,42 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar, o resíduo obtido dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3(aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SO4, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-89 (32 mg, 0,067 mmol, 48% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,90-3,76 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,02-2,79 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 1,98 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H). Exemplo 73: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-90)
Figure img0523
[1541] Etapa 1. 2-(bromometil)-6-metilpiridina (73-2)
[1542] A 2,6-lutidina (73-1, 23 ml, 0,20 mol) em tetracloreto de carbono (250 ml) foi adicionado NBS (35,6 g, 0,20 mol) e AIBN (0,5 g) para render uma suspensão amarela. A suspensão resultante foi seca em refluxo por 8 h para render uma solução e, então, resfriada até rt. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido obtido foi enxaguado com tetracloreto de carbono. O filtrado foi coletado e concentrado até secar para produzir 73-2 (33,7 g, 0,18 mol, 91% de rendimento) como um óleo de cor violeta que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 185,6.
[1543] Etapa 2. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona HC(O)OH (I-90)
[1544] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 88.7 mg, 0,25 mmol) e 2-(bromometil)-6- metilpiridina (73-2, 50 mg, 0,269 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 °C por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3). O material obtido foi ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-90 (4,0 mg, 7,47 μmol, 3% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 463,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,117,04 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,18 (m, 3H), 3,903,74 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,8, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,59 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,45-2,34 (m, 4H), 2,11-2,04 (m, 1H), 2,031,91 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 4H).Exemplo 74: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-91)
Figure img0524
[1545] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 106 mg, 0,30 mmol) e 2-formil-5- metoxipiridina (74-1, 43 mg, 0,32 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) e, então, ainda purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-91 (54,5 mg, 0,112 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 479,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,16 (m, 3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 4H), 2,91 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,59 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,45-1,21 (m, 4H).Exemplo 75: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-1-92
Figure img0525
[1546] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,210 mmol) e 6-metóxi-3- piridinacarboxaldeído (75-1, 30,5 mg, 0,222 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 0,27 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 h e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5 μm 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir um sal de formiato de I-92 (34 mg, 0,063 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 479,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,1,5,1 Hz, 1H), 4,49-4,17 (m, 3H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,91 (ddd, J = 18,2, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,29 (dt, J = 37,1, 9,2 Hz, 4H).Exemplo 76: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona HC(O)OH (I-93)
Figure img0526
[1547] 2,2-dimetiloxirano (76-1, 0,015 ml, 0,17 mmol) e DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) em EtOH (1,5 ml) e a solução resultante foi agitada a 140 °C sob irradiação de μW por 1 h. 2,2-dimetiloxirano adicional (50 μl) foi adicionado e a agitação continuou no μW a 140 °C por 21 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min; tubos de coleta continham várias gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-93 (12 mg, 0,023 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 430,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s l, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 8,7 Hz, 1H), 4,30-4,19 (m, 3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,42-1,12 (m, 4H), 1,03 (d, J = 5,4 Hz, 6H).Exemplo 77: (1S,3r)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano- 1-carbonitrila e (1R,3s)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano- 1-carbonitrila (I-94 & I-95)
Figure img0527
[1548] Etapa 1. 3-(Metoximetileno)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila (77-3)
[1549] A uma suspensão agitada de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (77-2, 1828 mg, 5,33 mmol) em THF (30 ml) a 0 oC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado n-BuLi (2,3 ml, 6,1 mmol, solução 2,7 M em heptano) e a solução vermelha escura resultante foi agitada a 0 oC por 40 minutos. Uma solução de 1-metil-3- oxociclobutano-1-carbonitrila (77-1, 582 mg, 5,33 mmol) em THF (4 ml) foi, então, adicionada e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, permitindo que a reação aqueça lentamente até a rt. A mistura foi concentrada até secar e o material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter dietílico para produzir 77-3 (459 mg, 3,35 mmol, 63% de rendimento) como um óleo de cor marrom alaranjado pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,10-5,94 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-2,97 (m, 2H), 2,812,57 (m, 2H), 1,47 (s, 3H).
[1550] Etapa 2. 3-Formil-1-metilciclobutano-1-carbonitrila (77-4)
[1551] A 3-(metoximetileno)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila (77-3, 118 mg, 0,860 mmol) em DCM (2 ml) à rt foi adicionado ácido trifluoroacético (0,70 ml, 9,1 mmol) e água (100 μl, 5,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 40 min. e, então, bicarbonato de sódio saturado. A mistura aquosa foi extraída com DCM, as fases separadas e a fase orgânica passada através de uma coluna de separação de fases. O solvente orgânico foi evaporado até secar para produzir 77-4 como um óleo, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (dd, J = 10,5, 1,3 Hz, 1H), 3,453,30 (m, 1H), 2,75-2,56 (m, 2H), 2,39-2,11 (m, 2H), 1,53 (s, 3H).
[1552] Etapa 3. 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano- 1-carbonitrila (I-94)
[1553] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 300 mg, 0,336 mmol) em TFE (1 ml) foi adicionada uma solução de 3-formil-1-metilciclobutano-1-carbonitrila (77-4, 108 mg, 0,873 mmol) em TFE (1 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 5 minutos e, então, triacetoxiboroidreto de sódio (213 mg, 1,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 3 dias e, então, concentrada até secar. O material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N como um modificador) em DCM para produzir uma mistura de I-94 e I-95 (40 mg, 0,082 mmol) como mistura 66:34 de diastereoisômeros. MS [M+H]+ = 465,2.
[1554] A mistura diastereomérica de I-94 e I-95 (30 mg) foi separada usando SFC quiral (Coluna: Chiralpak IH 21x250 mm; Taxa de fluxo: 80 g por minuto; Cossolvente: 30% de IPA com NH310 mM) para isolar os dois diastereômeros. Pico 1: diastereômero 1 (I-94, 13 mg, 0,026 mmol, 8% de rendimento). SFC quiral Rt = 2,39 min. MS [M+H]+ = 465,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11-6,89 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,21-4,05 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,74-2,47 (m, 4H), 2,32 (qd, J = 12,8, 6,0 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,38-1,22 (m, 5H), 1,20 (s, 1H). Pico 2: diastereômero 2 (I-95, 14 mg, 0,028 mmol, 8% de rendimento). SFC quiral Rt = 2,70 min. MS [M+H]+ = 465,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17-6,92 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 13,5, 5,2 Hz, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 2,88-2,65 (m, 5H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,412,03 (m, 7H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21 (s, 1H). A estereoquímica relativa dos substituintes de ciclobutano não foi determinada e foi arbitrariamente atribuída.Exemplo 78: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-96)
Figure img0528
[1555] Etapa 1. 1,5-dicloropentan-3-ol (78-2)
[1556] A uma solução de 1,5-dicloropentan-3-ona (78-1, 260 mg, 1,68 mmol) em MeOH (2 ml) e resfriada até -10 °C foi adicionado boroidreto de sódio (64 mg, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada em um banho de gelo por 4 h. A mistura de reação foi, então, derramada em água gelada e extraída com DCM (x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, passadas através de um separador de fase e concentradas até secar para produzir 78-2 (267 mg, 1,55 mmol, 92% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,14 (quint, J = 6,2 Hz, 1H), 3,77-3,63 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 4H).
[1557] Etapa 2. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-96)
[1558] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 52 mg, 0,11 mmol) dissolvida em DMF (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol), seguido de uma solução de 1,5-dicloropentan-3-ol (78-2, 19 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt e 1,5-dicloropentan-3-ol adicional (78-2, 19 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 85 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt, azeotropada com tolueno (x2) e concentrada. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna de Método: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas em tubos contendo várias gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-96 (9 mg, 0,018 mmol) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 428,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 9,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,402,34 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,75-1,56 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 2H).Exemplo 79: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-97)
Figure img0529
[1559] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,098 ml, 0,56 mmol) e 1,5- dibromopentano (79-1, 0,03 ml, 0,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH a 3:1 (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-97 (25 mg, 0,056 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 426,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (s l, 1H), 4,42-4,18 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,8, 13,2, 5,3 Hz, 1H), 2,69-2,44 (m, 6H), 2,39 (td, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,81-1,56 (m, 3H), 1,47-1,12 (m, 10H).Exemplo 80: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I98)
Figure img0530
[1560] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,15 g, 0,17 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (49-1, 0,021 ml, 0,21 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (55 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. Tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído adicional (49-1, 0,01 ml, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (36 mg, 0,17 mmol) foi adicionado com agitação à rt por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e concentrada em Celite®. O material obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano para produzir I-98 (72,8 mg, 0,160 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 8,2 Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,5, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,48-2,31 (m, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 5H), 1,38-0,99 (m, 6H).Exemplo 81: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona e 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-99 & I-100)
Figure img0531
[1561] Etapa 1. (3-Metoxiciclobutil)metanol (81-2)
[1562] A uma solução de ácido 3-metoxiciclobutano-1-carboxílico (81-1, 444 mg, 3,41 mmol) em THF (10 ml) a 0 oC foi adicionado BH3 em THF (10,2 ml, 10,2 mmol, 1M) e a mistura resultante foi deixada aquecer até rt e, então, agitada à rt por 18 h. MeOH foi lentamente adicionado, seguido de adição de solução aquosa saturada de bicarbonato. A mistura aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica foi passada através de um coletor de fase e concentrada até secar para produzir 81-2. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1563] Etapa 2. 4-Metilbenzenossulfonato de (3-metoxiciclobutil)metila (81-3)
[1564] A uma solução de (3-metoxiciclobutil)metanol (81-2, 411 mg,3,54 mmol) em piridina (8 ml) foi adicionado TsCl (1012 mg, 5,31 mmol). A mistura resultante foi agitada à rt por 2 h e, então, diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato. A fase orgânica foi passada através de uma coluna de separação de fases e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 81-3 (300 mg, 1,11 mmol, 31% de rendimento), como uma mistura a 2:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, diastereoisômero principal) δ 7,81-7,76 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,50 (quint, J = 1,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 2H), 1,48 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, diastereoisômero secundário) δ 7,81-7,76 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 3H).
[1565] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona e 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-99) & (I-100)
[1566] A um frasco contendo 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 322 mg, 0,369 mmol), foi adicionada uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (3- metoxiciclobutil)metila (81-3, 300 mg, 1,11 mmol) em DMF (3 ml), seguido de adição de DIPEA (0,32 ml, 1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 oC por 16 h, então, a 80 oC por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetona, absorvida em Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos e, então, 0 a 100% de EtOAc/EtOH (v/v = 3:1) em DCM.. O material obtido foi ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min X-bridge C18 OBD 30 x 50 mm 5 um coluna MeCN/H2O w/ 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min injeção 1,5 ml) para produzir o sal de formiato de uma mistura de diastereômeros I-99 e I-100 (87 mg, 0,17 mmol, 3% de rendimento) como um óleo. MS [M+H]+ = 456,5
[1567] A mistura de I-99e I-100 (81 mg) foi separada usando SFC quiral (Coluna: Chiralpak AD 21 x 250 mm; Taxa de fluxo: 80 g por minuto; Cossolvente: 25% de EtOH com NH310 mM) para produzir I-99 e I-100 as Pico 1 e Pico 2. Pico 1 (I-99): O material de SFC Pico 1 foi repurificado por meio de HPLC de fase reversa (Método: eluindo com 5 a 20% de MeCN por 3,5 min; Condições: MeCN/H2O + 0,1% de Ácido Fórmico em 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Coluna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm) e ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; tubos de coleta continham várias gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de Pico 1 (I-99, 9 mg, 0,028 mmol). SFC quiral Rt = 1,67 min. MS [M+H]+ = 456,5. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06-6,95 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 1H), 3,87 (quint, J = 6,6 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,23-2,03 (m, 5H), 2,01-1,87 (m, 5H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 2H). A estereoquímica relativa dos substituintes de ciclobutano não foi determinada e foi arbitrariamente atribuída.
[1568] Pico 2 (I-100): O material de SFC Pico 2 foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Método: eluindo com 5 a 20% de MeCN por 3,5 min. Condições: MeCN/H2O + 0,1% de Ácido Fórmico em 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Coluna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm) para produzir o sal de formiato de Pico 2 (I-100, 14 mg, 0,027 mmol). SFC quiral Rt = 2,52 min. MS [M+H]+ = 456,6. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,23-5,01 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,86-2,69 (m, 3H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 3H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,541,43 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 3H). A estereoquímica relativa dos substituintes de ciclobutano não foi determinada e foi arbitrariamente atribuída.Exemplo 83: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-101)
Figure img0532
[1569] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,18 mmol) em DMF (1,1 ml) foi adicionado (1r,4r)-4-metoxicicloexano-1-carbaldeído (48-3, 37 mg, 0,26 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. (1r,4r)-4-metoxicicloexano-1- carbaldeído adicional (48-3, 7,3 mg, 0,051 ol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (25 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso sat. e extraída com 20% de isopropanol em DCM (x3). As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em heptano e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-101 (57 mg, 0,10 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,3, 7,9 Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,46-2,29 (m, 3H), 2,13-1,88 (m, 5H), 1,82-1,59 (m, 4H), 1,40-1,10 (m, 5H), 1,07-0,95 (m, 2H), 0,91-0,75 (m, 2H).Exemplo 84: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-102)
Figure img0533
[1570] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0.16 g, 0.45 mmol) em DMF (0,92 ml) foi adicionado 4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (84-1, 28 mg, 0,22 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. 4-Metiltetra-hidro-2H-piran-4- carbaldeído adicional (4,7 mg, 0,037 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (19 mg, 0,092 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. A mistura de reação foi, então, diluída com MeCN e concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em heptano para produzir I-102 (99 mg, 0,21 mmol, 47% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9, 4,7 Hz, 2H), 3,44 (ddd, J = 11,8, 9,0, 3,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,48-2,29 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,48-1,08 (m, 8H), 0,87 (s, 3H).Exemplo 85: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I103)
Figure img0534
[1571] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,184 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado pirimidina-5-carbaldeído (85-1, 0,02 ml, 0,26 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 24 h. Pirimidina-5-carbaldeído adicional (851, 12 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 15 min. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (25 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. Pirimidina-5- carbaldeído adicional (85-1, 12 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (25 mg, 0,12 mmol) foi adicionado novamente e a agitação continuou à rt por 1 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em heptano para produzir I-103 (67 mg, 0,14 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 450,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,18 (m, 3H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,9, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,442,31 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,13-1,93 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,421,13 (m, 4H).Exemplo 86: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I104)
Figure img0535
[1572] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado tetra-hidropiranil-4-acetaldeído (86-1, 0,034 ml, 0,26 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (58 mg, 0,275 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. Tetra-hidropiranil-4-acetaldeído adicional (86-1,8 μl, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (25 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N como um modificador) em heptano para produzir I-104 (87 mg, 0,18 mmol, 99% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 7,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,0, 6,1 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 2H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 1H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,38 (qd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,721,59 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 3H), 1,40-0,98 (m, 8H).Exemplo 87: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-105)
Figure img0536
[1573] Etapa 1. 2-(3-(2-Etóxi-2-oxoetil)oxetan-3-il)malonato de dietila (87-3)
[1574] Uma suspensão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (4,21 g, 105 mmol) em THF (70 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi resfriada até 0°C e malonato de dietila (87-2, 18,5 ml, 122 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi deixada aquecer até rt e agitada à rt por 20 minutos. TBAI (5,17 g, 14,0 mmol) foi, então, adicionado, seguido de uma solução de 2-(oxetan-3-ilideno)acetato de etila (87-1, 4,96 g, 34,9 mmol) em THF (8,5 ml) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro, resfriada até 0°C, bruscamente arrefecida com ácido acético (7,5 ml), deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à rt por 30 min. A solução foi diluída com éter dietílico (250 ml) e a fase orgânica lavada com salmoura (50 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano para produzir 87-3 (7,98 g, 25,1 mmol, 72% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 303,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,94 (s, 2H), 1,30-1,24 (m, 9H).
[1575] Etapa 2. 2,2'-(Oxetano-3,3-di-il)diacetato de dietila (87-4)
[1576] A uma solução de 2-(3-(2-etóxi-2-oxoetil)oxetan-3-il)malonato dietila (87-3, 7,98 g, 26,4 mmol) em DMSO (100 ml) e água (1,5 ml, 83 mmol) foi adicionado cloreto de sódio (3,09 g, 52,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 160 °C por 2 h, e resfriada até rt e agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (300 ml) e lavada com salmoura (2 x 80 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi diluído com DMSO (50 ml) e água (1,5 ml, 83 mmol) e cloreto de sódio (3,09 g, 52,8 mmol) foi adicionado. A solução foi, então, agitada a 160 °C por 2 dias. A solução foi diluída com éter dietílico (300 ml) e lavada com salmoura (80 ml). A camada orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 87-4 (4,28 g, 18,6 mmol, 70% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 231,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,54-4,48 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 2H), 4,16-4,06 (m, 4H), 2,87 (s, 4H), 1,33-1,21 (m, 6H).
[1577] Etapa 3. 2,2'-(oxetano-3,3-di-il)bis(etan-1-ol) (87-5)
[1578] A LiAlH4 (2,15 g, 56,6 mmol) dissolvido em THF (75 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado até 0°C, foi adicionada uma solução de 2,2'-(oxetano-3,3-di-il)diacetato de dietila (87-4, 4,28 g, 18,6 mmol) em THF (10 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até rt e agitada à rt por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e água (4,2 ml) e NaOH (aq) 1M (8,4 ml) foram adicionados. A solução foi filtrada através de Celite®, e o filtro de Celite® foi enxaguado com EtOAc. A solução foi concentrada, diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com salmoura (40 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar para produzir 87-5 (434 mg, 2,97 mmol, 16% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1579] Etapa 4. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de oxetano-3,3- di-ilbis(etano-2,1-di-ila) (87-6)
[1580] A 2,2'-(oxetano-3,3-di-il)bis(etan-1-ol) (87-5, 434 mg, 2,97 mmol) e cloreto de tosila (1,43 g, 7,52 mmol) dissolvido em MeCN (15 ml) foi adicionado TEA (1,5 ml, 12 mmol) e DMAP (36 mg, 0,30 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A solução foi, então, diluída com EtOAc (250 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (40 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 87-6 (170 mg, 0,26 mmol, 9% de rendimento). MS [M+H]+ = 455,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,83-7,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 4H), 4,39-4,33 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 2,04-1,96 (m, 4H).
[1581] Etapa 5. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-105)
[1582] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 101,8 mg, 0,29 mmol) e bis(4-metilbenzenossulfonato) de oxetano-3,3-di-ilbis(etano-2,1-di-ila) (87-6, 169,7 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 ml) e DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C em um reator de μW por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de Et3N) e, então, ainda purificada por meio de HPLC preparativa de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-105 (18 mg, 0,035 mmol, 12% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 468,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dt, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,50-4,19 (m, 3H), 4,19-4,04 (m, 4H), 2,90 (ddd, J = 18,0, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,63-2,53 (m, 3H), 2,46-2,34 (m, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,78-1,45 (m, 7H), 1,42-1,12 (m, 5H).Exemplo 88: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-106)
Figure img0537
[1583] Etapa 1. 4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (882)
[1584] A (4-metoxioxan-4-il)metanol (88-1, 0,200 g, 1,37 mmol) dissolvido em DCM (6,8 ml) e resfriado até 0 oC foi adicionado DMP (812 mg, 1,92 mmol) seguido de 2 gotas de água. A mistura resultante foi agitada a 0 oC por 1 h e, então, à rt por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado: tiossulfato de sódio aquoso saturado: éter dietílico a 1:1:2 e agitada até a mistura turva se tornar clara. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (x2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas para produzir 88-2 como um óleo incolor, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1585] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-106)
[1586] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,10 g, 0.12 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado 4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (882, 31 mg, 0,16 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (36 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, sulfato de magnésio (14 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 45 oC por 16 h. 4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4- carbaldeído adicional (88-2, 22 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada à r.t. por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (29 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1 h. 4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído adicional (88-2, 22 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (29 mg, 0,14 mmol) foi, então, novamente adicionado. A mistura de reação foi agitada à rt por 1 h e, então, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em heptano para produzir I-106 (57 mg, 0,11 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 486,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 11,5 Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (ddd, J = 17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,69-2,53 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,75-1,11 (m, 10H), . Exemplo 89: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-107)
Figure img0538
[1587] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) em DCE (2 ml) foi adicionado 2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (89-1, 42 mg, 0.29 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (178 mg, 0,839 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 2 dias. A mistura de reação foi, então, adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A fase aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH/DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-107 (42 mg, 0,083 mmol, 30% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 484,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,95 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,18 (m, 3H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,102,01 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,59-1,11 (m, 6H), 1,11-1,01 (m, 6H), 1,01-0,78 (m, 2H).Exemplo 90: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-54)
Figure img0539
[1588] Uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol), (((1,3- dibromopropan-2-il)óxi)metil)benzeno (120-1, 129 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) em MeCN (1 ml) foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 3 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar, tratada com DCM e lavada com NaHCO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de Et3N) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-54 (7 mg, 0,012 mmol, 9% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 504,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,21 (s l, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 5,104,94 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,29-4,16 (m, 3H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,31-2,93 (m, 2H), 2,84-2,65 (m, 2H), 2,58-2,34 (m, 1H), 2,33-2,17 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,361,05 (m, 4H).Exemplo 91: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-204)
Figure img0540
[1589] Etapa 1. 3-cloro-6-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametill-4,8-dioxa- 3,9-disilaundecan-6-il)óxi)piridazina (182-2)
[1590] A uma solução de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9- disilaundecan-6-ol (116-2, 2,00 g, 6,25 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (0,370 g, 9,37 mmol) em porções a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC, 3,6-dicloropiridazina (182-1, 0,920 g, 6,25 mmol) foi adicionada e, então, refluxada por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de EtOAc em hexanos para produzir 182-2 (2,20 g, 5,08 mmol, 81% de rendimento) como líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (d, J = 9,2 z, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 4H), 3,65-3,64 (m, 1H), 0,86 (s, 18H), 0,02 (s, 12H).
[1591] Etapa 2. 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9- disilaundecan-6-il)óxi)piridazina (182-3)
[1592] A um frasco contendo uma solução desoxigenada de 182-2 (2,20 g, 5,03 mmol) em EtOAc-THF (1:1) (40 ml) sob atmosfera inerte foi adicionado Et3N (2,2 ml, 15 mmol) e 10% de Pd-C (0,55 g, 25% em p/p) e o frasco foi purgada com hidrogênio e, então, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio usando um balão à rt por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, o filtro foi lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado até secar para produzir 182-3 cru (2,0 g), como um líquido amarelo pálido. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 399,3.
[1593] Etapa 3. 2-(piridazin-3-ilóxi)propano-1,3-diol (182-5)
[1594] A uma solução agitada de 182-3 (2,00 g, 5,02 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado HCl concentrado (4,0 ml) por gotejamento a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru obtido foi diluído em água resfriada, basificado com NaHCO3 e concentrado até secar. O resíduo obtido foi agitado com 10% de MeOH em DCM, filtrado e o filtrado foi concentrado até secar para produzir 182-4 cru (0,60 g), como líquido marrom pálido. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73-7,39 (m, 1H), 7,06 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,68-4,63 (m, 2H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 2H).
[1595] Etapa 4. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(piridazin-3- ilóxi)propano-1,3-di-ila (182-5)
[1596] A uma solução de 182-4 (0,60 g, 3,50 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Et3N (2,02 ml, 14,10 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol) e TsCl (1,40 g, 7,70 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água resfriada e extraída com DCM (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos com Na2SO4anidro, filtrados e concentrados até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 50% de EtOAc em hexanos para produzir 182-5 (0,80 g, 1,67 mmol, 50% de rendimento) como um líquido incolor. MS [M+H]+ = 479,1.
