CN103781776A - 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的化合物，其中R1-R5和L如本发明所定义。本发明还提供了包含式(I)的化合物的药物组合物和组合和这种化合物作为端锚聚合酶抑制剂的用途和在治疗Wnt信号传导和端锚酶1和2信号传导相关障碍中的用途，所述障碍包括但不限于癌症。
Description
发明领域
本发明涉及新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物、包含它们的药物组合物和这种化合物作为端锚聚合酶抑制剂和在治疗Wnt信号传导和端锚聚合酶1和2信号传导相关障碍中的用途，所述障碍包括、但不限于癌症。
发明背景
进化保守的规范Wnt／β-连环蛋白信号传导级联控制许多后生动物发育的方面。该途径的邻近依赖性活化牵连胚胎细胞命运决断、干细胞调节和组织内环境稳定(Clevers，H.Cell2006，127，469-80)。
在许多癌症中观察到了因影响β-连环蛋白破坏复合物成分的Wnt蛋白表达或突变介导的途径的不适当活化，由此导致β-连环蛋白稳定。值得注意的是，肿瘤抑制物APC的截短的突变是结肠直肠癌中最普遍的遗传改变(Miyaki，M.等人Cancer Res1994，54，3011-20；Miyoshi，Y.等人Hum MolGenet1992，1，229-33；和Powell，S.M.等人Nature1992,359,235-7)。此外，分别在具有肝癌和结肠直肠癌的患者中鉴定了Axin1和Axin2突变(Taniguchi，K.等人Oncogene2002,21,4863-71；Liu，W.等人Nat Genet2000,26,146-7；Lammi，L.等人Am JHum Genet2004,74,1043-50)。这些体细胞突变导致β-连环蛋白的Wnt-不依赖性稳定和β-连环蛋白-介导的转录的组成型活化。
失调的Wnt途径活性还牵连许多其他的癌症(Polakis，P.Curr OpinGenet Dev2007,17,45-51；和Barker，N.等人Nat Rev Drug Discov2006,5,997-1014)，包括结肠直肠癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。与异常Wnt信号传导相关的其他障碍包括骨质疏松症、骨关节炎、多囊肾疾病、肺纤维化、糖尿病、精神***症、血管疾病、心脏病、不生肿瘤的增殖性疾病和神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。
多蛋白β-连环蛋白破坏复合物的有效组装依赖于其主要成分的稳态水平。已经报道了轴蛋白是调节β-连环蛋白破坏复合物有效性的浓度限制因子(Salic，A.等人Mol Cell2000,5,523-32；和Lee，E.等人PLoS Biol2003,1,E10)，且轴蛋白表达增加可以促进表达截短的APC的细胞系中的β-连环蛋白降解(Behrens，J.等人Science1998,280,596-9；Kishida，M.等人Oncogene1999,18,979-85；和Hart,M.J.等人Curr Biol1998,8,573-81)。因此，可能的情况是轴蛋白水平需要稳固调节以确保适当的Wnt途径信号传导。
目前已经发现通过经抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)端锚聚合酶1和端锚聚合酶2稳定轴蛋白可以促进β-连环蛋白降解，正如WO2009／059994和Huang等人(Huang S.M.等人Nature2009,461,614-620)所解释的。端锚聚合酶同种型与高度保守的轴蛋白结构域发生相互作用并且通过遍在蛋白-蛋白酶体途径刺激其降解。可以利用这种预先未知的稳定轴蛋白、由此促进β-连环蛋白降解的机制治疗Wnt信号传导相关障碍。轴蛋白是一系列生理学过程必需的调节剂，包括用于髓鞘再生的脑少突胶质细胞祖细胞分化(Fancy，S.等人Nature NeuroSci2011,14,1009-1017)和肺纤维化过程中上皮-间质过渡(UIsamer，A.等人J Bio Chem2012,287,5164-5172)。因此，通过稳定轴蛋白，端锚聚合酶抑制剂可以用作脑损伤后髓鞘再生和肺纤维化的疗法。
端锚聚合酶具有几种结合蛋白配偶体，包括TRF1，即双链端粒重复结合蛋白(Smith，S.等人Science1998,282,1484-1487)；NuMA，即有丝***纺锤体装配中的必需蛋白(Chang，W.等人Biochem J,2005,391,177-184)；IRAP，即涉及对胰岛素响应的葡萄糖摄取的膜内在蛋白质(Chi，N.W.等人J Biol Chem2000,275,38437-38444)；和Mcl-1，即凋亡前体蛋白(Bae，J.等人J Biol Chem2003,278,5195-5204)。
通过其不同的相互作用蛋白，端锚聚合酶蛋白质牵连不同的生物学功能。端锚聚合酶使TRF1聚(ADP-核糖基)化。使其从端粒中释放并且促进端粒接近端粒酶。因此，端锚聚合酶作为端粒酶导致的端粒伸长的正调节物起作用，这一结论得到如下发现支持：端锚聚合酶的长期超表达导致端粒伸长(Cook，B.D.等人Mol Cell Biol2002,22,332-242)。端粒酶对端粒的维持归因于癌细胞不受控制的增殖(Hahn，W.C.等人Nat Med1999,5,1164-1169)。端锚聚合酶可以通过抑制端粒酶的端粒接近性成为癌症疗法的靶标。端锚聚合酶抑制可以用作治疗具有广泛癌症的患者的有效癌症疗法，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌和乳腺癌。
端锚聚合酶还通过如下方式在细胞有丝***中起作用：1)在有丝***过程中使NuMA聚(ADP-核糖基)化并且调节其在纺锤极上的功能(Chang，W.等人Biochem J2005,391,177-184)；2)调节纺锤体组装和结构(Chang，P.等人Nature2004,432,645-649)；和3)维持端粒上的姐妹单体分辨(Dynek，J.等人Science2004,304,97-100)。抑制端锚聚合酶导致细胞有丝***阻滞或衰老且由此可以利用于治疗具有异常有丝***的疾病，例如癌症。实例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和黑素瘤。此外，将端锚聚合酶1鉴定为中心体簇集所需的基因，即具有额外中心体的癌细胞用于抑制多极有丝***并且能够进行两级***的机制(Kwon，M.等人Genes Dev2008,22,2189-2203)。因此，抑制端锚聚合酶可以利用于治疗具有中心体扩增的癌症，包括实体癌和血癌，实例包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和白血病。
此外，端锚聚合酶的细胞定位之一是位于与葡萄糖转运蛋白GLUT4囊泡共同定位的高尔基体，其中端锚聚合酶与IRAP结合且端锚聚合酶涉及调节脂肪细胞中的GLUT4运输(Chi，N.W.等人J Biol Chem2000,275,38437-38444)。端锚聚合酶-缺乏小鼠因脂肪酸氧化和胰岛素-刺激的葡萄糖利用增加而显示肥胖减少且能量消耗增加(Yeh，T.等人Diabetes2009)。这一结果支持了端锚聚合酶参与哺乳动物中的能量动态平衡和抑制端锚聚合酶可以利用于治疗代谢病，例如肥胖。
据报道端锚聚合酶为单纯疱疹病毒(HSV)靶向的宿主蛋白，由HSV通过高度磷酸化、核转运和蛋白酶体降解调节(Li Z.等人J of Virol2012,86,492-503)。更重要的是，有效的HSV病毒复制需要端锚聚合酶蛋白的酶活性。通过抑制剂XAV939抑制端锚聚合酶活性(WO2009／059994,Huang，S.M.等人Nature2009,461,614-620)抑制了HSV病毒蛋白表达并且减少病毒生长。因此，抑制端锚聚合酶可以用作抗病毒治疗剂，包括、但不限于治疗HSV感染。
因此，抑制端锚聚合酶(TNKS)和／或Wnt信号传导的化合物可以用于治疗由这种抑制介导的疾病。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中R1-R5和L如本文所定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合以及这种化合物作为端锚聚合酶抑制剂的用途和在治疗Wnt信号传导和端锚聚合酶1和2信号传导相关障碍中的用途，所述疾病包括、但不限于癌症。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物
其中：
X是NH或O；
Y是N或CH；
R1a和R1b各自独立地是C1-3烷基；或
R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1,2,3,6-四氢吡啶基环；
其中所述C5-7环烯基、3，6-二氢-2H-吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和苄基；
R2是H或C1-3烷基；
R3是氢、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或C1-6烷基，其任选地被1个取代基取代，所述取代基选自：甲氧基、氰基、C3-5环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-10元杂芳基和5-6元杂环基；
其中所述苯基、5-10元杂芳基和5-6元杂环基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷氧基、氰基和吗啉基-S(O)2-；且
R4是氢，L是C(O)、
或
且
R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；任选取代的1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基；
其中R5各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-3卤代烷基，
(e)C1-3烷氧基，其任选地被1个甲氧基、C3-5环烷基或苯基取代，
(f)C1-3卤代烷氧基，
(g)C3-6炔氧基，
(h)四氢吡喃基-O-，和
(i)C1-3烷基-C(O)NH-；
或
R4是氢，L不存在且R5是任选取代的苯并[d]异噁唑-3-基、任选取代的1H-吲唑-3-基或任选取代的1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基，其中R5各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或
R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3，4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，其各自通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多6个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。烷基可以任选地被一个或多个如所定义的取代基取代。除非另有提供，否则烷基是指具有1-6个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基和正-己基。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基部分(即-O-C1-6烷基，其中烷基如本文所定义)。烷氧基可以任选地被一个或多个如所定义的取代基取代。典型地，烷氧基具有1-6个碳原子。烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本文所用的术语“炔基”是指在链内具有具体数量的碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的不饱和支链或非支链烃链。例如，C3-6炔基是指具有3-6个碳原子的炔基。炔基可以具有一个或多个三键。炔基的有代表性的实例包括、但不限于丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文所用的术语“炔氧基”是指通过氧桥连接的烷基部分(即-O-C3-6炔基，其中炔基如本文所定义)。典型地，炔氧基可以具有3-6个碳原子。炔氧基的有代表性的实例包括、但不限于丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基和已炔氧基。
本文所用的术语“环烷基”是指3-5元单环饱和烃***。环烷基可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。环烷基包括环丁基、环戊基、环已基和环庚基。
本文所用的术语“环烯基”是指5-7元单环不饱和、但非芳族的烃环系。环烯基可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤代基团和部分例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是一、多-或全-卤化的。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个如本文所定义的卤素基团取代。卤代烷基可以是一卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。一卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或多个相同的卤原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基包含至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代-烷基是指全部氢原子被卤原子替代的烷基。
本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
本文所用的术语″杂芳基″是指具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元单环或双环芳族环系。除非另有指定，否则包含一个以上杂原子的杂芳基可以包含不同的杂原子。杂芳基可以任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-***基、4-或5-1,2,3-***基、四唑基、2,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-,4-或5-嘧啶基。术语“杂芳基”还指这样的基团，其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族基团或杂环基环稠合，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并噁庚因基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂庚因基。典型的稠合杂芳基包括、但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
本文所用的术语“杂环基”是指包含1-3个杂原子的5-7元单环饱和或不饱和环。杂环基环不是芳族的。包含一个以上杂原子的杂环基可以包含不同的杂原子。杂环基可以任选地被如本文所定义的一个或多个取代基取代。杂环基的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫戊环、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧杂噻烷、硫吗啉等。
当任意的基团或部分例如烷基、杂芳基、杂环基或苯基在本文中定义为“任选地被1个、1或2个或1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自”时，应理解该基团或部分是未取代的或被1个、1或2个或1-3个取代基取代，其中取代基各自独立地选自引述的取代基组。
本领域技术人员可以理解，可以制备式(I)化合物的盐，包括药学可接受的盐。可以在最终分离和纯化化合物的过程中在原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与适合的碱或酸反应制备这些盐。
药学可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物／氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物／盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐／碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯胺类、仲胺类和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明药学可接受的盐可以由碱或酸部分通过常规的化学方法合成。一般而言，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸反应制备。这种反应典型地在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则应用非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是期望的。另外适合的盐的清单可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
还可以制备式(I)的化合物的溶剂合物，包括药学可接受的溶剂合物。“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计算量的复合物。用于本发明目的的这种溶剂不干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例包括、但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。溶剂合物，其中水是溶剂分子，典型地称作水合物。水合物包括包含化学计算量的水的组合物以及包含可变量水的组合物。
本文所用的术语“药学可接受的”是指适合于制药应用的化合物。适用于药物的本发明化合物的盐和溶剂合物(例如水合物和盐的水合物)是这样的化合物，其中抗衡离子或相关溶剂是药学可接受的。然而，具有非药学可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂合物属于本发明的范围，例如用作制备本发明其他化合物或其药学可接受的盐和溶剂合物的中间体。
式(I)的化合物、包括其盐和溶剂合物可以以晶型、非晶型或其混合物的形式存在。化合物或其盐或溶剂合物还可以显示多态现象，即以不同晶型存在的能力。这些不同的晶型典型地称作“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但在填充、几何排列和其他结晶固态的描述特性方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理特性，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性。多晶型物典型地显示不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图案，其全部用于鉴定。本领域技术人员可以理解，例如，可以通过改变或调整用于结晶／重结晶式(I)的化合物的条件生产不同的多晶型物。
本发明还包括式(I)的化合物的不同的异构体。“异构体”是指具有相同组成和分子量、但在物理和/或化学特性方面不同的化合物。结构差异可以是组成方面的(几何异构体)或围绕偏振光平面旋转的能力方面的(立体异构体)。就立体异构体而言，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子且可以作为外消旋体、外消旋混合物和各对映体或非对映异构体出现。所有这种异构体形式均包括在本发明范围内，包括其混合物。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预以包括所有的互变体形式。
本发明化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以富含外消旋或对映异构体，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在一些实施方案中，每个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能，则在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明式(I)化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变体之一或其混合物的形式，例如为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
例如，可以基于成分的物化差异、通过色谱法和／或分级结晶将得到的任意异构体的混合物拆分成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过公知方法、例如通过分离使用旋光酸或碱得到的其非对映异构体盐并且释放旋光酸性或碱性化合物将任意得到的终产物的外消旋体或中间体拆分成旋光异构体。特别地，例如通过分级结晶使用旋光酸形成的盐，碱性部分由此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光异构体，所述的旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本发明包括式(I)的化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记化合物具有本文所给出的各通式所绘示的结构，只是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如是纳入放射性同位素例如例如3H和14C的那些，例如存在2H和13C。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。具体来说，18F或标记化合物对于PET或SPECT研究可能尤其优选。同位素标记的式(I)化合物通常可经由本领域技术人员公知的常规技术或与附带实施例和制备中所述类似的方法、用同位素标记的试剂取代预先使用的未经同位素标记的试剂来制备。
此外，用重同位素、特别是氘取代(即2H或D)因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减小或治疗指数改善。应理解，在本文的上下文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。这种重同位素、特别是氘的浓度可以被定义为同位素富集因子。本文所用的术语″同位素富集因子″指同位素丰度与具体同位素天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每一指定氘原子具有的同位素富集因子至少是3500(在每一指定氘原子上的氘掺入52.5％)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
代表性的实施方案
本发明的不同实施方案如本文所定义。认为每一实施方案中的具体特征可以与其他具体特征合并，得到另外的实施方案。
在本发明的一个实施方案中，X是NH，Y是N。
在本发明的另一个实施方案中，R1a和R1b均为甲基。
在另一个实施方案中，R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1,2,3,6-四氢吡啶基环。适合地，R1a和R1b与所连接的原子一起形成C5-7环烯基环、3,6-二氢-2H-吡喃基环或1,2,3,6-四氢吡啶基环。
在本发明的另一个实施方案中，X是NH，Y是N，R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环，优选未取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环。在另一个实施方案中，X是NH，Y是N，R1a和R1b形成下式的任选取代的、优选未取代的4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基：
在另一个实施方案中，R2是H或甲基。适合地，R2是H。
在另一个实施方案中，R3是H、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或未取代的C1-6烷基。例如，R3是H、甲基、新戊基、2-甲基-丁基、异丁基、丙-2-炔基、正-丙基、2-氟-乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。适合地，R3是H或未取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R3是任选取代的C1-6烷基。适合地，R3是1-苯乙基、环丙基甲基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、苯并[d]噻唑-2-基甲基、3-甲氧基苄基、3-氟苄基、吡啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、4-氟苯基乙基、2,4-二氟苯基乙基、苄基、环丙基乙基、氰基甲基、5-氰基-噻吩-2-基甲基、5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-2-基甲基、1-噻吩-2-基-乙基或2-甲氧基乙基。
在另一个实施方案中，R4是H，L是C(O)，R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基；任选取代的2,3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；任选取代的1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基。适合地，R5是吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基或1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基。适合地，R5是任选取代的苯基。更适合地，R5是任选被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素，适合地为氟或氯或C1-3烷氧基。甚至更适合地，R5是4-氟苯基、4-氯苯基、4-异丙氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-苯氧基-苯甲酰基、4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基、4-甲基苯基、4-丙氧基苯基、4-环丙基甲氧基苯基、4-环丁基甲氧基苯基、4-四氢-吡喃-4-基氧基苯基、(2-环丙基-乙氧基)苯基、2-甲氧基-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-氟苯基。
在另一个实施方案中，R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3,4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，两者均通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基、适合地为1个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、例如氟和C1-6烷氧基、例如甲氧基。
本发明的具体化合物包括：
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]-嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-((R)-1-苯乙基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，6,7,8，9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,6,7-四氢-3H-环戊并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-新戊基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基）乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-((S)-1-苯乙基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-((S)-2-甲基-丁基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丁基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(2-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(2，4-二氟苄基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(5-氰基-噻吩-2-基甲基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-[5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-N-(4-氧代-3,5,7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-(2，2,2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3，5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)乙酰胺；
2-[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(5-氟-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4，5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(1-氧代-3,4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)乙酰胺；
2-(4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)2-[4-(4-丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-环丁基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-{4-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-环丙基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-5,8-二氢-1H,6H-吡喃并[3，4-c]吡喃-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(8-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲基)-乙酰胺；和
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1-(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺。
例举性实施方案
实施方案1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐
其中：
X是NH或O；
Y是N或CH；
R1a和R1b各自独立地是C1-3烷基；或
R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1,2,3,6-四氢吡啶基环；
其中所述C5-7环烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和苄基；
R2是H或C1-3烷基；
R3是氢、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或C1-6烷基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：甲氧基、氰基、C3-5环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-10元杂芳基和5-6元杂环基；
其中所述苯基、5-10元杂芳基和5-6元杂环烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷氧基、氰基和吗啉基-S(O)2-；且
R4是氢，L是C(O)、
或
且
R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的2，3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；任选取代的1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基；
其中R5各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-3卤代烷基，
(e)C1-3烷氧基，其任选地被一个甲氧基、C3-5环烷基或苯基取代，
(f)C1-3卤代烷氧基、
(g)C3-6炔氧基、
(h)四氢吡喃基-O-，和
(i)C1-3烷基-C(O)NH-；
或
R4是氢，L不存在，R5是任选取代的苯并[d]异噁唑-3-基、任选取代的1H-吲唑-3-基或任选取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基，其中R5各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或
R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3,4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，其各自通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基。
实施方案2.实施方案1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是NH且Y是N。
实施方案3.实施方案1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b均为甲基。
实施方案4.实施方案1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1,2,3,6-四氢吡啶基环。
实施方案5.实施方案1、2和4任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环。
实施方案6.实施方案1-5任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是H或甲基。
实施方案7.实施方案1-6任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是H、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或未取代的C1-6烷基。
实施方案8.实施方案1-7任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是任选取代的C1-6烷基。
实施方案9.实施方案1-8任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是H，L是C(O)，R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基；任选取代的2,3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；任选取代的1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基。
实施方案10.实施方案9的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是任选取代的苯基。
实施方案11.实施方案1-8任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3,4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，两者均通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基。
一般合成方法
可以通过不同方法制备本发明的化合物，包括标准化学方法。示例性一般合成方法如下所示且所制备的本发明的具体化合物在实施例中给出。
可以通过如部分在如下合成方案中所示的有机化学领域公知的方法制备式(I)的化合物。在如下所述的方案中，应充分理解，如果必要，根据一般原理或化学，使用用于敏感性或反应性基团的保护基。根据标准有机合成方法操作保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第3版，Wiley，New York1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的便利阶段除去这些基团。选择的方法以及反应条件及其执行顺序应与式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员会识别立体中心是否存在于式(I)的化合物中。因此，本发明包括可能的立体异构体且不仅包括外消旋化合物，也包括各对映体。当期望化合物为单一对映体时，可以通过立体特异性合成或通过拆分终产物或任意便利的中间体得到。拆分终产物、中间体或原料可以通过本领域公知的任意适合的方法进行。例如，参见“Stereochemistry of OrganicCompounds”，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-interscience，1994)。
可以由商购原料制备本文所述的化合物或使用公知有机、无机和／或酶方法合成。
方案1：2-氨基甲基-3H-嘧啶酮类的合成
a)KOtBu，CO(OMe)2；b)i.2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐，NaOEt，EtOH ii.H2，Pd／C，MeOH
由适当取代的β-酮酯类制备中间体II，所述的β-酮酯类可以由商品来源得到或可以由适合的酮类通过与叔丁醇钾在碳酸甲酯中反应制备。可以通过使β-酮酯与2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐和碱例如醇盐碱例如乙醇钠在极性溶剂；如极性质子溶剂例如乙醇中反应形成嘧啶酮。氢解用适合的催化剂例如披钯碳或氢氧化钯在适合的溶剂例如甲醇中形成的Cbz保护基得到伯胺。
方案2：可选的2-氨基甲基-3H-嘧啶酮类的合成
a)TEA，2-氯乙脒，MeOH；b)i.NaN3，H2O／丙酮ii.Ph3P，THF
存在另外的制备氨基甲基嘧啶酮类的方法，包括通过2-氯甲基乙酰胺在适合的碱例如三乙胺的存在下在适合的溶剂例如甲醇中将β-酮酯类转化成氯甲基嘧啶酮类。通过使氯甲基嘧啶酮与叠氮化物源例如叠氮化钠在适合的溶剂例如水和丙酮共溶剂***中反应形成叠氮化物。在适当的反应条件下例如用三苯膦在适合的溶剂例如THF中处理还原叠氮化物也可以得到2-氨基甲基-3H-嘧啶酮类。
方案3：
a)R3-CHO，SiCNBH3，AcOH，EtOH；b)R3CH2Br，TEA，DMF或R3CH2X,120℃，5min
可以通过用适合的醛还原氨基化或使用标准有机化学方法通过用适合的烷基卤烷基化制备仲胺(III)。
方案4：2-烷基氨基甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮类的合成
a)R3NH2，TEA120℃，5min；或R3NH2，TEA或DIEA，EtOH，65℃，15h
可以通过不同方法形成2-烷基氨基甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮类，包括用适合的烷基化试剂使适当取代的胺烷基化，其中用过量胺促进，或使用适合的碱，例如三乙胺，在适合的溶剂例如乙醇中，在0-150℃的温度下。
方案5：2-烷基氨基甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮类的合成
a)二碳酸二叔丁酯，TEA，DCM或二碳酸二叔丁酯，β-环糊精，水；b)i.BocNHR2，NaH，THF或DMF ii.HCl，二噁烷，MeOH
可以通过不同方法形成2-烷基氨基甲基-3,4a,5,7,8,8a-六氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮类，包括用适合的烷基化试剂使适当取代的Boc-保护的胺烷基化，在适合的碱例如氢化钠或KHMDS的存在下，在适合的溶剂例如THF或DMF中，在-78-50℃的温度下。
方案6：螺[茚-2,4′-哌啶]-1(3H)-酮的合成
a)NaOH，H2O；b)NaH，DMF，50℃；c)6N HCl，回流
可以通过不同方法，包括如下所述的那些方法形成取代的螺[茚-2,4′-哌啶]-1(3H)-酮类。可以通过用适合的保护基例如氨基甲酸叔丁酯、例如氨基甲酸乙酯、通过与氨基甲酰基化试剂例如氯甲酸烷基酯类、例如氯甲酸乙酯在适合的溶剂例如水中在碱例如NaOH的存在下在-40℃-40℃温度下反应保护双-(2-溴-乙基)-胺合成适合的双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸烷基酯，例如双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸乙酯。可以通过使适合的酮例如取代的茚满酮与强碱例如氢化钠在极性溶剂例如DMF中在0℃-100℃温度下反应形成被保护的螺[茚-2,4′-哌啶]-1(3H)-酮类。可以通过不同方法，例如用强酸或碱例如6N HCl在0℃-100℃温度下处理使哌啶基氮脱保护。
方案7：4-(5-芳基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-哌啶类似物的合成
a)NH2NH2，EtOH，回流；b)ArC(NH)OEt，EtOH，回流；c)TFA，DCM
可以通过不同方式合成4-(5-芳基-杂芳基)-哌啶类似物，例如4-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-哌啶。可以通过用适合的试剂例如水合肼在适合的溶剂中例如乙醇中在20℃-回流温度下处理将适当保护的哌啶基中间体例如4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-叔-丁酯转化成杂环前体例如酰肼生成杂环，例如噁二唑。然后可以通过与适合的试剂例如亚氨酸烷基酯例如苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐在适合的条件下例如在回流加热条件下在适合的溶剂例如乙醇中反应由这种杂环前体形成该杂环。根据吡啶基中间体上保护基的选择的不同(如果有的话)，可能需要另外的脱保护步骤，例如用适合的试剂例如酸例如TFA在适合的溶剂例如DCM中除去Boc基团。
方案8：通过弗瑞德-克来福特反应合成4-苯甲酰基-哌啶基酮类
a)AlCl3或MeAlCl2，-20℃-150℃，净或在DCM或1，2-二氯乙烷)中
存在制备4-苯甲酰基-哌啶基酮类的不同方法，包括弗瑞德-克来福特酰化条件，例如使适合的酰氯例如1-乙酰基哌啶-4-羰基氯于适当取代的苯衍生物例如1,3-二氟苯反应，其中使用路易斯酸催化剂，例如氯化烷基铝或AlCl3，在净或在适合的溶剂中，例如1,2-二氯乙烷，在-20-150℃温度下。
方案9：由Weinreb酰胺类合成4-芳基-哌啶基酮类
a)Ar-Br，nBuLi，THF，-78℃或Ar-MgBr，THF，0℃；b)TFA，DCM
可以通过如方案9中所示的Weinreb酮合成来合成7。在该方案中，用格利雅试剂或有机金属试剂例如正丁基锂在R5-Br的存在下处理Weinreb酰胺8，形成酮9。通过在二氯甲烷中添加三氟乙酸将9的叔-丁基保护基除去，得到仲胺仲胺7。
方案10：通过硫酯-硼酸交叉偶合合成芳基-哌啶-4-基-甲酮类似物
a)ArSH(Ar=Ph或4-MePh)，HATU，DIEA，DMF；b)R-B(OH)2)，Pd2(dba)3，配体TFP，噻吩-2-甲酸亚铜(I)，DME，50℃；c)TFA，DCM或4N HCl，二噁烷
还可以如方案10中所示通过硫酯硼酸交叉偶合反应合成7。通过用适合的芳基硫醇在HATU、DIEA和DMF的存在下处理10得到硫酯11。通过在钯金属催化剂例如Pd2(dba)3的存在下，在三(2-呋喃基)膦和噻吩-2-甲酸乙酸亚铜(I)的存在下在二甲氧基乙烷(DME)中通过添加适合的硼酸将11转化成酮12。通过在二氯甲烷中添加三氟乙酸将9的叔-丁基保护基除去，得到仲胺7。
方案11：哌啶-1-基乙酸的合成
a)i.TEA，MeCN，回流；ii.(任选的)NaOH或LiOH，MeOH／H2O
可以通过不同方法由适当取代的哌啶合成取代的哌啶-1-基乙酸，包括使用乙酸合成子例如卤代乙酸酯或卤代乙酸例如2-溴乙酸乙酯或溴乙酸，在碱例如胺碱例如三乙胺的存在下，在适合的溶剂例如乙腈中，在适合的温度例如回流温度下使哌啶烷基化。在这种烷基化后，使用适合的试剂例如强碱例如NaOH水溶液、在极性溶剂例如乙醇中在0℃-100℃温度水解乙酸酯。
方案12：4-(4-烷氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸类似物的合成
a)ROH，NaOH，H2O
可以通过不同方法合成4-(4-烷氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸类似物，包括在适合的底物上的取代反应，例如[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸，使用适合的亲核体，例如醇盐，典型地在适合的溶剂中在原位生成的醇盐，所述的溶剂例如醇或醇水混合物，例如乙醇-水，通过适合的碱，例如强碱，例如氢氧化钠，在0℃-100℃的温度。
方案13：
a)EDCI，HOBt或HATU，TEA或DIPEA，DCM或DMF
可以通过不同方法合成式(I)的化合物，包括形成酰胺键。可以通过不同方法形成酰胺键，包括使用适合的活化剂，例如碳二亚胺，例如EDCI，使用有助于形成反应中间体的试剂，例如活化酯，使用适合的试剂，例如HOBt或HATU，在碱例如三乙胺或DIEA的存在下，在适合的溶剂中，例如DCM或DMF。
组合物
在另一个方面中，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。可以为具体施用途径配制药物组合物，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，可以将本发明的药物组合物制成固体剂型(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或液体剂型(包括但不限于溶液、混悬液或乳剂)。可以对药物组合物进行常规制药操作，例如灭菌和／或可以包含常用惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物为含有活性成分以及下列成分的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和／或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和／或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和／或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和／或
e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可以根据本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或包肠溶衣。
口服施用的适宜组合物包含有效量的本发明式(I)化合物或其药学可接受的盐，该组合物可以为片剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物通过药物组合物制备领域任何已知的方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以提供药用美观可口的制剂产品。片剂可以含有活性成分和适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。此类赋形剂为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂为不包衣的或者通过已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的延缓作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)介质混合。
一些可注射的组合物为等渗水溶液或悬浮液，栓剂最好自脂肪乳剂或混悬液制备。所述组合物可以为灭菌的和／或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和／或缓冲剂。此外，其还可以含有其他治疗有价值的物质。所述组合物可以分别通过常规的混合、粒化或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用包含无水或低水分成分和低水分或低湿度条件制备。可以制备无水药物组合物并且贮存，使得其无水性得以维持。因此，使用已知防止接触水的材料包装无水组合物，使得可以将它们包括在适合的配方药盒内。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包和条状包。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物降解的速率的试剂。这种在本文中称作″稳定剂”的试剂包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的药物组合物或组合可以是单位剂量形式，对约50-70kg的个体而言约1-1000mg活性成分或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或其组合的治疗有效量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、所治疗的障碍或疾病或其严重性。本领域的临床医生、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的活性成分各自的有效量。
使用方法
式(I)化合物是端锚聚合酶抑制剂且由此可以用于治疗由端锚聚合酶介导的疾病，包括Wnt信号传导相关障碍和端锚聚合酶1和2(TNKS／TNKS2)信号传导相关障碍。
Wnt信号传导相关障碍包括与异常Wnt信号传导相关的疾病和病症，包括但不限于Wnt信号传导相关癌症(例如结肠直肠癌、恶性髓母细胞瘤和其他原发性CNS恶性神经外胚瘤；横纹肌肉瘤；肺癌特别是小细胞肺癌；肠衍生的肿瘤，包括但不限于食道癌、胃癌、胰腺癌和胆管***癌、***癌和膀胱癌和肝癌)等；不生肿瘤的增值性疾病，例如增生性皮肤障碍(例如银屑病、皮炎)；骨质疏松症；骨关节炎；纤维化；精神***症；血管疾病；心脏病；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病；髓鞘再生，包括脑和／或脊髓损伤后髓鞘再生；和肺纤维化。Wnt信号传导异常增量调节与癌症、骨关节炎和多囊肾病相关，而Wnt信号传导异常减量调节与骨质疏松症、肥胖、糖尿病和神经元变性性疾病相关。
端锚聚合酶信号传导相关障碍包括与端锚聚合酶1和2异常信号传导相关的疾病和病症，包括、但不限于癌症(例如白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、卵巢癌和乳腺癌)、代谢病和病毒感染(例如单纯疱疹病毒感染)。
术语本发明化合物的″治疗有效量″是指引起个体生物学或医学响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的式(I)的化合物的用量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在对个体施用时有效地达到如下目的的式(I)的化合物的用量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和／或改善病症或障碍或疾病，其(i)由端锚聚合酶介导或(ii)与端锚聚合酶活性相关或(iii)特征在于端锚聚合酶活性(正常或异常)；或(2)降低或抑制端锚聚合酶活性或(3)减少或抑制端锚聚合酶表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在对细胞或组织或非细胞生物材料或介质施用时有效地至少部分降低或抑制端锚聚合酶活性或至少部分减少或抑制端锚聚合酶表达的式(I)的化合物的用量。
本文使用的术语“个体”指动物。该动物的典型为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(如，人类，包括雄性和雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体为灵长类动物。在其他实施方案中，个体为人类。
本文所用的术语“抑制”指减少或抑制指定病症、症状或障碍或疾病，或者指显著减少生物活性或过程的基线活性。
如本文所用，在一个实施方案中，任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍的改善(即减缓或抑制或减少疾病发展或至少一种其临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗″是指缓解或改善至少一种身体参数，包括可能无法被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗″是指在身体方面(例如稳定可辨别的症状)、生理学(例如稳定身体参数)方面调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗″是指预防或延缓疾病或障碍发作或发展或进展。
如本文使用，如果个体能够从此类治疗中在生物、医药或生活质量方面获益，那么该个体为“需要”治疗。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施方案中，所述疗法选自可以通过端锚聚合酶抑制治疗的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是Wnt信号传导相关障碍。在另一个实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号传导相关疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、胆管***癌、卵巢癌、乳腺癌、***癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。在另一个实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病是Wnt信号传导相关障碍。在另一个实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号传导相关障碍。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、胆管***癌、卵巢癌、乳腺癌、***癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。在另一个实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供了端锚聚合酶抑制介导的疾病的治疗方法，包括对有此需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，所述疾病是Wnt信号传导相关障碍。在另一个实施方案中，所述疾病是端锚聚合酶信号传导相关障碍。在一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、胆管***癌、卵巢癌、乳腺癌、***癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症，特别地，癌症选自白血病、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。在另一个实施方案中，所述疾病是选自结肠癌、胰腺癌和乳腺癌的癌症。
组合
可以将本发明的化合物与一种或多种治疗剂同时施用、在其之前或之后施用。可以通过相同或不同施用途径分别施用本发明的化合物或与另外的活性剂共同在同一药物组合物中施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和至少另一种治疗剂的产品，其作为组合制剂用于同时、单独或依次在疗法中使用。在一个实施方案中，该疗法是治疗TNKS抑制介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式(I)的化合物和另外的治疗剂或在单独剂型中的式(I)的化合物和另外的治疗剂的组合物，例如，以药盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，该药物组合物可以包含如上所述的药学可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种单独的药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含用于单独保留所述组合物的用具，例如容器、分装小瓶或分装箔袋。这种药盒的实例是泡罩包，作为典型用于包装片剂、胶囊等。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服或胃肠外，用于在不同剂量间隔施用单独的组合物或彼此逐步增高单独组合物剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用用说明书。
在本发明的联合疗法中，本发明的化合物和另一种治疗剂可以由通过相同或不同制造商制备和／或配制。此外，本发明的化合物和另一种治疗剂可以一起用于联合疗法：(i)在临床医师给予联用产品前(例如在包含本发明的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在施用前即刻由临床医师自身(或在临床医师指导下)；(iii)患者自身，例如在依次施用本发明化合物和另一种治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)的化合物在治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症中的用途，其中制备用于与另一种治疗剂一起施用的药物。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症中的用途，其中将该药物与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中制备式(I)的化合物，用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症的方法中的另一种治疗剂，其中制备另一种治疗剂，用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中将式(I)的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症的方法中的另一种治疗剂，其中将另一种治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物在治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症中的用途，其中患者已经在先用另一种治疗剂治疗(例如24小时内)。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗端锚聚合酶抑制介导的疾病或病症中的用途，其中患者在先已经用式(I)的化合物治疗(例如24小时内)。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自、但不限于Hedgehog拮抗剂、P13K抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、IAP(细胞凋亡蛋白抑制剂)抑制剂、烷化剂、抗代谢药、微管抑制剂、端粒酶抑制剂、PARP抑制剂和RAF抑制剂。
Hedgehog拮抗剂的实例是2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也称作GDC-0449且描述在PCT公开号WO06／028958中)和Erismodegib(也称作LDE225)。
P13K抑制剂的一些实例包括：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称作GDC0941且描述在PCT公开号WO09／036082和WO09／055730中)和2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称作BEZ235或NVP-BEZ235且描述在PCT公开号WO06／122806中)。
促***原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂的实例是XL-518(Cas No.1029872-29-4，购自ACC Corp.)。
酪氨酸激酶抑制剂的一些实例包括：厄洛替尼盐酸盐(由Genentech／Roche在商品名下销售)、Linifanib(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称作ABT869，购自Genentech)、苹果酸舒尼替尼(由Pfizer在商品名
下销售)、波舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，也称作SKI-606且描述在美国专利US6,780,996中)、达沙替尼(由Bristol-Myers Squibb在
商品名下销售)、帕唑帕尼(也称作ArmalaTM，由GlaxoSmithKline在
商品名下销售)和伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(由Novartis在和
商品名下销售)。
IAP(细胞凋亡蛋白抑制剂)抑制剂的实例是(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(也称作LCL161且描述在PCT公开号WO2008／016893中)。
烷化剂的一些实例包括：替莫唑胺(由Schering-Plough／Merck在
和
商品名下销售)、更生霉素(也称作放线菌素-D且在商品名下销售)、美法仑(也称作L-PAM、L-沙可来新和苯基丙氨酸氮芥，在
商品名下销售)、六甲蜜胺(也称作六甲三聚氰胺(HMM)，在
商品名下销售)、卡莫司汀(在
商品名下销售)、苯达莫司汀(在
商品名下销售)、白消安(在
和
商品名下销售)、卡铂(在
商品名下销售)、洛莫司汀(也称作CCNU，在
商品名下销售)、顺铂(也称作CDDP，在
和
-AQ商品名下销售)、苯丁酸氮芥(在
商品名下销售)、环磷酰胺(在
和
商品名下销售)、达卡巴嗪(也称作DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，在DTIC-
商品名下销售)、六甲蜜胺(也称作六甲三聚氰胺(HMM)，在
商品名下销售)、异环磷酰胺(在商品名
下销售)、丙卡巴肼(在
商品名下销售)、氮芥(也称作氮芥、氮芥和mechloroethamine hydrochloride，在商品名下销售)、链佐星(在商品名
下销售)，噻替派(也称作硫磷酰胺和TESPA和TSPA，在
商品名下销售。
抗代谢药的一些实例包括：claribine(2-氯脱氧腺苷，在
商品名下销售)、5-氟尿嘧啶(在商品名
下销售)、6-硫代鸟嘌呤(在
商品名下销售)、培美曲塞(在商品名
下销售)，阿糖胞苷(也称作阿糖胞嘧啶(Ara-C)，在Cytosar-商品名下销售)，阿糖胞苷脂质体(也称作脂质体Ara-C，在DepoCytTM商品名下销售)、地西他滨(在
商品名下销售)、羟基脲(在
DroxiaTM和MylocelTM商品名下销售)、氟达拉滨(在商品名
下销售)、氟尿苷(在商品名下销售、克拉屈滨(也称作2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，在LeustatinTM商品名下销售)、甲氨蝶呤(也称作甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX)，在
和TrexallTM商品名下销售)和喷司他丁(在
商品名下销售)。
微管抑制剂的一些实例是长春瑞滨(在
商品名下销售)、长春地辛(在
商品名下销售)、雌氮芥(在
商品名下销售)、长春新碱
三氯苯达唑
塞克硝唑、喹法米特、喹法米特、甲苯达唑、灰黄霉素、氟苯达唑、艾立布林、秋水仙碱、环苯达唑、卡巴他赛、阿苯达唑和长春瑞滨。
端粒酶抑制剂的实例是伊美司他。
PARP抑制剂的一些实例包括：奥拉帕利(来自Astrazeneca)、iniparib(也称作BSI-201)、AGO14699(Pfizer)、veliparib(也称作ABT-888，来自Enzo)和MK4827(Merck)。
RAF抑制剂的一些实例包括：2-氯-5-[2-苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]苯酚(也称作L-779450)、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺(也称作ZM-336372)和索拉非尼(由Bayer作为
销售)。
中间体和实施例
下列实施例仅用于示例目的，但不以任何方式起限定作用。
所用缩写是本领域中常用的那些或如下：
中间体1：4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯
在-10℃在2h向在氮气保护下的四氢-吡喃-4-酮(1.3kg，12.98mol)和碳酸二甲酯(11.69kg，129.8mol)的溶液中分部分的溶液中加入叔丁醇钾固体(1.89kg，16.08mol)。添加后将该混悬液在室温搅拌10h。LCMS(215nm)显示四氢-吡喃-4-酮已经完全耗尽。用HCl(2N)将该反应体系酸化至pH6～7，然后分离各相。用水(3L×2)洗涤有机相，用MTBE(2.5L×2)萃取合并的水相。在25℃减压浓缩合并的有机相，以除去大部分MTBE。在74℃用油泵(～200Pa)蒸馏出残余物，得到标题化合物，为无色油状物(545g，26.3％)。CHN分析：计算值(结果)。C53.16(53.10)，H6.37(6.245)，N0.00(0.00)。
中间体2：2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐
向氰基甲基氨基甲酸苄酯(65.4g，344mmol)在甲醇中的溶液中加入甲醇钠(7.86mL，34.4mmol，25％的甲醇溶液)。将该混合物在环境温度搅拌24h。然后加入氯化铵(18.4g，344mmol)。将该混合物在环境温度再搅拌24h，减压浓缩。将得到的物质中加入己烷／乙酸乙酯(1∶1)(240mL)和***(50mL)，在环境温度搅拌1.5h，然后过滤，得到标题化合物，为淡黄色固体(78.8g，94％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(br.s.，4H)，7.78(t，J=5.5Hz，1H)，7.24-7.47(m，5H)，5.07(s，2H)，3.98(d，J=5.5Hz，2H)。MS m／z208.2(M+1)，保留时间=0.64min。
中间体3：(4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
向4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(51.1g，323mmol)和2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄酯盐酸盐(78.8g，323mmol)在无水乙醇中的溶液中加入乙醇钠(122mL，323mmol，21％的乙醇溶液)。以机械方式搅拌该混合物，回流加热24h，冷却至环境温度，过滤，得到标题化合物(55.6g，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(br.s.，1H)，7.69(t，J=5.8Hz，1H)，7.15-7.44(m，5H)，4.99-5.08(m，2H)，4.35(s，2H)，4.04-4.11(m，2H)，3.84(t，J=5.3Hz，2H)，2.48-2.57(m，2H)。MSm/z316.2(M+1)，保留时间=1.10min。
可选方法
向在甲醇(67.5mL)中的2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸苄酯(1.77g，8.54mmol)中的溶液中加入4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.35g，8.54mmol)和碳酸钾(3.54g，25.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15h。过滤该溶液，真空浓缩。用100g Isco柱与20个柱体积的0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液进行纯化，得到标题化合物(1.63g，59％收率)。确切质量计算值C16H17N3O4315.3，测定值316.2(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.17-7.46(m，5H)5.11(s，2H)4.47(br.s.，2H)4.22(s，2H)3.92(t，J=5.31Hz，2H)2.65(br.s.，2H)。
中间体4：2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
在氮气气氛中给(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄基酯(55.5g，176mmol)在甲醇(4L)中的溶液脱气几次，然后在氮气气氛中缓慢地加入披钯碳(1.87g，1.76mmol，披10％的碳)。将该混合物在氢气囊中在环境温度搅拌至TLC显示原料完全耗尽。通过硅藻土垫过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(32g，>99％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.49(s，2H)，3.93(t，J=5.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.66(t，J=5.5Hz，2H)。MS m／z182.2(M+1)，保留时间=0.39min。
可选方法
向在甲醇(70mL)中的(4-氧代-4,5,7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(1.63g，51.7mmol)中的溶液中加入10％氢氧化钯(726mg，0.52mmol)，将该混合物在1atm的H2气氛中搅拌4h。通过硅藻土过滤该溶液，真空浓缩，得到2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(707mg，75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.34(s，2H)3.83(t，J=5.56Hz，2H)3.54(s，2H)2.54(t，J=5.56Hz，2H)。
中间体5：2-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮
按照中间体2-4的一般方法由2-氧代环己烷甲酸乙酯(1.0mL，6.2mmol)制备标题化合物(370mg，36％收率)。MS m／z180.3(M+1)，保留时间=0.42min。
中间体6：2-(氨基甲基)-6，7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体2-4的一般方法由2-氧代环戊烷甲酸甲酯(1.52mL，11.5mmol)制备标题化合物(716mg)。MS m／z165.9(M+1)，保留时间=0.38min。
中间体7：2-(氨基甲基)-5，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
按照中间体2-4的一般方法由2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(1.84mL，11.5mmol)制备标题化合物(420mg)。
中间体8：2-(氨基甲基)-6，7，8,9-四氢-3H-环庚并[d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体2-4的一般方法由2-氧代环庚烷甲酸甲酯(0.97mL，6.2mmol)制备标题化合物(260mg，22％收率)。MS m／z194.0(M+1)，保留时间=1.06min。
中间体9：2-氯-乙脒
在25℃将钠(18.3g，0.795mol)完全溶于2L MeOH，搅拌1小时。然后在1小时内在N2保护下向该溶液中滴加氯-乙腈(600g，7.95mol)。在约20℃再搅拌1小时后，在45分钟内分部分加入NH4Cl(514g，8.73mol)(溶液变成黄色，然后变成红色，然后得到黑色液体)，然后将该反应混合物在15-20℃搅拌16小时。过滤后，浓缩滤液，得到残余物，与MTBE(1L×2)一起研磨，得到标题化合物，为黑色固体(988g，96％)。
中间体10：2-氯甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮
将粗4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯(1780g，11mol)和NEt3(830g，8.2mol)在MeOH(3560mL)中的混合物在N2气氛中冷却至0℃。在50分钟内滴加2-氯-乙脒(567g，4.4mol)在890mL MeOH中的溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在约20℃搅拌16小时。在215nm的LCMS和TLC(DCM∶MeOH=10∶1)分析显示大部分4-氧代-四氢-吡喃-3-甲酸甲酯耗尽。然后过滤该混合物，浓缩，得到黑色油状物，随后通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化，用DCM洗脱，得到黄色固体／油状物混合物，再与MTBE(～1200mL)和H2O∶CH3CN∶EA=1∶1∶2(～600mL)一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(318g)。MS m／z201.2(M+H)。CHN分析：计算值(结果)。C47.89(47.95)，H4.52(4.401)，N13.96(13.76)。
中间体11：2-(叠氮基甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
向2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(20.6g，103mmol)在丙酮(513mL)中的溶液中加入叠氮化钠水溶液(7.01g，108mmol在32mL水中)。将反应体系在室温搅拌36h。将混合物分成3等分体积，每一等分用二氯甲烷(500mL)稀释，加入盐水(100mL)，分离各层。合并水性部分，用二氯甲烷(5x100mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。将得到的残余物溶于二氯甲烷(200mL)，蒸发至干3次，得到19.25g黄白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.59(t，J=5.56Hz，2H)3.85(t，J=5.56Hz，2H)4.28(s，2H)4.36(s，2H)12.58(br.s.，1H)。
中间体4：2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
在35℃向2-(叠氮基甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(19g，92mmol)在THF(945mL)中的溶液中加入三苯膦(26.5g，101mmol)。即刻注意到有气体放出，约40分钟后形成细沉淀。将该反应体系搅拌1.5h，然后加入18.17mL水。再经过2h后，将该反应混合物冷却至室温，过滤2次，浓缩至约原始体积的1／3，过滤1次以上。用THF洗涤固体物质，总计得到15.82g标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.66(t，J=5.56Hz，2H)3.76(s，2H)3.94(t，J=5.56Hz，2H)4.49(s，2H)。
中间体12：2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
将噻吩-2-甲醛(0.021mL，0.22mmol)、2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(40mg，0.22mmol)和氰基硼氢化钠(siliabondcyanoborohydride)(240mg，0.24mmol，1mmol／g)在乙醇(1mL)中的混合物在环境温度搅拌10分钟。然后加入乙酸(0.013mL，0.22mmol)，将该混合物在环境温度再搅拌5分钟。真空浓缩该反应混合物，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0，甲醇∶二氯甲烷，1∶99-10∶90)，得到标题化合物(30mg,49％收率)。m／z278.1(M+1)，保留时间=0.89min。