[1597] Etapa 5. Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazin-3- ilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-204)
[1598] A uma solução de I-15 (200 mg, 0,56 mmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado 182-5 (168 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (0,72 ml, 3,36 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 2 h. A mistura de reação foi, então, diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: LUNA C18 (250 mm x 21,2 mm), 5,0μ, Fase móvel A: 0,01% de HCOOH (aq), Fase móvel B: MeCN, Método: 0 a 75% de MeCN por 6 minutos. Taxa de fluxo: 20 mL / min) para produzir o sal de formiato de I-204 (12 mg, 0,02 mmol, 5% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 492,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,35-6,34 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 4H), 3,853,75 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 3H), 1,90-1,85 ( m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 4H).Exemplo 92: 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-110)
Figure img0541
[1599] Etapa 1. 4-Metilbenzenossulfonato de 7- oxaspiro[3.5]nonan-2-ila (92-2)
[1600] TsCl (174 mg, 0,914 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-oxaspiro[3.5]nonan-2-ol (92-1, 100 mg, 0,703 mmol), DMAP (9 mg, 0,07 mmol) e TEA (0,20 ml, 1,4 mmol) em MeCN (3 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 16 h e, então, concentrada até secar. O material cru foi tratado com éter dietílico e o sólido obtido foi enxaguado com éter dietílico várias vezes. O filtrado foi coletado e concentrado até secar para produzir 92-2 cru (240 mg) como um óleo dourado. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,75 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,88-4,77 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,981,89 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H).
[1601] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2- il)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-110)
[1602] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de 7-oxaspiro[3.5]nonan-2-ila cru (92-2, 134 mg, 0,420 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 160 °C sob irradiação de μW por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, absorvida em DCM (10 ml) e extraída com HCl 1M (aq) (3 x10 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com DCM (3 x 10 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi resfriada e basificada a um pH de 9 a 10 usando NaHCO3sólido. A camada básica foi extraída com DCM (4 x 20 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; tubos de coleta continham várias gotas de ácido fórmico) e, então, tratado com DCM e lavado com NaHCO3aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada até secar para produzir I-110 (6 mg, 0,01 mmol, 4% de rendimento), como um sólido branco. MS [M+H]+ = 482,4. 1H RMN (400 MHz, DCM- d2) δ 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,32-4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 4H), 3,28 (quint, J = 7,7 Hz, 1H), 2,78-2,57 (m, 3H), 2,32-2,16 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,50-0,99 (m, 11H)Exemplo 93: 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila (I-111)
Figure img0542
[1603] Etapa 1. 1-(Hidroximetil)ciclobutano-1-carbonitrila (93-2)
[1604] A uma solução de ácido 1-cianociclobutano-1-carboxílico (93-1, 450 mg, 3,6 mmol) em THF (18 ml) a 0 oC foi adicionado BH3 1M em THF (11 ml, 11 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até rt e, então, agitada à rt por 18 h. MeOH foi, então, lentamente adicionado, seguido de solução aquosa saturada de bicarbonato até ser neutralizado. A solução aquosa foi extraída com DCM, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi passada através de uma coluna de separação de fases e concentrada para produzir 932 (540 mg, 3,55 mmol, 99% de rendimento) como um óleo cru que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,45-1,24 (m, 4H).
[1605] Etapa 2. 1-Formilciclobutano-1-carbonitrila (93-3)
[1606] A uma solução de 1-(hidroximetil)ciclobutano-1-carbonitrila (93-2, 360 mg, 2,34 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado DMP (1,50 g, 3,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 4 h. DMP adicional (280 mg, 0,66 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. A mistura de reação foi diluída com 20% de tiossulfato de sódio (aq) e extraída com EtOAc (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 93-3 (272 mg, 2,34 mmol, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo alaranjado cru que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[1607] Etapa 3. 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1- carbonitrila (I-111)
[1608] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,560 mmol) em TFE (3 ml) foi adicionado 1-formilciclobutano-1-carbonitrila (93-3, 183 mg, 1,68 mmol, em DCM (3 ml) seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (356 mg, 1,68 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta durante 3 dias. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (225 mg, 1,06 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 40 oC e, então, à rt. A mistura de reação foi filtrada em Celite® eluindo com DCM e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa C-18 eluindo com 10 a 100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico e ainda purificado usando HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min; tubos de coleta continham várias gotas de ácido fórmico). A fração contendo o produto desejado foi combinada e liofilizada para produzir I-111 (0,7 mg, 1 μmol, 0,2% de rendimento). MS [M+H]+ = 451,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,13 (dt, J = 13,5, 4,3 Hz, 1H), 4,48-4,23 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,89-2,73 (m, 3H), 2,47-2,31 (m, 2H), 2,24-1,91 (m, 7H), 1,77 (m, 4H), 1,44-1,22 (m, 4H).Exemplo 94: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona(I-112)
Figure img0543
[1609] Etapa 1. 2-(2-clorofenóxi)propano-1,3-diol (94-2)
[1610] Boroidreto de sódio (189 mg, 5,00 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-clorofenóxi)malonato de dimetila (94-1, 259 mg, 1,0 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 90 minutos e, então, bruscamente arrefecida com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 94-2 (105 mg, 0,518 mmol, 52% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,20-7,15 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,31 (quint, J = 4,8 Hz, 1H), 3,89-3,76 (m, 4H).
[1611] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(2- clorofenóxi)propano-1,3-di-ila (94-3)
[1612] TsCl (350 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-clorofenóxi)propano-1,3-diol (94-2, 105 mg, 0,52 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) e TEA (0,3 ml, 2 mmol) em MeCN (2 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 4 h e, então, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 94-3 (160 mg, 0,313 mmol, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H2O]+ = 528,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,75-7,70 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 4,52 (quint, J = 5,0 Hz, 1H), 4,22-4,12 (m, 4H), 2,45 (s, 6H).
[1613] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-112)
[1614] DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) e bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(2- clorofenóxi)propano-1,3-di-ila (94-3, 71,5 mg, 0,14 mmol) em MeCN (0,75 ml). A mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 4 h e, então, foi concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de Et3N) para produzir I-112 (30 mg, 0.054 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 524,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,70 (quint, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 7,0 Hz, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,891,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,31-1,05 (m, 2H).Exemplo 95: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-113)
Figure img0544
[1615] Etapa 1. 2-(2-metoxifenóxi)propano-1,3-diol (95-2)
[1616] Boroidreto de sódio (189 mg, 5,00 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-metoxifenóxi)malonato de dimetila (95-1, 254 mg, 1 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (1 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 90 minutos e, então, bruscamente arrefecida com água. As camadas separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 95-2 (103 mg, 0,520 mmol, 52% de rendimento), que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1617] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(2- metoxifenóxi)propano-1,3-di-ila (95-3)
[1618] TsCl (248 mg, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2-metoxifenóxi)propano-1,3-diol (95-2, 103 mg, 0,520 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) e TEA (0,3 ml, 2 mmol) em MeCN (2 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 4 h e, então, concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 95-3 (100 mg, 0,20 mmol, 38% de rendimento) como um óleo marrom claro. MS [M+H]+ = 507,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78-7,72 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 6,6, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 4,44 (quint, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,45 (s, 6H)
[1619] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-113)
[1620] DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-15, 35,3 mg, 0,1 mmol) e bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2- (2-metoxifenóxi)propano-1,3-di-ila (95-3, 50 mg, 0,1 mmol) em MeCN (0,75 ml). A mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 8 h e, então, concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 65% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de Et3N) para produzir I-113 (20 mg, 0,037 mmol, 37% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 520,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 6,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1,5,2 Hz, 2H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,97- 2,84 (m, 1H), 2,64- 2,55 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,421,05 (m, 4H).Exemplo 96: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I114)
Figure img0545
[1621] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,10 g, 0,28 mmol) em DMF (0,93 ml), foi adicionado pirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carbaldeído (96-1, 49 mg, 0,34 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e, então, diluída com DCM (1 ml) e MeCN (2 ml). Pirazolo[1,5-a]pirimidina- 6-carbaldeído (96-1, 20 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi sonicada por 30 minutos à rt. Triacetoxiboroidreto de sódio (50 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi sonicada por mais 30 minutos à rt. A mistura de reação foi concentrada em Celite® e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em heptano e, então, ainda purificada por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-114 (9 mg, 0,02 mmol, 6% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 489,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,00-8,95 (m, 1H), 8,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,4, 3,6, 2,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,15 (m, 3H), 3,89 (q, J = 14,3 Hz, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,1, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,65 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,42-1,23 (m, 4H). Exemplo 97: 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-115)
Figure img0546
[1622] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol), 4,4-difluorocicloexan-1- ona (97-1, 375 mg, 2,8 mmol) e MgSO4 (51 mg, 0,42 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado com NaBH(OAc)3 (59 mg, 0,28 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 16 h e, então, diluída com DCM (2 ml), filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-115 (36 mg, 0,08 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 476,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-6,86 (m, 2H), 5,10 (ddd, J = 13,3, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 4,43-4,21 (m, 2H), 4,13-3,96 (m, 1H), 2,93-2,70 (m, 4H), 2,31 (qd, J = 12,9, 5,9 Hz, 1H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 5H), 1,88-1,64 (m, 6H), 1,42-1,24 (m, 5H).Exemplo 98: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-116)
Figure img0547
[1623] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,28 mmol) em DMF (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2,4- difluorobenzaldeído (98-1, 0,03 ml, 0,31 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (178 mg, 0,839 mmol) foi, então, adicionado e a agitação continuou à rt por 16 h. A mistura de reação foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A suspensão resultante foi sonicada e filtrada e o sólido foi enxaguado com água (x3). O filtrado foi extraído com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas. O sólido isolado e o produto de extração foram combinados e purificados por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-116 (22 mg, 0,04 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ 484,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,19 (m, 3H), 3,87-3,73 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,39 (td, J = 13,0, 4,3 Hz, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H).Exemplo 99: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-53)
Figure img0548
[1624] Etapa 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (99-2)
[1625] Epicloridrina (99-1, 0,12 ml, 1,5 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) em MeCN (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 1 h, então, agitada a 130 °C sob irradiação de μW por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, absorvida em DCM e extraída com HCl (aq) 1M (x3). As fases aquosas combinadas foram lavadas com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi resfriada e basificada a um pH de 9 a 10 com NaHCO3sólido. A fase aquosa básica foi extraída com DCM (x4) e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 99-2 (80 mg) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 414,3, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1626] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-53)
[1627] 2-Bromopropano (165-1, 0,16 ml, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (99-2, 70 mg, 0,17 mmol) e AgOTf (217 mg, 0,85 mmol) em DCM (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCO3 (aq) saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO3, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-53 (9 mg, 0,02 mmol, 11% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 456,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 5,8 Hz, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 3H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,78 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,681,55 (m, 2H), 1,40-1,19 (m 4H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 6H).Exemplo 100: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona e 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-118 & I-119)
Figure img0549
[1628] Etapa 1. 4-Nitrobenzenossulfonato de (1S,2S)-2- metoxiciclopentila (100-3)
[1629] A (1S,2S)-2-metoxiciclopentan-1-ol (100-1, 110 mg, 0,95 mmol) e 1-metil-1H-imidazol (0,38 ml, 4,7 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (100-2, 210 mg, 0,95 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt e, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 100-3 (128 mg, 0,43 mmol, 45% de rendimento). O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1630] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2- metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona ou 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2- metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-118 & I-119)
[1631] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) em DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) e MeCN (0,5 ml) foi adicionado 4-nitrobenzenossulfonato de (1S,2S)-2-metoxiciclopentila (100-3, 105 mg, 0,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir um diastereômero (I-118 (4,5 mg, 8,6 μmol, 6% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17- 7,10 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,7, 3,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,22 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,89-2,66 (m, 3H), 2,39 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,12-2,04 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 3H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 2H). A estereoquímica relativa dos substituintes no anel ciclopentano não foi determinada e foi arbitrariamente atribuída.
[1632] Um segundo produto impuro foi isolado, o mesmo foi ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato do segundo diastereômero (I-119, 4,4 mg, 8,8 μmol, 6% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3 + gota de D2O) δ 8,29 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 1H), 4,96 (ddd, J = 13,4, 5,2, 1,4 Hz, 1H), 4,35-4,17 (m, 3H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,253,17 (m, 1H), 3,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,32 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,17-2,00 (m, 3H), 1,82-1,44 (m, 7H), 1,42-1,16 (m, 5H). A estereoquímica relativa dos substituintes no anel ciclopentano não foi determinada e foi arbitrariamente atribuída.Exemplo 101: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila (I-120)
Figure img0550
[1633] Etapa 1. 3-formilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila (101 2)
[1634] 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila (101-1, 124 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em DCM (5,0 ml) e resfriado até 0 oC. DMP (540 mg, 1,27 mmol) foi adicionado seguido de 2 gotas de água. A mistura resultante foi agitada à rt por 2 h, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado:tiossulfato de sódio aquoso saturado:éter dietílico (v/v/v = 1:1:2) e, então, agitada até a mistura turva se tornar clara. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (x2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas. O material cru foi dissolvido em DCM (5,0 ml) e resfriado até 0oC. DMP (780 mg, 1,84 mmol) foi adicionado seguido de 3 gotas de água. A mistura resultante foi agitada à rt por 18 h, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado:tiossulfato de sódio aquoso saturado:éter dietílico (v/v/v = 1:1:2) e, então, agitada até a mistura turva se tornar clara. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (x2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas para produzir 101-2 cru como um óleo creme. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1635] Etapa 2. 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo- hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila (I-120)
[1636] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,15 g, 0,42 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 3-formilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila (101-2, 61 mg, 0,50 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (133 mg, 0,630 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 1,5 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em heptano para produzir I-120 (67,7 mg, 0,14 mmol, 34% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 463,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 1H), 4,32-4,14 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,1, 13,6, 5,3 Hz, 1H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,40 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,11-2,02 (s l, 6H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,701,59 (m, 2H), 1,39-1,08 (m, 5H). Exemplo 102: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-121)
Figure img0551
[1637] A uma solução de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila (16,7 mg, 0,073 mmol) em THF (0,25 ml) foi adicionada uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (99-2, 20 mg, 0,048 mmol),trifenilfosfina (19 mg, 0,073 mmol), DIPEA (0,013 ml, 0,073 mmol) e 3- fluorofenol (102-1, 4 μl, 0,05 mmol) em THF (0,25 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 16 h e, então, diluída com DCM e lavada com 50% de Na2CO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm; 15 a 40% de MeCN em H2O + 0,1% de Ácido Fórmico por 3,5 min em 75 ml/min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-121 (8 mg, 0,01 mmol, 27% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 508,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,716,63 (m, 2H), 6,62-6,53 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,784,71 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 5,5 Hz, 2H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,05 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,952,85 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 4H).Exemplo 103: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-122)
Figure img0552
[1638] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,56 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de (3,3- difluorociclobutil)metila (53-2, 262 mg, 0,95 mmol) e DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi, então, diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 , filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-122 (80 mg, 0,17 mmol, 31% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 462,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,197 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 4H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 3H), 2,56-2,33 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 3H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,75-1,64 (m, 3H), 1,35-1,14 (m, 5H).Exemplo 104: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-123)
Figure img0553
[1639] Etapa 1. 4-Metoxicicloexano-1-carboxilato de cis-metila (104-2)
[1640] A uma solução de ácido cis-4-hidroxicicloexano-1-carboxílico (104-1, 2,00 g, 13,9 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado NaH (1,38 g, 34,7 mmol) em pequenas porções a 0 oC e a mistura resultante foi agitada por 30 min. Iodeto de metila (2,6 ml, 42 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 20% de EtOAc em heptanos para produzir o composto 104-2 (1,20 g, 6,97 mmol, 52% de rendimento) como um óleo. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 3,65 (s, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 4H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 2H).
[1641] Etapa 2. cis-4-Metoxicicloexano-1-carbaldeído (104-3)
[1642] A uma solução de 4-metoxicicloexano-1-carboxilato de cis-metila (104-2, 1,2 g, 6,97 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado LiAlH4 (387 mg, 10,46 mmol) por gotejamento a 0 oC e a mistura resultante foi aquecida até rt e agitada por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. Esse material foi absorvido em DCM (10 ml), DMP (1,30 g, 6,25 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), filtrada através de um pequeno filtro de Celite® e lavada com DCM (10 ml). O filtrado combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de EtOAc em hexanos para produzir 104-3 (450 mg, 3,17 mmol, 76% de rendimento) como líquido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,61 (s, 1H), 3,373,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 8H).
[1643] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-123)
[1644] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 0,20 g, 0,56 mmol) e cis-4- metoxicicloexano-1-carbaldeído (104-3, 0,12 g, 0,84 mmol) em DCE- DMF (9:1) (10 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,18 g, 0,84 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-123 (50 mg, 0,10 mmol, 18% de rendimento). MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,197 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,41-4,22 (m, 4H), 3,16 (s, 3H),2,95-2,86 (m, 2H), 2,61-2,33 (m, 5H), 2,08-1,98 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,45-1,29 (m, 7H), 1,27-1,14 (m, 4H).Exemplo 105: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-51)
Figure img0554
[1645] (Bromometil)ciclopropano (105-1, 123 μl, 1,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (99-2, 70 mg, 0,10 mmol) e AgOTf (163 mg, 0,63 mmol) (misturado com Celite® 1:1) em DCM (1 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi absorvido em HCl (aq) 1M e lavado com EtOAc (x3). A camada ácida foi basificada usando NaHCO3 e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM (com 0,1% de Et3N) para produzir I-51 (13 mg, 0,026 mmol, 26% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 468,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 5,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,3, 5,0 Hz, 2H), 3,98-3,84 (m, 1H), 3,51-3,38 (s, 2H), 3,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04-2,77 (m, 2H), 2,59 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,43- 2,34 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,48-1,00 (m, 6H), 0,49-0,38 (m, 1H), 0,15- 0,08 (m, 1H).Exemplo 106: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-49)
Figure img0555
[1646] Etapa 1. 2-Diazomalonato de dimetila (106-3)
[1647] A uma solução de 4-acetamidobenzenossulfonil azida (106 2, 6,47 g, 26,1 mmol), TEA (5,8 ml, 42 mmol) e MeCN (80 ml) foi adicionado malonato de dimetila (106-1, 2,0 ml, 17 mmol) por gotejamento a 0 °C e a mistura resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com Et2O (200 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado, o material cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM, e o excesso de heptano foi adicionado até ocorrer a precipitação de um sólido branco. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. Essa sequência foi repetida mais três vezes para produzir 106-3 (1,92 g, 12,1 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,86 (s, 6H).
[1648] Etapa 2. 2-(2,2,2-Trifluoroetóxi)malonato de dimetila (106-5)
[1649] A uma solução de 2-diazomalonato de dimetila (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), TFE (106-4, 1,04 ml, 15,8 mmol) e DCM (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de ródio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) em uma única porção e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 100% de DCM para produzir 106-5 (640 mg, 2,80 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,73 (s, 1H), 4,11 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H).
[1650] Etapa 3. 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propano-1,3-diol (106-6)
[1651] A uma solução de 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)malonato de dimetila (106-5, 640 mg, 2,8 mmol) em THF (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiAlH4 2M em THF (2,8 ml, 5,7 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 min. a 0 °C e, então, à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, diluída com THF (20 ml), e Na2SO4-10H2O (900 mg) foi adicionado lentamente em porções. Após agitação por 10 min., Na2SO4 (aprox. 300 mg) foi adicionado e a agitação continuou vigorosamente por 10 minutos e, então, o restante de Na2SO4^10H2O (444 mg) foi adicionado em porções. Na2SO4 adicional (aprox. 300 mg) foi adicionado e a agitação continuou por 3 horas à rt. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite® (lavada com uma quantidade mínima de EtOAc). O filtrado foi concentrado até secar para produzir 106-6 (273 mg, 1,57 mmol, 56% de rendimento) como um óleo incolor, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,04 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 4H), 3,65-3,58 (m, 1H).
[1652] Etapa 4. Dimetanossulfonato de 2-(2,2,2- trifluoroetóxi)propano-1,3-di-ila (106-7)
[1653] A uma solução de 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propano-1,3-diol (106-6, 273 mg, 1,57 mmol), DIPEA (0,68 ml, 3,9 mmol), DMAP (19 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado MsCl (0,27 ml, 3,5 mmol) por gotejamento a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à rt por 4 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado a 0 °C e extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 106-7. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1654] Etapa 5. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-49)
[1655] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 380 mg, 1,06 mmol) e DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionada uma solução de dimetanossulfonato de 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)propano-1,3-di-ila (1067, 527 mg, 1,60 mmol) em MeCN (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 140 °C por 14 h no μW e, então, concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-49 (41,6 mg, 0,081 mmol, 8% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 496,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,75 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,03-6,86 (m, 2H), 5,11 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,2 Hz, 1H), 4,39-4,18 (m, 3H), 4,13 (quint, J = 5,9 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 (dq, J = 14,7, 6,6 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,91-2,74 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,791,66 (m, 2H), 1,45-1,10 (m, 4H).Exemplo 107: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-50)
Figure img0556
[1656] Etapa 1. 2-(2,2-Difluoroetóxi)malonato de dimetila (107-2)
[1657] A 2-diazomalonato de dimetila (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), 2,2-difluoroetan-1-ol (107-1, 1297 mg, 15,8 mmol) e DCM (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de ródio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) em uma única porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 100% de DCM para produzir 107-2 (470 mg, 2,22 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,00 (tt, J = 55,2, 4,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,85 (s, 6H).
[1658] Etapa 2. 2-(2,2-difluoroetóxi)propano-1,3-diol (107-3)
[1659] A 2-(2,2-difluoroetóxi)malonato de dimetila (107-2, 470 mg,2,22 mmol) em THF (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiAlH4 2M em THF (2,2 ml, 4,4 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0 °C e à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, diluída com THF (20 ml) e Na2SO4^10H2O (1071 mg) foi lentamente adicionada em porções. A mistura de reação foi vigorosamente agitada por 1 hora. Celite® foi adicionado à mistura de reação até que os sólidos fluíssem livremente e a mistura de reação foi agitada por 40 minutos à rt. A suspensão foi filtrada, lavada com THF (mínimo) e concentrada até secar para produzir 107-3 (147 mg, 0,942 mmol, 43% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 6,17-5,78 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,81-3,57 (m, 5H).
[1660] Etapa 3. dimetanossulfonato de 2-(2,2-difluoroetóxi)propano-1,3-di-ila (107-4)
[1661] A 2-(2,2-difluoroetóxi)propano-1,3-diol (107-3, 147 mg, 0,942 mmol), DIPEA (0,41 ml, 2,4 mmol) e DMAP (11,5 mg, 0,094 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado MsCl (0,16 ml, 2,07 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à rt por 4 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado a 0 °C e, então, extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 107-4, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1662] Etapa 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-50)
[1663] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 220 mg, 0,62 mmol), DIPEA (0,64 ml, 3,7 mmol) e MeCN (1 ml) foi adicionada uma solução de dimetanossulfonato de 2-(2,2-difluoroetóxi)propano-1,3-di-ila (107-4, 288 mg, 0,92 mmol) em MeCN (1 ml). A mistura resultante foi agitada por 14 horas a 140 °C no μW. A mistura de reação foi, então, concentrada e o material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-50 (20 mg, 0,04 mmol, 7% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 478,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,31 (s, 1H), 7,86-7,46 (m, 1H), 7,08-6,81 (m, 2H), 5,81 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1H), 5,22- 5,01 (m, 1H), 4,39-4,14 (m, 3H), 4,06 (quint, J = 5,8 Hz, 1H), 3,68-3,45 (m, 4H), 3,33-3,09 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 3H), 1,19-1,07 (m, 1H).Exemplo 108: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-56)
Figure img0557
[1664] Etapa 1. 2-(3,3-Difluorociclobutóxi)malonato de dimetila (108-2)
[1665] A 2-diazomalonato de dimetila (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), 3,3-difluorociclobutan-1-ol (108-1, 513 mg, 4,74 mmol) e DCM (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de ródio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) em uma única porção. A mistura de reação foi agitada à rt de um dia para o outro e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 100% de DCM para produzir 108-2 (649 mg, 2,72 mmol, 86% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,47 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,772,66 (m, 2H).