可选方法
向在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(100mg，0.552mmol)中的溶液中加入噻吩-2-甲醛(62mg，0.552mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(351mg，1.66mmol)和1滴乙酸。将该溶液搅拌4hr。真空除去溶剂，使粗产物上Isco12g柱。用15个柱体积的0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(95mg，61％收率)。准确质量计算值C13H15N3O2S277.3，测定值278.2(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.58(d，J=5.05Hz，1H)7.33(d，J=3.03Hz，1H)7.07-7.16(m，1H)4.63(s，2H)4.47(s，2H)4.24(s，2H)3.94(t，J=5.56Hz，2H)2.73(t，J=5.56Hz，2H)。
中间体13：2-((4-氟苄基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H-酮
将2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.83mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(0.66mmol)的混合物通过微波在乙醇(5mL)中在120℃加热5分钟。真空浓缩该反应混合物，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷，20∶80-100∶0，然后是甲醇∶二氯甲烷，1∶99-30∶70)，得到标题化合物(160mg，67％收率)。MS m／z290.2(M+1)，保留时间=1.04min。
中间体14：2-((环丙基甲基氨基)甲基)-6，7，8，9-四氢-3H-环庚并[d]嘧啶-4(5H)-酮
根据中间体13的一般方法由(溴甲基)环丙烷(0.042mL，0.44mmol)制备标题化合物。将其不经纯化直接用于下一步。MS m／z248.0(M+1)，保留时间=1.34min。
中间体15：2-((新戊基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
将2-(氯甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(130mg，0.63mmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(0.63mmol)和三乙胺(0.264mL，1.90mmol)的混合物在120℃微波加热5分钟。真空浓缩该反应混合物，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷，20∶80-100∶0，然后是甲醇∶二氯甲烷，1∶99-10∶90)，得到标题化合物(50mg，32％收率)。MS m／z252.2(M+1)，保留时间=1.02min。
中间体16：2-[((R)-1-苯乙基氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
向在乙醇(2mL)中的2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(50mg，0.249mmol)中加入(R)-1-苯乙胺(66mg，0.545mmol，2eq)，将该溶液在65℃加热15h。真空浓缩冷却的溶液，将得到的油状物溶于甲醇，加入到强阳离子交换(SCX)柱上，用甲醇(50mL)洗涤。用1N氨的甲醇溶液(50mL)洗脱，真空浓缩。使粗产物吸附在硅胶(500mg)上，加入到BiotageSNAP-10g柱，用12个柱体积的1％-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-[((R)-1-苯乙基氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(20mg，28％收率)。确切质量计算值C16H19N3O2285.15，测定值286.5(ESI，M+H)。
中间体17：2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
向2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(1.0g，4.98mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入环丙基甲胺(2.13g，29.9mmol)。然后将该混合物在45℃加热60小时。然后终止反应，高度真空浓缩该混合物24h。使剩余的半固体进行柱色谱(硅胶，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮，为棕色固体(540mg，2.30mmol，46％收率)，直接用于下一步。m／z=236.4(M+H)。
可选方法
向2-氯甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(1g，5mmol，1eq.)和DIEA(4.35mL，24.9mmol，5eq.)在7mL EtOH中的溶液中加入环丙基甲胺(1.4g，20mmol，4eq.)。将得到的混合物在65℃加热过夜。18h后，真空浓缩该反应混合物，得到油状物，通过硅胶色谱法纯化(100％CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体(0.23g，20％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm4.37-4.42(m，2H)，3.95(s，1H)，3.80-3.88(m，3H)，2.63-2.72(m，1H)，2.54-2.63(m，3H)，0.89-1.05(m，1H)，0.42-0.54(m，2H)，0.14-0.26(m，2H)。确切质量计算值C12H18N3O2236.1。MS(ESI)m／z236.9(M+H)+。保留时间：0.56min(5-95％CH3CN／H2O，2min，含有0.1％甲酸，Inertsil3x3mm C-8-3柱，流速为2mL／min)。
中间体18：环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1.5L水中加入β-环糊精(0.798g，0.703mmol)和环丙基甲胺(50g，703mmol)。向其中缓慢地的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(153g，703mmol)。将该反应体系搅拌16h，然后转入分液漏斗。分离水层，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并有机层，用水、然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到澄清的近无色的油状物。将该油状物溶于庚烷，用一批干冰／异丙醇冷却，形成固体混悬液，然后过滤，用冷庚烷洗涤，真空干燥(68g)。
可选方法
由环丙基-甲胺(50g，703mmol，1.05eq.)和二碳酸二叔丁酯(146g，670mmol，1eq.)(Synlett206，1110)合成环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(91g，79％)。
中间体19：环丙基甲基((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的NaH(11.96g，299mmol)在260mL DMF中的溶液中分小部分加入2-(氯甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(20g，100mmol)和环丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(17.07g，100mmol)，以维持内部温度在或低于5℃。将该反应混合物缓慢地温至室温，同时连续搅拌12h。将该反应体系冷却至0C，缓慢地加入水(总计～250mL)。真空浓缩该反应混合物，溶于乙酸乙酯，过滤，浓缩至得到红色油状物。使该物质上硅胶垫，载入20％乙酸乙酯的庚烷溶液，用100％乙酸乙酯通过急剧梯度洗脱。得到标题化合物，为黄白色固体(20.79g)。
中间体17：2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
将环丙基甲基((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.639g，16.81mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(40mL)，在室温搅拌，约5min后，形成白色混悬液，将该反应体系搅拌过夜。加入100mL***，过滤该反应混合物，用***(2x25mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(4.819g)。
中间体20：噻吩-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向噻吩-2-基甲胺(4.73g，41.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.12g，41.8mmol)和三乙胺(5.54mL，39.7mmol)。将该混合物在环境温度搅拌24h，用水洗涤，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0)，得到标题化合物(8.2g，92％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.21(d，J=6.0Hz，1H)，6.85-7.01(m，2H)，4.89(br.s.，1H)，4.48(d，J=5.5Hz，2H)，1.46(s，9H)。MS m／z158.0(M-100(M-Boc))，保留时间=1.41min。
中间体21：(4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基（噻吩-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向噻吩-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g,8.2mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入氢化钠(1.5g，37mmol，60％的矿物油溶液),在环境温度搅拌10分钟。然后加入2-(氯甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(1.5g，7.5mmol)，将该反应混合物在环境温度搅拌48h。用盐水洗涤该反应混合物，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0)，得到标题化合物(450mg，16％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(br.s.，1H)，7.13-7.36(m，1H)，6.80-7.06(m，2H)，4.62(br.s.，2H)，4.56(s，2H)，4.28(s，2H)，3.94(t，J=5.5Hz，2H)，2.66(t，J=5.5Hz，2H)，1.55(br.s.，6H)，1.46(s，3H)。MS m／z378.2(M+1)，保留时间=1.38min。
中间体12：2-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
向(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.87g，2.3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入盐酸(2.3mL，4M的二噁烷溶液)。将该混合物在环境温度搅拌24h，过滤，用***洗涤，得到标题化合物，为白色固体(710mg，98％收率)。
中间体22：2-[((S)-1-苯乙基氨基)-甲基]3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-1-苯乙胺(66mg，0.548mmol)制备标题化合物(51.4mg)。确切质量计算值C16H19N3O2285.15，测定值286.5(ESI，M+H)。
中间体23
(S)-2-((2-甲基丁基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-2-甲基丁-1-胺(48mg，0.548mmol)制备标题化合物(36.1mg)。确切质量计算值C13H21N3O2251.3，测定值252.3(ESI，M+H)。
中间体24
2-((异丁基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，制备标题化合物(13.7mg)(40mg，0.548mmol)。准确质量计算值C12H19N3O2237.30，测定值238.4(ESI，M+H)。
中间体25：2-((丙-2-炔基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由丙-2-炔-1-胺(30mg，0.548mmol)制备标题化合物(47mg)。确切质量计算值C11H13N3O2219.2，测定值220.3(ESI，M+H)。
中间体26：(S)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(56mg，0.458mmol)制备标题化合物(46.9mg)。确切质量计算值C13H19N3O2265.3，测定值266.3(ESI，M+H)。
中间体27：(R)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(56mg，0.458mmol)制备标题化合物(43.6mg)。确切质量计算值C13H19N3O2265.3，测定值266.3(ESI，M+H)。
中间体28：2-((甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由30％甲胺的水溶液(57mg，0.548mmol)制备标题化合物(30.7mg)。确切质量计算值C9H13N3O2195.2，测定值196.3(ESI，M+H)。
中间体29：(S)-2-((仲丁基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-2-甲基丁-1-胺(48mg，0.548mmol)制备标题化合物(30.2mg)。确切质量计算值C12H19N3O2237.2，测定值238.4(ESI，M+H)。
中间体30：(R)-2-((仲丁基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(R)-2-甲基丁-1-胺(48mg，0.548mmol)制备标题化合物(35.3mg)。确切质量计算值C12H19N3O2237.2，测定值238.4(ESI，M+H)。
中间体31：2-((异丙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由丙-2-胺(32mg，0.548mmol)制备标题化合物(38mg)。确切质量计算值C11H17N3O2223.2，测定值224.3(ESI，M+H)。
中间体32：2-((丙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由丙胺(32mg，0.548mmol)制备标题化合物(41mg)。确切质量计算值C11H17N3O2223.2，测定值224.3(ESI，M+H)。中间体33：(S)-2-((1-(4-氟苯基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(139mg，0.997mmol)制备标题化合物(53mg)。确切质量计算值C16H18FN3O2303.3，测定值304.3(ESI，M+H)。
中间体34：(R)-2-((1-(4-氟苯基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(139mg，0.997mmol)制备标题化合物(60mg)。确切质量计算值C16H18FN3O2303.3，测定值304.3(ESI，M+H)。
中间体35：2-((1-(2,4-二氟苯基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由1-(2，4-二氟苯基)乙胺(157mg，0.997mmol)制备标题化合物(60mg)。准确质量计算值C16H17F2N3O2321.3，测定值322.3(ESI，M+H)。
中间体36：2-((苄基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由苯基甲胺(107mg，0.996mmol)制备标题化合物(30mg)。确切质量计算值C15H17N3O2271.3，测定值272.4(ESI，M+H)。
中间体37：2-((2-氟苄基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(2-氟苯基)甲胺(125mg，0.997mmol)制备标题化合物(50mg)。确切质量计算值C15H16FN3O2289.3，测定值290.3(ESI，M+H)。
中间体38：2-((2,4-二氟苄基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(2，4-二氟苯基)甲胺(143mg，0.997mmol)制备标题化合物(33mg)。确切质量计算值C15H15F2N3O2307.3，测定值308.3(ESI，M+H)。
中间体39：(R)-2-((1-环丙基乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(R)-1-环丙基乙胺(85mg，0.997mmol)制备标题化合物(22mg)。确切质量计算值C13H19N3O2249.3，测定值250.5(ESI，M+H)。
中间体40：(S)-2-((1-环丙基乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体16的一般方法，由(S)-1-环丙基乙胺[85mg，0.997mmol]制备标题化合物(26mg)。确切质量计算值C13H19N3O2249.3，测定值250.5(ESI，M+H)。
中间体41：[(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基]-乙腈
按照中间体16的一般方法，由氨基-乙腈(50mg，1mmol，4eq.)制备标题化合物(25mg)。确切质量计算值C10H12N4O2220.3，测定值221.5(ESI，M+H)。
中间体42：2-[(2-氟-乙基氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
按照中间体18的一般方法，由2-氟乙胺(0.024g，0.239mmol，4eq.)制备标题化合物(0.013g)。
中间体43：2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体18的一般方法，由2,2-二氟乙胺(0.24g，3.0mmol，4eq.)制备标题化合物(0.17g)。
中间体44：5-(((4-氧代-4,5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)噻吩-2-腈
按照中间体18的一般方法，由5-(氨基甲基)噻吩-2-腈(0.41g，3.0mmol，4eq.)制备标题化合物(0.22g)。
中间体45：2-(((5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)甲基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体18的一般方法，由(5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)甲胺(1.05g，4mmol，4eq.)制备标题化合物(0.07g)。
中间体46：2-((2,2，2-三氟乙基氨基)甲基)-7,8-二氨-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体18的一般方法，由2,2,2-三氟乙胺(0.40g，4mmol，4eq.)制备标题化合物(0.022g)。
中间体47：2-((1-(噻吩-2-基)乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
按照中间体18的一般方法，由1-(噻吩-2-基)乙胺(0.25g，2.0mmol，4eq.)制备标题化合物(0.015g)。
中间体48：2-氯丙酰亚胺盐酸盐
根据与中间体2相同的方法由2-氯丙腈(3.5g，39mmol)制备标题化合物(5.2g)。MS m／z500.4(M+1)，保留时间=1.36min。
中间体49：2-(1-氯乙基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
将4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.0g，6.3mmol)、2-氯丙酰亚胺盐酸盐(0.9g，6.3mmol)和三乙胺(3.52mL，25.4mmol)的混合物在环境温度搅拌24h。真空浓缩该混合物，得到标题化合物(1.4g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS m／z215.2(M+1)，保留时间=1.27min。
中间体50：2-(1-(甲基氨基)乙基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮
向2-(1-氯乙基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(270mg，1.3mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入甲胺的水溶液(1.1mL，13mmol，40％)。将该混合物通过微波在110℃加热10min，真空浓缩，通过反相色谱法纯化(乙腈：水)，得到标题化合物(260mg)。MS m／z210.3(M+1)，保留时间=0.54min。
中间体51：2-(氯甲基)-5，6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮
向2-环己酮-甲酸乙酯(5.5g，32mmol)在甲醇中的溶液中加入氯乙脒盐酸盐(4.2g，32mmol)和三乙胺(14mL，97mmol)。将该混合物在环境温度搅拌60h。然后减压浓缩，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：己烷，10：90-100：0)，得到产物(0.82g，13％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.40(s，2H)，2.61(t，J=6.3Hz，2H)，2.45(t，J=6.3Hz，2H)，1.68-1.87(m，4H)。MS m／z199.2(M+1)，保留时间=0.94min。
中间体52：双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸乙酯
在0℃向搅拌的双-(2-溴-乙基)-胺(1g，3.21mmol)在水(10mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.293mL，3.08mmol)，然后加入NaOH(4.01mL，8.02mmol)，在0℃搅拌10min。用2N HCl将该反应混合物酸化至pH5，用20mL乙酸乙酯萃取3次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(85∶15-70∶30庚烷／乙酸乙酯梯度，30min)，得到标题化合物(287mg，0.947mmol，29.5％收率)。MS计算值C7H14Br2NO2304.0，测定值(ESI)m／z304.2(M+H)+，保留时间0.56min。
中间体53：5-氟-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶-1′-甲酸乙酯
在50℃向搅拌的5-氟-1-茚满酮(302mg，2.013mmol)和双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸乙酯(188mg，0.645mmol，32.1％收率)在DMF(5mL)中的溶液中分小部分加入NaH(121mg，5.03mmol)。在50℃搅拌16hr后，将该反应体系冷却至25℃。用15mL乙酸乙酯稀释该反应体系，用10ml水洗涤2次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用闪蒸塔纯化粗产物(85∶15-60∶40庚烷／乙酸乙酯梯度，20min，得到标题化合物(188mg，0.645mmol，32.1％收率)。MS计算值C16H19FNO3292.3，测定值(ESI)m／z292.4(M+H)+，保留时间1.46min。
中间体54：5-氟螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮
将搅拌的5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸乙酯(188mg,0.645mmol)在HCl(19.61μL，0.645mmol)中的溶液在100℃加热过夜。将该反应混合物浓缩至干，无需任何另外的纯化，得到标题化合物(160mg,97％收率)。MS计算值C13H15FNO220.3，测定值(ESI)m／z220.0(M+H)+，保留时间0.51min。
中间体55：2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)乙酸
将搅拌的5-氟螺[茚-2,4′-哌啶]-1(3H)-酮(160mg，0.626mmol)、溴乙酸(113mg，0.813mmol)和三乙胺(0.436mL，3.13mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在80℃加热3h，然后冷却至25℃。用20mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，用5mL水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至干，无需任何另外的纯化，得到标题化合物(174mg，0.626mmol，100％收率)。MS计算值C15H17FNO3278.3，测定值(ESI)m／z278.4(M+H)+，保留时间0.81min。
中间体56：5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]1′-甲酸乙酯
在50℃向搅拌的5-甲氧基-1-茚满酮(1.0g，6.17mmol)和双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸乙酯(1.87g，6.17)在DMF(10mL)中的溶液中分小部分加入NaH(0.370g，15.4mmol)。在50℃搅拌16hr后，将该反应体系冷却至环境温度。用15mL乙酸乙酯稀释该反应体系，用10mL水洗涤2次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用闪蒸塔纯化粗产物(85∶15-60∶40庚烷／乙酸乙酯梯度，30min)，得到标题化合物(590mg，1.945mmol)。MS计算值C17H22NO4304.4，测定值(ESI)m／z304.2(M+H)+，保留时间1.56min。
中间体57：5-甲氧基螺[茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮
将搅拌的5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-甲酸乙酯(590mg，1.95mmol)在HCI(6.5mL，38.9mmol)中的溶液在100℃加热过夜。将该反应混合物浓缩至干，得到标题化合物(511mg，2.21mmol)，无需任何另外的纯化。MS计算值C14H17NO2232.3；测定值(ESI)m／z232.4(M+H)+，保留时间0.90min。
中间体58：2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)乙酸
将搅拌的5-甲氧基螺[茚-2,4′-哌啶]-1(3H)-酮(511mg，1.93mmol)、溴乙酸(349mg，2.51mmol)和DIPEA(1.013mL，5.80mmol)在DMF(5mL)中的溶液在100℃微波加热20min。用20mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，用5mL水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用闪蒸塔纯化粗产物(含有5％NH4OH的100∶0-85∶15CH2Cl2／MeOH梯度，20min)，得到标题化合物(368mg，1.272mmol)。MS计算值C16H19NO4290.3，测定值(ESI)m／z290.1(M+H)+，保留时间1.10min。
中间体59：1-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，4′-哌啶]-1′-甲酸乙酯
在50℃向搅拌的α-四氢萘酮(289mg，1.98mmol)和双-(2-溴-乙基)-氨基甲酸乙酯(600mg，1.98mmol)在DMF(2mL)中的溶液中分小部分加入NaH(119mg，4.95mmol)。在50℃搅拌12h后，将该反应体系冷却至25℃。用15mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，用10mL水洗涤2次，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(85∶15-60∶40庚烷／乙酸乙酯梯度，20min)，得到标题化合物(85mg，0.296mmol)，为白色固体。MS计算值C17H22NO3288.4。测定值(ESI） m／z288.7(M+H)+，保留时间1.58min。
中间体60：3，4-二氢-1H-螺[萘-2，4′-哌啶]-1-酮
将1-氧代-3,4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1′-甲酸乙酯(85mg，0.296mmol)在HCl(6N，2.46mL，14.8mmol)中的溶液在100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至25℃，浓缩至干，得到标题化合物的HCl盐(72.mg，0.286mmol)，为白色。MS计算值C14H18NO216.13，测定值(ESI)m／z216.7(M+H)+，保留时间0.69min。
中间体61：2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，4′-哌啶]-1′-基)乙酸乙酯
将3,4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1-酮(72mg，0.286mmol)、溴乙酸乙酯(62.1mg,0.37mmol)和三乙胺(0.20mL，1.43mmol)在乙腈(5ml)中的溶液在80℃加热3h。将该反应体系冷却至25℃，用20mL乙酸乙酯稀释，用10mL水洗涤2次，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(85∶15-60∶40庚烷／乙酸乙酯梯度，20min)，得到标题化合物，为白色固体。MS计算值C18H24NO3302.4，测定值(ESI)m／z302.5(M+H)+，保留时间0.81min。
中间体62：2-(1-氧代-3,4-二氢-1H-螺[萘-2，4′-哌啶]-1′-基)乙酸
在25℃向搅拌的2-(1-氧代-3,4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1′-基)乙酸乙酯(71mg，0.236mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(2N,1.39mL，2.78mmol)。在25℃搅拌16h后，用5mL CH2Cl2萃取该反应混合物。用2M HCl将水层碱化至pH5，用10mL乙酸乙酯萃取3次，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(100％CH2Cl2-90∶10CH2Cl2／乙酸乙酯梯度，20min)，得到标题化合物(37mg，0.135mmol)。MS计算值C16H20NO3274.3，测定值(ESI)m／z271.4(M+H)+，保留时间0.93min。
中间体63：4-肼基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-叔-丁酯(10g，38.9mmol，1.0eq)在EtOH(100mL)中的溶液中加入水合肼(18.67g,389mmol，10eq.)，将该混合物回流8h。将该反应体系冷却至室温，蒸发溶剂，得到粘性液体，将其溶于CH2Cl2，用水(3x50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，在添加几滴乙腈和再蒸发时，得到标题化合物(8.6g，35.3mmol)。MS(m／z，MH-)：242.2。
中间体64：4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯)
向搅拌的4-肼基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，4.73mmol，1.0eq)在EtOH(15mL)中的溶液中加入苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(921mg，4.96mmol，1.05eq.)，将该反应混合物回流48h。过滤出无机沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空蒸发母液的溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯／庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(327mg，0.99mmol)。MS(m／z，MH+)：330.2。
中间体65：4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶
向4-(5-苯基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(795mg，2.41mmol，1.0eq)在CH2Cl2中的溶液中加入TFA(1.5mL，19.5mmol，8eq)。将该反应体系搅拌1h，滴加7N NH3的MeOH溶液(2mL)至pH达到7。真空蒸发溶剂，得到标题产物，为白色固体(553mg)，不经进一步纯化用于下一步。MS(m／z，MH+)：230.3。
中间体66：[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向4-(5-苯基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-哌啶(388mg，1.69mmol，1.0eq)在乙腈(4mL)中的溶液中加入Et3N(0.542mL，3.89mmol，2.3eq.)，然后加入2-溴乙酸甲酯(0.203mL，2.2mmol，1.3eq.)。将该反应混合物搅拌4h，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到澄清油状物，在高度真空干燥过夜时固化，得到标题化合物(358mg，1.19mmol)。不必进一步纯化。MS(m／z，MH+)：302.0。
中间体67：[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]乙酸
向搅拌的[4-(5-苯基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯在EtOH中的溶液中加入NaOH(36.6mg，0.916mmol，2eq)的水(0.421mL)溶液。将该混合物搅拌4h，通过滴加2.3mL1N HCl将浑浊的混悬液处理至pH～7。真空蒸发溶剂，得到定量标题化合物，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.99(d，J=7.58Hz，2H)7.56-7.64(m，3H)2.92-3.08(m，5H)2.29-2.42(m，2H)2.01-2.12(m，2H)1.80-1.96(m，2H)。MS(m／z，MH+)：288.3。
中间体68：1-[4-(2,4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]乙酮
在环境温度向快速搅拌的氯化铝(3.3g，24.7mmol)和1,3-二氟苯(10mL)的淤浆中加入1-乙酰基哌啶-4-羰基氯(2.5g，13.2mmol)。将该反应混合物回流(100℃)加热1.5小时，然后倾入30mL冰水，用DCM(50ml)萃取该混合物，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到油状物。将油状物与戊烷一起研磨，得到标题产物(1.75g，6.22mmol，47％)，为白色固体。MS(ESI)m／z268.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mmC-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.04min。
中间体69：4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向2-溴吡啶(0.89g，5.62mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.81mL,1.6M的THF溶液，5.62mmol)。将该反应体系搅拌30分钟，然后添加作为5mL的THF溶液的4-(甲氧基-甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.77g，2.81mmol)。然后将该反应体系在室温搅拌30分钟，然后在60℃搅拌1小时。然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，然后用2X50mL乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩，得到橙色油状固体，通过硅胶色谱法纯化(梯度：乙酸乙酯／己烷；0∶1-3∶5)，得到标题化合物，为白色固体(290mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