[1666] Etapa 2. 2-(3,3-difluorociclobutóxi)propano-1,3-diol (1083)
[1667] A 2-(3,3-dufluorociclobutóxi)malonato de dimetila (108-2, 744 mg, 3,10 mmol) em THF (6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiAlH4 2M em THF (3,1 ml, 6,3 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 min. a 0 °C e, então, à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, diluída com THF (20 ml) e Na2SO4^10H2O (1071 mg) foi lentamente adicionada em porções. A mistura resultante foi vigorosamente agitada por 1 hora e Celite® foi adicionado até que os sólidos fluíssem livremente. A mistura de reação foi agitada por 40 min. à rt. A suspensão foi filtrada, lavada com THF (mínimo) e o filtrado foi concentrado até secar para produzir 108-3 (499 mg, 2,74 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,35-4,12 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,71-3,59 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 1H).
[1668] Etapa 3. dimetanossulfonato de 2-(3,3-difluorociclobutóxi)propano-1,3-di-ila (108-4)
[1669] A 2-(3,3-difluorociclobutóxi)propano-1,3-diol (108-3, 483 mg, 2,65 mmol), DIPEA (1,2 ml, 6,6 mmol) e DMAP (32 mg, 0,27 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado MsCl (0,45 ml, 5,8 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à rt por 4 h e, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado a 0 °C e extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 108-4, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1670] Etapa 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3- difluorociclobutóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-56)
[1671] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 450 mg, 1,26 mmol), DIPEA (1,3 ml, 7,5 mmol) e MeCN (2,5 ml) foi adicionada uma solução de dimetanossulfonato de 2-(3,3-difluorociclobutóxi)propano-1,3-di-ila (108-4, 852 mg, 2,52 mmol) em MeCN (1 ml). A mistura resultante foi agitada por 14 horas a 140 °C no μW e, então, concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-56 (30 mg, 0,058 mmol, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 504,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18-6,69 (m, 2H), 5,11 (ddd, J = 13,5, 8,6, 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,16 (m, 3H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,29-3,13 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 1H), 2,91-2,72 (m, 4H), 2,57-2,39 (m, 3H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,48-1,12 (m, 4H). Exemplo 109: Sal de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrilaHC(O)OH (I-129) e sal de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila HC(O)OH (I-130)
Figure img0558
[1672] Etapa 1. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-1-(hidróximetil)piperidina-2,6-diona (109-2)
[1673] A uma solução agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (109-1, 860 mg, 1,46 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (8,0 ml, 32 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 8 horas a 60 °C. A mistura de reação foi filtrada e o sólido obtido foi lavado com Et2O (x3) e seco a vácuo de um dia para o outro para produzir sal de cloridrato cru de 1092 (525 mg, 1,08 mmol, 74% de rendimento) como um sólido branco. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+2H]+ = 389,3.
[1674] Etapa 2. Sal de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila HC(O)OH (I-129) e sal de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila HC(O)OH (I-130)
[1675] A uma solução agitada de 109-2 cru (180 mg, 0,425 mmol),NaBH(OAc)3 (135 mg, 0,637 mmol) e DMF (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 4-formilbenzonitrila (109-3, 58,5 mg, 0,446 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada 2 h à temperatura ambiente e, então, concentrada. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 2 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-129 (31 mg, 0,060 mmol, 14% de rendimento) como um sólido branco e o sal de formiato de I-130 (25 mg, 0,048 mmol, 11% de rendimento) como um sólido branco. Dados para I-129: MS [M+H]+ = 473,1. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,88 (s l, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,1 Hz, 1H), 4,37-4,18 (m, 3H), 3,94 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,88-2,67 (m, 3H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,48-1,16 (m, 4H). Data for I130: MS [M+H]+ = 487,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,28 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,19-5,05 (m, 1H), 4,42-4,23 (m, 3H), 3,86 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,6, 3,8 Hz, 1H), 2,97-2,72 (m, 3H), 2,41-2,25 (m, 1H), 2,22 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,53-1,20 (m, 4H). Exemplo 110: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-205)
Figure img0559
[1676] Etapa 1. 2-isopropoxipropano-1,3-diol & 3- isopropoxipropano-1,2-diol (183-2 e 183-3)
[1677] A uma solução de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)methanol (183-1, 3,00 g, 22,7 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado silano de trietila (4,39 g, 27,2 mmol) e dicloreto de etil alumínio (25% em tolueno (25,4 ml, 49,9 mmol) a -30 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4anidro, filtradas e combinadas até secar para produzir uma mistura de 183-2 e 183-3 cru (1,3 g, cru) como um líquido incolor. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1678] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2- isopropoxipropano-1,3-di-ila & bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3- isopropoxipropano-1,2-di-ila (183-4 e 183-5)
[1679] A uma solução de uma mistura de 183-2 e 183-3 (1,3 g, 9,6 mmol) em CH3CN (30 ml) foi adicionado Et3N (5,3 ml, 38 mmol), DMAP (0,04 g, 0,3 mmol) e TsCl (4,00 g, 21,1 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de EtOAc em hexanos para produzir uma mistura de 183-4 e 183-5 (3,1 g, 7,0 mmol, 73% de rendimento) como um líquido marrom pálido. MS [M+H+18]+ = 460,1.
[1680] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-205)
[1681] A uma solução de I-12 (400 mg, 1,2 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionada uma mistura de 183-4 e 183-5 (670 mg, 1,5 mmol) e DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi, então, diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de TLC preparativa em 3% de MeOH em DCM como eluente para produzir o composto I-205 (20 mg, 0,05 mmol, 4% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,15-2,85 (m, 2H), 2,60-2,31 (m, 3H), 2,25-1,98 (m, 3H), 1,95-1,66 (m, 5H), 1,50-1,49 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 7H).Exemplo 111: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-79) HC(O)OH
Figure img0560
[1682] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 103 mg, 0,25 mmol), acetaldeído (2-1, 0,021 ml, 0,37 mmol) e trifluoroetanol (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaBH(OAc)3 (78 mg, 0,37 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à rt por 1 h e, então, diluída com DCM e concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de Et3N) em DCM e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir o sal de formiato de I-79 (30 mg, 0,067 mmol, 30% de rendimento). MS [M+H]+ = 386,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,2, 7,7, 3,3 Hz, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,41-1,15 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 112: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-131)
Figure img0561
[1683] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 90 mg, 0,25 mmol), acetona (0,09 ml, 1 mmol) e MgSO4 (61 mg, 0,50 mmol) em DMF (1,0 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (107 mg, 0,50 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH:EtOAc (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-131 (95 mg, 0,24 mmol, 94% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 400,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07-6,87 (m, 2H), 5,30 (s l, 1H), 5,04 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,15 (tt, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H), 2,98 (heptd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H), 1,11-0,99 (m, 6H).Exemplo 113: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila (I-132)
Figure img0562
[1684] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 30 mg, 0,074 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada 3-formilbenzonitrila (113-1, 10 mg, 0,076) e triacetoxiboroidreto de sódio (32 mg, 0,15 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 h. 3-formilbenzonitrila adicional (113-1, 5 mg) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 4 h. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (40 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 16 h. Triacetoxiboroidreto de sódio adicional (30 mg) foi adicionado e a agitação continuou a 60 oC por 2 h. A mistura de reação crua foi diluída com DMSO (1 ml) e purificada por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-132 (9,0 mg, 0,017 mmol, 23% de rendimento). MS [M+H]+ = 473,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,04 (ddd, J = 13,4, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,90 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,40 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,47-1,17 (m, 4H). Exemplo 114: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-133)
Figure img0563
[1685] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) e 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído (51-3, 38,3 mg, 0,34 mmol) em TFE (1,0 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (316 mg, 0,45 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e, então, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH:EtOAc (v/v = 1:3, com 1% de NEt3) em DCM para produzir I-133 (72 mg, 0,16 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 456,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,37-4,20 (m, 2H), 4,18-4,06 (m, 1H), 2,97 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,79-2,59 (m, 3H), 2,36-2,17 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,89 (d, J = 2,7, Hz, 6H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,36-1,13 (m, 4H).Exemplo 115: 3-(5-((2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-134)
Figure img0564
[1686] Etapa 1. 5-((2-oxocicloexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-3)
[1687] 5-hidróxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (115-2, 415 mg, 2,76 mmol), 2-bromocicloexanona (115-1, 508 mg, 2,87 mmol) e carbonato de potássio (807 mg, 5,84 mmol) foram tratados com DMF (10 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 dias. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com LiCl (aq) 0,5 M (2 x 20 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano para produzir 115-3 (471 mg, 1,72 mmol, 62% de rendimento) como um sólido bege. MS [M+H]+ = 247,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 2,26-2,00 (m, 3H), 1,87 (q, J = 12,5 Hz, 2H).
[1688] Etapa 2. 5-(((1R,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona ou 5-(((1S,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115- 5)
[1689] 5-((2-oxocicloexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-3, 151 mg, 0,613 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (115-4, 101 mg, 0,704 mmol), e triacetoxiboroidreto de sódio (194 mg, 0,915 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (80 ml) e água (20 ml). A mistura foi basificada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de lítio 0,5 M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc (com 0,1% de NEt3) em heptano (com 0,1% de NEt3) para produzir uma mistura de produtos trans (58 mg, 0,17 mmol, 28% de rendimento) como um óleo incolor. Os produtos trans isolados foram separados por SFC quiral (Método 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H, CO2 Cossolvente: MeOH/i-PrOH (1:1); Método isocrático: 10% de Cossolvente em 80 g/min; 100 bar, 25 oC). O pico 1 foi isolado para produzir um único enantiômero 115-5 (20 mg, 0,059 mmol, 10% de rendimento). MS [M+H]+ = 338,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,52-4,31 (m, 1H), 3,10 (dq, J = 37,3, 12,1 Hz, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 3H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,51-1,30 (m, 4H). SFC Quiral Pico 1: Rt = 1,91 min. Estereoquímica absoluta não determinada.
[1690] Etapa 3. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((-2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)benzoato de etila (115-6)
[1691] A um único enantiômero de 5-((-2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-5, Pico 1, 20 mg, 0,060 mmol) dissolvido em EtOH (1 ml) foi adicionado cloreto de tionila (30 μl, 0,41 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 16 h. Cloreto de tionila adicional (50 μl, 0,69 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 70 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída em água (10 ml) e neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 1156 (20 mg, 43 μmol, 71% de rendimento) como uma goma âmbar. MS [M+H]+ = 402,5.
[1692] Etapa 4. Único Enantiômero de 3-(5-((-2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-134)
[1693] Uma mistura de um único enantiômero de 2-(clorometil)-4-((- 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)benzoato de etila (115-6, 20,4 mg, 0,051 mmol) em DMF (0,5 ml) e DIPEA (40 μl, 0,23 mmol) foi purgada com nitrogênio três vezes. Cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6- diona (1-1c, 14 mg, 0,083 mmol) foi, então, adicionado em uma porção e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente e foi agitada a 80 °C por 2 horas e, então, a 110 °C por 27 h. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (40 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-134 (6,0 mg, 0,014 mmol, 27% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 448,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,58-4,50 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,931,82 (m, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,52-1,18 (m, 4H). Exemplo 116: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-135)
Figure img0565
[1694] Etapa 1: 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9- disilaundecan-6-ol (116-2)
[1695] A uma solução de propano-1,2,3-triol (116-1, 5,00 g, 54,3 mmol) em THF (120 ml), Imidazol (8,13 g, 119 mmol) e cloreto de TBS (16,4 g, 109 mmol) foram adicionados a 0 oC e agitados à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água fria, extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos com Na2SO4anidro e concentrados até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 15% de EtOAc em Hexano para produzir 116-2 (14,0 g, 43,7 mmol, 80%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,59-4,61 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 5H), 0,86 (s, 18H), 0,03 (s, 12H).
[1696] Etapa 2: 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9- disilaundecan-6-il)óxi)piridina (116-4)
[1697] A uma solução agitada de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8- dioxa-3,9-disilaundecan-6-ol (116-2, 4,05 g, 12,6 mmol), piridin-3-ol (116-3, 1,00 g, 10,5 mmol) e PPh3 (3,30 g, 12,6 mmol) em THF (50 ml), a 0 oC foi adicionado DIAD (2,55 g, 12,6 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 20 a 40% de EtOAc em Hexano para produzir 1164 (1,60 g, 4,02 mmol, 38%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,35-8,31 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 4H), 0,88 (s, 18H), 0,02 (s, 12H).
[1698] Etapa 3: 2-(piridin-3-ilóxi)propano-1,3-diol (116-5)
[1699] A uma solução agitada de 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-il)óxi)piridina (116-4, 1,60 g, 4,02 mmol) em MeOH (30 ml) a 0 oC foi adicionado HCl concentrado (3,20 ml) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru obtido foi diluído com água fria, basificado com NaHCO3e a mistura aquosa foi concentrada até secar. O resíduo obtido foi agitado com 10% de MeOH em DCM, filtrado e o filtrado foi concentrado. até secar para produzir 116-5 (0,800 g, cru) como um óleo marrom pálido. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. [M+H]+ =170,20.
[1700] Etapa 4: bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(piridin-3- ilóxi)propano-1,3-di-ila (116-6)
[1701] A uma solução de 2-(piridin-3-ilóxi)propano-1,3-diol (116-5,0,80 g, 4,73 mmol) em DCM (40 ml), Et3N (1,91 g, 18,9 mmol) a 0 oC foi adicionado DMAP (0,190 g, 1,56 mmol) e cloreto de tosila (2,25 g, 11,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 50% de EtOAc em hexano para produzir 116-6 (1,30 g, 2,72 mmol, 58%) como um óleo incolor. MS [M+H]+= 478,10.
[1702] Etapa 5. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridin-3-ilóxi)azetidin- 1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-135)
[1703] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,56 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2- (piridin-3-ilóxi)propano-1,3-di-ila (116-6, 401 mg, 0,84 mmol) e DIPEA (0,43 g, 3,36 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: LUNA C18 (250 mm x 21,2 mm), 5,0μ, Fase móvel-A: 0,01% de HCOOH (aq), Fase móvel-B: acetonitrila; Método: 0/10, 2/10, 8/50. Taxa de fluxo: 20 mL / min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-135 (25 mg, 0,05 mmol, 9%) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 491,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 3H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85-2,32 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,361,23 (m, 2H).Exemplo 117: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-136)
Figure img0566
[1704] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 12 mg, 0,032 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado 3- fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído (51-3, 7,4 mg, 0,065 mmol).Triacetoxiboroidreto de sódio (21 mg, 0,097 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Método Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 35 a 60% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham várias gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-136 (6,0 mg, 11 μmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,04 (ddd, J = 13,3, 5,1, 2,2 Hz, 1H), 4,60-4,48 (s, 1H), 4,32-4,17 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 4H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,34-2,19 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 8H), 1,75-1,59 (m, 3H), 1,55-1,41 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 118: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(4-oxopiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-137)
Figure img0567
[1705] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-12, 99 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em DMA (1 ml) e DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) foi adicionado, seguido de uma solução de 1,5-dicloropentan-3-ona (78-1, 21 mg, 0,14 mmol) em DMA (1 ml). A solução resultante foi agitada a 85 °C por 2 h e, então, à rt de um dia para o outro. 1,5-Dicloropentan-3-ona adicional (78-1, 21 mg, 0,14 mmol) em DMA (200 ul) foi adicionado e a agitação continua a 85 °C por 2 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 85 °C por 5 h. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM: i-PrOH (4:1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 , filtradas e concentradas. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH em DCM para produzir I-137 (11 mg, 0,024 mmol, 18% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 426,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,78 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 5H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1,61-1,49 (m, 1H). Exemplo 119: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-138)
Figure img0568
[1706] 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 70,0 mg, 0,153 mmol) foi dissolvida em MeCN (1 ml) e DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) foi adicionado, seguido de uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-hidróxi-3- metilpentano-1,5-di-ila (44-2, 203 mg, 0,459 mmol) em MeCN (1 ml) e a solução resultante foi agitada a 75 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Método, Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-138 (11,0 mg, 22,0 μmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 442,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,1, 9,3 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 5H), 2,11-1,87 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,54-1,37 (m, 5H), 1,07 (s, 3H).Exemplo 120: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-139)
Figure img0569
[1707] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 56,0 mg, 0,163 mmol) dissolvida em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,17 ml, 0,98 mmol), seguido de uma solução de 1,4-diclorobutan-2-ol (139-1, 70,0 mg, 0,489 mmol) em MeCN (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 75 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt e DIPEA adicional (0,17 ml, 0,98 mmol) e 1,4-diclorobutan-2-ol (139-1, 70,0 mg, 0,489 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, concentrada. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna de Método: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-139 (13 mg, 25 μmol, 16% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 414,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,73-4,59 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 17,2, 8,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 6,7 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,73-1,45 (m, 5H). Exemplo 120: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-52)
Figure img0570
[1708] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-12, 65,0 mg, 0,142 mmol) dissolvida em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol), seguido de uma solução de (((1,3-dibromopropan-2-il)óxi)metil)benzeno (120-1, 109 mg, 0,354 mmol) em MeCN (1 ml). A solução resultante foi agitada a 75 °C. Após o consumo completo de materiais de partida, a mistura de reação foi resfriada até rt, azeotropada com tolueno (2x) e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-52 (4.70 mg, 8.60 μmol, 6% de rendimento) como um sólido vítreo. MS [M+H]+ = 490,6. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11-8,03 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,407,32 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 5,25-5,14 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,55-4,40 (m, 5H), 4,40-4,26 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 2H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H).Exemplo 121: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HCl (I141)
Figure img0571
[1709] 2-(clorometil)-2-metiloxirano (121-1, 20,0 mg, 0,188 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 56,0 mg, 0,163 mmol) em TFE (0,75 ml). A mistura resultante foi agitada à rt por 3 dias, então, aquecida até 50 °C e agitada a 50 °C por 6 h. A mistura de reação foi, então, aquecida até 70 °C de um dia para o outro com agitação, resfriada até rt e concentrada até secar. O material cru foi triturado com acetona (x3) e o sólido resultante seco sob vácuo para produzir o sal de HCl de I-141 (28,0 mg, 57,0 μmol, 35% de rendimento) como um sólido laranja. MS [M+H]+ = 414,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,145,01 (m, 1H), 4,94-4,75 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,34—4,18 (m, 1H), 4,17-3,81 (m, 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,87-1,53 (m, 5H), 1,511,30 (m, 3H). Exemplo 122: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-142)
Figure img0572
[1710] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 80,0 mg, 0,175 mmol) dissolvida em TFE (1,5 ml) foi adicionado isobutiraldeído (17-1a, 16 μl, 0,18 mmol) seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (74 mg, 0,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. Isobutiraldeído adicional (17-1a, 16 μl, 0,18 mmol), TFE (1 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (74 mg, 0,35 mmol) foram adicionados até o consumo completo de I-12 ser observado. A mistura de reação foi, então, derramada em NaHCO3 saturado (aq) (2 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-142 (45,0 mg, 0,107 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,38 (dd, J = 17,1, 9,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1, 8,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,021,87 (m, 2H), 1,79-1,54 (m, 5H), 1,53-1,38 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H).Exemplo 123: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-143)
Figure img0573
[1711] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 30,0 mg, 81,0 μmol) em DCE (1 ml) foi adicionado paraformaldeído (13,0 mg, 0,433 mmol) seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (20,0 mg, 94,0 μmol) e ácido acético (1 μl, 17,0 μmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, derramada em NaHCO3saturado (aq) (2 ml) e extraída com i-PrOH:DCM (1:9) (x4). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-143 (16,0 mg, 39,0 μmol, 49% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 386,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 17,1, 10,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1,8,5 Hz, 1H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 3H), 1,50 (s, 1H), 0,97 (s, 3H).Exemplo 124: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-144)
Figure img0574
[1712] Etapa 1. ((3R,4S)-tetra-hidrofurano-3,4-di-il)dimetanol (124-2)
[1713] A ácido cis-tetra-hidrofurano-3,4-dicarboxílico (124-1, 690 mg, 4,31 mmol) em THF (8 ml) a 0 °C e sob uma atmosfera de atmosfera de nitrogênio foi adicionado BH3 (17,2 ml, 17,2 mmol) (1M em THF) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com MeOH (2 ml) a 0 °C e concentrada até secar para produzir 124-2 como um óleo incolor. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,28-4,12 (m, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,59-3,44 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 2H).
[1714] Etapa 2. bis(metileno) dimetanossulfonato de ((3R,4S)- tetra-hidrofuran-3,4-di-ila) (124-3)
[1715] Ao ((3R,4S)-tetra-hidrofurano-3,4-di-il)dimetanol cru (124-2, 569 mg, 4,31 mmol) in DIPEA (3,15 ml, 18,1 mmol) e DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,733 ml, 9,47 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à rt por 3 h, então, diluída com H2O e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir 124-3 (1,21 g, 4,19 mmol, 97% de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,41-4,34 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,92-2,80 (m, 2H).