8.70(d，J=6.6Hz，1H)，8.05(d，J=8.6Hz，1H)，7.86(t，J=7.6Hz，1H)，7.46(t，J=6.2Hz，1H)，4.25-4.13(m，2H)，4.09-4.00(m，1H)，2.94(t，J=12.6Hz，2H)，1.91(d，J=11.6Hz，2H)，1.69-1.65(m，2H)，1.50(s，9H)。LRMS m／zES+=290.8(M+H)，保留时间1.78。
中间体70：4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液(3.0g，11.02mmol在30mL THF中)冷却至0℃，然后在N2气氛中通过注射器滴加溴化(4-甲氧基-3-甲基苯基)镁，将该反应混合物在相同温度搅拌1.5h，然后在1h内逐步温至室温，此时通过LCMS判断反应完成。缓慢地加入40mL饱和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取该水溶液。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.97g，5.62mmol，51％收率)。MS(ESI)m／z334.4(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.57min。1HNMR(400MHz，CDCL3)δppm1.48(s，9H)1.62-1.91(m，4H)2.27(s，3H)2.78-3.02(m，2H)3.27-3.46(m，1H)3.91(s，3H)4.12-4.27(m，2H)6.87(d，J=8.59Hz,1H)7.77(t，2H)。
中间体71：哌啶-4-基-吡啶-2-基-甲酮
向化合物4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.90mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(0.69mL，8.95mmol)，然后将该反应体系在25℃搅拌3小时，真空除去溶剂，将粗物质与二氯甲烷一起共蒸发3次，以除去大部分剩余的TFA，得到粗标题化合物，为橙色油状物(170mg，100％)。将粗物质不经随后的纯化直接用于下一步。LRMS m／z ES+=190.8(M+H)，保留时间0.60。
中间体72：1-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将1-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮(1.7g，6.4mmol)、6mL水合肼和13mL n-BuOH的溶液回流48小时。真空浓缩该反应混合物，用水(30mL)稀释残余物，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。真空除去溶剂，得到粗产物，为油状物。用庚烷洗涤，过滤溶剂，得到标题产物(0.60g，2.3mmol，36％收率)，为白色固体。MS(ESI)m／z261.6(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水,2mL／min，2min)t1.44min。
中间体73：6-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲唑
将1-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(0.60g，2.3mmol)在4mL6N HCl中的溶液回流搅拌6小时。在-78℃冷冻，冻干24小时，得到标题化合物，为白色固体(0.61g，2.7mmol，>99％收率)。MS(ESI)m／z219.9(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t0.96min。
中间体74：4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-1,4-二甲酸一-叔丁酯(5.0g，21.81mmol)、二异丙基乙胺(5.64g，43.6mmol)在40mL DMF中的溶液中加入HATU(9.2g，24.0mmol)和苯硫酚(2.7g，24.0mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用水(50mL)使该反应混合物猝灭，然后用DCM(50mL)萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物(6.85g，20.25mmol)，为黄色油状物。MS(ESI)m／z321.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)保留时间=1.66min。
中间体75：4-对-甲苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-1,4-二甲酸一-叔丁酯(5g，21.8mmol，1eq.)和DIEA(7.6mL,44mmol，2eq.)在DMF中的溶液中加入HATU(9.12g，24mmol，1.1eq.)，在室温搅拌30min。加入甲基苯硫酚(3g，24mmol，1.1eq.)在45mL DMF中的溶液，将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，真空浓缩该反应混合物，得到油状物。通过硅胶色谱法纯化该油状物(0-20％乙酸乙酯／庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(6.6g，90％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.28(m，4H)，4.13(m，2H)，2.81(m，3H)，2.39(s，3H)，1.97(m，2H)，1.73(m，2H)，1.48(s，9H)，MS(ESI)m／z336.6(M+H)+。确切质量计算值C18H26N1O3S1336.2。MS(ESI)m／z279.9(M+H，无叔-丁基)。保留时间：1.27min(5-95％CH3CN／H2O，2min，含有0.1％甲酸，Inertsil3x3mmC-8-3柱，流速为2mL／min)。
中间体76：4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-派啶-1-甲酸叔丁酯
向2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.56g，1.56mmol)、配体TFP(0.07g，0.3mmol)、Pd2dba3(0.28g，0.30mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.45g，2.4mmol)中的混合物中加入4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)在15mL DME中的溶液，同时在50℃用N2净化。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.5g，1.4mmol，87％收率)。MS(ESI)m／z331.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.54min。
中间体77：(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-哌啶-4-基-甲酮
向4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.5mmol)在10mL DCM中的溶液中加入1mL TFA。将该反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.3g，1.2mmol，77％收率)。MS(ESI)m／z232.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.14min。中间体78：4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2-三氟甲氧基-苯基-硼酸(0.307g，2.24mmol，1.5eq.)、配体TFP(0.069g，0.298mmol，0.2eq.)、Pd2(dba)3(0.154g，0.149mmol，0.1eq.)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.426g，2.24mmol，1.5eq.)的混合物中加入对甲苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.479g，1.49mmol，1eq.)在15mL DME中的溶液，同时在室温用N2净化。在室温搅拌18h后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯／庚烷)纯化该油状物，得到标题化合物，为白色固体(0.5g，86％)。确切质量计算值C18H23F3N1O4374.2。MS(ESI)m／z274.3[(M-100)H]+。
中间体79：哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
向4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.34mmol，1eq.)在1mL二氯甲烷中的溶液中加入10mL4N HCl的二噁烷溶液，在室温搅拌过夜。18h后，浓缩该反应混合物，与***一起研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.365g，88％)。确切质量计算值C13H15F3N1O2274.1。MS(ESI)m／z274.3(M+H)+。
中间体80：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸乙酯
向(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(51.8g，213mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(38.2mL，345mmol)和三乙胺(70mL，506mmol)。将该混合物回流加热5h，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0)，得到产物(52.7g，85％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J=8.5，5.5Hz，2H)，7.16(t，J=8.5Hz，2H)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，3.16-3.27(m，1H)，3.03(d，J=11.5Hz，2H)，2.43(td，J=11.2，3.3Hz，2H)，1.81-2.09(m，4H)，1.51-1.73(m，2H)，1.30(t，J=7.3Hz，3H)。MS m／z294.4(M+1)，保留时间=1.94min。
中间体81：2-4-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸
向2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(52.7g，180mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.8M，300mL)。将该混合物在环境温度搅拌24h，然后用HCl(37％)中和至pH5～7。减压除去溶剂，用甲醇和二氯甲烷溶解，过滤。蒸发得到的溶液，得到标题化合物，为白色固体(47.7g，>99％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.26(t，J=8.8Hz，2H)，3.57-3.85(m，5H)，3.21(t，J=11.0Hz，2H)，1.96-2.18(m，4H)。MS m／z266.3(M+1)，保留时间=0.87min。
中间体82：4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.30g，1.13mmol)在5mL2-丙醇的溶液中加入4mL10M NaOH，将该反应混合物回流(90℃)搅拌15h。减压除去有机溶剂，用1M HCl(6mL)将水层中和至pH4。减压除去溶剂，得到标题产物，不经进一步纯化进行下一步。MS(ESI)m／z306.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.36min。
中间体83：2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸
向2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(600mg，2.26mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠(400mg，10.0mmol)的水(2mL)溶液，在80℃加热24h。用盐酸水溶液(1N)中和该反应混合物，减压蒸发溶剂，直接用于下一步。MS m／z292.3(M+1)，保留时间=0.99min。
中间体84：[(4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向4-甲氧基-苯基-哌啶-4-基-甲酮(20g，78mmol，1eq.)在313mL乙腈的溶液中加入三乙胺(22mL，156mmol，2eq.)，然后滴加2-溴乙酸乙酯(9.5mL，86mmol，1.1eq.)。将得到的混合物在85℃加热过夜。18h后，用饱和NaHCO3(150mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱法纯化该油状物(10-20％丙酮／庚烷)，得到标题化合物，为白色固体(11.7g，49％收率)。确切质量计算值C17H24N1O4306.2。MS(ESI)m／z306.4(M+H)+。
中间体85：[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(11.7g，38mmol，1eq.)在154mL EtOH中的溶液中加入NaOH(3.07g，77mmol，2eq.)在154mLH2O中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，浓缩该反应混合物，用1N HCl处理至pH5。使用冻干机冷冻干燥得到的混合物，以除去H2O。用二氯甲烷／甲醇洗涤得到的黄色固体，过滤出NaCl。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(11g，38mmol)。确切质量计算值C15H20N1O4278.1。MS(ESI)m／z278.8(M+H)+。
中间体86：[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮在5mL乙腈中的溶液中加入Et3N(0.3mL，2.4mmol，2eq.)，然后滴加2-溴乙酸乙酯(0.14mL，1.3mmol，1.1eq.)，在85℃加热过夜。18h后，真空浓缩该反应混合物，用饱和NaHCO3(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到深色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该油状物(30-50％乙酸乙酯／庚烷)，得到标题化合物，为淡棕色油状物(0.36g，85％)。确切质量计算值C18H22F3N1O4360.1。MS(ESI)m/z360.7(M+H)+。
中间体87：[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向(4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(0.36g，1mmol，1eq.)在5mL EtOH中的溶液中加入NaOH(0.08g，2mmol，2eq.)在5mLH2O中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，浓缩该反应混合物，用1NHCI处理至pH5。使用冻干机冷冻干燥得到的混合物，以除去H2O。用二氯甲烷／甲醇洗涤得到的黄色固体，过滤出NaCl。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(0.33g，99％)。确切质量计算值C15H19F3N1O4332.1。MS(ESI)m／z332.4(M+H)+。
中间体88：[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向(4-氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(1.0g，3.8mmo1)和溴-乙酸乙酯(0.71g，4.2mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.78g，7.7mmol)，将该反应混合物在85℃搅拌15h。将该反应混合物冷却至环境温度，除去溶剂，将残余物再溶于DCM(20mL)，用水(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.01g，3.10mmol，81％收率)。MS(ESI)m／z310.3(M+H+)；HPLC(Novapak150x3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.45min。
中间体89：[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向搅拌的[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(1.0g，3.03mmol)在12mL THF和4mL MeOH中的溶液中加入LiOH(0.39g，16.14mmol在3mL水中)。在环境温度3h后，真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻，然后冻干24小时，得到标题产物(1.33g，4.70mmol，>99％收率)，具有LiCl盐。MS(ESI)m／z282.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.26min。
中间体90
[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向2-溴乙酸乙酯(0.55g，3.3mmol)和6-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲唑的混悬液(0.60g，2.7mmol在10mL乙腈中)中加入Et3N(1.4g，13.7mmol)，将该反应混合物在85℃搅拌15小时。将该反应混合物冷却至环境温度，真空除去溶剂。将残余物再溶于DCM(50mL)，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.29g，0.90mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z306.9(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.54min。
中间体91
[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(0.29g，0.90mmol在6mL THF和2mL甲醇中)的溶液中加入LiOH.H2O(0.21g，4.9mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻，冻干24小时，得到标题化合物，为LiCl盐(0.31g，1.0mmol)。MS(ESI)m／z279.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t0.90min。
中间体92：2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸乙酯
按照中间体86的一般方法，由苯基(哌啶-4-基)甲酮(2g，11mmol，1eq.)制备标题化合物(1.93g)。确切质量计算值C16H22N1O3216.2。MS(ESI)m／z276.1(M+H)+。
中间体93
2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸
按照中间体87的一般方法，由2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.93g，7.01mmol，1eq.)制备标题化合物(1.0g)。确切质量计算值C14H18N1O3248.1。MS(ESI)m／z248.1(M+H)+。
中间体94：1-叔丁氧羰基甲基-哌啶-4-甲酸甲酯
向哌啶-4-甲酸甲酯(10g，70mmol，1eq.)和Et3N(19.5mL，140mmol，2eq.)在150mL THF中的溶液中加入在150mL THF中的溴-乙酸叔丁酯(13.6g，70mmol，1eq.)。将得到的混合物回流加热过夜。18h后，浓缩得到的混合物，通过硅胶柱色谱法纯化(98／1／1CH2Cl2／MeOH／NH4OH)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.84g)。确切质量计算值C13H24N1O4258.2。MS(ESI)m／z258.6(M+H)+。
中间体95：1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3，4a,5，7，8，8a-六氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-甲酰甲酯
向1-叔丁氧羰基甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(0.65g，2.53mmol，1eq.)在2.5mL二氯甲烷中的溶液中加入TFA(2.53mL，32.8mmol，13eq.)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，浓缩该反应混合物，高度真空干燥。向该油状物(0.52g，2.22mmol，1eq.)中加入在5mL DMF中的DIEA(1.16mL，6.66mmol，3eq.)，然后加入HATU(1.69g，4.44mmol，2eq.)。将得到的混合物在室温搅拌30min。加入在5mL DMF中的2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,4a,5,7,8,8a-六氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.7g，2.22mmol，1eq.)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，用H2O(25mL)使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。浓缩合并的有机层，通过制备型HPLC纯化(含有0.1％TFA的20-100％CH3CN／H2O，10min，Sun fire C18OBD50x50mm柱，流速为60mL／min)，得到标题化合物，为白色固体(0.69g)。确切质量计算值C21H33N4O5421.2。MS(ESI)m／z421.6(M+H)+。
中间体96：1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3，4a,5，7，8，8a-六氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-甲酸
向1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3,4a,5,7,8,8a-六氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-甲酸甲酯(0.6g，1.43mmol，1eq.)在3mL MeOH中的溶液中加入NaOH(0.13g，5.43mmol，3.8eq.)在3mL H2O中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，浓缩该反应混合物，用1N HCl处理至pH5。使用冻干机冷冻干燥得到的混合物以除去H2O。用二氯甲烷／甲醇洗涤得到的白色固体，过滤，以除去NaCl。浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(0.53g，92％)。确切质量计算值C20H31N4O5407.2。MS(ESI)m／z407.6(M+H)+。
中间体97：1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3,4a,5，7，8，8a-六氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯
向1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3，4a,5,7,8，8a-六氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-甲酸(0.5g，1.24mmol，1eq.)在5mLDMF中的溶液中加入DIEA(0.432mL，2.47mmol，2eq.)、苯硫酚(0.14mL，1.36mmol，1.1eq.)，然后在0℃加入HATU(0.517g，1.36mmol，1.1eq.)。将得到的混合物温至室温，搅拌过夜。18h后，真空浓缩该反应混合物，得到油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该油状物(98／1／1-95/4／1二氯甲烷／MeOH／NH4OH)，得到标题化合物，为橙色粘性油状物(0.4g)。1HNMR(400MHz，氯防-d)δppm7.48-7.58(m，2H)，7.33-7.48(m，3H)，4.54-4.64(m，2H)，4.48-4.54(m，1H)，4.34-4.46(m，1H)，3.91-4.06(m，2H)，3.23-3.42(m，3H)，2.92-3.08(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，2.54-2.76(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，1.60-1.84(m，6H)，0.92-1.01(m，1H)，0.41-0.63(m，2H)，0.19-0.35(m，2H)。确切质量计算值C26H33N4O4S1497.2。MS(ESI)m/z497.2(M+H)+(5-95％CH3CN／H2O，2min，含有0.1％甲酸，Inertsil3x3mmC-8-3柱，流速为2mL／min)。
中间体98：4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯
按照中间体78的一般方法，由4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.46g，2.24mmol，1.5eq.)制备标题化合物(0.38g)。确切质量计算值C18H23F3N1O4374.4。MS(ESI)m／z317.8(M+H，无叔-丁基)。
中间体99：4-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体78的一般方法，由4-(苯基硫羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.49mmol，1eq.)制备标题化合物(0.38g)。确切质量计算值C18H26N1O4320.2。MS(ESI)m／z263.6(M+H，无叔-丁基)。
中间体100：4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体78的一般方法，由4-(苯基硫羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.49mmol，1eq.)制备标题化合物(0.43g)。确切质量计算值C18H26N1O4320.2。MS(ESI)m／z264.3(M+H，无叔-丁基)。
中间体101：4-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体78的一般方法，由4-(苯基硫羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.48g，1.5mmol，1eq.)制备标题化合物(0.31g)。确切质量计算值C18H23F3N1O4374.2。MS(ESI)m／z318.3(M+H，无叔-丁基)。
中间体102：4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照中间体78的一般方法，由4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.48g，1.5mmol，1eq.)制备标题化合物(0.30g)。确切质量计算值C18H23F3N1O3358.2。MS(ESI)m／z302.3(M+H，无t-丁基)。
中间体103：[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向化合物哌啶-4-基-吡啶-2-基-甲酮(170mg，0.894mmol)在10mL乙腈中的溶液中加入溴乙酸乙酯(0.13mL，1.12mmol)和三乙胺(362mg，3.57mmol)。将该反应体系在80℃加热16小时。真空浓缩合并的有机层，得到橙色油状固体。对残余物进行硅胶色谱(梯度：甲醇/二氯甲烷；0∶1-1∶9，20分钟)，得到标题化合物，为白色固体(198mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
8.68(d，J=4.0Hz，1H)，8.06(d，J=7.6Hz，1H)，7.89(t，J=9.0Hz，1H)，7.52(t，J=7.6Hz，1H)，4.33-4.27(m，2H)，3.92(s，2H)，3.70-3.72(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.34-2.28(m，4H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)。MS m／z ES+=276.8(M+H)，保留时间0.80。
中间体104：[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向化合物[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(198mg，0.72mmol)在水(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液中加入4N氢氧化钠(0.36mL，1.43mmol)。将该反应体系在25℃搅拌48小时，然后在40℃加热3小时。用1N HCl将该反应混合物酸化至pH3，真空除去溶剂。将残余物与乙腈一起共蒸发3次，得到标题化合物(178mg)。将粗产物不经随后的纯化直接用于下一步。MS m／z ES+=248.8(M+H)，保留时间1.66。
中间体105：1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸甲酯
向4-哌啶甲酸甲酯(10.0g，69.8mmol)和三乙胺(19.5mL，140mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物中加入溴乙酸叔丁酯(10.3mL，69.8mmol)。将该溶液回流加热24h，减压浓缩，，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0，甲醇∶二氯甲烷，1∶99-5∶95)，得到标题化合物(18g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(s，3H)，3.04(s，2H)，2.84(d，J=11.5Hz，2H)，2.12-2.31(m，3H)，1.64-1.91(m，4H)，1.39(s，9H)。
中间体106：2-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)乙酸
向1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.0g，12mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入盐酸的1，4-二噁烷溶液(4M)，在环境温度搅拌24h。形成终产物，为白色固体，用***洗涤，过滤(2.3g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.09(s，2H)，3.64(s，3H)，3.46(br.s.，2H)，3.11(br.s.，2H)，2.67(br.s.，1H)，1.82-2.12(m，4H)。
中间体107：1-(2-氧代-2-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯
根据实施例1的一般方法由2-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)乙酸(2.2g，11mmol)和2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(1.5g，8.3mmol)制备标题化合物(1.2g)。MS m／z365.3(M+1)，保留时间=1.46min。
中间体108：1-(2-氧代-2-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸
向1-(2-氧代-2-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)的水(5mL)溶液。将该混合物在环境温度搅拌24h，用HCl(37％)中和至pH5～7，减压蒸发溶剂，得到白色固体，直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.48(s，2H)，4.38(s，2H)，3.95(t，J=5.8Hz，2H)，3.24-3.36(m，1H)，3.10(d，J=12.1Hz，2H)，2.67(t，J=5.6Hz，2H)，2.45(td，J=11.4，2.5Hz，2H)，2.25-2.39(m，1H)，1.77-2.04(m，5H)。
中间体109：哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯
向4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g，3.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，然后将该反应体系在25℃搅拌2.5小时，真空除去溶剂，将粗物质与二氯甲烷一起共蒸发3次，得到标题化合物(750mg，3.31mmol)。将粗物质不经随后的纯化直接使用。MS(ESI)m／z221.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min.)，t=1.29min。
中间体110：(4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
向哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯(0.65g，2.94mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.49g，2.94mmol)和三乙胺(1.49g14.7mmol)。将该混合物在85℃加热10h，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到产物(0.81g，2.5mmol)。MS(ESI)m／z307.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=1.50min。
中间体111：[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]乙酸乙酯
向4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(0.32g，1.95mmol)、配体TFP(0.06g，0.26mmol)、Pd2dba3(0.12g，0.13mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.37g，2.0mmol)的混合物中加入(4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(0.4g，1.3mmol)在6mL DME中的溶液。在RT搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.2g，0.6mmol)。MS(ESI)m／z319.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min.)t1.36min。
中间体112：[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]乙酸
向搅拌的[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(0.19g，0.60mmol)在6mL THF和2mL MeOH中的溶液中加入LiOH(0.13g，3.0mmol在3mL水中)。在环境温度1.5小时后，真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，然后冻干24小时，得到标题产物(0.17g，0.54mmol，90％)，具有LiCl盐。MS(ESI)m／z291.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.58min。
中间体113：（8-氧代-3，4，7，8-四氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将搅拌的(1-氧代-5,8-二氢-1H,6H-吡喃并[3，4-c]吡喃-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.57mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)的28％氢氧化铵(6mL)溶液中的溶液在90℃加热2小时，真空浓缩，然后在氮气流中干燥。将残余物溶于50mL乙酸乙酯，用20mL饱和氯化铵水溶液洗涤3次、然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。不经进一步纯化使用粗产物(73mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.08-7.19(br.s，1H)，6.09(s，1H)，4.45-4.50(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，3.86(t，J=5.6Hz，2H)，2.61-2.67(m，2H)，1.43(s，9H)。MS(ESI)m／z280.8(M+1)，保留时间=0.77min。