[1716] Etapa 3. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-144)
[1717] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 500 mg, 1,46 mmol), DIPEA (1,3 ml, 7,3 mmol) e TBAI (27 mg, 0,073 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado bis(metileno) dimetanossulfonato de ((3R,4S)-tetra- hidrofurano-3,4-di-ila) (124-3, 1,05 g, 3,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 55 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e o material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-144 (30,4 mg, 68,0 μmol, 5% de rendimento) como um sólido bege claro. MS [M+H]+ = 440,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,19-4,96 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 1H), 4,38-4,14 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,55-3,41 (m, 2H), 2,89-2,60 (m, 7H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 1H), 1,811,65 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H).Exemplo 125: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-145)
Figure img0575
[1718] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 71,6 mg, 0,184 mmol) e picolinaldeído (681, 22,9 mg, 0,214 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (55,3 mg, 0,261 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt por 1 h. Picolinaldeído adicional (68-1, 20 mg, 0,19 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (39 mg, 0,18 mmol) foram adicionados até o desaparecimento completo de I-12 ser observado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-145 (49,8 mg, 0,103 mmol, 56% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 435,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,53-8,45 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (tt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,277,20 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 4,1, 2,2 Hz, 1H), 7,06-6,92 (m, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,3, 5,1, 2,4 Hz, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,45-4,19 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 18,2, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,041,87 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H). Exemplo 126: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-146)
Figure img0576
[1719] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado 1,4-dibromobutano (66-1, 0,035 ml, 0,29 mmol) e DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt e, então, adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e o solvente orgânico foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-146 (47 mg, 12 μmol, 39% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 398,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,79-4,68 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,0, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,83-2,70 (s, 1H), 2,652,50 (m, 4H, obscured by DMSO-signal), 2,39 (td, J = 13,2, 4,4 Hz, 2H), 2,21-2,10 (s, 1H), 2,02-1,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,75-1,51 (m, 8H).Exemplo 127: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-147)
Figure img0577
[1720] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 30 mg, 0,087 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,076 ml, 0,44 mmol) seguido de 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1, 64 mg, 0,26 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 2 dias. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt e 3,3-bis(bromometil)oxetano adicional (47-1, 64 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (0,076 ml, 0,44 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3 dias e, então, concentrada até secar, absorvida em DCM e derramada em NaHCO3aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3). O produto obtido foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir I147 (13 mg, 0,027 mmol, 32% de rendimento) como um sólido marrom claro. MS [M+H]+ = 426,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m, 4H), 4,50 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 17,2, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,30-3,26 (m, 4H, sinal secundário em H2O ), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,79-1,52 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 1H). Exemplo 128: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-148)
Figure img0578
[1721] A uma suspensão de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 146 mg, 0,130 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 3-metiloxetano-3-carbaldeído (50-1, 40 mg, 0,39 mmol), seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 1 h. 3-Metiloxetano-3- carbaldeído adicional (50-1, 50 mg, 0,49 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à rt por 16 h. 3-Metiloxetano-3-carbaldeído adicional (50-1, 50 mg, 0,490 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à rt por 8 h. A mistura de reação foi, então, concentrada em Celite®, azeotropada com heptanos (x2). O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir I-148 (98,0 mg, 0,186 mmol, 91% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 512,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 14,0, 4,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,46-4,19 (m, 6H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,731,39 (m, 4H), 1,27 (s, 6H).Exemplo 129: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-149)
Figure img0579
[1722] Etapa 1. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metilpentano-1,5-di-ila (129-2)
[1723] A uma solução de 3-metilpentano-1,5-diol (129-1, 650 mg, 5,50 mmol) em MeCN (15 ml) foi adicionado DMAP (100 mg, 0,819 mmol) e TEA (3,1 ml, 22 mmol), seguido de TsCl (3,00 g, 15,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 129-2 (2,27 g, 5,32 mmol, 97% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS [M+H2O]+ = 444,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,76 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 4H), 4,05-3,97 (m, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,491,36 (m, 2H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[1724] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-149)
[1725] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 75,0 mg, 0,218 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado DIPEA (0.23 ml, 1,3 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metilpentano-1,5-di-ila (129-2, 466 mg, 1,09 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 1 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3). O material obtido foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir I-149 (36,0 mg, 0,080 mmol, 37% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 426,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,10-1,83 (m, 5H), 1,75-1,42 (m, 5H), 1,37-1,19 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H).Exemplo 130: Sal de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-150)
Figure img0580
[1726] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado 3-(bromometil)piridina HBr (130-1, 73,7 mg, 0,291 mmol) e DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 65 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até rt e, então, adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e o solvente orgânico foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3). O material obtido foi tratado com 1:1 MeCN/éter dietílico. A suspensão resultante foi sonicada e filtrada e o sólido obtido foi lavado com éter dietílico. O filtrado foi coletado e concentrado até secar. O material foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min) para produzir o sal de formiato de I-150 (8,0 mg, 0,016 mmol, 5% de rendimento). MS [M+H]+ = 435,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,424,21 (m, 2H), 3,87-3,75 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,91 (ddd, J = 17,7, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,80-1,60 (multiplets, 3H), 1,58-1,48 (m, 1H). Exemplo 131: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-4-ilmetil)amino) ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-151)
Figure img0581
[1727] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em TFE (3 ml) foi adicionado isonicotinaldeído (57-1, 31 mg, 0,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (93 mg, 0,44 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt por 3 horas. A mistura de reação foi, então, adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml). A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e o solvente orgânico evaporado foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir material cru. O material obtido foi, então, novamente purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i- PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-151 (10,0 mg, 0,022 mmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 435,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); 10,96 (s, 1H), 8,56-8,43 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,72-4,57 (m l, 1H), 4,43-4,20 (m, 2H), 3,78 (s l, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,99-2,82 (m, 1H), 2,60 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,39 (d l, J = 12,3 Hz, 1H), 2,23-2,10 (m l, 1H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,84-1,45 (m l, 4H).Exemplo 132: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-152)
Figure img0582
[1728] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metóxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-3, 165 mg, 0,361 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 1 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o resíduo cru foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-152 (22,0 mg, 0,046 mmol, 32% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 456,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,47-4,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,59 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,45-2,28 (m, 5H), 2,11-1,85 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 5H), 1,43 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).Exemplo 133: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-153)
Figure img0583
[1729] Etapa 1. 3,3-dimetilpentano-1,5-diol (133-2)
[1730] A uma solução de ácido 3,3-dimetilpentanodioico (133-1, 600 mg, 3,75 mmol) em THF (15 ml) resfriado até -20 °C foi lentamente adicionado BH3 (1M em THF) (9,4 ml, 9,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -20 °C, então, aquecida até rt e agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e bruscamente arrefecida com água (8 ml). K2CO3 foi adicionado e a mistura aquosa foi extraída com Et2O (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir 133-2 cru (516 mg) como um óleo amarelo claro. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,58 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 0,95 (s, 6H).
[1731] Etapa 2. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3,3- dimetilpentano-1,5-di-ila (133-3)
[1732] A uma solução de 3,3-dimetilpentano-1,5-diol (133-2, 516 mg, 3,90 mmol) em MeCN (20 ml) foi adicionado DMAP (238 mg, 1,95 mmol) e TEA (2,2 ml, 16 mmol), seguido de TsCl (1,86 g, 9,76 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 133-3 (860 mg, 1,95 mmol, 50% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 441,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,75 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,56 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 0,85 (s, 6H).
[1733] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-153)
[1734] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado DIPEA (0.13 ml, 0,73 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3,3-dimetilpentano-1,5-di-ila (133-3, 96,0 mg, 0,218 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 3 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar. O material cru foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-153 (26 mg, 0,056 mmol, 39% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 440,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 17,1, 9,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1, 8,1 Hz, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 5H), 2,12-1,86 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,56-1,41 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 4H), 0,88 (s, 6H).Exemplo 134: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-154)
Figure img0584
[1735] Etapa 1. 3-Metoxipentanodioato de dietila (134-2)
[1736] A uma mistura de 3-hidroxigluturato de dietila (134-1, 0,455 ml, 2,45 mmol) e óxido de prata (1,42 g, 6,12 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado iodeto de metila (0,77 ml, 12 mmol) por gotejamento durante o mesmo a temperatura de reação foi mantida a 25 a 30 °C com um banho de água. A mistura resultante foi, então, agitada à rt por 3 dias. A mistura de reação foi filtrada e o precipitado formado foi lavado com éter dietílico. O filtrado foi lavado com 5% de NaHSO3 (aq) e salmoura e a fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar para produzir 134-2 (440 mg, 2,02 mmol, 82% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,25-4,13 (m, 4H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,51 (m, 4H), 1,36-1,21 (m, 6H).
[1737] Etapa 2. 3-metoxipentano-1,5-diol (134-3)
[1738] A uma solução de 3-metoxipentanodioato de dietila (134-2,250 mg, 1,15 mmol) em THF (20 ml) resfriado até 0 °C foi lentamente adicionado hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (3,44 ml, 3,44 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C e, então, aquecida até rt e agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, bruscamente arrefecida com Na2SO4 (aq) saturado e filtrada. O precipitado obtido foi lavado com éter dietílico. O filtrado foi lavado com 5% de NaHSO3 (aq) e salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado até secar para produzir 134-3 que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1739] Etapa 3. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3- metoxipentano-1,5-di-ila (134-4)
[1740] A uma solução de 3-metoxipentano-1,5-diol (134-3, 92,0 mg, 0,686 mmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado DMAP (42 mg, 0,34 mmol) e TEA (0,38 ml, 2,7 mmol), seguido de TsCl (327 mg, 1,71 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O resíduo obtido foi tratado com éter dietílico e filtrado. O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 134-4 (40,0 mg, 0,090 mmol, 13% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS [M+H2O]+ = 460,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,81-7,76 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,13-4,01 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 1,84-1,68 (m, 4H).
[1741] Etapa 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-154)
[1742] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 31 mg, 0,090 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,047 ml, 0,27 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-metoxipentano-1,5-di-ila (134-4, 40 mg, 0,090 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo cru foi absorvido em DCM e lavada com NaHCO3(aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-154 (11 mg, 0,022 mmol, 25% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 442,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,79-2,66 (m,1H), 2,59 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,22-1,86 (m, 5H), 1,861,74 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,53-1,31 (m, 3H).Exemplo 135: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-155)
Figure img0585
[1743] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 0,18 g, 0,49 mmol) e oxetano-3-carbaldeído (135-1, 60 mg, 0,73 mmol) em DCE (10 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,15 g, 0,73 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir o composto I-155 (70 mg, 0,16 mmol, 33% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 442,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,664,62 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,22-3,12 ( m, 2H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,46-2,32 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 3H), 1,52-1,49 (m,1H), 0,96-0,93 (m, 3H).Exemplo 136: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-156)
Figure img0586
[1744] A uma solução agitada de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) e DIPEA (0,300 ml, 1,74 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 1,2-bis(bromometil)benzeno (136-1, 230 mg, 0,860 mmol), seguido de TBAI (20 mg, 0,060 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 oC por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de MeOH em DCM e, então, purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: ZOBRAX ECLIPS XDB C18 (150 x 21,5 μm), Fase móvel A: 0,01% de TFA (aq), Fase móvel B: MeCN, Tempo (min)/%B: 0/25, 2/35, 9/65, Taxa de fluxo: 18 ml/min) para produzir I-156 (15 mg, 0,03 mmol, 6% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 446,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,06 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,42 (d, J = 17,2, 1H), 4,28 (d, J = 17,2, 1H), 3,96-3,87 (m, 3H) 3,20-3,16 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H).Exemplo 137: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-157)
Figure img0587
[1745] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,15 ml, 0,87 mmol), seguido de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-di-ila (52-3, 177 mg, 0,427 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo cru foi absorvido em DCM e lavada com NaHCO3(aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-157 (13,0 mg, 0,028 mmol, 19% de rendimento) como um sólido vítreo transparente.MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,2, 3,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1, 3,6 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,44-1,35 (m, 1H).Exemplo 138: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-158)
Figure img0588
[1746] Etapa 1. 3-Etóxi-3-metilpentano-1,5-di-il bis(4-metilbenzenossulfonato) (138-1)
[1747] A uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-hidróxi-3-metilpentano-1,5-di-ila (44-2, 250 mg, 0,565 mmol) e Proton-sponge® (242 mg, 1,13 mmol) em DCM foi adicionado tetrafluoroborato de trietiloxônio (1M em DCM) (1,1 ml, 1,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. Tetrafluoroborato de trietiloxônio adicional (1M em DCM) (1,1 ml, 1,1 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em heptano para produzir 138-1 (61,0 mg, 0,130 mmol, 23% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H2O]+ = 488,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,80-7,75 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 4H), 4,11-4,01 (m, 4H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 1,88-1,72 (m, 4H), 1,08 (s, 3H), 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[1748] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-158)
[1749] A uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de 3-etóxi- 3-metilpentano-1,5-di-ila (138-1, 61 mg, 0,13 mmol) e 3-(5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 40 mg, 0,12 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 12 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o resíduo cru foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-158 (10 mg, 0,019 mmol, 16% de rendimento) como um sólido vítreo transparente. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,434,19 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 3H, sinal secundário em H2O), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 4H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,731,55 (m, 5H), 1,54-1,35 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 6H).Exemplo 139: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-159)
Figure img0589
[1750] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 0,20 g, 0,53 mmol) e (1r,4r)- 4-metoxicicloexano-1-carbaldeído (48-3, 0,15 g, 1,1 mmol) em TFE (10 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,17 g, 0,78 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-159 (22 mg, 0,050 mmol, 10% de rendimento) como um sólido verde pálido. [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,19-2,87 (m, 3H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 4H), 1,79-1,62 (m, 5H), 1,42-1,28 (m, 3H), 1,05-0,72 (m, 4H).Exemplo 140: (1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1- carbonitrila (I-160)
Figure img0590
[1751] Etapa 1. 4-Carbamoilcicloexano-1-carboxilato de metila (140-2)
[1752] A uma solução resfriada de ácido (1r,4r)-4- (metoxicarbonil)cicloexano-1-carboxílico (140-1, 5,00 g, 15,2 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -10 oC foi sequencialmente adicionado TEA (7,2 ml, 38 mmol) e cloroformato de etila (2,25 ml, 22,9 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até -10 °C, hidróxido de amônio (25,0 ml, 91,2 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 140-2 (4,80 g, 25,9 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,18 (s l, 1H), 6,68 (s l, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,18-1,98 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 4H).
[1753] Etapa 2. 4-Cianocicloexano-1-carboxilato de metila (140-3)
[1754] A uma solução do 4-carbamoilcicloexano-1-carboxilato de metila (140-2, 2,80 g, 11,4 mmol) em piridina (28,0 ml) foi adicionado imidazol (0,790 g, 11,4 mmol) e oxicloreto fosforoso (2,80 ml) em uma porção a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 2 M (aq), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 30% de EtOAc em hexanos para produzir 140-3 (1,60 g, 9,58 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,67 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 4H), 1,69-1,48 (m, 4H).
[1755] Etapa 3. 4-(hidróximetil)cicloexano-1-carbonitrila (140-4)
[1756] A uma solução de 4-cianocicloexano-1-carboxilato de metila (140-3, 1,00 g, 5,90 mmol) em MeOH (10 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH4 (0,540 g, 14,8 mmol) em pequenas porções a 0 oC e a mistura resultante foi deixada aquecer até rt e agitada à rt por 6 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 30% de EtOAc em hexanos para produzir 140-4 (0,520 g, 3,74 mmol, 63% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,49-3,47 (m, 2H), 2,412,34 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 2H).
[1757] Etapa 4. 4-formilcicloexano-1-carbonitrila (140-5)
[1758] A uma solução de 4-(hidróximetil)cicloexano-1-carbonitrila (140-4, 0,400 g, 2,87 mmol) em DCM (20 ml) a 0 oC foi adicionado PCC (1,23 g, 5,74 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 6 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite® e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado até secar e o material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 40% de EtOAc em hexanos para produzir 140-5 (0,150 g, 1,09 mmol, 38%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 2,512,33 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 4H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H).
[1759] Etapa 5. (1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1- carbonitrila (I-160)
[1760] A uma solução de cloridrato de 3-(5-(((1S,2S)-2- aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12,0,250 g, 0,658 mmol) e (1r,4r)-4-formilcicloexano-1-carbonitrila (140-5, 0,135 g, 0,987 mmol) em DCE (10 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,418 g, 1,97 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: KINETEX EVO C18, (21,2 mm x 150 mm), Fase móvel: A:0,01% de amônia, B: acetonitrila, Taxa de fluxo: 18 ml/min, Tempo (min)/%B 0/20, 2/30, 8/50) para produzir I-160 (0,020 g, 0,172 mmol, 26% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 465,15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,36-4,25 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,78-1,61 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 4H), 0,91-0,88 (m, 2H). Exemplo 141: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona TFA (I-161
Figure img0591
[1761] A uma solução de cloridrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 0,200 g, 0,526 mmol) e 4-metóxicicloexano-1-carbaldeído (141-1, 0,112 g, 0,782 mmol) em TFE (10 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,167 g, 0,782 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o resíduo obtido foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21,0 mm), 5,0 μ, Fase móvel: 0,05% de TFA em água (A) : MeCN (B); Fluxo: 20 ml/min; Tempo (min)/%B: 0/10, 2/20, 10/50) para produzir o sal de TFA de I-161 (0,013 mg, 0,027 mmol, 5% de rendimento) como um sólido verde pálido. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 8,79 (s l, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 3,71-6,62 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,222,15 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 5H), 1,07-0,96 (m, 4H).
[1762] z
[1763] Um frasco de μW de 2 a 5 mL foi carregado com 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol), DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol), bis(4- metilbenzenossulfonato) de oxetano-3,3-di-ilbis(etano-2,1-di-ila) (87-6, 139 mg, 0,306 mmol) e MeCN (1 ml). A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 120 °C no μW e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas continham ~ 1 gota de ácido fórmico) e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-162 (2,0 mg, 4.,7 μmol, 1% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 454,5. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 2H), 5,14 (ddd, J = 13,3, 5,3, 2,1 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,64-4,44 (m, 6H), 3,87-3,71 (m, 1H), 3,43-3,06 (m, 3H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,53 (qd, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 2,40-2,22 (m, 4H), 2,21-2,03 (m, 3H), 1,92-1,72 (m, 5H).Exemplo 143: Sal de 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila HC(O)OH (I-163) e (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila e (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1- metilciclobutano-1-carbonitrila (I-164 e I-165)
Figure img0592
[1764] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 91 mg, 0,25 mmol) em TFE (1 ml) foi adicionado 3-formil-1- metilciclobutano-1-carbonitrila (77-4, 91 mg, 0,74 mmol), seguido de triacetoxiboroidreto de sódio (156 mg, 0,735 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. 3-Formil-1- metilciclobutano-1-carbonitrila adicional (77-4, 120 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (170 mg, 0,80 mmol) foram adicionados até o desaparecimento completo de I-29 ser observado. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-163 (38 mg, 0,078 mmol, 32% de rendimento) como um sólido branco, como uma mistura de diastereoisômeros. MS [M+H]+ = 479,5. Sal de (3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)- 1-metilciclobutano-1-carbonitrila HC(O)OH (I-163, 34 mg) foi purificado com o uso de SFC quiral (Coluna: Chiralpak IH 21 x 250 mm; Taxa de fluxo: 80 g por minuto; Cossolvente: 30% de i-PrOH com NH3 10 mM) seguido de purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X- bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir dois produtos diastereoméricos I-164 e I-165.
[1765] Pico 1: Diastereômero isolado I-164 (7 mg, 0,014 mmol, 21% de rendimento) como um sólido branco. SFC Quiral: Rt = 2,25 min. MS [M+H]+ = 479,2. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-6,93 (m, 2H), 5,25-5,05 (m, 1H), 4,49-4,27 (m, 2H), 3,66-3,32 (m, 1H), 3,22-2,73 (m, 5H), 2,72-2,40 (m, 2H), 2,41-1,93 (m, 7H), 1,96-1,63 (m, 5H), 1,62-1,33 (m, 3H), 1,280,94 (m, 3H). Pico 2: Diastereômero isolado I-165 (3 mg, 6 μmol, 9% de rendimento) como um sólido branco. SFC quiral Rt = 2,65 min. MS [M+H]+ = 479,5. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-6,93 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,26 (m, 2H), 3,65-3,35 (m, 1H), 3,32-2,68 (m, 6H), 2,73-2,45 (m, 2H), 2,41-2,02 (m, 6H), 1,96-1,64 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 3H), 1,28-0,97 (m, 3H). A estereoquímica relativa dos substituintes no anel ciclobutano não foi determinada e arbitrariamente atribuída.Exemplo 144: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-206)
Figure img0593
[1766] Etapa 1. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2-(2,2,2- trifluoroetóxi)propano-1,3-di-ila (184-1)
[1767] A uma solução de 106-6 (0,7 g, 4,0 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Et3N (2,2 ml, 16,1 mmol), DMAP (0,017 g, 0,1 mmol) e TsCl (1,68 g, 8,8 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de EtOAc em hexanos para produzir 184-1 (0,83 g, 1,7 mmol, 43%) como um líquido amarelo pálido. MS [M+H+18]+ = 500,1. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 4,05 (d, J = 5,1 Hz, 4H), 3,87-3,84 (m, 3H), 2,46 (s, 6H).
[1768] Etapa 2. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2- trifluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-206)
[1769] A uma solução de I-12 (300 mg, 0,56 mmol) em acetonitrile (10 ml) foi adicionado 184-1 (631 mg, 1,31 mmol) e DIPEA (0,77 ml, 4,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 9 h sob irradiação de micro-ondas. Após o consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi diluída com solução sat. de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de MeOH em DCM para produzir o composto I-206 (33 mg, 0,06 mmol, 8% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado.MS [M+H]+= 482,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,36-4,35 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,66-2,60 ( m, 1H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,80-1,63 ( m, 4H), 1,37-1,31 (m, 1H).Exemplo 145: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-166)
Figure img0594
[1770] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-96, 20 mg, 0,047 mmol) em DCM (2 ml) e resfriada até 0 °C foi adicionada uma solução de DAST (17 mg, 0,11 mmol) em DCM (0,2 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h e, então, aquecida até rt. Após o consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3(aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-166 (2,0 mg, 4,7 μmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 430,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,1, 5,0 Hz, 1H), 4,76-4,67 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 17,1, 9,8 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,43-2,34 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,01-1,74 (m, 4H), 1,761,55 (m, 5H), 1,55-1,41 (m, 1H).Exemplo 146: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-167)
Figure img0595
[1771] Etapa 1. 3,3'-oxidipropanoato de Dipropila (146-2)
[1772] A uma suspensão de ácido p-toluenossulfônico (61,3 g, 322 mmol) em n-propanol (100 ml) foi adicionado 2-cianoetl éter (146-1, 10,0 g, 9,62 mmol) e a mistura resultante foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, concentrada até aproximadamente 50 mL e tratada com água e heptanos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 146-2 (11,6 g, 47,1 mmol, 59% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,66 (quint, J = 7,0 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
[1773] Etapa 2. 3,3'-oxibis(propan-1-ol) (146-3)
[1774] A uma solução de 3,3'-oxidipropanoato de dipropila (146-2,500 mg, 2,03 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1M em THF) (3,05 ml, 3,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C e, então, à rt. Após o consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi resfriada até 0 °C, lentamente arrefecida com 10% de H2SO4 (aq) (0,5 ml) e agitada à rt de um dia para o outro. A fase orgânica foi isolada e, então, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar para produzir 146-3 (269 mg, 2,00 mmol, 99% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) δ 3,74-3,59 (m, 4H), 3,58-3,49 (m, 4H), 1,84-1,66 (m, 4H).
[1775] Etapa 3. Bis(4-metilbenzenossulfonato) de oxibis(propano-3,1-di-ila) (146-4)
[1776] A uma solução de 3,3'-oxibis(propan-1-ol) (146-3, 269 mg, 2,01 mmol), DMAP (8,08 mg, 0,066 mmol) e TEA (1,1 ml, 8,0 mmol) em MeCN (8 ml) e resfriada até 0 °C foi adicionado TsCl (841 mg, 4,41 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até secar. O material cru foi triturado com éter dietílico e o filtrado foi coletado e concentrado até secar. O produto obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 80% de EtOAc em heptano para produzir 146-4 (670 mg, 1,51 mmol, 76% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 443,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,84-7,73 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,82 (quint, J = 6,1 Hz, 4H).