中间体114：1-[4-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮
在环境温度向快速搅拌的氯化铝(1.1g，8.2mmol)和1,2-二甲氧基苯(3.5mL)的淤浆中加入1-乙酰基哌啶-4-羰基氯(0.8g，4.2mmol)。将该反应混合物回流加热(100℃)1.5小时，然后倾入30mL冰水，用DCM(50mL)萃取该混合物，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到油状物。将该油状物与戊烷一起研磨，得到标题产物(0.88g，2.87mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z292.4(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mmC-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min。)t0.86min。
中间体115：(3,4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮
将1-[4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酮(0.50g，1.7mmol)在5mL6N HCl中的溶液回流搅拌6小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物(0.41g，1.65mmol)。MS(ESI)m／z249.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t0.91min。
中间体116：[4-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(0.51g，2.05mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.41g，2.5mmol)和三乙胺(1.04g，10.2mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到产物，为白色固体(0.45g，1.28mmol)。MS(ESI)m／z335.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.08min。
中间体117：[4-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(3，4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯的溶液中(0.45g，1.34mmol在6mL THF和2mL甲醇中)加入LiOH.H2O(0.28g，6.7mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.40g，1.24mmol)。MS(ESI)m／z308.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL/min，2min)t1.16min。
中间体118：4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.56g，1.56mmol)、配体TFP(0.07g，0.3mmol)、Pd2dba3(0.28g，0.30mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.45g，2.4mmol)的混合物中加入4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)在10mL THF中的溶液，同时在50℃用N2净化。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.5g，1.4mmol)。MS(ESI)m／z331.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.54min。
中间体119：(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-哌啶-4-基-甲酮
向4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.5mmol)在10mL DCM中的溶液中加入1mL TFA。将该反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.3g，1.3mmol)。MS(ESI)m／z232.3(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.14min。
中间体120：[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-哌啶-4-基-甲酮(0.30g，1.30mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.26g，1.6mmol)和三乙胺(0.66g，6.5mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到期望的产物，为白色固体(0.18g，0.54mmol)。MS(ESI)m／z317.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.22min。
中间体121：[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯的溶液中(0.18g，0.57mmol在6mL THF和2mL甲醇中)加入LiOH.H2O(0.12g，2.8mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.16g，0.53mmol)。MS(ESI)m／z289.7(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.23min。
中间体122：4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(0.39g，2.30mmol)、配体TFP(0.07g，0.3mmol)、Pd2dba3(0.14g，0.16mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.45g，2.4mmol)的混合物中加入4-苯基硫烷基羰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)在10mL THF中的溶液，同时在50℃用N2净化。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.52g，1.48mmol)。MS(ESI)m／z333.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.52min。
中间体123：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哌啶-4-基-甲酮
向4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.5mmol)在10mL DCM中的溶液中加入2mL TFA。将该反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.35g，1.35mmol)。MS(ESI)m／z234.9(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.11min。
中间体124：[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哌啶-4-基-甲酮(0.55g，2.40mmol)在乙腈(10mL)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.47g，2.8mmol)和三乙胺(1.19g，11.8mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到产物，为白色固体(0.35g，1.04mmol)。MS(ESI)m／z319.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.26min。
中间体125：[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯的溶液中(0.35g，1.1mmol在6mL THF和2mL甲醇中)加入LiOH.H2O(0.23g，5.5mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.30g，0.98mmol)。MS(ESI)m／z292.9(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.12min。
中间体126：哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯
向4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.11g,3.45mmol)在10mLDCM中的溶液中加入2mL TFA。将该反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.75g，3.4mmol)。MS(ESI)m／z221.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.29min。
中间体127：(4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
向哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯(0.65g,2.94mmol)在乙腈(10mL)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.49g，2.94mmol)和三乙胺(1.49g,14.7mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到产物，为白色固体(0.81g，2.5mmol)。MS(ESI)m／z307.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.50min。
中间体128：4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(0.32g，1.95mmol)、配体TFP(0.06g，0.26mmol)、Pd2dba3(0.12g，0.13mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.37g，1.95mmol)的混合物中加入(4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(0.4g，1.3mmol)在6mL DME中的溶液，在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.20g，0.60mmol)。MS(ESI)m／z319.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.36min。
中间体129：[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]乙酸
向4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯的溶液中(0.19g，0.60mmol在6mL THF和2mL甲醇中)加入LiOH.H2O(0.13g，3.0mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.17g，0.54mmol)。MS(ESI)m／z291.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.58min。
中间体130：4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(0.87g，4.67mmol)、配体TFP(0.14g，0.6mmol)、Pd2dba3(0.29g，0.31mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.89g，4.7mmol)的混合物中加入4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol)在10mL THF中的溶液，同时在50℃用N2净化。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(1.02g，2.74mmol)。MS(ESI)m／z354.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.42min。
中间体131：(3-氯-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮
向4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.1mmol)在20mL6N HCl中的溶液中，将该反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.75g，2.8mmol)。MS(ESI)m／z254.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.39min。
中间体132：[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向(3-氯-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(0.80g，3.15mmol)在乙腈(10mL)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.63g，3.8mmol)和三乙胺(1.60g，15.8mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到产物，为白色固体(0.76g，2.1mmol)。MS(ESI)m／z340.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t0.98min。
中间体133：[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯的溶液中(0.76g，2.24mmol在6mL THF和2mL甲醇中)加入LiOH.H2O(0.47g，11.2mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.70g，2.1mmol)。MS(ESI)m／z312.4(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.81min。
中间体134：4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-乙氧基-3-氟苯基硼酸(0.86g，4.67mmol)、配体TFP(0.144g，0.62mmol)、Pd2dba3(0.29g，0.31mmol)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.89g，4.7mmol)的混合物中加入4-苯基硫烷基羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.11mmol)在10mL THF中的溶液，同时在50℃用N2净化。18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.95g，2.57mmol)。MS(ESI)m／z352.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.42min。
中间体135：(4-乙氧基-3-氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮
向4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.95g，2.70mmol)在10mL DCM中的溶液中加入2mL TFA。将该反应混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压除去溶剂，得到标题产物(0.65g，2.46mmol)。MS(ESI)m／z252.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.43min。
中间体136：[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向(4-乙氧基-3-氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(0.65g，2.59mmol)在乙腈(10mL)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.52g，3.10mmol)和三乙胺(1.31g，12.9mmol)。将该混合物在85℃加热过夜，减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯：庚烷)，得到产物，为白色固体(0.61g，1.8mmol)。MS(ESI)m／z338.0(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.18min。
中间体137：[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(0.19g，0.56mmol在6mL THF和2mL甲醇中)的溶液中加入LiOH.H2O(0.12g，2.8mmol在3mL水中)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。真空除去溶剂，然后用20mL水(pH14)稀释。用12mL1N HCl(pH4)处理残余物，在-78℃冷冻干燥，冻干24小时，得到标题化合物(0.17g，0.55mmol,)。MS(ESI)m／z310.4(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.86min。
中间体138：4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向在THF(50mL)中的4-苄基氧基溴苯(3.9g，14.7mmol)中加入1.6M正-丁基锂的THF溶液(9.18mL，14.7mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后加入4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,7.34mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后将该反应体系温至室温，然后在60℃搅拌1小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)使反应停止。然后用乙酸乙酯将有机相萃取3X50mL次。然后用MgSO4干燥合并的有机相。然后用硅胶纯化粗物质，梯度为0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液，20分钟，得到标题化合物(2.18g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(d，J=8.0Hz，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.04(d，J=8.0Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.24-4.12(m，2H)，3.41-3.33(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，1.89-1.68(m，4H)，1.49(s，9H)。LRMS m／z：ES+=339.7(M-叔丁基+H)和295.7(M-BOC+H)，保留时间1.98。
中间体139：(4-苄基氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮
将4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(313mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入到TFA(0.61mL，7.9mmol)中。将该反应体系搅拌3小时，然后真空除去溶剂，置于高度真空中，得到标题化合物(234mg)。LRMS m／z：ES+=295.9(M+H)，保留时间1.18。
中间体140：[4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯
向4-苄基氧基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(234mg，0.79mmol)在乙腈(10mL)的溶液中加入溴乙酸乙酯(0.11mL，0.99mmol)和三乙胺(0.55mL，3.96mmol)。然后将该反应体系在80℃搅拌16小时。真空除去溶剂，使粗物质上硅胶，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度纯化20分钟，得到标题化合物(180mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94(d，J=8.0Hz，2H)，7.47-7.34(m，5H)，7.03(d，J=8.0Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.22(q，J=7.1和6.4Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.27-3.13(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.52-2.39(m，2H)，2.01-1.82(m，4H)，1.31(t，J=7.2Hz，3H)。LRMS m／z：ES+=382.5(M+H)，保留时间=0.86。
中间体141：[4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯(180mg，0.41mmol)在水(2mL)和乙醇(2mL)的溶液中加入4N NaOH溶液(0.24mL，0.94mmol)。将该反应体系加热至40℃3小时。使用1N HCl将该反应体系酸化至pH3，然后真空蒸发溶剂，得到粗标题化合物(260mg)。LRMS m／z：ES+=354.4(M+H)，保留时间1.11。
中间体142：[4-(4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸
向[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(561mg，2.11mmol)在水(10mL)中的溶液中加入2-丁炔-1-醇(3.71g，52.9mmol)，然后加入4N NaOH溶液(3.44mL，13.8mmol)。将该反应体系加热至80℃72小时。使用2N HCl将该反应体系酸化至pH5，然后真空除去溶剂，得到粗标题化合物(2.0g)。LRMS m／z：ES+=315.9(M+H)，保留时间1.52。
中间体143：(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-甲氧基乙胺(5g，67mmol)、二碳酸二叔丁酯(14.67g，67.2mmol)和三乙胺(9.3mL，67.2mmol)的混合物在室温搅拌8h。将该溶液真空浓缩至约原始体积的一半，然后加入乙酸乙酯和水。用水(2x200mL)、然后用盐水(100mL)洗涤有机层；合并有机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物(9.6g)，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.85-4.95(br.s.，1H)3.41-3.49(m，2H)3.37(s，3H)3.26-3.35(m，2H)1.46(s，9H)。MS(m／z，MH+-叔-丁基)：120.2。
中间体144：(2-甲氧基-乙基)-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(185mg，1.06mmol)在无水四氢呋喃(5mL)的溶液中缓慢地逐步加入氢化钠(95％，127mg，4.28mmol)，然后加入2-(氯甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(212mg，1.6mmol)。将该反应混合物搅拌48h。用水(约3mL)使反应停止，蒸发溶剂。将残余物再溶于乙腈，通过柱色谱法纯化(100％2氯甲烷，5min，然后缓慢梯度达到15％甲醇的二氯甲烷溶液)。用0.5mL乙腈溶解得到的澄清油状物，真空加热，得到标题化合物，为白色固体(179mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.60(s，2H)4.21-4.34(m，2H)3.91-4.01(m，3H)3.66-3.79(m，2H)3.51-3.66(m，6H)2.71-2.80(m，2H)1.48(s，3H)1.35(s，6H)。MS(m／z，MH+)：340.4。
中间体145：2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮
向2-甲氧基乙基((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(257mg，0.545mmol)在二噁烷(5mL)的溶液中加入盐酸(4M的二噁烷溶液，0.818mL，3.3mmol)，将该溶液搅拌8h。过滤沉淀，用***洗涤。将残余物再溶于***，在***中搅拌过夜(8h)。过滤沉淀，用***洗涤，得到标题化合物，为盐酸盐(107mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm4.50(s，2H)4.27(s，2H)3.90-4.03(m，3H)3.66-3.77(m，2H)3.43(s，3H)3.35-3.41(m，3H)2.74(s，2H)。MS(m／z，MH+)：239.3。
中间体146：
4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-乙基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯(10g，38.9mmol，1.0eq)在EtOH(100mL)的溶液中加入水合肼(18.67g，389mmol，10eq.)，将该混合物回流8h。将该反应体系冷却至室温，蒸发溶剂，得到粘性液体，再溶于CH2Cl2，用水(3x50mL)、然后用盐水(50mL)洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，在添加几滴ACN和再蒸发时得到标题化合物(8.6g，35.3mmol)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm4.09(d，J=13.14Hz，2H)2.70-2.85(br.s.，2H)2.23-2.43(m，1H)1.66-1.77(m，2H)1.49-1.66(m，2H)1.40-1.49(m，9H)。MS(m／z，MH-)：242.2。
中间体147：4-(5-(4-氟苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(512mg，2.1mmol)和苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(471mg，2.3mmol)在乙醇(25mL)中的溶液回流24h。过滤出沉淀，用乙腈洗涤，蒸发母液，得到油状粉色残余物，通过柱色谱法纯化(0％庚烷-50％乙酸乙酯-庚烷梯度，得到标题化合物，为蜡样固体(210mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.94-8.15(m，2H)7.22(s，2H)4.05-4.26(m，2H)3.08-3.26(m，1H)2.90-3.08(m，2H)2.06-2.22(m，2H)1.80-2.00(m，2H)1.50(s，9H)；MS(m／z，MH+)：348.3。
中间体148：4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3,4,噁二唑-2-基]-哌啶
向4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯(210mg，0.605mmol)在二噁烷(1mL)的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.756mL，3.0mmol)，将该混合物搅拌48h。将1N NaOH(2.4mL，2.4mmol)加入以中和该混合物。蒸发溶剂，向得到的白色沉淀中加入***，超声处理该混合物。过滤这种白色沉淀，用***洗涤，得到标题化合物，为白色粉末，为NaCl盐(171mg)，不进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.00-8.16(m，2H)7.24-7.41(m，2H)3.42-3.58(m，3H)3.15-3.29(m，3H)2.31-2.53(m，2H)2.11(m，2H)；MS(m／z，MH+)：248.3。
中间体149：{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸甲酯
向2-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(160mg，0.55mmol)在乙腈(15mL)的溶液中加入三乙胺(0.192mL，1.4mmol)，然后加入2-溴乙酸甲酯(0.066mL，0.715mmol)。将该混合物在室温搅拌8h过夜。过滤白色沉淀，用乙腈、然后用***洗涤。蒸发包含期望的产物的母液，得到标题化合物，为白色固体(100mg)，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.03(dd，J=9.09，5.05Hz，2H)7.19(t，.J=8.59Hz，2H)3.74(s，3H)3.30(s，2H)2.93-3.10(m，3H)2.35-2.54(m，2H)2.12(dd，4H)。MS(m／z，MH+)：320.5。
中间体150：{4-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸
向2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(97.8mg，0.306mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入2N NaOH(1mL)。将浑浊反应混悬液搅拌4h，直到LCMS证实反应完成。通过滴加0.7mL1N HCl将该混合物处理至pH7。蒸发溶剂，将残余物与***一起研磨。过滤沉淀，用***洗涤，高度真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，为NaCl盐(130mg)，不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.10(dd，J=9.03，5.02Hz，2H)7.33(t，J=8.78Hz，2H)3.47(br.s.，4H)3.30(s，2H)3.43-3.55(br.s.，2H)2.28-2.45(m，2H)2.07-2.28(m，2H)。MS(m／z，MH+)：306.3。
实施例1：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
向2-氨基甲基-3,5,7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(1.7g，9.6mmol)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(2.7g，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2g，11mmol)、1-羟基苯并***(1.5g，9.6mmol)和三乙胺(4.0mL，29mmol)。将该混合物在环境温度搅拌24小时。用氯化铵溶液洗涤该反应混合物，真空浓缩，通过闪蒸塔色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶90-100∶0，甲醇∶二氯甲烷，1∶99-10∶90)，得到标题化合物(2.2g，54％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(dd，J=9.0，5.5Hz，2H)，7.18(t，J=8.5Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.41(d，J=6.0Hz，2H)，3.97(t，J=5.5Hz，2H)，3.22-3.35(m，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.94-3.07(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.31-2.48(m，2H)，1.80-1.99(m，4H)。HRMS计算值C22H25N4O4429.1938，测定值(ESI，[M+H]+)，429.1925。MS m／z429.3(M+1)，保留时间=1.28min。
实施例2：2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]-嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.1g，0.36mmol)、EDCI(0.08g，0.43mmol)、HOBT(0.06g，0.43mmol)和三乙胺(0.14g，1.4mmol)在20mLDMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.08g，0.43mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(37.2mg，0.084mmol，24％收率)，为白色固体。MS(ESI)m／z445.2(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.12min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.61-1.83(m，6H)，2.21-2.30(m，1H)，2.50(br.s.，2H)，2.94(br.s.，1H)，2.99(s，2H)，3.32(s，2H)，3.35-3.46，(m，1H)，3.83(t，J=5.31Hz，1H)，4.19(d，J=6.06Hz，1H)，4.34(s，2H)，7.60(d，J=8.59Hz，2H)，8.00(d，J=8.59Hz，2H)，8.20(s，1H)12.40(s，1H)。HRMS计算值C22H26ClN4O4：445.1643(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：445.1658。
实施例3：2-[4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d)嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.1g，0.32mmol)、EDCI(0.08g，0.43mmol)、HOBT(0.06g，0.43mmol)和三乙胺(0.14g，1.4mmol)在20mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20 min，然后加入2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.08g，0.43mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(20mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(23.2mg，0.045mmol，14％收率)，为白色固体。MS(ESI)m／z469.5(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t1.31min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.42(m，6H)，1.61-1.87(m，6H)，2.20-2.31(m，2H)，2.50(br.s.，2H)，2.98(br.s.，2H)，3.13-3.21(m，1H)，3.31(br.s.，2H)，3.83(d，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.19(br.s.，1H)，4.34(br.s.，2H)，7.02(d，2H)，7.95(d，2H)，8.20(s,1H)，12.40(s,1H)。
实施例4：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-（4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d)嘧啶-2-基甲基)-N-((R)-1-苯乙基)-乙酰胺