[1777] Etapa 4. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-167)
[1778] A uma solução de bis(4-metilbenzenossulfonato) de oxibis(propano-3,1-di-ila) (146-4, 193 mg, 0,437 mmol) e 3-(5-(((1S,2S)- 2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em MeCN (2,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol) e a solução resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 3 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o resíduo obtido absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) saturado. As fases orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e o produto obtido foi absorvido em DCM e lavado com NaHCO3 (aq) sat. e as fases foram separadas por meio de separador de fases. A camada aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O material cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de EtOAc, resfriado até 0 °C e éter dietílico foi lentamente adicionado. O solvente foi decantado e o material sólido foi seco a vácuo. O sólido foi purificado ainda por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 10 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 25 a 50% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas contêm ~3 gotas de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-167 (6,0 mg, 0,012 mmol, 4% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s l, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 3,63 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,432,35 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H), 1,55-1,44 (m, 1H).Exemplo 147: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-168 e I-169)
Figure img0596
[1779] Etapa 1. Uma mistura de 5-(((1S,2R)-2- hidróxiciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1R,2S)-2- hidróxiciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-2)
[1780] A uma mistura de 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 1,00 g, 4,69 mmol), dtbbpy (63 mg, 0,24 mmol), NiCl2(glima) (52 mg, 0,24 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PFs (53 mg, 47 μmol) em um frasco foi adicionado MeCN (15,7 ml) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. Cis-1,2-pentanodiol (147-1, 0,47 ml, 5,6 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,83 ml, 4,9 mmol) foram adicionados e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura resultante foi agitada sob a luz LED azul por 16 h, filtrada e concentrada em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 147-2 (787 mg, 3,36 mmol, 72% de rendimento, mistura de isômeros) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 235,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,66 (dt, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 4,32 (td, J = 5,7, 4,3 Hz, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,74-1,61 (m, 1H).
[1781] Etapa 2. Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de(1S,2R)-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila e 4-metilbenzenossulfonato de (1R,2S)-2-((1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (147-3)
[1782] A uma mistura de 5-(((1S,2R)-2- hidróxiciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1R,2S)-2- hidróxiciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-2, 0,100 g, 0,427 mmol) em DCM (3 ml) foram adicionados TsCl (179 mg, 0,939 mmol) e DIPEA (0.30 ml, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 h à rt. 1-metilimidazol (34 μl, 0,43 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada à rt por 2,5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (x3). As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 147-3 (787 mg, 3,36 mmol, 92% de rendimento) como um sólido laranja. MS [M+H]+ = 389,3. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,74-7,61 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,235,10 (m, 2H), 4,91 (td, J = 6,1, 4,2 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 5,9, 4,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15-1,87 (m, 5H), 1,70-1,58 (m, 1H).
[1783] Etapa 3. 5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1R,2R)-2-(3,3- dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-4 e 147-5)
[1784] A um frasco de μW com MeCN (0,3 ml) foi adicionada uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (1S,2R)-2-((1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila e 4-metilbenzenossulfonato de (1R,2S)-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (147-3, 0,100 g, 0,257 mmol) e 3,3-dimetilpiperidina (0,04 ml, 0,3 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 150 oC por 3 h sob irradiação de μW, então, bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano (x3). As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 147-4 (53,0 mg, 0,161 mmol, 63% de rendimento) como um óleo amarelo e uma mistura de produtos de isômero. MS [M+H]+ = 330,3. A mistura de isômeros foi separada por meio de SFC quiral [Coluna 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H; CO2 MeOH cossolvente e 5% de Água com 0,25% de Isopropilamina; Método Isocrático 20% de Cossolvente em 80 g/min. em 100 bar a 25 oC] para produzir dois enantiômeros de produtos de isômero trans: Pico 1: Enantiômero 1 de 4-metilbenzenossulfonato de 2-((1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (147-4, 15,0 mg, 0,045 mmol, 18% de rendimento) como um óleo amarelo. SFC quiral Rt 2,61 min. Pico 2: Enantiômero 2 de 4-metilbenzenossulfonato de 2-((1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (147-5, 18,0 mg, 0,054 mmol, 21% de rendimento) como um óleo amarelo. SFC quiral Rt 3,00 min. Estereoquímica absoluta não determinada.
[1785] Etapa 4. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((-2-(3,3- dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)benzoato de etila (147-6)
[1786] A uma solução de um único enantiômero de 4- metilbenzenossulfonato de 2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (Pico 1, 147-4, 15 mg, 0,045 mmol) em dicloroetano (1 ml) e EtOH (1 ml) agitada a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (0,04 ml, 0,5 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas até secar para produzir 147-6 como um óleo marrom cru. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 394,2.
[1787] Etapa 5. Único Enantiômero de 3-(5-((-2-(3,3- dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-168)
[1788] A um frasco contendo cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6- diona (1-1c, 15 mg, 0,090 mmol) em DMF (0,75 ml) foi adicionado DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, 147-6 (18 mg, 0,045 mmol) dissolvido em DMF (1,1 ml) foi adicionado e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 oC de um dia para o outro e, então, agitada a 150 oC por 6 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano e, então, foi ainda purificado por HPLC de fase reversa (Método Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 45 a 70% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas contêm ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-168 (enantiômero 1, 2,1 mg, 4,2 μmol, 9% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 440,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,83 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,78 (ddd, J = 7,1, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,34 (qd, J = 16,7, 4,4 Hz, 2H), 3,01 (td, J = 8,1, 7,6, 4,0 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J = 17,7, 13,3, 5,3 Hz, 2H), 2,74 (ddd, J = 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,56-2,36 (m, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,821,57 (m, 6H), 1,31-1,24 (m, 2H), 0,96 (d, J = 8,1 Hz, 6H).
[1789] Etapa 6. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((-2-(3,3- dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)benzoato de etila (147-7)
[1790] A uma solução de um único enantiômero de 4- metilbenzenossulfonato de 2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentila (Pico 2, 147-5, 18 mg, 0,054 mmol) em dicloroetano (1 ml) e EtOH (1 ml) agitada a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (0,05 ml, 0,7 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas até secar para produzir 147-7 como um óleo marrom cru. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 394,4.
[1791] Etapa 7. Único Enantiômero de 3-(5-((-2-(3,3- dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-169)
[1792] A um frasco contendo cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6- diona (1-1c, 18 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,75 ml) foi adicionado DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, então, 147-7 (18 mg, 0,054 mmol) dissolvido em DMF (1,1 ml) foi adicionado e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada a 85 oC de um dia para o outro e agitada a 150 oC por 6 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano e, então, foi ainda purificado por HPLC de fase reversa (Método Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 45 a 70% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas contêm ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-169 (enantiômero 2, 1,5 mg, 2,9 μmol, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,82 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,34 (qd, J = 16,7, 4,5 Hz, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,84 (ddd, J = 17,7, 13,3, 5,4 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,49-2,36 (m, 3H), 2,24-2,10 (m, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,941,88 (m, 1H), 1,82-1,57 (m, 6H), 1,29-1,19 (m, 2H), 0,95 (d, J = 8,7 Hz, 6H). Exemplo 148: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1r,4S)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-170)
Figure img0597
[1793] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil) óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-159, 0,10 g, 0,21 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,020 g, 0,43 mmol) em TFE (3 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,067 g, 0,32 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 4 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-170 (0,023 mg, 0,046 mmol, 23% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+= 498,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,40-.21 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,67-2,35 (m, 4H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 7H), 1,05-0,92 (m, 4H), 0,85-0,65 (m, 2H). Exemplo 149: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxicicloexil)metil)(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-171)
Figure img0598
[1794] A uma solução de composto 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-159, 0,10 g, 0,21 mmol) e formaldeído (37% em água) (0,04 ml, 0,4 mmol) em TFE (4 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,067 g, 0,32 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 4% de MeOH em DCM para produzir I-171 (0,040 mg, 0,082 mmol, 39% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 484,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,41-4,23 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,0-2,67 (m, 3H), 2,67-2,33 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 5H), 2,07-1,96 (m, 4H), 1,83-1,36 (m, 6H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H), 0,830,80 (m, 2H).Exemplo 150: Mistura de 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e sal de 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-172)
Figure img0599
[1795] Etapa 1. Tetra-hidroborato de zinco(II) (150-2)
[1796] A um frasco de fundo redondo de 100 mL com uma barra de agitação foi adicionado cloreto de zinco (150-1, 3,04 g, 22,3 mmol) e boroidreto de sódio (1,95 g, 51,4 mmol) e o frasco foi purgado com gás nitrogênio. THF (50 ml) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 dias. A mistura de reação foi filtrada para produzir 1502 como uma solução incolor (~ 0,4 M) que foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação.
[1797] Etapa 2. Uma mistura de (1R,2R)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentano-1-carboxilato de metila e (1S,2S)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentano-1-carboxilato de metila (150-4)
[1798] A 4,4-dimetil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metila (150-3, 420 mg, 2,47 mmol) dissolvido em Et2O (8 ml) e resfriado até 0 °C foi adicionado tetra-hidroborato de zinco(II) (150-2, 7,5 ml, 3,0 mmol, 0,4 M em THF) e a solução resultante foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de acetato de amônio (10 ml) por gotejamento e, então, agitada por 15 minutos. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas até secar. O material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano para produzir 150-4 (284 mg, 1,65 mmol, 67% de rendimento) como uma mistura de isômeros trans. MS [M+H]+ = 173,3. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,45 (qd, J = 7,9, 0,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,83 (ddd, J = 10,5, 8,9, 7,9 Hz, 1H), 1,97-1,79 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
[1799] Etapa 3. Uma mistura de (1R,2R)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metila e (1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1- carboxilato de metila (150-5)
[1800] A uma mistura de (1R,2R)-2-hidróxi-4,4-dimetilciclopentano- 1-carboxilato de metila e (1S,2S)-2-hidróxi-4,4-dimetilciclopentano-1- carboxilato de metila (150-4, 284 mg, 1,65 mmol) e imidazol (289 mg, 4,25 mmol) dissolvido em DCM (6 ml) foi adicionado TBDMSCl (295 mg, 1,96 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com água (20 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 150-5 (522 mg, 1,73 mmol) que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 287,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,52-4,38 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (ddd, J = 10,0, 8,7, 6,9 Hz, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,59 (dd, J = 12,9, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (ddd, J = 12,9, 6,7, 1,0 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (d, J = 3,5 Hz, 6H).
[1801] Etapa 4. Uma mistura de ácido (1R,2R)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxílico e ácido (1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1- carboxílico (150-6)
[1802] Uma mistura de (1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4- dimetilciclopentano-1-carboxilato de metila e (1S,2S)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metila (1505, 522 mg, 1,82 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (777 mg, 18,5 mmol) foi dissolvida em THF (3 ml), MeOH (3 ml) e Água (1 ml) e agitada à rt de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída em água (60 ml) e acidificada com solução de HCl (aq) 1 N a um ~pH 5. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir 150-6 (465 mg, 1,62 mmol, 89% de rendimento) como um óleo incolor, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 273,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 4,43 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 9,7, 8,9, 6,5 Hz, 1H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,49 (dd, J = 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 12,7, 6,5, 1,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (d, J = 2,0 Hz, 6H).
[1803] Etapa 5. Uma mistura de (((1R,2R)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1- carbonil)óxi)carbamato de terc-butila e (((1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carbonil)óxi)carbamato de terc-butila (150-8)
[1804] A uma mistura de ácido (1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 4,4-dimetilciclopentano-1-carboxílico e ácido (1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxílico (150-6, 465 mg, 1,71 mmol), N-Boc-hidroxilamina (150-7, 258 mg, 1,94 mmol) e HATU (692 mg, 1,82 mmol) dissolvido em DCM (8 ml) foi adicionado DIPEA (0,75 ml, 4,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com água (30 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc em heptano para produzir 150-8 (347 mg, 0,851 mmol, 50% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 386,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,84 (s, 1H), 4,55 (dt, J = 7,3, 6,4 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 9,8, 9,0, 6,6 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J = 13,0, 9,0, 1,1 Hz, 1H), 1,82 (dd, J = 12,9, 7,3 Hz, 1H), 1,66 (dd, J = 13,0, 9,8 Hz, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,03 (d, J = 2,1 Hz, 6H).
[1805] Etapa 6. Uma mistura de ((1R,2R)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentil) carbamato de de terc-butila (150-9)
[1806] Uma mistura de (((1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4- dimetilciclopentano-1-carbonil)óxi)carbamato de terc-butila e (((1S,2S)- 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentano-1- carbonil)óxi)carbamato de terc-butila (150-8, 347 mg, 0,896 mmol) e carbonato de césio (336 mg, 1,03 mmol) em MeCN (7 ml) foi agitada a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado até secar e o material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc em heptano para produzir 150-9 (108 mg, 0,315 mmol, 35% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 344,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 4,45 (s, 1H), 3,85-3,68 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 13,1, 7,8 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 13,1, 7,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (d, J = 4,9 Hz, 6H).
[1807] Etapa 7. Uma mistura de ((1R,2R)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila (150-10)
[1808] A uma mistura de ((1R,2R)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila (1509, 30,9 mg, 0,128 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado TBAF (1M em THF) (0,350 ml, 0,350 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada até secar e o material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 150-10 (30,9 mg, 0,128 mmol, 52% de rendimento). MS [M+H-t-Bu]+ = 174. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,67 (s, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 1,91 (ddd, J = 11,6, 8,1, 3,5 Hz, 2H), 1,53 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
[1809] Etapa 8. Uma mistura de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil) piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1R,2R)-2-((2-(2,6- dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)óxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc--butila (150-11)
[1810] A uma mistura de ((1R,2R)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila( 150-10, 30,0 mg, 0,131 mmol), 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (31-3a, 62,0 mg, 0,137 mmol), NiCh(glima) (1,4 mg, 6,5 μmol), dtbbpy (1,8 mg, 6,5 μmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (1,5 mg, 1,3 μmol) purgado com nitrogênio foi adicionado MeCN (1 ml) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,024 ml, 0,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob luzes LED azuis à rt por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®, enxágue com EtOAc. O filtrado foi concentrado até secar e purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 150-11 (29,1 mg, 0,034 mmol, 26% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H2O]+ = 619,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,25-5,05 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,384,30 (m, 2H), 3,69-3,50 (m, 2H), 3,06-2,77 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,66 (dd, J = 13,9, 4,2 Hz, 1H), 1,48-1,44 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (d, J = 7,9 Hz, 6H), 0,950,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1811] Etapa 9. Uma mistura de 3-(5-(((1S,2S)-2-amino-4,4- dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3- (5-(((1R,2R)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (150-12)
[1812] A uma mistura de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil) piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxo-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila(150-11, 29 mg, 0,048 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado ácido metanosulfônico (0,013 ml, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e enquanto sob uma corrente de nitrogênio, TEA (0,067 ml, 0,48 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e, então, agitada por 30 minutos. N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (6 μl, 0,05 mmol) foi, então, adicionado e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até aproximadamente metade do volume e uma mistura a 1:1 de bicarbonato de sódio aquoso saturado e água (30 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com uma mistura a 4:1 de DCM/isopropanol (3 x 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secar para produzir 150-12 como um sólido amarelo, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 372,4.
[1813] Etapa 10. Uma mistura de 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e sal de 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-172)
[1814] A uma mistura de 3-(5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3-(5- (((1R,2R)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (150-12, 18 mg, 0,048 mmol) e acetaldeído (2-1, 8 μl, 0,15 mmol) dissolvido em DMF (0,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (56 mg, 0,26 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (45 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 80% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-172 (6,0 mg, 0,012 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H),4,76-4,63 (m, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 3,48 (dt, J = 11,8, 6,3 Hz, 2H),2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1,98 (dd, J =14,3, 7,5 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H), 1,55-1,35 (m, 2H), 1,06 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 6H).Exemplo 151: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4-difluorocicloexil)metil)amino) ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-173)
Figure img0600
[1815] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado 4-(bromometil)-1,1-difluorocicloexano (151-1, 68 mg, 0,32 mmol) e DIPEA (153 μl, 0,874 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 140 °C por 45 minutos no μW. NaI (48 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 140 °C por 2 h e 45 minutos no μW. A mistura de reação foi, então, adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquoso (20 ml) e extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-173 (20 mg, 0,040 mmol, 14% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 476,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,44-4,19 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,47-2,28 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 1H), 2,04-1,87 (d, J = 13,0 Hz, 4H), 1,86-1,58 (m, 8H), 1,56-1,38 (m, 2H), 1,21-1,07 (m, 2H). Exemplo 152: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino) ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-174)
Figure img0601
[1816] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em DMF (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1H-indol-5- carbaldeído (152-1, 46,5 mg, 0,320 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (185 mg, 0,874 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, adicionada a uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio aquoso (30 ml) e extraída com 20% de i- PrOH em DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-174 (12 mg, 0,023 mmol, 8% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 473,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,95 (s, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,37-6,33 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,36-4,09 (m, 2H), 3,95-3,68 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 18,1, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,39 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 3H), 1,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H).Exemplo 153: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(terc--butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-175)
Figure img0602
[1817] 2,2,2-Tricloroacetimidato de terc-butila (153-1, 5,0 μl, 0,028 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4- hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-96, 10 mg, 0,023 mmol) e triflato de escândio (1,2 mg, 2,3 μmol) em DCM seco (0,25 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt por 24 h. Triflato de escândio adicional (1,2 mg, 2,3 μmol) e 2,2,2- tricloroacetimidato de terc-butila (5 μl, 0,03 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à rt por vários dias. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite® e concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-175 (3,0 mg, 5,3 μmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 484,4. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,07 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08-6,95 (m, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,43-4,22 (m, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,25-2,74 (m, 6H), 2,60-2,24 (m, 3H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,94-1,66 (m, 6H), 1,56 (s, 2H), 1,16 (s, 9H).Exemplo 154: Único Enantiômero de 3-(5-((2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-176)
Figure img0603
[1818] Etapa 1. Único Enantiômero de 5-((2-hidróxiciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (154-1)
[1819] 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 2,50 g, 11,7 mmol), dtbbpy (157 mg, 0,587 mmol), NiCl2(glima) (129 mg, 0,587 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (131 mg, 0,117 mmol) e MeCN (35 ml) foram colocados em um frasco e o frasco foi, então, evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. Cis-1,2-pentanodiol (147-1, 1,17 ml, 14,1 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 2,1 ml, 12 mmol) foram adicionados e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio mais duas vezes. A mistura resultante foi agitada sob luzes LED azuis à rt por 18 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada em Celite® e purificada por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir o produto desejado (1,96 g, 8,37 mmol, 71% de rendimento) como um sólido amarelo como uma mistura de isômeros cis. MS [M+H]+ = 235,3. A mistura de isômeros foi separada por meio de SFC quiral [Coluna: 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD- H; CO2 Cossolvente: 20% de MeOH Taxa de fluxo 80 g/min a 125 bar a 25 oC] para produzir dois isômeros cis: Pico 1: 154-1 (1,01 g, 4,32 mmol, 37% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. SFC Quiral Rt = 1,71 min. Pico 2: 154-2 (1,03 g, 4,38 mmol, 37% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. SFC Quiral Rt = 1,87 min. Estereoquímica absoluta não determinada.
[1820] Etapa 2. Único Enantiômero de 4- nitrobenzenossulfonato de 2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentila (154-4)
[1821] A uma solução de 154-1 (Pico 1, 0,500 g, 2,13 mmol) em DCM (14,2 ml) foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (1543, 1,42 g, 6,40 mmol) e 1-metilimidazol (0,34 ml, 4,27 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 20 h. Cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila adicional (378 mg, 1,71 mmol) e 1-metilimidazol (0,17 mL 2,1 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à rt por 2 h. A mistura de reação foi, então bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O resíduo de Celite® foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano e foi ainda purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 154-4 (738 mg, 1,76 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 420,2.
[1822] Etapa 3. Único Enantiômero de 5-((2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (154-6)
[1823] Uma suspensão de cloridrato de 2-oxa-8- azaspiro[4.5]decano (154-5, 83,0 mg, 0,465 mmol) e Cs2CO3 (0,186 g, 0,572 mmol) em MeCN (1,4 ml) foi agitada à rt por 20 minutos. A suspensão foi, então, adicionada a 154-4 (0,150 g, 0,358 mmol) seguido de adição da adição de DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio com sonicação por 20 minutos e, então, agitada a 120 oC por 3 h sob radiação de μW. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano e, então, com 0 a 20% de MeOH em DCM para produzir 154-6 (81,5 mg, 0,228 mmol, 64% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 358,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,91-4,74 (m, 1H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 4H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 10H).
[1824] Etapa 4. Único Enantiômero de 4-((2-(2-Oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)-2-(clorometil)benzoato de etila (154-7)
[1825] A uma suspensão agitada de 154-6 (81,5 mg, 0,228 mmol) em dicloroetano (1,1 ml) e EtOH (1,1 ml) a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (0,20 ml, 2,7 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A foi extraída com EtOAc (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas até secar para produzir 154-7 como um óleo marrom cru. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 422,4.
[1826] Etapa 5. Único Enantiômero de 3-(5-((2-(2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-176)
[1827] A um frasco contendo cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6- diona (1-1c, 75,0 mg, 0,456 mmol) em DMF (0,9 ml) foi adicionado DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, 154-7 (96 mg, 0,23 mmol) dissolvido em DMF (1,37 ml) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 85 oC de um dia para o outro e, então, a 150 oC por 5 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e purificada por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano para produzir I-176 (61,7 mg, 0,128 mmol, 56% de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 468,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 9,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 7,9 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 11,6, 5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 4H), 2,06-1,90 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 5H), 1,51-1,45 (m, 4H). Estereoquímica absoluta não determinada.Exemplo 155: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-177)
Figure img0604
[1828] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) e bis(4-metilbenzenossulfonato)de 2-(2-clorofenóxi)propano-1,3-di-ila (94-3, 74,4 mg, 0,146 mmol) em MeCN (0,75 ml) foi adicionado DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação por 8 h e, então, concentrada. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-177 (34,0 mg, 0,063 mmol, 44% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 510,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,77 (quint, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 5,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 4,9 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7,9, 7,4 Hz, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H). Exemplo 156: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-178)
Figure img0605
[1829] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 33 mg, 0,099 mmol) e bis(4- metilbenzenossulfonato) de 2-(2-metoxifenóxi)propano-1,3-di-ila (95-3, 50 mg, 0,099 mmol) em MeCN (0,75 ml) foi adicionado DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 8 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-178 (16 mg, 0,028 mmol, 29% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 506,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,2, 5,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 17,3, 5,3 Hz, 1H), 3,74 (m, 5H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90 (ddd, J = 18,4, 13,4, 5,4 Hz, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 4H), 1,49-1,38 (m,1H). Exemplo 157: Único Enantiômero de 3-(5-((2-(6-azaspiro[3.5]nonan- 6-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-179)
Figure img0606
[1830] Etapa 1. Único Enantiômero de 5-((2-(6- azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (157-2)
[1831] A uma suspensão de 154-4 (Exemplo 154, Etapa 2, 0,150 g, 0,358 mmol) em MeCN (1,2 ml) foi adicionado sequencialmente 6- azaspiro[3.5]nonano (157-1, 54,0 mg, 0,429 mmol) e DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol) e a mistura resultante foi purgada com nitrogênio com sonicação por 20 minutos e, então, agitada a 120 oC por 3 h sob radiação de μW. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 157-2 (83,0 mg, 0,243 mmol, 68% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 341,9. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,84-7,76 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,84-4,60 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,55-2,21 (m, 4H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,91-1,59 (m, 10H), 1,56-1,43 (m, 4H).
[1832] Etapa 2. Único Enantiômero de 4-((2-(6-Azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)-2-(clorometil)benzoato de etila (157-3)
[1833] Uma suspensão de 157-2 (83,0 mg, 0,243 mmol) em dicloroetano (1,2 ml) e Etanol (1,2 ml) foi agitada a 70 oC e cloreto de tionila (0,21 ml, 2,9 mmol) foi, então, adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro e, então, resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas até secar para produzir 157-3 como um óleo marrom cru. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 406,3.