向在DMF(1mL)和二异丙基乙胺(61mg，0.471mmol)中的2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(50mg，0.188mmol)中加入HATU(107mg，0.283mmol)，将该溶液搅拌30min。加入在DMF(1mL)中的2-[((R)-1-苯乙基氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(20mg，0.29mmol)，将该反应溶液搅拌15h。直接用Sunfire C18-5μm(19x100mm)柱纯化产物；用10％-90％乙腈的水溶液(0.1％TFA)洗脱10min。冻干得到的标题化合物(50.7mg，42％收率)。确切质量计算值C30H33FN4O4532.61，测定值533.7(ESI，M+H)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.70(br.s.，1H)8.05-8.23(m，2H)7.36-7.47(m，3H)7.23-7.36(m，4H)5.76-5.94(m，1H)4.50-4.63(m，1H)4.43(dd，J=16.05，3.21Hz，1H)4.22-4.39(m，5H)3.76-3.88(m，3H)3.68-3.75(m，1H)3.57-3.66(m，1H)3.54(d，J=11.71Hz，1H)3.45(d，J=11.33Hz，1H)3.05-3.19(m，2H)2.36-2.47(m，1H)1.99-2.12(m，3H)1.86-1.99(m，2H)1.59-1.67(m，1H)1.32-1.43(m，2H)。
实施例5：N-环丙基甲基-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d)嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
向[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.071g，0.26mmol，1eq.)和DIEA(0.089mL,0.51mmol，2eq.)在2mL DMF中的溶液中加入HATU(0.107g，0.281mmol，1.1eq.)。将得到的混合物在室温搅拌30min。加入在1mL DMF中的2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.06g，0.26mmol，1eq.)，将该混合物在室温搅拌过夜。18h后，用H2O(10mL)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。浓缩合并的有机层，通过制备型HPLC(20-100％CH3CN／H2O，10min，含有0.1％TFA，sun fire C18OBD50x50mm柱，流速为60mL／min)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.03g，24％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.94-8.07(m，2H)，6.98-7.10(m，2H)，4.64-4.70(m，1H)，4.54-4.60(m，1H)，4.44-4.52(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)，3.94-3.99(m，1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.88(s，3H)，3.67-3.80(m，2H)，3.40-3.61(m，1H)，3.33-3.40(m，2H)，3.09-3.27(m，2H)，2.50-2.72(m，2H)，1.92-2.26(m，4H),0.83-1.15(m，1H)，0.12-0.67(m，4H)。HRMS计算值C27H35N4O5495.2607，测定值(ESI，[M+H]+)495.2606。MS(ESI)m／z495.3(M+H)+。保留时间：2.89min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，InertsilODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
可选方法1
向充分搅拌的2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(15.66g，57.6mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液中加入2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(16.45g，59.3mmol)，然后加入三乙胺(24mL，173mmol)、1H-苯并[d][1，2,3]***-1-醇水合物(21.41g，140mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(13.26g，69.2mmol)。将得到的黄色混悬液搅拌12h，过滤，然后用水洗涤3次(250mL、150mL、然后50mL)。用盐水(50mL)将有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩(33.34g)。将残余物溶于750mL二氯甲烷，用pH9KHCO3／K2CO3溶液(2x100mL)洗涤。用盐水(50mL)将有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩(23.4g)。将粗物质溶于约25mL MeOH，得到橙色溶液，放入冷冻干燥机过夜，以形成淤浆。过滤该混合物，用MeOH洗涤，真空干燥，得到21.959g标题化合物，为白色固体。HRMS计算值C27H34N4O5495.2607，测定值(ESI，[M+H]+)，495.2607，保留时间=3.717min。CHN分析：计算值(结果)。C65.57(65.17)，H6.93(6.64)，N11.33(11.39)。
可选方法2
向在DMF(3mL)中的[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(306mg，0.85mmol)中加入HATU(485mg，1.28mmol)和DIEA(0.37mL，275mg，2.12mmol)。将其超声处理，搅拌30min，然后将在1mL DMF中的2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(200mg，0.85mmol)加入到该混合物中。然后在室温搅拌16小时，将该混合物浓缩至干。用硅胶柱纯化(用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，然后与甲醇一起研磨，得到白色固体，为标题化合物(93mg，0.19mmol，22％收率)。m/z=495.3(M+H)。
实施例6：2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(124mg，0.45mmol)和2-(氨基甲基)-6，7，8，9-四氢-3H-环庚并[d]嘧啶-4(5H)-酮(87mg，0.45mmol)制备标题化合物(89mg，44％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.36(br.s.，1H)，8.01(br.s.，1H)，7.83-7.89(m，J=9.1Hz，2H)，6.85-6.91(m，2H)，4.30(d，J=5.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.12-3.29(m，1H)，2.97-3.12(m，2H)，2.92(br.s.，2H)，2.55-2.83(m，4H)，2.30(br.s.，2H)，1.67-1.94(m，6H)，1.40-1.67(m，4H)。HRMS计算值C25H32N4O4453.2502，测定值(ESI，[M+H]+)，453.2509.保留时间=3.09。
实施例7：N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰按
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(124mg，0.45mmol)和2-((环丙基甲基氨基)甲基)-6，7，8，9-四氢-3H-环庚并[d]嘧啶-4(5H)-酮(104mg，0.45mmol)制备标题化合物(18mg，8％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J=8.5Hz，2H)，6.70-6.97(m，2H)，4.41(s，1H)，4.34(s，1H)，3.68-3.91(m，3H)，3.41(s，3H)，3.33(d，J=7.0Hz，1H)，3.07-3.29(m，4H)，2.91(d，J=10.5Hz，2H)，2.57-2.79(m，4H)，2.50(br.s.，1H)，2.12-2.37(m，1H)，2.o4(d，J=14.1Hz，2H)，1.76(d，J=5.0Hz，4H)，1.36-1.65(m，1H)，0.75-1.04(m，1H)，0.46(d，J=7.5Hz，1H)，0.26-0.41(m，1H)，0.15-0.26(m，1H)，0.12(d，J=4.5Hz，1H)。HRMS计算值C29H38N4O4507.2971，测定值(ESI，[M+H]+)，507.2975.保留时间=3.54。
实施例8：N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4,5，6，7,8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例7的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮制备标题化合物(26mg，1％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75-7.83(m，J=9.1Hz，2H)，6.77-6.88(m，J=9.1Hz，2H)，4.48(s，1H)，4.26-4.44(m，1H)，4.04-4.26(m，2H)，3.67(s，3H)，3.37-3.59(m，2H)，2.93-3.19(m，5H)，2.39(t，J=5.6Hz，2H)，2.22(t，J=5.8Hz，2H)，1.91(br.s.，3H)，1.75-1.86(m，1H)，1.47-1.75(m，4H)，0.65-0.90(m，1H)，0.40(q，J=6.1Hz，1H)，0.16-0.32(m，1H)，0.06-0.16(m，1H)，-0.13-0.06(m，1H)。HRMS计算值C28H36N4O4493.2815，测定值(ESI，[M+H]+)，493.2826。保留时间=3.50min。
实施例9：2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(265mg，0.67mmol，70％纯度)和2-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，0.67mmol)制备标题化合物(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.91(br.s.，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.82-7.89(m，2H)，6.85-6.91(m，J=8.6Hz，2H)，4.29(d，J=6.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.17(d，J=6.6Hz，1H)，3.07(br.s.，2H)，2.90(br.s.，2H)，2.52(t，J=6.1Hz，2H)，2.42(t，J=6.1Hz，4H)，1.80(br.s.，4H)，1.48-1.77(m，4H)。HRMS计算值C24H30N4O4439.2345，测定值(ESI，[M+H]+)，439.2352。保留时间=2.84min。
实施例10：2-((4-((4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-((4-氟苄基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(53mg，0.20mmol)和2-(氨基甲基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，0.67mmol)制备标题化合物(14mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(br.s.，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.99(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.17(t，J=8.5Hz，2H)，4.39(d，J=6.0Hz，2H)，3.20-3.39(m，1H)，3.17(br.s.，2H)，3.02(d，J=10.5Hz，2H)，2.61(t，J=6.0Hz，2H)，2.50(t，J=5.8Hz，2H)，2.39(br.s.，2H)，1.89(br.s.，4H)，1.57-1.87(m，4H)。HRMS计算值C23H27FN4O3427.2145，测定值(ESI，[M+H]+)，427.2152。保留时间=2.89min。
实施例11：2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，6，7-四氢-3H-环戊并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(307mg，0.78mmol，70％纯度)和2-(氨基甲基)-6，7-二氢-3H-环戊并[d]嘧啶-4(5H)-酮(128mg，0.78mmol)制备标题化合物(70mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.95(d，J=9.1Hz，2H)，6.98(d，J=9.1Hz，2H)，4.41(d，J=6.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.28(br.s.，3H)，3.02(br.s.，2H)，2.70-2.95(m，4H)，2.43(br.s.，2H)，2.09(dq，J=7.8，7.7Hz，2H)，1.91(br.s.，4H)。HRMS计算值C23H28N4O4425.2189，测定值(ESI，[M+H]+)，425.2180.保留时间=4.65min。
实施例12：N-((4,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(357mg，0.90mmol，70％纯度)和2-(氨基甲基)-5，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(138mg，0.90mmol)制备标题化合物(183mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J=9.1Hz，2H)，7.02-7.06(m，2H)，4.14(d，J=5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.86-3.08(m，4H)，2.25-2.39(m，2H)，2.22(s，1H)，2.16(s，3H)，1.88(s，3H)，1.63-1.82(m，4H)。HRMS计算值C22H28N4O4413.2189，测定值(ESI，[M+H]+)，413.2195。保留时间=4.44min。
实施例13：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(710mg，2.3mmol)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(720mg，2.7mmol)制备标题化合物(296mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，8.00(d，J=8.8，575Hz，2H)，7.38(d，J=4.4Hz，1H)，7.28(t，J=8.8Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.95(s，1H)，4.85(s，2H)，4.47(s，2H)，4.38(s，2H)，3.85(t，J=5.7Hz，2H)，3.18-3.45(m，2H)，2.80-3.12(m，3H)，2.53(t，J=5.4Hz，2H)，2.29(t，J=10.7Hz，2H)，1.67-1.87(m，2H)，1.42-1.63(m，2H)。HRMS计算值C27H29FN4O4S525.1972，测定值(ESI，[M+H]+)，525.1968。MS m/z525.2(M+1)，保留时间=3.08min。
实施例14：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-新戊基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-((新戊基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(50mg，0.20mmol)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(62mg，0.20mmol)制备标题化合物(17mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J=9.0，5.5Hz，2H)，7.07-7.21(m，2H)，4.61(s，2H)，4.49(br.s.，2H)，3.86-4.05(m，2H)，3.30-3.50(m，3H)，3.13-3.29(m，2H)，2.90-3.13(m，2H)，2.52-2.76(m，4H)，2.01-2.27(m，3H)，1.88(d，J=3.0Hz，1H)，1.02(s，3H)，0.96(s，7H)。HRMS计算值C27H35FN4O4499.2721，测定值(ESI，[M+H]+)，499.2738。MSm/z499.3(M+1)，保留时间=3.32min。
实施例15：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-((4-氟苄基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(80mg，0.28mmol)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(86mg，0.28mmol，85％纯度)制备标题化合物(20mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J=8.0，5.5Hz，2H)，7.10-7.35(m，4H)，6.90-7.10(m，2H)，4.46-4.67(m，3.5H)，4.29(s，1.5H)，3.78-4.03(m，1H)，3.42(br.s.，3H)，3.05(t，J=11.5Hz，2H)，2.68(t，J=5.3Hz，3H)，2.59(t，J=5.5Hz，1H)，2.38(br.s.，1H)，2.09-2.31(m，3H)，1.88(br.s.，1H)，1.74-1.86(m，1H)。HRMS计算值C29H30F2N4O4537.2331，测定值(ESI，[M+H]+)，537.2313。MS m/z537.2(M+1)，保留时间=3.25min。
实施例16：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4,5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(150mg，0.83mmol)制备标题化合物(15mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.07-7.35(m，4H)，6.71-6.95(m，2H)，4.55(d，J=18.1Hz，4H)，4.28(s，1H)，3.86-4.02(m，2H)，3.68-3.86(m，2H)，3.34-3.46(m，2H)，3.06(br.s.，2H)，2.67(br.s.，3H)，2.57(br.s.，1H)，2.15-2.34(m，3H)，1.80-2.01(m，2H)，1.73(br.s.，2H)。HRMS计算值C30H33FN4O5549.2513，测定值(ESI，[M+H]+)，549.2516。MS mz549.3(M+1)，保留时间=3.17min。
实施例17：N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(122mg，0.66mmol)制备标题化合物(4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J=8.0Hz，0.5H)，8.24(d，J=8.0Hz，0.5H)，7.75-8.04(m，3H)，7.34-7.63(m，2H)，7.06-7.23(m，2H)，5.43(s，1H)，5.01(s，1H)，4.69(s，1H)，4.58(d，J=5.0Hz，2H)，4.52(s，1H)，3.91(t，J=5.3Hz，2H)，3.35(s，1H)，3.20-3.31(m，1.5H)，2.94-3.05(m，1.5H)，2.90(d，J=11.5Hz，1H)，2.62(d，J=4.0Hz，2H)，2.41(t，J=9.3Hz，1H)，2.22(t，J=11.0Hz，1H)，1.83-2.05(m，2H)，1.47-1.83(m，2H)。HRMS计算值C30H30FN5O4S576.2081，测定值(ESI，[M+H]+)，576.2106。MS m/z576.2(M+1)，保留时间=3.32min。
实施例18：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4,5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由1-(溴甲基)-3-甲氧基苯制备标题化合物(11mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-8.08(m，2H)，7.08-7.37(m，3H)，6.73-6.92(m，3H)，4.82(s，1H)，4.48-4.65(m，3H)，4.40(s，1H)，4.31(s，1H)，3.84-4.04(m，2H)，3.72-3.84(m，3H)，3.34-3.53(m，2H)，2.92-3.16(m，2H)，2.52-2.76(m，3H)，2.39(br.s.，1H)，2.05-2.33(m，3H)，1.67-1.96(m，2H)。HRMS计算值C30H33FN4O5549.2513，测定值(ESI，[M+H]+)，549.2512。MSm/z549.3(M+1)，保留时间=3.20min。实施例19：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-氟苄基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由1-(溴甲基)-3-氟苯)制备标题化合物(46mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.87-8.05(m，2H)，7.19-7.41(m，1H)，7.14(t，J=8.5Hz，2H)，6.86-7.08(m，3H)，4.44-4.85(m，4H)，4.33-4.38(m，2H)，3.80-4.04(m，2H)，3.28-3.49(m，3H)，2.92-3.12(m，2H)，2.58-2.66(m，3H)2.28(td，J=10.7，3.8Hz，1H)，1.96-2.22(m，3H)，1.69-1.96(m，1H)。HRMS计算值C29H30F2N4O4537.2313，测定值(ESI，[M+H]+)，537.2331。MS m/z537.2(M+1)，保留时间=3.25min。
实施例20：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由4-(溴甲基)吡啶)制备标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J=6.0Hz，2H)，7.83-8.10(m，2H)，7.07-7.22(m，4H)，4.47-4.70(m，4H)，4.32(s，2H)，3.85-4.09(m，2H)，3.32-3.62(m，3H)，3.09(d，J=2.0Hz，1H)，2.62-2.85(m，3H)，2.14-2.35(m，3H)，1.62-1.92(m，1H)，1.18-1.47(m，2H)。HRMS计算值C28H30FN5O4520.2360，测定值(ESI，[M+H]+)，520.2357。MSm/z520.2(M+1)，保留时间=2.15min。
实施例21：2-(4(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由3-(溴甲基)吡啶制备标题化合物(24mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.45-8.65(m，2H)，7.97(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.53-7.70(m，1H)，7.07-7.37(m，3H)，4.61(s，2H)，4.46-4.58(m，2H)，4.33(s，2H)，3.77-4.06(m，2H)，3.33-3.53(m，2H)，2.90-3.17(m，2H)，2.49-2.76(m，3H)，1.97-2.26(m，3H)，1.85(br.s.，1H)，0.77-0.97(m，2H)。HRMS计算值C28H30FN5O5520.2360，测定值(ESI，[M+H]+)，520.2385。保留时间=4.17min。
实施例22：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺
根据制备中间体13和实施例15的一般方法由2-(溴甲基)吡啶l)制备标题化合物(20mg，8％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J=4.5Hz，1H)，7.70-8.00(m，3H)，7.35-7.58(m，1H)，7.22-7.35(m，1H)，6.93-7.22(m，2H)，4.74(s，1H)，4.68(s，3H)，4.59(s，1H)，4.48(s，1H)，4.09(t，J=5.5Hz，1H)，3.96(t，J=5.5Hz，1H)，3.03-3.30(m，3H)，2.80(d，J=11.5Hz，2H)，2.47-2.76(m，2H)，2.04-2.31(m，2H)，1.75(d，J=10.5Hz，2H)，1.37-1.67(m，2H)。HRMS计算值C28H30FN5O5520.2360，测定值(ESI，[M+H]+)，520.2367。保留时间=4.44min。
实施例23：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-((S)-1-苯乙基)-乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由2-[((S)-1-苯乙基氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(61.4mg)。准确质量计算值C30H33FN4O4532.61，测定值533.7(ESI，M+H)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.00-8.17(m，2H)7.36-7.45(m，3H)7.20-7.36(m，4H)5.79-5.94(m，1H)4.29-4.49(m，4H)4.18-4.29(m，2H)3.76-3.91(m，3H)3.66-3.76(m，1H)3.57-3.66(m，1H)3.54(d，J=11.71Hz，1H)3.45(d，J=11.71Hz，1H)3.08-3.27(m，2H)2.54(br.s.，1H)2.37-2.49(m，1H)1.99-2.11(m，3H)1.87-1.99(m，2H)1.59-1.69(m，1H)1.34-1.44(m，2H)。
实施例24：N-环丙基甲基-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-（4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(14.4mg)。准确质量计算值C26H31FN4O4482.55，测定值483.3(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(dd，J=8.59，5.56Hz，2H)7.19(t，J=8.59Hz，2H)4.65(s，1H)4.58(br.s.，1H)4.41-4.55(m，2H)4.26(br.s.，1H)4.18(br.s.，2H)3.85-3.98(m，3H)3.30(d，J=7.07Hz，1H)3.22(d，J=6.57Hz，2H)2.70(br.s.，1H)2.64(br.s.，1H)2.22(br.s.，4H)0.97(d，J=4.55Hz，1H)0.61(d，J=7.58Hz，1H)0.42(d，J=7.07Hz，1H)0.26(d，J=4.55Hz，1H)0.13-0.22(m，1H)。
可选方法
向[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(169mg，0.64mmol)中加入在DMF(2mL)和DIEA(0.28mL，1.60mmol)中的HATU(364mg，0.96mmol)。将其超声处理，搅拌30min，然后将在1mL DMF中的2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.64mmol)加入到该混合物中。将该混合物在室温搅拌16h，浓缩至干，用硅胶柱纯化(用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，然后与甲醇一起研磨，得到白色固体，为标题化合物(66mg，0.14mmol，21％收率)。m／z=483.3(M+H)。
实施例25：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-((S)-2-甲基-丁基)-N-（4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由(S)-2-((2-甲基丁基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(38.2mg)。准确质量计算值C27H35FN4O4498.6，测定值499.7(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.88-8.15(m，2H)7.20(t，J=8.59Hz，2H)4.44-4.68(m，4H)4.09-4.25(m，1H)3.85-3.99(m，2H)3.80(d，J=11.12Hz，2H)3.42(d，J=7.58Hz，2H)3.22-3.36(m，2H)3.17(br.s.，1H)2.66-2.76(m，1H)2.20(br.s.，3H)1.26-1.47(m，1H)1.06-1.25(m，1H)0.93(ddd，J=6.82，3.79，3.54Hz，4H)0.78-0.90(m，2H)。
实施例26：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丁基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由2-((异丁基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(36.4mg)。准确质量计算值C26H33FN4O4484.6，测定值485.6(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.20(t，J=8.59Hz，2H)4.48-4.67(m，4H)4.21(br.s.，2H)3.89-4.01(m，2H)3.82(br.s.，3H)3.23(br.s.，4H)2.62-2.83(m，2H)2.19(br.s.，3H)2.13(s，1H)2.07(d，J=6.57Hz，1H)0.98(d，J=6.57Hz，4H)0.88(d，J=5.56Hz，2H)。
实施例27：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由2-((丙-2-炔基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(44.3mg)。准确质量计算值C25H27FN4O4466.5，测定值467.7(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(dd，J=9.09，5.56Hz，2H)7.20(t，J=8.59Hz，2H)4.67(d，J=9.60Hz，2H)4.51(d，J=15.16Hz，2H)4.26，4.41(m，3H)4.22(br.s.，2H)3.88-4.01(m，4H)2.63-2.85(m，2H)2.32(br.s.，1H)2.24(br.s.，4H)1.46-1.58(s，2H)。
实施例28：(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由(S)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(41.2mg)。准确质量计算值C27H33FN4O4512.6，测定值513.7(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.19(t，J=8.59Hz，2H)4.76(d，J=16.17Hz，2H)4.47-4.59(m，3H)4.44(s，1H)4.37(s，2H)4.08(d，J=7.58Hz，2H)3.87-4.01(m，3H)3.69-3.84(m，2H)3.36-3.53(m，3H)2.69-2.84(m，2H)2.18(br.s.，4H)1.83-2.10(m，4H)。
实施例29：(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例4的一般方法由(R)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(20.2mg)。准确质量计算值C27H33FN4O4512.6，测定值513.7(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.89(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.11(t，J=8.59Hz，2H)4.52-4.69(m，1H)4.28-4.52(m，4H)4.09-4.28(m，3H)3.77-3.95(m，5H)3.62-3.74(m，2H)3.28-3.45(m，4H)2.54-2.62(m，1H)2.19(d，J=7.07Hz，1H)2.12(br.s.，3H)1.84-2.02(m，4H)。
实施例30：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例4的一般方法，由2-((甲基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(22.5mg)。准确质量计算值C23H27FN4O4442.5，测定值443.4(ESI，M+H)；1HNMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(dd，J=8.59，5.56Hz，2H)7.10-7.25(m，2H)4.45-4.57(m，2H)4.27(s，2H)3.92(t，J=5.56Hz，2H)3.25-3.41(m，3H)3.18(s，1H)3.05-3.16(m，2H)2.89(s，3H)2.65(t，J=5.56Hz，2H)2.39-2.57(m，2H)2.22(dd，J=13.64，2.53Hz，2H)2.00(br.s.，3H)。
实施例31：(S)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由(S)-2-((仲丁基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(8.7mg)。确切质量计算值C26H33FN4O4484.6，测定值485.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.87-8.08(m，2H)7.09，7.25(m，2H)4.41-4.57(m，2H)4.20-4.40(m，3H)4.16(d，J=8.08Hz，1H)3.83-3.97(m，2H)3.19-3.42(m，3H)3.11(d，J=5.56Hz，1H)2.93(d，J=8.59Hz，1H)2.43-2.71(m，3H)2.17-2.36(m，2H)2.00(br.s.，1H)1.68-1.92(m，3H)1.22(d，J=6.57Hz，2H)1.09(d，J=7.07Hz，1H)0.66-0.83(m，3H)。
实施例32：(R)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由(R)-2-((仲丁基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(11mg)。准确质量计算值C26H33FN4O4484.6，测定值485.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.87-8.07(m，2H)7.16(t，J=8.59Hz，2H)4.41-4.58(m，2H)4.19-4.41(m，3H)4.13(d，J=7.07Hz，1H)3.82-3.99(m，2H)3.34(br.s.，2H)3.25(br.s.，1H)3.13(br.s.，1H)2.87，3.07(m，1H)2.55-2.69(m，2H)2.25(br.s.，2H)1.98(br.s.，1H)1.88(br.s.，2H)1.72(br.s.，1H)1.16-1.28(m，3H)1.09(d，J=6.57Hz，1H)0.69-0.89(m，3H)。
实施例33：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((异丙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(26.4mg)。准确质量计算值C25H31FN4O4470.5，测定值471.6(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.91-8.18(m，2H)7.19(t，J=8.59Hz，2H)4.53-4.69(m，2H)4.50(s，1H)4.24-4.43(m，1H)4.19(br.s.，1H)3.86-4.08(m，3H)3.80(d，J=7.58Hz，1H)3.58(br.s.，2H)3.33-3.50(m，1H)3.28(br.s.，1H)2.74(t，J=5.31Hz，2H)2.19(d，J=10.61Hz，2H)2.13(s，1H)1.11-1.33(m，5H)1.07(d，J=6.06Hz，1H)。
实施例34：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代，4,5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-丙基乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((丙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(37.3mg)。准确质量计算值C25H31FN4O4470.5，测定值471.6(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.89-8.08(m，2H)7.19(t，J=8.34Hz，2H)4.60(s，2H)4.42-4.57(m，2H)4.27(br.s.，2H)3.85-4.01(m，3H)3.81(br.s.，1H)3.57(br.s.，1H)3.39(br.s.，1H)3.31(br.s.，2H)3.12-3.28(m，1H)2.72(br.s.，1H)2.13(s，4H)1.58-1.80(m，1H)1.40-1.58(m，1H)0.76-1.00(m，3H)。
实施例35：(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由(S)-2-((1-(4-氟苯基)乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(40.7mg)。准确质量计算值C30H32FN4O4550.6，测定值551.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.97(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.31(dd，J=8.59，5.05Hz，1H)7.13-7.27(m，3H)6.88(t，J=7.83Hz，1H)6.03(q，J=7.07Hz，1H)4.27-4.57(m，5H)4.11(br.s.，2H)3.85-4.03(m，4H)3.36(br.s.，1H)3.30(br.s.，2H)2.97(s，1H)2.70(br.s.，2H)2.59(d，J=4.04Hz，1H)2.12(s，4H)1.68(d，J=7.07Hz，1H)1.49(d，J=7.07Hz，2H)。
实施例36：(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法由(R)-2-((1-(4-氟苯基)乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(26.9mg)。准确质量计算值C30H32FN4O4550.6，测定值551.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.97(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.31(dd，J=8.59，5.05Hz，1H)7.13-7.27(m，3H)6.88(t，J=7.83Hz，1H)6.03(q，J=7.07Hz，1H)4.27-4.57(m，5H)4.11(br.s.，2H)3.85-4.03(m，4H)3.36(br.s.，1H)3.30(br.s.，2H)2.97(s，1H)2.70(br.s.，2H)2.59(d，J=4.04Hz，1H)2.12(s，4H)1.68(d，J=7.07Hz，1H)1.49(d，J=7.07Hz，2H)。
实施例37：N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((1-(2，4-二氟苯基)乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(43.3mg)。准确质量计算值C30H31F2N4O4568.6，测定值569.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.80-8.00(m，2H)7.23-7.41(m，1H)7.11(t，J=8.59Hz，3H)6.81-6.95(m，2H)6.67-6.81(m，2H)6.41-6.61(m，1H)4.32-4.58(m，4H)4.17-4.32(m，1H)3.70-3.96(m，4H)3.47(d，J=11.12Hz，1H)3.15-3.37(m，1H)3.09(br.s.，1H)2.62(br.s.，1H)2.50(br.s.，1H)2.36(br.s.，1H)2.14(br.s.，2H)2.04(s，1H)1.60(d，J=6.57Hz，1H)1.39(d，J=6.57Hz，2H)。
实施例38：N-苄基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((苄基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(17.7mg)。准确质量计算值C29H31FN4O4518.58，测定值519.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.98(br.s.，2H)7.28-7.52(m，1H)7.21(d，J=7.58Hz，4H)4.66(d，J=8.08Hz，2H)4.60(br.s.，1H)4.48(br.s.，2H)3.85-4.08(m，5H)3.81(br.s.，2H)3.42(d，J=7.07Hz，2H)3.28(br.s.，2H)2.70(d，J=15.66Hz，2H)2.06-2.36(m，3H)1.17-1.41(m，2H)。
实施例39：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(2-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((2-氟苄基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(52mg)。准确质量计算值C29H30F2N4O4536.6，测定值537.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.87-8.12(m，2H)7.16-7.45(m，5H)7.04-7.14(m，1H)4.69(br.s.，1H)4.61(d，J=11.62Hz，3H)4.48(d，J=4.55Hz，3H)4.31(br.s.，1H)3.84-4.08(m，7H)3.39(br.s.，1H)3.28(br.s.，1H)2.63-2.79(m，2H)2.28(br.s.，2H)1.97-2.20(m，2H)。
实施例40：N-(2,4-二氟苄基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由2-((2,4-二氟苄基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(33mg)。准确质量计算值C29H29F3N4O4554.7，测定值555.4(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm7.26-7.43(m，1H)7.20(t，J=8.59Hz，2H)6.80-6.99(m，1H)4.54-4.75(m，4H)4.49(d，J=10.61Hz，4H)3.86-4.00(m，3H)3.74(br.s.，3H)3.43(br.s.，5H)2.63-2.79(m，2H)2.44(br.s.，1H)2.24(br.s.，2H)2.12(s，1H)。
实施例41：(R)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由(R)-2-((1-环丙基乙基氨基)甲基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(9mg)。准确质量计算值C27H33FN4O4496.6，测定值497.6(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.98-8.21(m，2H)7.40(t，J=8.84Hz，2H)4.25-4.54(m，5H)3.84(ddd，J=17.31，5.56，5.43Hz，3H)3.70(d，J=6.06Hz，1H)3.56(br.s.，2H)3.23(br.s.，1H)2.99-3.20(m，2H)1.99(br.s.，4H)1.00-1.29(m，4H)0.68-0.94(m，1H)0.46-0.68(m，1H)0.38(d，J=5.05Hz，1H)0.24-0.34(m，1H)0.15-0.24(m，1H)。
实施例42：(S)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由(S)-2-((1-环丙基乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(29mg)。准确质量计算值C27H33FN4O4496.6，测定值497.6(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.98-8.21(m，2H)7.40(t，J=8.84Hz，2H)4.25-4.54(m，5H)3.84(ddd，J=17.31，5.56，5.43Hz，3H)3.70(d，J=6.06Hz，1H)3.56(br.s.，2H)3.23(br.s.，1H)2.99-3.20(m，2H)1.99(br.s.，4H)1.00-1.29(m，4H)0.68-0.94(m，1H)0.46-0.68(m，1H)0.38(d，J=5.05Hz，1H)0.24-0.34(m，1H)0.15-0.24(m，1H)。
实施例43：N-氰基甲基-2-[4-(4-氰-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例4的一般方法，由[(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基]-乙腈和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(5.4mg)。准确质量计算值C24H26FN5O4467.5，测定值468.5(ESI，M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.61(br.s.，1H)9.80(br.s.，1H)7.96-8.19(m，2H)7.40(t，J=8.84Hz，2H)4.58(s，2H)4.50(s，2H)4.26-4.46(m，4H)3.80-3.92(m，3H)3.61-3.75(m，1H)3.52(br.s.，2H)3.17(br.s.，1H)3.09(br.s.，1H)2.00(br.s.，4H)。
实施例44：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例5的一般方法，由2-((2-氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(0.18g，0.79mmol，1eq.)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(0.19g，0.71mmol，0.9eq.)制备标题化合物(0.09g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm8.04-8.18(m，2H)，7.26(m，2H)，4.71-4.80(m，1H)，4.60-4.67(m，1H)，4.59(s，2H)，4.48-4.53(m，1H)，4.46(s，1H)，4.37(s，2H)，3.89-3.96(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.66-3.78(m，3H)，3.46-3.61(m，1H)，3.16-3.28(m，1H)，2.49-2.73(m，2H)，1.91-2.25(m，4H)。HRMS计算值C24H29F2N4O4475.2157，测定值(ESI，[M+H]+)475.2178。MS(ESI)m/z475.2(M+H)+。保留时间：4.08min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例45：N-(2,2-二氟-乙基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例5的一般方法，由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(0.18g，0.73mmol，1eq.)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(0.20g，0.73mmol，1eq.)制备标题化合物(0.046g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm8.00-8.18(m，2H)，7.17-7.36(m，2H)，5.83-6.44(m，1H)，4.56-4.68(m，2H)，4.42-4.52(m，2H)，4.30-4.42(m，2H)，3.80-4.08(m，4H)，3.66-3.79(m，3H)，3.42-3.61(m，1H)，3.09-3.26(m，1H)，2.56-2.71(m，2H)，1.93-2.28(m，4H)。HRMS计算值C24H28F3N4O4493.2063，测定值(ESI，[M+H]+)493.2062。MS(ESI)m/z493.2(M+H)+。保留时间：4.65min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例46：N-(5-氰基-噻吩-2-基甲基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例5的一般方法，由5-(((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)甲基)噻吩-2-腈和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(0.01g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.03-8.18(m，2H)，7.50-7.79(m，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.01-7.14(m，1H)，4.81-4.89(m，2H)，4.51-4.62(m，2H)，4.33-4.49(m，4H)，3.85-4.04(m，2H)，3.67-3.82(m，2H)，3.38-3.65(m，1H)，3.08-3.28(m，2H)，2.46-2.68(m，2H)，1.98-2.27(m，4H)。HRMS计算值C28H29F1N5O4S1550.1924，测定值(ESI，[M+H]+)550.1933。MS(ESI)m/z550.6(M+H)+。保留时间：3.3min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例47：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-[5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩2-基甲基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例5的一般方法，由2-(((5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)甲基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(0.044g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.04-8.16(m，2H)，7.33-7.59(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.05-7.15(m，1H)，4.84-4.89(m，2H)，4.54-4.63(m，2H)，4.36-4.52(m，4H)，3.85-3.98(m，2H)，3.67-3.83(m，6H)，3.17-3.28(m，3H)，2.87-2.98(m，4H)，2.47-2.67(m，2H)，1.98-2.26(m，4H)。HRMS计算值C31H37F1N5O7S2674.2118，测定值(ESI，[M+H]+)674.2119。MS(ESI)m/z674.2.(M+H)+。保留时间：3.3min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，InertsilODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例48：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-（2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由2-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(0.015g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.04-8.18(m，2H)，7.21-7.33(m，2H)，4.62-4.70(m，2H)，4.36-4.53(m，5H)，4.17-4.30(m，1H)，3.87-4.00(m，2H)，3.66-3.80(m，2H)，3.38-3.59(m，1H)，3.08-3.26(m，2H)，2.54-2.69(m，2H)，1.93-2.27(m，4H)。HRMS计算值C24H27F4N4O4511.1968，测定值(ESI，[M+H]+)511.1963。MS(ESI)m/z511.2.(M+H)+。保留时间：3.02min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例49：2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由2-((1-(噻吩-2-基)乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(0.02g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.04-8.17(m，2H)，7.22-7.46(m，3H)，6.99-7.17(m，1H)，6.86-6.95(m，1H)，6.09-6.24(m，1H)，5.36-5.47(m，1H)，4.24-4.64(m，6H)，3.85-3.95(m，2H)，3.69-3.83(m，2H)，3.38-3.64(m，1H)，3.11-3.27(m，1H)，2.49-2.68(m，2H)，1.99-2.26(m，4H)，1.74-1.85(m，1H)，1.55(d，J=7.03Hz，2H)。HRMS计算值C29H31F1N4O4S1539.2128，测定值(ESI，[M+H]+)539.2128。MS(ESI)m／z539.2.(M+H)+。保留时间：3.21min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例50：N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法，由2-(4-甲氧基-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸(0.24g，0.69mmol，1.3eq.)制备标题化合物(0.07g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.88-8.02(m，2H)，6.91-7.07(m，2H)，5.71-6.44(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.42-4.52(m，1H)，4.02-4.25(m，1H)，3.92-3.99(m，3H)，3.86(s，3H)，3.34-3.51(m，2H)，2.93-3.17(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.49-2.73(m，2H)，2.11-2.35(m，2H)，1.63-1.89(m，3H)，1.19-1.52(m，3H)。HRMS计算值C25H31F2N4O5505.2263，测定值(ESI，[M+H]+)505.2271。MS(ESI)m/z504.8.(M+H)+。保留时间：2.7min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，InertsilODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例51：2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
按照合成2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和实施例1的一般方法由6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑制备标题化合物(46mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.22(s，1H)，8.31(s，1H)，7.69(s，1H)，7.29(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.10(dt，J=8.5，2.0Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.43(d，J=6.0Hz，2H)，3.96(t，J=5.5Hz，2H)，2.96-3.41(m，5H)，2.65-2.75(m，2H)，2.37-2.63(m，2H)，2.02-2.29(m，4H)。HRMS计算值C22H24FN5O4442.1891，测定值(ESI，[M+H]+)，442.1889。MSm/z442.3(M+1)，保留时间=1.40min。
实施例52：N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
向搅拌的[4-5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酸在DMF中的溶液中加入HBTU(79mg，0.209mmol，1.5eq.)和DIPEA(49μL，0.278mmol，2eq.)。将该混合物搅拌5min，加入2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮，将该混合物搅拌1h。在反应完成时，加入乙酸乙酯(3mL)，用水(2x3mL)和盐水(3mL)洗涤该反应混合物。合并有机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到黄色油状物。通过柱色谱法纯化(MeOH／CH2Cl2)，得到澄清油状物。添加乙腈，超声处理，得到白色固体沉淀，过滤。用乙腈洗涤，得到标题化合物(20mg，0.044mmol，25％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.44(br s，1H)8.23-8.31(m，1H)7.98(d，J=1.52Hz，2H)7.57-7.64(m，2H)4.34(s，2H)4.21(d，J=5.56Hz，2H)3.80-3.83(m，2H)3.25-3.46(m，2H)3.06(s，2H)2.94-3.03(m，3H)2.83-2.94(m，1H)2.32-2.37(m，2H)2.10(d，J=10.61Hz，2H)1.92-2.02(m，2H)。HR-MS(m／z，MH+)：451.2105，452.2155。HPLC保留时间：7.11min(Agilent柱3.0x100mm3um C18柱；流速1.0mL／min，梯度2％-20％，5min，然后20％-95％乙腈，10min，5mM甲酸铵)。
实施例53：2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酸(75mg，0.196mmol，1eq)和2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(54.0mg，0.196mmol，1.0eq)制备标题化合物(16.7mg，0.033mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.84-8.11(m，2H)7.36-7.51(m，3H)4.34-4.55(m，4H)3.77-3.96(m，2H)3.59-3.77(m，1H)3.44-3.58(m，3H)3.17-3.34(m，4H)2.95(dd，J=15.66，12.13Hz，3H)2.50-2.69(m，2H)2.26-2.46(m，2H)1.94-2.20(m，4H)1.23-1.48(m，2H)。HR-MS(m／z，MH+)：509.2519，510.2566，511.2614。HPLC保留时间：2.68min(Agilent柱3.0x100mm3um C18柱；流速1.0mL／min，梯度5％-95％乙腈，10min，0.1％FA)。
实施例54：2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(65mg，0.188mmol，1.0eq)和2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-3,5，7，8四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(51.7mg，0.188mmol，1.0eq)制备标题化合物(22mg，0.044mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.88-8.02(m，2H)6.98-7.10(m，2H)4.52(br s，1H)4.36(d，J=16.67Hz，3H)3.75-3.92(m，5H)3.52-3.58(m，3H)3.42-3.45(m，3H)3.27(d，J=5.05Hz，15H)3.17(br s，2H)。HR-MS(n/z，MH+)：499.2580，500.2607，501.2628。HPLC保留时间：2.62min(Ascentis柱3.0x100mm3um C18柱；流速1.0mL／min，梯度5％-95％乙腈，10min，0.1％FA)。
实施例55：2-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸(90mg，0.206mmol，1eq)和2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(41.1mg，0.227mmol，1.1eq)制备标题化合物(14.8mg，0.031mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.38(br s，1H)8.23-8.26(m，1H)8.05(dd，J=8.84，5.31Hz，2H)7.43-7.47(m，2H)4.34(s，2H)4.20(d，J=5.56Hz，2H)4.04-4.11(m，1H)3.80-3.83(m，2H)3.17(d，J=5.05Hz，2H)3.03-3.11(m，1H)3.01(s，2H)2.93-2.99(m，2H)2.27-2.33(m，2H)2.05-2.10(m，2H)1.85-2.01(m，2H)。HR-MS(m／z，MH+)：469.2001，470.2061。HPLC保留时间：2.66min(Agilent柱3.0x100mm3um C18柱；流速1.0mL／min，梯度5％-95％乙腈，10min，0.1％FA)。
实施例56：2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸(100mg，0.246mmol，1.0eq)和2-氨基甲基-3，5，1，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(46.8mg，0.258mmol，1.05eq)制备标题化合物(10mg，0.018mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.43(br s，1H)8.27(br s，1H)7.92(d，J=9.03Hz，2H)7.14(d，J=9.03Hz，2H)4.34(s，2H)4.20(d，J=5.52Hz，2H)3.73-3.92(m，5H)2.86-3.11(m，5H)2.18-2.36(m，2H)2.01-2.10(m，2H)1.87-1.98(m，2H)。HR-MS(m／z，MH+)：481.2205，482.2262。HPLC保留时间：2.69min(Agilent柱3.0x100mm3um C18柱；流速1.0mL／min，梯度5％-95％乙腈，10min，0.1％FA)。
实施例57：2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)乙酰胺
向EDCI(0.22g，1.17mmol)、HOBT(0.16g，1.17mmol)在10mL DMF中的溶液中加入[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.27g，1.0mmol)、2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.19g，1.1mmol)和Et3N(0.40g，3.9mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后倾入包含盐水的分液漏斗。分离后，用DCM(50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到油状液体。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(89.0mg，0.19mmol，20％收率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z440.8(M+H+)；HPLC(Novapak150X3.9mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的35-90％乙腈／水，2mL／min，2min)t0.96min。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.94-2.27(m，4H)，2.36-2.56(m，2H)，2.64(br.s.，2H)，2.98-3.46(m，4H)，3.90(br.s.，2H)，4.27-4.59(m，2H)，4.72-5.01(m，3H)，6.91(br.s.，1H)，7.14(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)。HRMS计算值C22H26FN6O3：441.2050(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：441.2067。
实施例58：2-[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-式]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸(由此按照合成[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酸的一般方法由1-氟-3-甲氧基-苯(1.7g，13.2mmol)制备)制备标题化合物(20.1mg，0.042mmol)。MS(ESI)m／z452.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mmC-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=0.91min。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.05-2.29(m，4H)，2.36-2.47(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.79(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，4.31-4.52(m，2H)，4.83(s，3H)，6.91(d，J=8.59Hz，1H)，7.45(d，J=8.59Hz，1H)，7.72-8.02(m，1H)。HRMS计算值C23H29N6O4：453.2250(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：453.2251。
实施例59：N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶(1.0g，4.4mmol)制备标题化合物(84.5mg，0.18mmol)。MS(ESI)m/z449.4(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.16min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.01-2.18(m，4H)，2.23-2.35(m，1H)，2.45-2.53(m，4H)，3.00-3.08(m，2H)，3.31(s，1H)，3.82(t，J=5.56Hz，2H)，4.13-4.25(m，3H)，4.34(s，2H)，7.18(t，J=7.33Hz，1H)，7.34(t，J=7.83Hz，2H)，7.57(d，J=7.07Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.18-8.32(m，2H)，12.39(br.s.，1H)。HRMS计算值C24H29N6O3：449.2301(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：449.2323。实施例60：2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由4-[4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶(0.30g，1.2mmol)制备标题化合物(59.3mg，0.12mmol)。MS(ESI)m／z479.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.16min。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.06-2.16(m，2H)2.16-2.29(m，2H)2.35-2.48(m，2H)2.61-2.69(m，2H)3.09-3.20(m，4H)3.79(s，3H)3.87-3.95(m，2H)4.15-4.27(m，1H)4.36(s，2H)4.47(s，2H)6.91(d，J＝8.59Hz，2H)7.46(d，J＝8.59Hz，2H)7.76(s，1H)7.95(s，1H)。HRMS计算值C25H31N6O4：479.2407(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：479.2414。
实施例61：2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基）-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
在25℃向搅拌的2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)乙酸(118mg，0.166mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入DIPEA(0.087mL，0.497mmol)和HBTU(69.3mg，0.182mmol)。在环境温度搅拌15min后，加入在1mL DMF中的2-氨基甲基-3,5,7,8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(30mg，0.166mmol)。在25℃搅拌1hr后，用20mL水使该反应混合物猝灭，用15mL乙酸乙酯萃取2次，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过HPLC纯化粗产物(柱：Waters Sunfire5um50X50mm；流动相：乙腈20％／H2O80％(含有0.1％TFA)-乙腈50％／H2O50％(含有0.1％TFA)，10min，流速60mL／min，浓缩，得到28.1mg白色固体，为TFA盐，将其溶于1mL MeOH，通过PL-HCO3MP-树脂中和，浓缩，得到标题化合物(19mg，0.043mmol)。HRMS计算值C23H26FN4O4441.1860，测定值(ESI)m／z441.1944[M+H]+)，保留时间2.38min。
实施例62：N-(环丙基甲基)-2-(5-氟-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例1的一般方法，由2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)乙酸(115mg，0.162mmol)制备标题化合物(9.0mg，0.018mmol，11.27％收率)。HRMS计算值C27H32FN4O4495.2408，测定值(ESI)m／z495.2386(M+H)+，保留时间2.78min。
实施例63：N-(环丙基甲基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8，-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