[1834] Etapa 3. Único Enantiômero de isômero cis de 3-(5-((2- (6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-179)
[1835] A um frasco contendo uma solução de cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 80,0 mg, 0,486 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos e, então, 157-3 (99,0 mg, 0,243 mmol) dissolvido em DMF (1,5 ml) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 85 oC de um dia para o outro e, então, agitada a 150 ° C por 4 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em heptano (com 0,1% de NEt3) para produzir material cru. O material foi ainda purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano para produzir I179 (21,8 mg, 0,045 mmol, 19% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 452,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (ddd, J = 13,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,1, 9,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,2, 6,7 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,23 (m, 5H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 7H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 4H). Estereoquímica absoluta não determinada Exemplo 158: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1s,3R)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-180)
Figure img0607
[1836] Etapa 1. ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metanol (158-2)
[1837] A uma solução de ácido cis-3-metoxiciclobutano-1- carboxílico (158-1, 1,0 g, 7,7 mmol) em THF (20 ml) a 0 oC foi adicionado BH3 1M em THF (17 ml, 17 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até rt e, então, agitada à rt por 18 h. A mistura de reação foi lentamente arrefecida pela adição de MeOH por gotejamento e, então, agitada por 20 min. A mistura foi, então, concentrada até secar. O material cru foi dissolvido em MeOH (50 ml), agitado à rt por 3 h e, então, concentrado até secar para produzir 158-2 cru (910 mg, 7,8 mmol). O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,76-3,56 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 1H), 1,51 (tdd, J = 9,2, 7,7, 2,7 Hz, 2H).
[1838] Etapa 2. 4-metilbenzenossulfonato de ((1S,3S)-3- metoxiciclobutil)metila (158-3)
[1839] A uma solução de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metanol (158 2, 910 mg, 7,83 mmol) em piridina (12 ml) foi adicionado cloreto de tosila (2,20 g, 11,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x1). Os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc/heptanos para produzir 158-3 (1,40 g, 5,18 mmol, 66% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 271,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 2H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,73-3,52 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28-1,94 (m, 3H), 1,56-1,37 (m, 2H).
[1840] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1S,3R)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-180)
[1841] A 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 91 mg, 0,25 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metila (158-3, 199 mg, 0,735 mmol) dissolvido em DMF (0,6 ml) foi adicionado DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 18 h e, então, agitada a 60 oC por 16 h. TBAI (quantidade catalítica) e 4- metilbenzenossulfonato de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metila adicional (158-3, ~150 a 200 mg) foram adicionados e a agitação continuou a 100 oC por 3 dias. 4-Metilbenzenossulfonato de ((1s,3s)-3- metoxiciclobutil)metila adicional (158-3, ~200 mg) e TBAI foram adicionados e a agitação continuou a 100 oC por 3 h. DIPEA (200 μl) adicional foi adicionado e a agitação continuou a 100 oC por 4 h. A mistura de reação foi resfriada até rt, diluída com acetona e concentrada até secar em Celite®. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1) em DCM e ainda purificado por meio de cromatografia de fase reversa em coluna de C-18 eluindo com 10 a 60% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico como um modificador. O material obtido foi ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 95% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir I-180 (22 mg, 0,045 mmol, 18% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,08 (ddd, J = 13,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,24 (tt, J = 8,8, 4,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,01-2,81 (m, 1H), 2,72-2,56 (m, 1H), 2,45-2,19 (m, 5H), 2,07-1,78 (m, 5H), 1,73-1,57 (m, 3H), 1,54-1,34 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Exemplo 159: Único Enantiômero de trans-3-(5-((2-(dietilamino)- 4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-181)
Figure img0608
[1842] Etapa 1. Uma mistura de ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo- 1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc- butila e ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (159-1)
[1843] A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 43,2 mg, 0,203 mmol), uma mistura de ((1R,2R)-2-hidróxi-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-2-hidróxi-4,4- dimetilciclopentil)carbamato de de terc-butila (150-10, 42 mg, 0,18 mmol), NiCh(glima) (2 mg, 9 μmol), dtbbpy (2 mg, 9 μmol) e Ir[(dF(CFβ)ppy)2dtbbpy]PF6 (2 mg, 2 μmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (1 ml) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (402, 34 μl, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob as luzes LED azuis à rt por 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. O filtrado foi coletado e concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 70% de EtOAc em heptano para produzir 159-1 (47,1 mg, 0,117 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 362,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 13,9, 7,2 Hz, 2H), 1,70 (dd, J = 14,0, 4,1 Hz, 1H), 1,53-1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
[1844] Etapa 2. Uma mistura de 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1S,2S)-2- amino-4,4-dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-2)
[1845] A uma mistura de ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila e ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (159-1, 47,1 mg, 0,130 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,100 ml, 1,30 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar e azeotropada com MeOH e DCM para produzir 159-2 (77,8 mg, 0,176 mmol) como um sólido cru. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 262,3.
[1846] Etapa 3. 5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4- dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-3 e 159-4)
[1847] A uma mistura de 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4- dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona e 5-(((1S,2S)-2-amino- 4,4-dimetilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-2, 49 mg, 0,13 mmol) e acetaldeído (2-1, 0,022 ml, 0,39 mmol) dissolvida em DMF (1 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,14 g, 0,65 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (45 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 a 100% de EtOAc (com 0,1% de NEt3) em heptano (com 0,1% de NEt3) para produzir uma mistura de dois isômeros trans. Os isômeros trans foram separados por meio de SFC quiral (Método: Coluna Chiralpak IE (5 uM) 21 x 250 mm Fase móvel: 40% de MeOH w/ NH3/CO2 10 mM 80g/min 125 bar 6,2 min; Injeção 5,6 mg (11,2 mg/mL em MeOH) para produzir dois produtos: Pico 1: 159-3 (14,2 mg, 0,041 mmol) como um sólido. SFC quiral Rt 1,02 min. MS [M+H]+ = 318,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,40-3,23 (m, 2H), 3,05 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 2H), 2,44-2,27 (m, 2H), 1,98 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Pico 2: 159-4 (8,2 mg, 0,025 mmol) como um sólido. SFC quiral Rt 1,22 min. MS [M+H]+ = 318,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,74-5,61 (m, 1H), 5,29 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,32 (dt, J = 12,8, 6,6 Hz, 2H), 3,04 (dq, J = 13,5, 6,6 Hz, 2H), 2,462,25 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Estereoquímica absoluta não determinada.
[1848] Etapa 4. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((2- (dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)benzoato de trans-etila (1595)
[1849] A 159-4 (Pico 2, 8,2 mg, 0,026 mmol) dissolvido em Etanol (1 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,010 ml, 0,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. Cloreto de tionila adicional (0,010 ml, 0,14 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 70 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar para produzir 159-5. O material cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 382,3.
[1850] Etapa 5. Único Enantiômero de trans-3-(5-((2- (dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-181)
[1851] A uma solução de 159-5 (9,9 mg, 0,026 mmol) em DMF (0,5 ml) e DIPEA (0,030 ml, 0,17 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 6,4 mg, 0,039 mmol). A mistura resultante foi espargida com nitrogênio e agitada a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico, 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.), então, ainda purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em DCM (com 1% de NEt3) para produzir I181 (2,3 mg, 4,6 μmol) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,74-4,63 (m, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H), 1H obscurecido por sinal DMSO assimétrico, 2,91 (ddd, J = 18,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 13,8, 8,4 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 12,4, 7,3 Hz, 1H), 1,58-1,38 (m, 2H), 1,06 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Estereoquímica absoluta não determinada.Exemplo 160: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1r,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-182)
Figure img0609
[1852] Etapa 1. 4-metilbenzenossulfonato de ((1r,3r)-3- metoxiciclobutil)metila (160-1)
[1853] A uma solução de (3-metoxiciclobutil)metanol (81-2, 1,40 g, 7,83 mmol) em piridina (13 ml) foi adicionado TsCl (2,20 g, 12,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. Após o consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi adicionada à solução aquosa de bicarbonato e extraída com DCM (x2). A fase orgânica foi passada através de um separador de fases e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos para produzir 160-1 (730 mg, 2,70 mmol, mistura de isômeros cis e trans) como um óleo incolor. Os dois isômeros trans foram separados por meio de SFC quiral (Método: Coluna: ChiralPak IG 21 x 250 mm, Taxa de Fluxo: 80 g por minuto; cossolvente: 10% de i- PrOH) para render 160-1 (300 mg, 1,11 mmol, 14% de rendimento) Pico 1 como o isômero trans como determinado com o auxílio de experimentos de RMN de COSY, ROESY, HSQC e NOE. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,90-7,69 (m, 2H), 7,55-7,33 (m, 2H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,74 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,43 (s, 4H), 1,96-1,85 (m, 4H).
[1854] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1r,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-182)
[1855] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de ((1r,3r)-3- metoxiciclobutil)metila (160-1, 90 mg, 0,33 mmol) e 3-(5-(((1S,2S)-2- (etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-29, 82 mg, 0,22 mmol) em MeCN (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (0,11 ml, 0,66 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C sob irradiação de μW por 1 h. Uma quantidade catalítica de TBAI foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 120 °C sob irradiação de μW por 8 h. 4- Metilbenzenossulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metila (160-1, 90 mg, 0,33 mmol) em MeCN (0,15 ml) e TBAI adicional (quantidade catalítica) foi adicionado e a agitação continuou a 120 °C sob irradiação de μW por 4 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 95% de MeCN, gradiente 3,5 min: Os tubos de coleta continham várias gotas de ácido fórmico) e, então, ainda purificados por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de TFA 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 95% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir sal de TFA. O produto isolado foi dissolvido em DCM e filtrado através de uma coluna de SP-HCO3 eluindo com DCM para produzir I-182 (12 mg, 0,02 mmol, 11% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,13 (ddd, J = 13,3, 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,41-4,23 (m, 2H), 3,85 (quint, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,412,27 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 5H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,67-1,44 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 2H).Exemplo 161: Único Enantiômero de 3-(5-((2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-183)
Figure img0610
[1856] Etapa 1. Único Enantiômero de 5-((2-(8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (161-2)
[1857] Hemioxalato de 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano (161-1, 200 mg, 0,537 mmol) em metanol (1 ml) foi carregado em uma coluna SCX de 1 g (0,78 mmol). A coluna foi lavada com metanol (x2) e eluída com NH3 2N em MeOH (x3). O eluente foi concentrado até secar e usado na reação. A 154-1 (Pico 1, Exemplo 154, 100 mg, 0,238 mmol) em MeCN (0,8 ml) foi adicionado 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano (161-1, 40 mg, 0,29 mmol) e DIPEA (60 μl, 0,36 mmol) e a mistura resultante foi purgada com nitrogênio durante a sonicação por 20 minutos e, então, agitada a 120 oC por 3 h sob radiação de μW. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 20% de MeOH em DCM para produzir 161-2 (66,3 mg, 0,185 mmol, 78% de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS [M+H]+ = 358,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,88-4,55 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 8,8, 3,6 Hz, 4H), 2,95-2,35 (m, 5H), 2,24-1,96 (m, 2H), 1,861,42 (m, 10H).
[1858] Etapa 2. Único Enantiômero de 4-((2-(8-Oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)óxi)-2-(clorometil)benzoato de etila (161-3)
[1859] A uma suspensão de 161-2 (66,3 mg, 0,185 mmol) em DCE (0,9 ml) e Etanol (0,9 ml) agitada a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (160 μl, 2,23 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas para produzir 161-3 como um óleo marrom. O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 422,3
[1860] Etapa 3. Único Enantiômero de 3-(5-((2-(8-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-183)
[1861] A um frasco contendo uma solução de cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 60,9 mg, 0,370 mmol) em DMF (740 ml) foi adicionado DIPEA (162 μl, 0,925 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, então, 161-3 (78,0 mg, 0,185 mmol) em DMF (1,1 ml) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 85 oC de um dia para o outro e agitada a 150 oC por 6 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar e o material cru purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano. O material obtido foi, então, dissolvido em DCM:isopropanol a 4:1 e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com DCM:isopropanol a 4:1. As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir I-183 (30,7 mg, 0,064 mmol, 35% de rendimento) como um sólido roxo pálido. MS [M+H]+ = 468,5. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,94 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,94 (ddd, J = 13,4, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,31-4,10 (m, 2H), 3,44 (q, J = 5,3 Hz, 4H), 2,78-2,61 (m, 3H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1H), 2,37-2,21 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 3H), 1,681,55 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 7H).Exemplo 162: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-184)
Figure img0611
[1862] Etapa 1. Bis(2-bromoetil)sulfano (162-2)
[1863] A uma solução agitada de 2,2'-tiobis(etan-1-ol) (162-1, 2,50 g, 20,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado PBr3 (1,35 ml, 14,3 mmol) a 15 oC e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 7% de EtOAc em hexanos para produzir 162-2 (1,41 g, 5,69 mmol, 28% de rendimento) como um líquido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 4H).
[1864] Etapa 2. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfolinociclopentil) óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-184)
[1865] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,582 mmol) em MeCN (10 ml), foi adicionado bis(2-bromoetil)sulfano (162-2, 433 mg, 1,75 mmol) e DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) e a mistura resultante agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-184 (95,0 mg, 0,221 mmol, 38% de rendimento) como um sólido marrom. MS [M+H]+ = 430,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 3H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,64-2,42 (m, 5H), 2,19-2,07 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 3H), 1,35-1,143 (m, 4H). Exemplo 163: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-185)
Figure img0612
[1866] Etapa 1. 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(benzilóxi)etila (163-2)
[1867] A uma solução de 2-(benzilóxi)etan-1-ol (163-1, 2,00 g, 13,1 mmol) em MeCN (10 ml) a 0 oC foi adicionado TEA (3,6 ml, 19 mmol), DMAP (48 mg, 0,39 mmol) e cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (3,75 g, 19,7 mmol) sequencialmente e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 15% de EtOAc em hexanos para produzir 163-2 (3,41 g, 11,1 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 307,3.
[1868] Etapa 2. 3-(2-(benzilóxi)etóxi)propan-1-ol (163-3)
[1869] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2- (benzilóxi)etila (163-2, 2,20 g, 7,18 mmol) em xilenos (40 ml) foi adicionado propano-1,3-diol (1,64 g, 21,5 mmol) e KOH (1,20 g, 21,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 150 oC por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 4% de MeOH em DCM para produzir 163-3 (1,20 g, 5,70 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor. MS [M+H]+ = 211,3.
[1870] Etapa 3. 3-(2-hidroxietóxi)propan-1-ol (163-4)
[1871] A uma solução de 3-(2-(benzilóxi)etóxi)propan-1-ol (163-3, 1,20 g, 5,71 mmol) em EtOH-EtOAc (4:1, 12 ml) sob uma atmosfera inerte foi adicionado Pd/C a 10% (240 mg). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à rt por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar para produzir 163-4 (0,60 g, 4,50 mmol, 88% de rendimento) que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,56 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,49-3,34 (m, 8H), 1,6-1,61(m, 2H).
[1872] Etapa 4. 4-Metilbenzenossulfonato de 3-(2- (tosilóxi)etóxi)propila (163-5)
[1873] A uma solução de 3-(2-(hidroxietóxi)propan-1-ol (163-4, 100 mg, 0,830 mmol) em MeCN (10 ml) a 0 oC foi adicionado TEA (0,46 ml, 3,3 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) e cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (354 mg, 1,83 mmol) sequencialmente e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 30% EtOAc em hexanos para produzir 163-5 (230 mg, 0,540 mmol, 65% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H2O]+ = 445,9. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 7,33 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 4,06 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,82 (m, 2H).
[1874] Etapa 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-185)
[1875] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 150 mg, 0,440 mmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- tosilóxi)etóxi)propila (163-5, 224 mg, 0,530 mmol) e DIPEA (0,46 ml, 2,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de μW. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-185 (70,0 mg, 0,160 mmol, 38% de rendimento) como um sólido marrom. MS [M+H]+ = 428,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 4H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,78-1,45 (m, 5H).Exemplo 164: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-186)
Figure img0613
[1876] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxipiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-96, 50,0 mg, 0,117 mmol) e AgOTf (164-2, 150 mg, 0,585 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado (bromometil)ciclopropano (164-1, 0,11 ml, 1,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e lavada com 50% de Na2CO3aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-186 (9,0 mg, 0,017 mmol, 14% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 482,4.
[1877] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,74-7,56 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,3 Hz, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 17,2, 9,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 8,4 Hz, 1H), 3,96 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27 - 2,03 (m, 6H), 2,03 - 1,85 (m, 2H), 1,86 - 1,52 (m, 8H), 1,52 - 1,28 (m, 3H).Exemplo 165: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-isopropóxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-187)
Figure img0614
[1878] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxipiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-96, 50,0 mg, 0,117 mmol) e AgOTf (164-2, 150 mg, 0,585 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado 2-Bromopropano (165-1, 0,110 ml, 1,17 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e lavada com 50% de Na2CO3aquoso saturado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-187 (14,0 mg, 0,027 mmol, 23% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 470,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 17,1,9,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 1H), 1,04 (d, J = 5,9 Hz, 6H).Exemplo 166: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi-isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (I-188)
Figure img0615
[1879] Etapa 1. ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-di-il)dimetanol (166-2)
[1880] A uma solução de Norcantaridina (166-1, 1,00 g, 5,95 mmol) em THF (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiAlH4 (8,9 ml, 18 mmol) por gotejamento a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 min. a 0 °C e, então, à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, diluída com THF (20 ml) e Na2SO4^10H2O (1,50 g) foi lentamente adicionada em porções. Após agitação por 10 min., Na2SO4 (aprox. 500 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 10 min. e. então, o restante de Na2SO4^10H2O (2.30 g) foi adicionado em porções. Na2SO4 adicional (aprox. 500 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora à rt, filtrada através de um filtro de Celite®, lavagem com quantidade mínima de EtOAc. O filtrado foi concentrado até secar para produzir 166-2 (623 mg, 3,94 mmol, 66% de rendimento) como um óleo incolor, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,32 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,77-3,65 (m, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H).
[1881] Etapa 2. Bis(metileno) dimetanossulfonato de ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-di-ila) (166-3)
[1882] A ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-di- il)dimetanol (166-2, 83,0 mg, 0,525 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol), DIPEA (0,46 ml, 2,6 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado MsCl (0,10 ml, 1,3 mmol) em uma porção a 0 oC e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3 aquoso saturado frio e extraída com DCM (x2). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar para produzir 166-3 (153 mg, 0,487 mmol, 93% de rendimento) como um óleo marrom, que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,48 (dd, J = 3,4, 2,2 Hz, 2H), 4,24-4,11 (m, 4H), 3,05 (s, 6H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H).
[1883] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H- 4,7-epóxi-isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-188)
[1884] A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) em DIPEA (0,30 ml, 1,7 mmol) e MeCN (1 ml) foi adicionado bis(metileno) dimetanossulfonato de ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3- di-ila) (166-3, 110 mg, 0,349 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 140 °C por 12 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi concentrada até secar e o produto cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM para produzir I-188 (9,30 mg, 0,019 mmol, 7% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 466,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 9,51 (s l, 1H), 7,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05-6,76 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 13,1, 5,5 Hz, 1H), 4,77-4,53 (m, 1H), 4,47-4,23 (m, 1H), 4,23-4,01 (m, 3H), 3,27-3,00 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,33-1,91 (m, 8H), 1,77-1,51 (m, 6H), 1,40-1,25 (m, 2H).Exemplo 167: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etóxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-189)
Figure img0616
[1885] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxipiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-96, 75,0 mg, 0,175 mmol) e AgOTf (164-2, 225 mg, 0,877 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado bromoetano (167-1, 0,13 ml, 1,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com 50% de Na2CO3 (aq) saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-189 (5,0 mg, 9,5 μmol, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,04 (s l, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 2H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,83 (s l, 1H), 4,344,11 (m, 2H), 3,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,29 (s l, 1H), 3,00 (s l, 1H), 2,942,63 (m, 4H), 2,43 (s l, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,19-1,78 (m, 5H), 1,781,45 (m, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).Exemplo 168: 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-190)
Figure img0617
[1886] Etapa 1. 2-(2-Etóxi-2-oxoetil)nicotinato de etila (168-2)
[1887] A uma solução de ácido 2-(2-etóxi-2-oxoetil)nicotínico (3,50 g, 16,7 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado NaHCO3 (1,61 g, 19,2 mmol) e iodoetano (2,0 ml, 25 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 oC por 4 h. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 15% de EtOAc em hexanos para produzir 168-2 (3,30 g, 13,9 mmol, 83% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS [M+H]+= 237,9.
[1888] Etapa 2. 2-(3-(hidróximetil)piridin-2-il)etan-1-ol (168-3)
[1889] A uma solução de 2-(2-etóxi-2-oxoetil)nicotinato de etila (168-2, 4,00 g, 16,9 mmol) em EtOH (50 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH4 (3,18 g, 84,3 mmol) e CaCl2 (1,68 g, 15,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC bruscamente arrefecida com 50% de EtOH aquoso (10 ml) e concentrada até secar. O resíduo obtido foi diluído com EtOH, refluxado por 2 h, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir 168-3 (2,00 g, 13,1 mmol, 77% de rendimento) como um óleo amarelo. MS [M+H]+=154,3.
[1890] Etapa 3. 2-(2-bromoetil)-3-(bromometil)piridina (168-4)
[1891] A uma solução agitada de 2-(3-(hidróximetil)piridin-2-il)etan-1-ol (168-3, 2,00 g, 13,1 mmol) em THF (50 ml) a 0 oC foi adicionado PBr3 (3,7 ml, 39 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (2 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 1% de MeOH em DCM para produzir 168-4 (0,780 g, 0,484 mmol, 21%) como um sólido marrom. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,181-7,148 (m, 1H), 4,61-4,46 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 2H).
[1892] Etapa 4. 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-190)
[1893] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado 2-(2-bromoetil)-3-(bromometil)piridina (168-4, 243 mg, 0,873 mmol) e DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 5% de MeOH em DCM para produzir I-190 (45,0 mg, 970 μmol, 17% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 461,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 8,319-8,31 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,904,86 (m,1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 38 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,14-2,95 (m, 1H), 2,95-2,81 (m, 5H), 2,67-2,33 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,73-159 (m, 4H).Exemplo 169: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-191)
Figure img0618
[1894] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 0,20 g, 0,52 mmol) e (1s,4s)-4-metoxicicloexano-1-carbaldeído (104-3, 0,11 g, 0,79 mmol) em TFE (10 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,17 g, 0,79 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. Após o consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 4% de MeOH em DCM para produzir I-191 (52 mg, 0,11 mmol, 21% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,09-5,06 (m, 1H), 4,55 (s l, 1H), 4,4 (dd, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 17,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,087 (s l, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,56-2,38 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 3H), 2,10-2,09 (m,1H), 1,99-1,88 (m, 3H), 1,75-1,615 (m, 5H), 1,48-1,32 (m, 5H), 1,23-176 (m, 3H).Exemplo 170: Único Enantiômero de 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-192)
Figure img0619
[1895] Etapa 1. Único Enantiômero de 5-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (170- 2)
[1896] Cloridrato de (R)-3-metoxipirrolidina (170-1, 31 mg, 0,23 mmol) e Cs2CO3 (99 mg, 0,31 mmol) foram suspensos em MeCN (1,4 ml) e a mistura resultante agitada à rt. por 20 minutos. A mistura de reação foi adicionada a um frasco contendo 154-4 (Exemplo 154, 80 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (50 μl, 0,29 mmol) e, então, purgada com nitrogênio durante a sonicação por 20 minutos. A mistura resultante foi agitada a 120 oC por 3 h sob radiação de μW. Cs2CO3 adicional (99 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de (R)-3-metoxipirrolidina (31 mg, 0,23 mmol) foram adicionados e a agitação continuou a 120 oC por 3 h sob radiação de μW. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 20% de MeOH em DCM para produzir 170-2 (12,3 mg, 0,0390 mmol, 20% de rendimento) como um óleo marrom. MS [M+H]+ = 318,2.
[1897] Etapa 2. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((2-((R)- 3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)benzoato de etila (170-3)
[1898] A uma suspensão agitada de 170-2 (12,3 mg, 0,0390 mmol)) em DCE (0,19 ml) e etanol (0,190 ml) a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (0,034 ml, 0,47 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, diluída em água, bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas para produzir 170-3 como um óleo marrom. O material cru foi diretamente usado na próxima reação. MS [M+H]+ = 382,2
[1899] Etapa 3. Único Enantiômero de 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-192)
[1900] A um frasco contendo uma solução de cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 13 mg, 0,078 mmol) em DMF (0,16 ml) foi adicionado DIPEA (34 μl, 0,20 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, 170-3 (15 mg, 0,039 mmol) em DMF (0,23 ml) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 85 oC de um dia para o outro, agitada a 150 oC por 6 h sob irradiação de μW e concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min: Tubos de coleta continham ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-192 (2.0 mg, 3.9 μmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ 428,2. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,74 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 13,3, 5,2, 1,5 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 6,8, 3,7 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,78 (ddt, J = 8,8, 6,1, 3,1 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 5H), 2,57- 2,50 (m, 1H), 2,31 (qd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,941,88 (m, 1H), 1,67-1,49 (m, 5H). Estereoquímica absoluta não determinada.Exemplo 171: Único Enantiômero de 3-(5-((2-((S)-3- metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-193)
Figure img0620
[1901] Etapa 1. Único Enantiômero de 5-((2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (171- 2)
[1902] Cloridrato de (S)-3-metoxipirrolidina (171-1, 20 mg, 0,15 mmol) e Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol) foram suspensos em MeCN (1,4 ml) e a mistura resultante agitada à rt por 20 minutos e, então, adicionada a um frasco contendo 154-4 (Exemplo 154, 52 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,032 ml, 0,19 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio durante a sonicação por 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 120 oC por 3 h sob radiação de μW e, então, bruscamente arrefecida com água e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fases e concentradas em Celite®. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano, então, 0 a 20% de MeOH em DCM para produzir 171-2 (18 mg, 0,055 mmol, 20% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS [M+H]+ = 318,0. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,92-4,55 (m, 1H), 4,02-3,66 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,08-2,85 (m, 3H), 2,82-2,53 (m, 2H), 2,272,17 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 5H).
[1903] Etapa 2. Único Enantiômero de 2-(Clorometil)-4-((2-((S)- 3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)benzoato de etila (171-3)
[1904] A uma suspensão agitada de 171-2 (17 mg, 0,055 mmol) em DCE (0,28 ml) e etanol (0,28 ml) a 70 oC foi adicionado cloreto de tionila (0,048 ml, 0,66 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt, diluída em água e bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentradas para produzir 171-3 como um óleo marrom, que foi diretamente usado na próxima reação sem purificação. MS [M+H]+ = 382,3
[1905] Etapa 3. Único Enantiômero de 3-(5-((2-((S)-3- metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-193)
[1906] A um frasco contendo uma solução de cloridrato de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 18,1 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,22 ml) foi adicionado DIPEA (48 μl, 0,28 mmol) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi agitada à rt por 15 minutos, 171-3 (21 mg, 0,055 mmol) em DMF (0,33 ml) foi adicionado e o frasco foi novamente evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. A mistura de reação foi agitada a 85 oC de um dia para o outro, agitada a 150 oC por 6 h sob irradiação de μW e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de NEt3) em heptano e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min: Tubos de coleta contêm ~ 3 gotas de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-193 (5,5 mg, 11 μmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ 8,80 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 13,6, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,82 (tt, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,30 (qdd, J = 13,4, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 2,15-1,88 (m, 4H), 1,73-1,51 (m, 5H). Estereoquímica absoluta não determinada.Exemplo 172: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-194)
Figure img0621
[1907] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,58 mmol) em MeCN (10 ml), 4-metilbenzenossulfonato de (3,3- difluorociclobutil)metila (53-2, 240 mg, 0,87 mmol) e DIPEA (0,32 ml, 1,7 mmol) foram adicionados e agitados a 120 oC por 16 h sob irradiação de μW. A reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 6% de MeOH em DCM para produzir I-194 (50 mg, 0,11 mmol, 19% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 448,25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,67-2,51 (m, 5H), 2,42-2,12 (m, 6H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 1H).Exemplo 173: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-195)
Figure img0622
[1908] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-96, 100 mg, 0,234 mmol) em MeCN (4 ml), durante o borbulhamento com nitrogênio, foi adicionado ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (173-1, 208 mg, 1,17 mmol) e CuI (9 mg, 0,5 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 1 hora no μW. A mistura de reação foi adicionada à água (20 ml) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml). A mistura aquosa foi extraída com 20% de i-PrOH em DCM (x3) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 15% de i-PrOH (com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) e, então, ainda purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: X- bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 10 a 30% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-195 (7,0 mg, 0,013 mmol, 5% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 478,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 77,9Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,45-4,19 (m, 2H), 4,15-4,02 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,59 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,40 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,141,77 (m, 5H), 1,73-1,40 (m, 6H).Exemplo 174: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin- 2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-196)
Figure img0623
[1909] Etapa 1. Cloridrato de piridina-3,4-di-ildimetanol (174-2)
[1910] A uma solução de piridina-3,4-dicarboxilato de dimetila (174 1, 1,50 g, 7,68 mmol) em EtOH (45 ml) a 0 oC foi adicionado NaBH4 (1,45 g, 38,4 mmol) e CaCl2 (0,760 g, 6,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC bruscamente arrefecida com 50% de EtOH aquoso (10 ml) e concentrada até secar. O resíduo obtido foi diluído com EtOH, refluxado por 2 h, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material cru obtido foi tratado com 1,4-dioxano-HCl, agitado por 1 h e concentrado até secar. O resíduo foi triturado com éter dietílico e seco sob alto vácuo para produzir o sal de HCl de 174-2 (1,30 g, 7,40 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+= 140,2.
[1911] Etapa 2. Cloridrato de 3,4-bis(clorometil)piridina (174-3)
[1912] A uma solução agitada de cloridrato de piridina-3,4-di-ildimetanol (174-2, 800 mg, 4,55 mmol) em DCM (15 ml) a 0 oC foi adicionado SOCl2 (15 ml) e a mistura resultante foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada até secar. O material cru obtido foi tratado com 1,4-dioxano-HCl, agitado por 1 h e concentrado até secar. O material cru foi triturado com éter dietílico e seco sob alto vácuo para produzir o sal de HCl de 174-3 (800 mg, 3,76 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 176,2.
[1913] Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4- c]piridin-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-196)
[1914] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 150 mg, 0,440 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado cloridrato de 3,4-bis(clorometil)piridina (174-3, 139 mg, 0,650 mmol) e DIPEA (0,39 ml, 2,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 oC por 16 h sob irradiação de μW. A mistura de reação foi resfriada até rt e filtrada. O filtrado foi tratado com 1,4- dioxano-HCl e agitado por 1 h. A solução resultante foi liofilizada, o material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: KINETEX (150 mm x 21,2 mm), Fase móvel A: 0,01% de HCOOH (aq), Fase móvel B: MeCN, Tempo (min)/%B: 0/5, 2/10, 10/628,4 Taxa de fluxo: 20 ml/min, Diluente: Fase móvel). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-196 (15.0 mg, 33.0 μmol, 7% de rendimento). MS [M+H]+ = 447,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H) 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,43-4,22 (m, 3H), 3,99-3,96 (m, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,66-2,32 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,0-1,96 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 3H).Exemplo 175: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-197)
Figure img0624
[1915] Etapa 1. ((1S,2S)-2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)carbamato de terc-butila (175-2)
[1916] Uma mistura de (3aR,6S,6aS)-octaidrociclopenta[b]pirrol-6- ol (175-1, 2,00 g, 13,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (3,51 g, 16,1 mmol), TEA (2,8 ml, 20 mmol) e MeOH (10 ml) foi agitado vigorosamente à rt por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com salmoura (25 ml) e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 175-2 (3,28 g, 13,2 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 7,37-7,09 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 4,84 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,8, 6,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 15,7, 7,6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 15,7, 8,1 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
[1917] Etapa 2. ((1S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (175-3)
[1918] A uma mistura de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (31-3a, 2,0 g, 4,4 mmol), Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (0,049 g, 0,044 mmol), NiCl2(glima) (0,048 g, 0,22 mmol), TMP (1,1 ml, 6,6 mmol) e ((1S,2S)-2-hidróxi-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (175-2, 1,21 g, 4,9 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeCN (20 ml) e a mistura resultante foi agitada sob irradiação de luzes LED azuis por 20 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e concentrada até secar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1) em DCM para produzir 175-3 (2,51 g, 4,04 mmol, 92% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M-H]- = 620,2.
[1919] Etapa 3. Sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-197)
[1920] A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (175-3, 1,92 g, 3,09 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado ácido metanosulfônico (0,80 ml, 12 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 20 h. TEA (4,3 ml, 31 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi deixada ao ar livre até atingir a rt. N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,37 ml, 3,4 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 50% de NaHCO3 aquoso saturado em água e extraída com DCM:i-PrOH (v/v = 4:1) (x2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir I-197 cru (1,18 g, 3,09 mmol). Uma pequena quantidade de material cru foi purificada por HPLC de fase reversa (Método Coluna: X-bridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-197 (5,0 mg, 0,01 mmol, 0,4% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 392,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,31 (m, 1H), 7,31-7,17 (m, 4H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 4,52-4,21 (m, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,10-2,75 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 1H).Exemplo 176: Sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-(etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-198)
Figure img0625
[1921] A sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-197, 60 mg, 0,14 mmol) em DIPEA (0,2 ml, 0,6 mmol) e DMF (1 ml) foi adicionado iodoetano (0,016 ml, 0,20 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas contêm uma gota de ácido fórmico) para produzir o sal de formiato de I-198 (19 mg, 0,041 mmol, 29% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 420,5. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 4,64-4,42 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 17,3, 5,8 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,98-2,77 (m, 4H), 2,60-2,42 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).Exemplo 177: 3-(5-(((1S,2S)-1-(dietilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-199)
Figure img0626
[1922] A sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-197, 120 mg, 0,267 mmol), acetaldeído (2-1, 0,06 ml, 1 mmol) em TFE (2 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (226 mg, 1,07 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material cru purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-199 (18,9 mg, 0,0410 mmol, 15% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 448,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,47 (s, 1H), 7,96-7,57 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,13-7,00 (m, 2H), 5,21-4,97 (m, 2H), 4,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,51-4,21 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 16,9, 7,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 16,9, 4,4 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,66-2,44 (m, 4H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H).Exemplo 178: 3-(5-(((1S,2S)-1-(etil(metil)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-200) e sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-(dimetilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-201)
Figure img0627
[1923] Etapa 1. Mistura de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3-(5- (((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)-1-(hidróximetil)piperidina-2,6-diona (178-1)
[1924] A ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (175-3, 1,92 g, 3,09 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado ácido metanosulfônico (0,80 ml, 12 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 20 h. TEA (4,3 ml, 31 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi deixada ao ar livre até atingir a rt. N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,37 ml, 3,4 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 50% de NaHCO3 aquoso saturado em água e extraída com DCM:i-PrOH (v/v = 4:1) (x2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar para produzir 178-1 (1,18 g, 3,09 mmol), que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1925] Etapa 2. 3-(5-(((1S,2S)-1-(etil(metil)amino)-2,3-di-hidro- 1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-200) e sal de 3-(5-(((1S,2S)-1-(dimetilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-201)
[1926] A uma mistura de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e 3-(5-(((1S,2S)- 1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-1- (hidróximetil)piperidina-2,6-diona (178-1, 100 mg, 0,222 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,667 mmol) em DCM (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetaldeído (2-1, 0,037 ml, 0,67 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt por 2 dias e, então, concentrada até secar. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: Xbridge C18 OBD 5um 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com NH4OH 5 mM 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 15 a 40% de MeCN, gradiente 3,5 min.; frações coletadas contêm uma gota de ácido fórmico) para produzir o sal de ácido fórmico, I-201 (13,0 mg, 0,028 mmol, 12% de rendimento) foi obtido como um pó branco.
[1927] As frações que continham I-200 impuro foram combinadas, liofilizadas e, então, ainda purificadas por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 0,1% de NEt3) em DCM (com 0,1% de NEt3) para produzir I-200 (8,9 mg, 0,021 mmol, 9% de rendimento) como um pó branco. Dados para I-200: MS [M+H]+ = 434,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,21 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,11-7,04 (m, 2H), 5,19-5,05 (m, 2H), 4,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,42-4,26 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 17,0, 7,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 17,0, 3,9 Hz, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H),2,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Dados para I-201: MS [M+H]+ = 420,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) δ 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,27-5,19 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,43-4,28 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 17,1, 6,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,1, 3,3 Hz, 1H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H).Exemplo 179: Sal de 3-(5-(((1R,2S,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-207) e 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I208)
Figure img0628
[1928] Etapa 1. 3-Metilexanodioato de dietila (179-2)
[1929] A uma solução de ácido 3-metiladípico (179-1, 2,00 g, 12,6 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado cloreto de tionila (2,0 ml, 27 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com uma solução a 1:1 de solução de bicarbonato de sódio sat. (50 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir 186-2 cru (2,71 g, 12,5 mmol). O produto cru foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 217,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,22-4,09 (m, 4H), 2,45-2,26 (m, 3H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,331,19 (m, 6H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[1930] Etapa 2. 2-Metil-5-oxociclopentano-1-carboxilato de etila (179-3)
[1931] A uma solução de 3-metilexanodioato dietila (179-2, 2,71 g, 12,5 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado etóxido de sódio (5,70 ml, 15,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C de um dia para o outro. A solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (40 ml) e, então, extraída com diclorometano (3 x 40 ml), As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptanos para produzir 179-3 (1,42 g, 8,31 mmol, 66% de rendimento, mistura de regioisômeros) como um líquido. MS [M+H]+ = 171,1.
[1932] Etapa 3. Trans-2-hidróxi-5-metilciclopentano-1- carboxilato de etila (179-4)
[1933] A uma solução de 2-metil-5-oxociclopentano-1-carboxilato de etila (179-3, 1,42 g, 8,31 mmol) em Et2O (28 ml) foi adicionado tetra- hidroborato de zinco(II) (150-2, 24 ml, 9,60 mmol, 0,4 M em THF) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida por gotejamento com solução sat. de acetato de amônio (100 ml) e extraída com diclorometano (3 x 80 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc em heptano para produzir 179-4 (496 mg, 2,88 mmol, 35% de rendimento, mistura de regioisômeros e diastereômeros) como um líquido incolor. MS [M+H]+ = 173,2.
[1934] Etapa 4. Trans-2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5- metilciclopentano-1-carboxilato de etila (179-5)
[1935] A uma solução de trans-2-hidróxi-5-metilciclopentano-1- carboxilato de etila (179-4, 496,4 mg, 2,88 mmol), imidazol (498 mg, 7,32 mmol) e DMAP (31,7 mg, 0,259 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado TBDPSCl (0,90 ml, 3,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (160 ml) e lavada com água (30 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de EtOAc em heptano para produzir 179-5, como um líquido viscoso transparente. Essa amostra foi, então, ainda purificada com o uso de SFC quiral (Coluna: 2,1 x 25,0 cm Chiralpak OD-H; CO2 cossolvente: heptano/2-propanol (v/v = 9:1) com NH310 mM; Método isocrático: 15% de cossolvente em 80 g/min; Pressão de sistema: 150 bar) para produzir 179-5 (513 mg, 1,19 mmol, 41% de rendimento, mistura de regioisômeros trans) como um óleo incolor. SFC quiral Pico 1: Rt 0,83 mins; MS [M+18]+ = 428,4.
[1936] Etapa 5. Ácido trans-2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5- metilciclopentano-1-carboxílico (179-6)
[1937] Trans-2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5-metilciclopentano-1- carboxilato de etila (179-5, 513 mg, 1,25 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (519,9 mg, 12,39 mmol) foram dissolvidos em THF (3 ml), MeOH (3 ml) e Água (1 ml) em um frasco de reação com barra de agitação e a solução resultante foi agitada à rt por 5 dias. A mistura de reação foi diluída em água (30 ml) e acidificada com solução HCl 1 N a ~pH 5. A solução foi, então, extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram, então, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até secar para produzir 179-6 cru (591 mg, 1,54 mmol, mistura de regioisômeros trans) como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS [M]- = 381,3.
[1938] Etapa 6. (trans-2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5- metilciclopentil)carbamato de terc-butila (179-7)
[1939] A um frasco de reação contendo ácido trans-2-((terc- butildifenilsilil)óxi)-5-metilciclopentano-1-carboxílico (179-6, 478 mg, 1,25 mmol), TBAB (60 mg, 0,19 mmol) e trifluorometanossulfonato de zinco (23 mg, 0,062 mmol, 0,4 M em THF) foi adicionado azida de sódio (298 mg, 4,58 mmol) e THF (4 ml) e o frasco de reação foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. Anidrido boc (320 mg, 1,47 mmol) e terc- butanol (0,072 ml, 0,75 mmol) foram, então, adicionados e a mistura resultante foi agitada a 40 °C por 24 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com 10% de solução de nitrito de sódio (25 ml) e acetato de etila (10 ml) e a agitação continuou à rt por 30 minutos. A solução foi diluída com acetato de etila (120 ml) e lavada com solução aq. saturada de bicarbonato de sódio (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc em heptano para produzir 179-7 (274 mg, 0,603 mmol, 48% de rendimento) como um líquido transparente, como uma mistura de regioisômeros trans. MS [M+H]+ = 454,4.
[1940] Etapa 7. (trans-2-hidróxi-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butila (179-8)
[1941] A um frasco de reação com barra de agitação contendo uma solução de (trans-2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butila (179-7, 162 mg, 0,358 mmol) em THF (2 ml) frasco TBAF 1M em THF (0,45 ml, 0,45 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 179-8 (92,1 mg, 0,342 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco, como uma mistura de regioisômeros trans. MS [M+H]+ = 216,3.
[1942] Etapa 8. ((1R,2S,5R)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)óxi)ciclopentil)carbamato de (179-10) e ((1S,2R,5S)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (179-11)
[1943] A um frasco de reação com barra de agitação foi adicionado 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (179-9, 89,8 mg, 0,422 mmol), (trans- 2-hidróxi-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butila (179-8, 92,1 mg, 0,428 mmol), NiCl2(glima) (4,5 mg, 0,020 mmol), dtbbpy (10 mg, 0,038 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (4,6 mg, 4,1 μmol) e o frasco de reação foi, então, purgada com gás nitrogênio. MeCN (2 ml) e 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (0,08 ml, 0,5 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada sob luzes LED azuis à rt por 3 d. A solução crua foi diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite®. O precipitado foi lavado com acetato de etila e o filtrado concentrado até secar. O material cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 55% de EtOAc em heptano para fornecer os produtos trans racêmicos. A mistura foi separada por SFC quiral (Coluna: 2,1 x 25,0 cm Chiralpak IH; CO2 cossolvente: IPA; Método isocrático: 35% de cossolvente em 80 g/min; Pressão de sistema: 150 bar) para produzir: Enantiômero 1 (179-10) (SFC Quiral Rt = 2,07 min, 24,0 mg, 0,068 mmol, 16% de rendimento) como um sólido branco, MS [M-tBu+H]+ = 292,3 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,71-4,50 (m, 2H), 3,61 (td, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,97-1,75 (m, 3H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H): Enantiômero 2 (179-11) (SFC Quiral Rt = 2,30 min., 25,0 mg, 0,071 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco, MS [M-tBu+H]+ = 292,3. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,74-4,49 (m, 2H), 3,61 (td, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H). A estereoquímica absoluta dos dois enantiômeros correspondentes aos dois picos do produto é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente.
[1944] Etapa 9. 5-(((1R,2R,3S)-2-amino-3- metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-12)
[1945] A um frasco de reação com barra de agitação contendo uma solução de ((1R,2S,5R)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (179-10, Pico 1, 24 mg, 0,069 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) e a solução resultante foi agitada à rt por 14 h. A solução foi, então, concentrada até secar. O produto obtido foi, então, azeotropado com metanol e diclorometano para produzir o 179-12 cru como uma goma transparente que foi conduzida para a etapa seguinte sem purificaçãoMS [M+H]+ = 248,3.
[1946] Etapa 10. 5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-13)
[1947] A um frasco de reação com barra de agitação contendo uma solução de 5-(((1R,2R,3S)-2-amino-3- metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-12, 25 mg, 0,069 mmol) e acetaldeído (0,02 ml, 0,356 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (78 mg, 0,368 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à rt por 23 h. A mistura de reação foi diluída em diclorometano e 50% de solução aq. de bicarbonato de sódio (10 ml) e passada através de um separador de fases. A solução aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram, então, concentradas até secar para produzir179-13 cru como um líquido âmbar. MS [M+H]+ = 304,3. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação.
[1948] Etapa 11. 2-(clorometil)-4-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentol)óxi)benzoato de etila (179-14)
[1949] A uma solução de 5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-13, 21 mg, 0,069 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,03 ml, 0,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 17 h. A mistura de reação foi concentrada e azeotropada com diclorometano para produzir 179-14 cru como um sólido marrom claro. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 368,3.
[1950] Etapa 12. Sal de 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona HC(O)OH (I-207)
[1951] A uma solução de 2-(clorometil)-4-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)benzoato de etila (179-14, 25,5 mg, 0,069 mmol) em DMF (0,5 ml) e DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) espargido com nitrogênio foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 18,8 mg, 0,114 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi espargida com nitrogênio novamente. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 20 h e, então, diluída com acetato de etila (40 ml). A mistura aquosa foi lavada com solução aquosa sat. de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH:EtOAc (v/v = 1:3) em DCM com 0,1% de modificador de trietilamina e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5 μm 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min.) para produzir o sal de formiato de I-207 (0,5 mg, 1 μmol, 2% de rendimento). MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,11-4,94 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,43-4,22 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 9,3, 5,0 Hz, 1H), 2,89-2,58 (m, 7H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,37 (dtd, J = 12,4, 10,2, 7,7 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[1952] Etapa 13. 5-(((1S,2R,5S)-2-amino-3-metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-15)
[1953] A um frasco de reação com barra de agitação contendo uma solução de ((1S,2R,5S)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (179-11, Pico 2, 25 mg, 0,072 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) e a solução resultante foi agitada à rt por 14 h. A mistura de reação foi concentrada até secar e, então, azeotropada com metanol e diclorometano para produzir o 179-15 cru como uma goma transparente. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 248,3.
[1954] Etapa 14. 5-(((1S,2s,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-16)
[1955] A um frasco de reação com barra de agitação contendo uma solução de 5-(((1S,2R,5S)-2-amino-3- metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-15, 26 mg, 0,072 mmol) e acetaldeído (0,02 ml, 0,4 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (82 mg, 0,39 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 23 h. A solução de reação foi diluída em diclorometano e 50% de solução aq. de bicarbonato de sódio (10 ml) e passada através de um separador de fases. A solução aquosa foi extraída com diclorometano e, então, concentrada até secar para produzir 179-16 cru (25 mg, 0,065 mmol, 90% de rendimento) como um líquido âmbar. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação. MS [M+H]+ = 304,4.
[1956] Etapa 15. 2-(clorometil)-4-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)benzoato de etila (179-17)
[1957] A uma solução de 5-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-16, 22 mg, 0,073 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,03 ml, 0,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 17 h. A solução de reação foi concentrada e azeotropada com diclorometano para produzir 179-17 cru como uma goma marrom escura. O material cru foi conduzido para a reação seguinte sem purificação.MS [M+H]+ = 368,3.
[1958] Etapa 16. 3-(5-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3- metilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I 208)
[1959] A uma solução de 2-(clorometil)-4-(((1S,2S,3S)-2- (dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)benzoato de etila (179-17, 26,7 mg, 0,073 mmol) em DMF (0,5 ml) e DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) e espargido com nitrogênio foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-1c, 19,5 mg, 0,118 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi espargida novamente com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 20 h e, então, diluída com acetato de etila (40 ml). A mistura foi lavada com solução aquosa sat. de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOH:EtOAc (v/v = 1:3) em DCM com 0,1% de modificador de trietilamina e, então, ainda purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: X-bridge C18 OBD 5 μm 30 x 50 mm; Condições: Água/MeCN com 0,1% de Ácido Fórmico 75 ml/min; injeção de 1,5 ml; Gradiente: 5 a 20% de MeCN, gradiente 3,5 min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-208 (1.1 mg, 2.27 μmol, 3% de rendimento): MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 5,12-5,01 (m, 1H), 4,764,66 (m, 1H), 4,44-4,22 (m, 2H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 180: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-202)
Figure img0629
[1960] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) em acetonitrila (5 ml), foi adicionado 2-etoxipropano-1,3-di-il bis(4- metilbenzenossulfonato) (54-1, 374 mg, 0,870 mmol) e DIPEA (0,36 ml, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados até secar. O material cru obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 6% de MeOH em DCM para produzir I-202 (25,0 mg, 0,0580 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 428,25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,52 (s l, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 2H), 2,87-2,810 (m, 5H), 2,60-2,32 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,39-1,38 (m, 1H), 1,07 (t, 6,8 Hz, 3H). Exemplo 181: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-203)
Figure img0630
[1961] A uma solução de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado bis(4-metilbenzenossulfonato) de 2- (piridin-3-ilóxi)propano-1,3-di-ila (181-6, 330 mg, 0,690 mmol) e DIPEA (0,45 g, 3,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 120 oC por 16 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro e concentradas até secar. O material cru obtido foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna: ZORBAXECLIPSEXDB C18 (150 mm x 19 mm), 5,0μ, Fase móvel-A: 0,01% de HCOOH (aq), Fase móvel-B: acetonitrila, Tempo (min)/%B: 0/5, 2/20, 10/40. Taxa de fluxo: 20 ml/min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para produzir I-203 (25,0 mg, 50,0 μmol, 9% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 477,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 8,208,17 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,58-4,22 (m, 3H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,12-2,67 (m, 4H), 2,60-2,32 (m, 4H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,441,41 (m, 1H).Exemplo 182: 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-213) e 3-(5-(((1S,2S)-2- (dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-214):
Figure img0631
[1962] Etapa 1. 5-bromo-4-fluoro-3-hidróxi-isobenzofuran- 1(3H)-ona (182-2)
[1963] A uma solução agitada de TMP (9.7 ml, 57 mmol) em THF (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado BuLi (2,7 M em heptano, 20,3 ml, 54,7 mmol) por gotejamento a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 min. a 0 °C. A mistura de reação foi, então, resfriada até cerca de -45 °C (com o uso de banho de gelo seco/MeCN) e ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (182-1, 4,99 g, 22,8 mmol), dissolvido em THF (15 ml), foi adicionado por gotejamento e a agitação continuou a -45 °C por 5 h. DMF (2,7 ml, 34 mmol) foi, então, adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi deixada aquecer até rt e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com HCl aq. 3M (40 ml) a 0 °C e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 182-2 (2,91 g, 11,4 mmol, 50% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 247,0. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,90 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s l, 1H).
[1964] Etapa 2. 3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (182-3)
[1965] A uma solução agitada de 182-2 (2,90 g, 11,7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sal de 3-aminopiperidina-2,6-diona HCl (1-1c, 2,90 g, 17,6 mmol) e NaBH(OAc)3 (6,22 g, 29,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 dias à rt. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 ml) e resfriada até 0 °C com banho de água/gelo, o que resultou na formação de precipitado. A mistura resultante foi filtrada e o sólido azul escuro foi lavado com Et2O (x3). O sólido obtido foi seco em um forno a vácuo para produzir 182-3 (1,89 g, 5,31 mmol, 45% de rendimento) como um sólido cinza. MS [M+H]+ = 341,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H).
[1966] Etapa 3. 3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (182-4)
[1967] A uma suspensão agitada de 182-3 (500 mg, 1,47 mmol) e DBU (0,44 ml, 2,9 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado SEMCl (0,39 ml, 2,2 mmol) em uma porção a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl sat. aq., extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 182-4 (232 mg, 0,463 mmol, 32% de rendimento) como um sólido sólido esbranquiçado. MS [M-H]- = 469,1. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,70 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,55 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,04 (ddd, J = 17,9, 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,35 (qd, J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1968] Etapa 4. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)carbamato de terc-butila (182-5)
[1969] A uma mistura de 182-4 (232 mg, 0,492 mmol), ((1S,2S)-2- hidróxiciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1e, 149 mg, 0,738 mmol), NiCl2(glima) (5,4 mg, 0,025 mmol), dtbbpy (6,6 mg, 0,025 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (5,5 mg, 4,9 μmol) em MeCN (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 0,13 ml, 0,74 mmol). A mistura resultante foi, então, vigorosamente agitada por 49 horas sob irradiação de luzes LED azuis à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de EtOH em DCM para produzir 182-5 (207 mg, 0,175 mmol, pureza ~50%, 36% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M-H]- = 590,1. O composto foi conduzido para a próxima etapa sem purificação adicional.
[1970] Etapa 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-213)
[1971] A uma solução de 182-5 (207 mg, 0,175 mmol, ~50% de pureza) em MeCN (1 ml) foi adicionado ácido metanosulfônico (0,11 ml, 1,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à rt. Et3N (0,37 ml, 2,6 mmol) foi, então, adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi deixada aquecer até a rt. N,N- dimetiletilenodiamina (0,03 ml, 0,3 mmol) foi adicionada e a agitação continuou de um dia para o outro à rt. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 sat. aq. e extraída com DCM:EtOH (v/v = 4:1) (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-213 (37 mg, 0,10 mmol, 58% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 362,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,53-4,27 (m, 3H), 3,38 (tt, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 2,88-2,66 (m, 2H), 2,41 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H, pico secundário em H2O residual), 2,04-1,97 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,46-1,34 (m, 1H).
[1972] Etapa 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4- fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-214)
[1973] A uma solução agitada de I-213 (35 mg, 0,097 mmol) e NaBH(OAc)3 (62 mg, 0,29 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado acetaldeído (0,02 ml, 0,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt por 35 min. A mistura de reação foi concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-214 (29 mg, 0,068 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 418,3. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,81 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,5, 7,3, 2,3 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 7,0, 3,1 Hz, 1H), 4,454,30 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 1H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,64-2,48 (m, 4H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 183: 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-215) e 3-(5-(((1S,2S)-2- (dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-216).
Figure img0632
[1974] Etapa 1. 4-Bromo-2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de metila (183-2):
[1975] A uma solução agitada de 4-bromo-5-fluoro-2-metilbenzoato (183-1, 2700 mg, 10,93 mmol) em DCE (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NBS (2140 mg, 12,02 mmol) seguido de AIBN (90 mg, 0,55 mmol), e a mistura resultante foi vigorosamente agitada a 85 °C por 8 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com Na2S2O3 sat. aq. e, então, extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 183-2 (3,37 g, 9,30 mmol, 85% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
[1976] Etapa 2. 3-(5-bromo-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (183-3):
[1977] A uma solução de 183-2 (3,37 g, 9,30 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sal de 3-aminopiperidina-2,6-diona HCl (1-1c, 2,30 g, 14,0 mmol), seguido de DIPEA (8,1 ml, 47 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 85 °C por 2 dias. O excesso de DIPEA foi removido pela concentração da mistura a um volume constante em 100 mbar e a uma temperatura de 40 °C. A mistura de reação foi, então, derramada em frasco cônico contendo H2O (80 ml). O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com H2O (x2) e Et2O (x2). O sólido obtido foi seco no forno a vácuo por 5 horas para produzir 183-3 (2,22 g, 6,51 mmol, 70% de rendimento) como um sólido cinza escuro. MS [M+H]+ = 341,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,39 (qd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H).
[1978] Etapa 3. 3-(5-bromo-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidina-2,6-diona (183-4)
[1979] A uma solução agitada de 183-3 (800 mg, 2,35 mmol) e DBU (0,70 ml, 4,7 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado SEMCl (0,62 ml, 3,5 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. DBU adicional (0,70 ml, 4,7 mmol) e SEMCl (0,62 ml, 3,5 mmol) foram adicionados a 0 °C e a agitação continuou por 2 horas à rt. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl sat. aq. e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 30% de acetona em heptano para produzir 183-4 (683 mg, 1,45 mmol, 62% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 471,2. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,23-5,09 (m, 3H), 4,36 (q, J = 16,2 Hz, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,99 (ddd, J = 17,9, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,87 (ddd, J = 18,0, 13,3, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (qd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1980] Etapa 4. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)piperidin-3-il)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil) carbamato de terc-butila (183-5)
[1981] A uma mistura de 183-4 (683 mg, 1,45 mmol), ((1S,2S)-2- hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila (1-1e, 350 mg, 1,74 mmol), NiCl2(glima) (16 mg, 0,072 mmol), dtbbpy (19 mg, 0,072 mmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (16 mg, 0,014 mmol) em MeCN (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,37 ml, 2,2 mmol) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 48 horas sob irradiação de luzes LED azuis à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, filtrada e concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para produzir 183-5 (420 mg, 0,639 mmol, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+Na]+ = 614,2. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,62-7,49 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,22-5,04 (m, 3H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,404,25 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,02-2,79 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
[1982] Etapa 5. 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-215)
[1983] A uma solução agitada de 183-5 (420 mg, 0,639 mmol) em MeCN (2 ml) foi adicionado ácido metanosulfônico (0,5 ml, 7 mmol) e a mistura resultante agitada de um dia para o outro à rt. Et3N (1,5 ml, 11 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi deixada ao ar livre até atingir a rt. N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,15 ml, 1,4 mmol) foi, então, adicionado e a agitação continuou de um dia para o outro à rt. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 sat. aq. e extraída com DCM:EtOH (v/v = 4:1) (x4). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-215 (183 mg, 0,496 mmol, 78% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 362,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,09 (dt, J = 13,1, 4,6 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 17,3, 7,2 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 17,3, 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,58 (m, 1H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,75-2,54 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,87-1,61 (m, 4H).
[1984] Etapa 6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-216)
[1985] A uma solução agitada de I-215 (150 mg, 0,415 mmol) e NaBH(OAc)3 (264 mg, 1,25 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado acetaldeído (0,07 ml, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até secar. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, com 1% de Et3N) em DCM para produzir I-216 (87,5 mg, 0,206 mmol, 50% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 418,2. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,45 (s l, 1H), 7,51 (dd, J = 9,8, 3,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 (ddd, J = 13,3, 5,3, 3,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,48-4,17 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,64 (s, 1H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Ensaios Biológicos e Dados
[1986] A atividade de um composto de acordo com a presente divulgação pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro.
Exemplo 184: Quantificação de Prolabel de níveis de proteína de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 em células 293GT
[1987] O sistema Prolabel da DiscoverX foi usado para desenvolver ensaios quantitativos e de alto rendimento para medir alterações nos níveis de proteína IKZF1, IKZF2 e GSPT1 em resposta aos compostos. O marcador prolabel é derivado do fragmento alfa da beta galactosidase e tem a seguinte sequência proteica:mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. O fragmento complementar de beta-galactosidase (de DiscoverX) é adicionado ao marcador prolabel para formar uma enzima beta galactosidase ativa cuja atividade pode ser medida com precisão. Desse modo, os níveis de uma proteína de fusão com o marcador prolabel podem ser quantificados em lisados celulares.
[1988] Os vetores lentivirais, com base na plataforma Invitrogen pLenti 6.2/V5 DEST que foram construídos, colocaram o marcador prolabel a montante de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 e expressaram a proteína de fusão de um promotor de CMV.
[1989] Para garantir a expressão moderada e consistente das proteínas de fusão de prolabel através de todas as células da população, foram construídas linhas celulares estáveis a partir de células que expressam uma única cópia do construto. O lentivírus empacotado com os construtos foi produzido com o uso do kit Virapower da Invitrogen. As células 293GT fortemente aderentes e as células GripTite 293 MSR da Thermo Fisher Scientific (Número de catálogo: R79507) foram infectadas com o vírus em baixa multiplicidade de infecção e selecionadas por 5 μg/mL de blasticidina por 2 semanas.
[1990] Os níveis de proteínas de fusão marcadas com prolabel nas linhas celulares tratadas com composto foram medidos da seguinte forma:
[1991] Dia 1, As células foram diluídas para 1,0 x 106 células/mL em meio de crescimento normal. 17,5 μl de células foram transferidas para placas em cada poço de uma placa branca sólida de 384 poços. As placas foram incubadas durante a noite em incubadora de cultura de tecidos a 37 °C.
[1992] Dia 2, Foram feitas diluições seriais de compostos em placas de 384 poços de estoques de 10 mM. 15 μl de DMSO foram adicionados a cada poço da placa de 384 poços. Na primeira coluna foram adicionados 15 μl do composto estoque. A solução foi misturada e 15 μl foram transferidos para a coluna seguinte. Isto foi repetido até que 20 diluições duplas foram preparadas. 2,5 μl de compostos diluídos foram transferidos para 60 μl de meio de cultura de células em outra placa de 384 poços e misturados bem. 2,5 μl dessa mistura foram adicionados às células transferidas para a placa. A concentração final de DMSO foi de 0,5% e a maior concentração de composto foi de 50 μM. As placas foram incubadas de um dia para o outro (por exemplo, cerca de 14 h, 18 h ou 24 h) em uma incubadora de cultura de tecidos a 37 °C.
[1993] Dia 3, As placas foram removidas da incubadora e deixadas equilibrar à rt por 30 minutos. Substrato Prolabel (Kit de detecção Prolabel DiscoverX PathHunter, Manual do usuário: 93-0180) foi adicionado como descrito pelos protocolos dos fabricantes. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por três horas e a luminescência foi lida com o uso de um leitor Envision (Perkin Elmer). Os dados foram analisados e visualizados com o uso do pacote de software Spotfire.
[1994] A Tabela 14 mostra a atividade de degradação das proteínas Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) e G1 para S de transição de fase 1 (GSPT1) de compostos da divulgação em ensaios Pro-label em células 293GT (% de degradação é em 10 μM).
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Exemplo 185: Quantificação de Potência Supressiva In vitro de células T Reguladoras Humanas Primárias Expandidas na Presença de Compostos Materiais e métodos Classificação de células Treg:
[1995] Cremes leucocitários humanos são obtidos junto à BioreclamationIVT, nos EUA. As células T CD4 + são isoladas dos ditos cremes leucocitários com o uso do Coquetel de enriquecimento de células T CD4 + RosetteSep Human (Stemcell technologies, EUA) e centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EUA), de acordo com as recomendações do fabricante. As células são ressuspensas em meio RPMI suplementado com solução de penicilina-Estreptomicina a 1%, Soro Bovino Fetal a 10%, HEPES (10 mM), MEM NEAA (100 nM), piruvato de sódio (1 mM) (todos os suplementos da Thermo Fisher Scientific, EUA) , a seguir denominado como RPMI completo (cRPMI), e repousadas de um dia para o outro a 37 °C, 5% de CO2 na presença de 2U/mL de rhIL-2 (Proleukin, Novartis). As células são coletadas e ressuspensas em autoMACS Running Buffer suplementado com BSA (Miltenyi Biotec, EUA) e marcadas com o uso de anticorpo CD4-FITC (clone RPA-T4), anticorpo CD25-APC (clone M- A251) (Biolegend) e CD25 Microbeads (Miltenyi Biotec, EUA). As células enriquecidas com CD25 são, então, isoladas com o uso do Separador autoMACS Pro. Uma população altamente purificada de células Treg é, então, obtida por classificação adicional de células CD4 + CD25Hi com o uso de um classificador de células Sony SH800. A população de células Treg resultante é rotineiramente acima de 90% pura de acordo com a expressão de FOXP3.
Expansão de células Treg:
[1996] As células Treg purificadas são transferidas para placas em cRPMI em placas de 96 poços de fundo redondo a uma densidade de 25.000 a 50.000 células por poço e ativadas na presença de 500 U/mL de rhIL2, e o expansor Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EUA) de acordo com às recomendações do fabricante, na presença ou ausência de 100 μM de rapamicina (Thermo Fisher Scientific, EUA). Os compostos da presente divulgação são, então, adicionados a uma concentração final de 10 μM e DMSO é adicionado como um controle de veículo. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por um total de 12 a 14 dias. O composto e rhIL2 são reabastecidos a cada 48 horas durante toda a cultura.
Análise fenotípica de células Treg expandidas:
[1997] As células são coletadas e contadas e a quantidade de expansão é calculada como (número de células recuperadas)/(número de células transferidas para placas). Uma fração das células é fixada e permeabilizada com o uso do kit Buffer de coloração eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EUA) e corada com anticorpo Helios-PECyanine7 (Clone 22F6). Para determinar a expressão de IL2, as células Treg expandidas são ainda incubadas na presença do Coquetel de Estimulação Celular eBioscience com Inibidores de proteína (Thermo Fisher Scientific) por 4 horas, seguido de fixação e coloração com anticorpo IL2-BV711 (clone MQ1-17H12) (Biolegend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise é realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA).
Análise funcional de células Treg expandidas:
[1998] As CMSPs humanas primárias são obtidas a partir de cremes leucocitários recém-preparados (BioReclamationIVT), com o uso de centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus, de acordo com as recomendações do fabricante. As células são, então, marcadas com éster N-succinimidil de diacetato de CFSE (5 (6)-carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EUA) e transferidas para placas em cRPMI triplicados em placas de 96 poços de fundo redondo, sozinhas ou com células Treg expandidas em uma razão PBMC:Treg 1:2. Os compostos da presente divulgação são, então, adicionados a uma concentração final de 10 μM e DMSO é adicionado como um controle de veículo. As células são ativadas com o uso do anticorpo anti-CD3 solúvel (clone OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EUA) a uma concentração final de 100 ng/ml. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por um total de 4 a 5 dias. No final da cultura, as células são coradas com o uso do corante de viabilidade azul vivo/morto (Thermo Fisher Scientific, EUA), conforme as instruções do fabricante, seguida de coloração com CD4- BUV737 (Clone SK3) (BDBiosciences, EUA) e CD8-BV711 (clone RPA- T8) (Biolegend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise é realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). A proliferação é avaliada em cada população como a proporção de células com CFSE diluído. A supressão é avaliada para cada condição em comparação com os respondentes transferidos para placas isoladamente.
[1999] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (4)

1. Uso de um composto selecionado dentre: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1-metiloctaidrociclopenta[b]pirrol-6-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-metoxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilóxi)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((1- (trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-fenoxicicloexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-3-(benzilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-3-(benzilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-3-(benzilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-3-(benzilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((3-(benzilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(isopropil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-metoxiciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxicicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-morfolinociclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dibenzilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; cis-3-(5-((2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; trans-3-(5-((2-(dietilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(metilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila; 1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila; 1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila; 1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila; 1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-metilpiperidina-4-carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-3-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-3-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-3-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-3-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((3-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1S,2S)-2-(benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1R,2R)-2-(benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1S,2R)-2-(benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1R,2S)-2-(benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(2-(benzilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4-aminotetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((4-(dietilamino)tetra-hidrofuran-3-il)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-(5-((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(2-(dietilamino)ciclobutóxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isopropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 2-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 2-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 2-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 2-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 2-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-(trifluorometil)piperidina-4-carbonitrila; 1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-(trifluorometil)piperidina-4-carbonitrila; 1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-(trifluorometil)piperidina-4-carbonitrila; 1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-(trifluorometil)piperidina-4-carbonitrila; 1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)-4-(trifluorometil)piperidina-4-carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2,2-difluoroetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(ciclopropilmetóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(benzilóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1- il)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(3,3-difluorociclobutóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(4-oxopiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol- 5(3H)-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(tetra-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-2- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-2- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-2- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-2- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-2- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(pirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-3- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-4- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-4- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-4- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-4- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-4- ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-etóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1R,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1R,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1R,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; (1S,4R)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; (1R,4r)-4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; (1R,4r)-4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; (1S,4r)-4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; (1r,4r)-4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)amino)metil)cicloexano-1-carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; trans-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; cis-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,5-oxazocan-5-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)(metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; trans-3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; cis-3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4- difluorocicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4,4- difluorocicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4,4- difluorocicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4,4- difluorocicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4,4-difluorocicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(terc-butóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(6-azaspiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1S,3R)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(((1s,3S)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(((1s,3S)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(((1s,3R)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(((1s,3s)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1R,3S)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(((1r,3R)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(((1r,3R)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(((1r,3S)-3- metoxicoclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(((1r,3r)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-tiomorfolinociclopentil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(ciclopropilmetóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi- isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi- isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi- isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi- isoindol-2-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((3aR,4R,7S,7aS)-octaidro-2H-4,7-epóxi-isoindol-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etóxi oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-etóxi oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-etóxi oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-etóxi oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-etóxi piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,4s)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(difluorometóxi)piperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,3-di-hidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)ciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(propilamino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(propilamino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(propilamino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(propilamino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dipropilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dimetilamino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((oxetan-3-ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxietil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-hidroxietil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-hidroxietil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-hidroxietil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-hidroxietil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(pirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-morfolinocicloexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((3-hidróxi-3-metilbutil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-hidróxi-2-metilpropil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1R,3R)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1R,3R)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1S,3r)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1r,3r)-3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1S,3s)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1S,3s)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1R,3s)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1- carbonitrila; (1s,3s)-3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrila; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,3R)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,3S)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((trans-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((trans-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((trans-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((trans-3- metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((trans-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1r,4r)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)amino)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((7-oxaspiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila; 1-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila; 1-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila; 1-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila; 1-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-metoxifenóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((pirazolo[1,5-a]pirimidin-6- ilmetil)amino)ciclo-hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorocicloexil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((2,4-difluorobenzil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1s,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,4s)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((cis-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((trans-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis(((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis(((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis(((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis(((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(bis(((1r,4R)-4-metoxicicloexil)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)óxi)ciclo-hexil)(metil)amino)metil)benzonitrila; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)ciclo-hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclo- hexil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(benzilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metóxi-4-metilpiperidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(propilamino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1r,4R)-4- metoxicicloexil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4- metoxicicloexil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1r,4r)-4- metoxicicloexil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metiloxetan-3- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)cicloeptil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(piridazin-3-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(2,2,2-trifluoroetóxi)azetidin-1- il)ciclopentil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)óxi)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S,3S,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S,3R,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R,3R,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R,3S,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)biciclo[2.2.1]heptan-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S,3S,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S,3R,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R,3R,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R,3S,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1- il)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)biciclo[2.2.1]heptan-2- il)óxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(pirazin-2-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(pirazin-2-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(pirazin-2-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(pirazin-2-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(pirazin-2-ilóxi)azetidin-1-il)ciclo- hexil)óxi)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminociclopentil)óxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((2-aminociclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; e 3-(5-((2-(dietilamino)ciclopentil)óxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; ou de um sal, estereoisômero, ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo, sendo que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
3. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2 selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
4. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, das quais pelo menos uma contém um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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