在25℃向搅拌的2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)乙酸(96mg，0.332mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.174mL，0.995mmol)和HBTU(139mg，0.365mmol)。在环境温度搅拌10min后，将2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(90mg，0.332mmol)加入到该反应混合物中，在环境温度搅拌2h。用20mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，用5mL水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过HPLC纯化粗产物(柱Waters Sunfire5um50X50mm；流动相乙腈20％／H2O80％(含有0.1％TFA)-乙腈50％／H2O50％(含有0.1％TFA)，10min；流速：60mL／min)，浓缩，得到15mg白色固体，为TFA盐，将其溶于1mL MeOH，通过PL-HCO3MP-树脂中和，浓缩，得到标题化合物(63.5mg，0.125mmol)。1H NMR(CD3OD)δ7.67(d，J=8.6Hz，1H)，7.07(d，J=6.5Hz，1H)，7.01(d，J=8.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.61(s，1H)，4.49(s，1H)，4.46(s，2H)，4.40(s，1H)，3.98(s，1H)，3.95-3.9(m，1H)，3.92(d，J=2.5Hz，2H)，3.90(s，1H)，3.78-3.75(m，2H)，3.59(s，1H)，3.38(d，J=7.0Hz，2H)，3.32-3.31(m，3H)，3.22(s，1H)，3.19(s，1H)，3.11(s，1H)，2.67-2.62(m，2H)，2.27(s，1H)，2.11(s，1H)，1.72(d，J=14，1H)，0.65-0.61(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.35-0.31(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)；13CNMR(CD3OD)δ207.88，168.06，163.36，161.18，160.80，158.45，157.27，128.85，127.13，119.59，1][7.53，111.03，65.15，63.63，57.95，56.44，53.78，52.52，52.22，47.81，38.70,31.63,31.08,30.85,10.48,10.05,4.24。HRMS计算值C28H35N4O5507.2607，测定值(ESI)m／z507.2613(M+H)+，保留时间2.81min。
实施例64：N-(2，2-二氟-乙基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
按照实施例1的一般方法，由2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′哌啶]-1′-基)乙酸(96mg，0.332mmol)制备标题化合物(20.0mg，0.039mmol)。HRMS计算值C26H30F2N4O5517.2263，测定值(ESI)m／z517.2261(M+H)+，保留时间：2.75min。
实施例65：2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
在25℃向2-(1-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1′-基)乙酸(37mg，0.135mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.071mL，0.406mmol)和HBTU(56.5mg，0.149mmol)。在25℃搅拌15min后，加入在1mL DMF中的2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(24.53mg，0.135mmol)。在25℃搅拌2h后，用20mL水使该反应混合物猝灭，用15mL乙酸乙酯萃取2次，用Na2SO4干燥，浓缩。通过HPLC纯化粗产物(柱：Waters Sunfire5um50X50mm；流动相：乙腈20％／H2O75％(含有0.1％TFA)-乙腈50％／H2O50％梯度，10min；流速：60mL／min)。浓缩和冻干后，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体(12.8mg)。HRMS计算值C18H24NO4437.2189，测定值(ESI)m／z437.2188(M+H)+，保留时间2.54min。
实施例66：2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(300mg，1.66mmol)和2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(603mg，1.66mmol)制备标题化合物(150mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(s，1H)，8.07(t，J=6.0Hz，1H)，7.92(d，J=9.0Hz，2H)，6.94(t，J=9.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.37(d，J=6.0Hz，2H)，4.10(q，J=7.0Hz，2H)，3.95(t，J=5.5Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，2.91-3.00(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，1.80-1.90(m，4H)，1.45(t，J=7.0Hz，3H)。HRMS计算值C24H30N4O5455.2294，测定值(ESI，[M+H]+)，455.2308。MS m/z455.2(M+1)，保留时间=2.70min。
实施例67：2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物(25mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.97(d，J=9.0Hz，2H)，7.04(d，J=9.0Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.02(d，J=4.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.79(q，J=6.0Hz，2H)，3.15-3.19(m，1H)，2.89-2.99(m，4H)，2.40-2.47(m，2H)，2.18-2.30(m，2H)，1.68-1.77(m，4H)。HRMS计算值C23H28N4O5441.2138，测定值(ESI，[M+H]+)，441.2141。MSm/z445.2(M+1)，保留时间=2.70min。
实施例68：2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸和2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.07g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.89-8.03(m，2H)，7.44-7.66(m，3H)，5.88-6.43(m，1H)，4.61-4.69(m，1H)，4.53-4.60(m，1H)，4.40-4.48(m，1H)，3.78-4.23(m，5H)，3.36-3.59(m，2H)，3.02-3.18(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.54-2.69(m，3H)，2.13-2.36(m，2H)，1.65-1.97(m，3H)，1.37-1.54(m，1H)。HRMS计算值C24H29F2N4O4475.2157，测定值(ESI，[M+H]+)475.2180。MS(ESI)m/z475.2.(M+H)+。保留时间：3.04min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL/min)。
实施例69：2-[4-(4-氯苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2,2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮盐酸盐(0.1g，0.36mmol，1eq.)和2-(4-氯-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酸(0.1g，0.39mmol，1.1eq.)制备标题化合物(0.063g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm7.85-8.02(m，2H)，7.50(t，2H)，5.86-6.45(m，1H)，4.65(s，1H)，4.56(s，1H)，4.42-4.52(m，1H)，4.07-4.23(m，1H)，3.77-3.99(m，4H)，3.33-3.41(m，3H)，3.21-3.28(m，1H)，2.99-3.11(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，2.53-2.69(m，1H)，2.11-2.34(m，2H)，1.67-1.91(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)。HRMS计算值C24H28Cl1F2N4O4509.1767，测定值(ESI，[M+H]+)509.1779。MS(ESI)m/z509.2.(M+H)+。保留时间：5.29min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，InertsilODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例70：N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氟基-苯甲酰基)-派啶-1-基]-乙酰胺
向1-{[环丙基甲基-(4-氧代-3，4a，5，7，8，8a-六氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-4-硫代羟酸S-苯酯(0.05g，0.101mmol，1eq.)、配体TFP(0.005g，0.02mmol，0.2eq.)、Pd2(dba)3(0.009g，0.010mmol，0.1eq.)、噻吩-2-甲酸亚铜(I)(0.058g，0.3mmol，3eq.)的混合物中加入4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.062g，0.3mmol，3eq.)在1mL DME中的溶液，同时用氮气净化。将得到的混合物在室温搅拌过夜。18h后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤，真空浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱法纯化该油状物(98／1／1-95／4／1二氯甲烷/MeOH／NH4OH)，得到标题化合物，为白色固体(0.008g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.02-8.14(m，2H)，7.35-7.46(m，2H)，4.63-4.77(m，1H)，4.51-4.60(m，2H)，4.40-4.49(m，1H)，3.86-3.99(m，2H)，3.46-3.56(m，1H)，3.32-3.45(m，2H)，2.91-3.16(m，2H)，2.55-2.69(m，2H)，2.21-2.39(m，2H)，1.74-1.95(m，3H)，1.56-1.71(m，1H)，1.24-1.41(m，2H)，0.82-1.10(m，1H)，0.42-0.61(m，2H)，0.16-0.31(m，2H)。HRMS计算值C27H32F3N4O5549.2325，测定值(ESI，[M+H]+)549.2336。MS(ESI)m/z549.2.(M+H)+。保留时间：3.39min(5-95％CH3CN/H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例71：N-(2,2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
按照合成哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的一般方法将4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.38g，1.02mmol)转化成相应的哌啶-1-基-乙酸，然后用于按照实施例1的一般方法由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.30g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm7.98-8.17(m，2H)，7.32-7.45(m，2H)，4.61-4.69(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，3.74-4.02(m，4H)，3.39-3.52(m，1H)，2.94-3.17(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.53-2.71(m，1H)，2.12-2.34(m，1H)，1.66-1.95(m，2H)，1.40-1.58(m，1H)，1.18-1.38(m，5H)，0.78-0.97(m，2H)。HRMS计算值C25H28F5N4O5559.1980，测定值(ESI，[M+H]+)559.1984。MS(ESI)m／z558.5.(M+H)+。保留时间：5.68min(5-95％CH3CN/H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，InertsilODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL/min)。
实施例72：N-(2,2-二氟-乙基)-2-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照合成哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的一般方法将4-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.16g)转化成相应的哌啶-1-基-乙酸，然后用于按照实施例1的一般方法由2-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.076g)。1H NMR(400NHz，MeOD)δppm7.40-7.53(m，2H)，7.05-7.14(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，5.86-6.41(m，1H)，4.60-4.67(m，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.05-4.18(m，1H)，3.89-3.98(m，4H)，3.88(s，3H)，3.54-3.70(m，2H)，3.07-3.21(m，3H)，2.95-3.04(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.53-2.68(m，2H)，2.04-2.24(m，2H)，1.62-1.93(m，2H)。HRMS计算值C25H31F2N4O5505.2263，测定值(ESI，[M+H]+)505.2279。MS(ESI)m/z504.6(M+H)+。保留时间：4.75min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例73：N-(2,2-二氟-乙基)-2-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-5-基甲基)-乙酰胺
按照合成哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的一般方法将4-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g)转化成相应的哌啶-1-基-乙酸，然后用于按照实施例1的一般方法由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.044g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.56-7.64(m，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.15-7.27(m，1H)，5.81-6.44(m，1H)，4.56-4.67(m，2H)，4.42-4.53(m，2H)，4.31-4.42(m，2H)，3.88-4.08(m，4H)，3.85(s，3H)，3.64-3.79(m，3H)，3.38-3.63(m，1H)，3.08-3.28(m，1H)，2.56-2.71(m，2H)，1.95-2.27(m，4H)。HRMS计算值C25H31F2N4O5505.2263，测定值(ESI，[M+H]+)505.2279。MS(ESI)m/z504.8(M+H)+。保留时间：3.04min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例74：N-(2,2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
按照合成哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的一般方法将(4-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯(0.31g)转化成相应的哌啶-1-基-乙酸，然后用于按照实施例1的一般方法由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.006g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm7.99-8.09(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，5.78-6.43(m，1H)，4.58-4.66(m，2H)，4.44-4.52(m，2H)，4.40(s，2H)，3.79-4.06(m，4H)，3.64-3.79(m，3H)，3.09-3.27(m，2H)，2.52-2.72(m，2H)，1.90-2.27(m，4H)。HRMS计算值C25H28F5N4O5559.1980，测定值(ESI，[M+H]+)559.2008。MS(ESI)m/z560.0(M+H)+。保留时间：3.57min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例75：N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
按照合成哌啶-4-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的一般方法将4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g)转化成相应的哌啶-1-基-乙酸，然后用于按照实施例1的一般方法由2-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮制备标题化合物(0.034g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm8.04-8.20(m，2H)，7.71-7.89(m，2H)，4.61-4.69(m，1H)，4.53-4.60(m，1H)，4.40-4.51(m，1H)，4.06-4.23(m，1H)，3.75-4.02(m，6H)，3.42-3.55(m，1H)，2.99-3.17(m，1H)，2.79-2.97(m，1H)，2.51-2.70(m，2H)，2.13-2.39(m，2H)，1.69-1.96(m，3H)，1.36-1.54(m，2H)。HRMS计算值C25H28F5N4O4543.2031，测定值(ESI，[M+H]+)543.2048。MS(ESI)m／z542.9(M+H)+。保留时间：3.47min(5-95％CH3CN／H2O，7.75min，含有0.1％甲酸，Inertsil ODS3100x3mm C18柱，流速为1.0mL／min)。
实施例76：N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
在0℃向化合物[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸(178mg，0.72mmol)和2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(169mg，0.72mmol)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.50mL，2.87mmol)，然后加入HATU(313mg，0.82mmol)。然后将该反应体系在25℃搅拌36小时。真空除去溶剂，然后用甲醇溶解，过滤。然后通过使用sunfire C18ODB的反相、应用水乙腈和TFA作为缓冲剂纯化化合物，得到标题化合物(140mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)
(s，1H)，7.99(m，2H)，7.59(s，1H)，4.68(s，1H)，4.57(s，2H)，4.49(s，1H)，3.97(t，J=5.6Hz，3H)，3.51(d，J=7.1Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.36(s，2H)，3.35-3.31(m，2H)，3.30(d，J=11.6Hz，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.37-2.24(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.13-0.97(m，1H)，0.62-0.45(m，2H)，0.33-0.22(m，2H)。HRMS计算值C25H31N5O4=465，2376，测定值(ESI，[M+H]+)，465，2369。LRMS m／z：ES+=466.0(M+H)，保留时间1.04。
实施例77：N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(73mg，0.31mmol)和[4-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(110mg，0.31mmol)制备标题化合物(30mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.01(d，J=9.1Hz，2H)，7.44(d，J=7.1Hz，2H)，7.38(t，J=7.1Hz，2H)，7.33(d，J=7.1Hz，1H)，7.12(d，J=9.1Hz，2H)，4.66(s，1H)，4.57(s，2H)，4.38(s，2H)，3.91(t，J=5.6Hz，2H)，3.78-3.66(m，4H)，3.36(d，J=7.1Hz，2H)，3.33-3.29(m，5H)，2.68-2.58(m，2H)，2.18-2.02(m4H)，1.11-0.87(m，1H)，0.65-0.43(m，2H)，0.32-0.21(m，2H)。HRMS计算值C33H38N4O5=571.2920，测定值(ESI，[M+H]+)，571.2949。LRMS m／z：ES+=571.1(M+H)，保留时间1.49。
实施例78：2-[4-(4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(140mg，0.59mmol)和[4-(4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(187mg，0.59mmol)制备标题化合物(90mg)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ：8.01(d，J=8.6Hz，2H)，7.08(d，J=9.1Hz，2H)，4.79-4.76(m，2H)，4.66(s，1H)，4.57(s，1H)，4.50-4.45(m，2H)，4.39(s，2H)，3.92(t，J=5.6Hz，2H)，3.80-3.67(m，2H)，3.36(d，J=7.1Hz，2H)，3.33-3.28(m，6H)，2.69-2.58(m，2H)，2.22-2.02(m，4H)，1.83(t，J=2.5Hz，3H)，1.11-0.89(m，1H)，0.66-0.43(m，2H)，0.34-0.19(m，2H)。HRMS计算值C30H38N4O5=533.2764，测定值(ESI，[M+H]+)，533.2788。LRMSm/z：ES+=533.7(M+H)，保留时间1.08。
实施例79：N-((4-氧代-4,5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(1，2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由1-(2-氧代-2-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸(250mg，0.50mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(66mg，0.50mmol)制备标题化合物(23mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(br.s.，1H)，6.94-7.16(m，3H)，4.66(s，1H)，4.59(s，1H)，4.46(s，2H)，4.32(d，J=5.1Hz，2H)，3.85(t，J=5.3Hz，2H)，3.76(t，J=6.1Hz，1H)，3.65(t，J=5.8Hz，1H)，3.40(br.s.，1H)，3.06(br.s.，1H)，3.01(s，2H)，2.68-2.95(m，4H)，2.60(br.s.，2H)，2.33-2.57(m，1H)，2.17(t，J=11.4Hz，2H)，1.87(dq，J=11.1，10.9Hz，2H)。HRMS计算值C25H31N5O4466.2454，测定值(ESI，[M+H]+)，466.2466。保留时间=1.25min。
实施例80：2-(4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法从1-(2-氧代-2-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸(250mg，0.50mmol)和6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(82mg，0.50mmol)制备标题化合物(56mg，22％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.68(br.s.，1H)，8.12(br.s，0.5H)，6.97(br.s.，0.5H)，6.73-6.80(m，2H)，4.58(s，2H)，4.38(d，J=5.6Hz，2H)，3.97(t，J=5.6Hz，2H)，3.63-3.89(m，5H)，3.10(br.s.，2H)，2.89(br.s.，3H)，2.71(t，J=5.3Hz，4H)，2.15(br.s.，2H)，1.82-2.09(m，5H)，1.68(br.s.，1H)。HRMS计算值C26H33N5O5496.2560，测定值(ESI，[M+H]+)，496.2561。保留时间=1.29min。
实施例81：2-(4-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由1-(2-氧代-2-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基氨基)乙基)哌啶-4-甲酸(250mg，0.50mmol)和5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉(84mg，0.50mmol)制备标题化合物(44mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(br.s.，1H)，7.32(d，J=6.6Hz，1H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，4.74(br.s.，1H)，4.64(s，1H)，4.34(s，2H)，4.18(d，J=5.6Hz，2H)，3.66-3.87(m，4H)，3.09-3.20(m，1H)，2.95(s，4H)，2.79-2.91(m，2H)，2.73(br.s.，1H)，2.67(br.s.，1H)，2.02-2.23(m，2H)，1.74(br.s.，4H)。HRMS计算值C25H30ClN5O4500.2065，测定值(ESI，[M+H]+)，500.2066。保留时间=1.36min。
实施例82：2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，0.92mmol)制备标题化合物(27mg，)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26(d，J=5.5Hz，1H)，7.00-7.16(m，3H)，4.55(s，2H)，4.37(s，2H)，4.23-4.34(m，1H)，3.93(t，J=5.5Hz，2H)，3.39(d，J=15.1Hz，2H)，3.14-3.22(m，2H)，3.10(d，J=9.5Hz，2H)，2.69(br.s.，2H)，2.51-2.66(m，2H)，2.43(t，J=11.5Hz，2H)。HRMS计算值C22H26N6O4439.2094，测定值(ESI，[M+H]+)，439.2097。
实施例83：2-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照实施例2的方法，由哌啶-4-基-对-甲苯基-甲酮(150mg，0.51mm0l)合成标题化合物。得到标题产物，为白色固体(88.0mg，0.21mmol)。MS(ESI)m／z425.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL/min，7.75min)t=1.00min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.83(m，6H)，2.25(br.s.，1H)，2.38(br.s.，2H)，2.50(br.s.，3H)，2.87-3.10(m，3H)，3.31(br.s.，2H)，3.34-3.45(m，1H)，3.82(br.s.，1H)，4.19(br.s.，1H)，4.34(br.s.，2H)，7.33(d，J=2.53Hz，2H)，7.87(br.s.，2H)，8.20(s，1H)12.40(s，1H)。HRMS计算值C23H29N4O4：425.2189(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：425.2192。
实施例84：N-(4-氧代-3,5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)2-[4-(4-丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和丙-1-醇制备2-(4-(4-丙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸。根据实施例1的一般方法由2-(4-(4-丙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(76.1mg，0.15mmol)。MS(ESI)m/z469.4(M+H+)；HPLC(InsertsilODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min。)t=1.39min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(t，3H)，1.60-1.88(m，6H)，2.14-2.33(m，2H)，2.43-2.65(m，4H)，2.98(br.s.，2H)，3.23-3.42(m，1H)，3.83(br.s.，2H)，3.95-4.10(m，2H)，4.20(br.s.，2H)，4.34(br.s.，2H)，7.03(d，J=4.55Hz，2H)，7.95(d，J=4.55Hz，2H)，8.22(br.s.，1H)，12.38(br.s.，1H)。HRMS计算值C25H33N4O5：469.2451(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：469.2459。
实施例85：2-[4-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和环丙基-甲醇制备2-[4=(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸。根据实施例1的一般方法由2-[4-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸和2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(44.7mg，0.088mmol)。MS(ESI)m／z481.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.27min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.26-0.41(m，2H)，0.48-0.68(m，2H)，1.14-1.29(m，1H)，1.65-1.83(m，4H)，2.18-2.33(m，2H)，2.51(br.s.，2H)，2.84-3.08(m，3H)，3.32(br.s.，2H)，3.83(br.s.，2H)，3.91(d，J=6.06Hz，2H)，4.20(br.s.，2H)，4.34(br.s.，2H)，7.03(d，J=7.07Hz，2H)，7.94(d，J=7.58Hz，2H)，8.21(br.s.，1H)，12.38(br.s.，1H)。HRMS计算值C26H33N4O5：481.2451(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：481.2459。
实施例86：2-[4-(4-环丁基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和环丁基-甲醇制备2-[4-(4-环丁基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸。根据实施例1的一般方法由2-[4-(4-环丁基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸和2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(24.7mg，0.047mmol)。MS(ESI)m／z495.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.53min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72(d，J=2.53Hz，2H)，1.77-1.96(m，5H)，2.03-2.13(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，2.50(br.s.，3H)，2.66-2.82(m，1H)，2.90-3.03(m，3H)，3.24-3.40(m，2H)，3.82(t，J=5.56Hz，2H)，4.04(d，J=6.57Hz，2H)，4.19(d，J=5.56Hz，2H)，4.34(s，2H)，7.03(d，J=9.09Hz，2H)，7.94(d，J=8.59Hz，2H)，8.21(t，J=5.81Hz，1H)，12.37(br.s.，1H)。HRMS计算值C27H35N4O5：495.2607(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：495.2627。
实施例87：N-(4-氧代-3,5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-{4-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和四氢-吡喃-4-醇制备{4-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸。根据实施例1的一般方法由{4-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸和2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(21.0mg，0.039mmol)。MS(ESI)m／z511.6(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mmC-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.13min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.51-1.82(m，6H)，1.93-2.07(m，2H)，2.17-2.32(m，2H)，2.48-2.56(m，5H)，3.00(br.s.，2H)，3.29-3.42(m，4H)，3.47-3.58(m，1H)，3.75-3.95(m，2H)，4.19(br.s.，2H)，4.34(br.s.，2H)，7.09(d，J=6.02Hz，2H)，7.95(d，J=6.53Hz，2H)，8.25(br.s.，1H)，12.43(br.s.，1H)。HRMS计算值C27H35N4O6：511.2557(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：511.2570。
实施例88：2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和2-甲氧基-乙醇制备{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸。根据实施例1的一般方法由{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸和2-氨基甲基-3,5,7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(190mg，0.373mmol)。MS(ESI)m／z484.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.46min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.83(m，6H)，2.20-2.33(m，2H)，2.51(br.s.，2H)，2.92-3.03(m，4H)，3.24-3.41(m，4H)，3.65-3.71(m，2H)，3.82(t，J=5.31Hz，2H)，4.16-4.24(m，2H)，4.34(s，2H)，7.05(d，J=8.59Hz，2H)，7.95(d，J=8.59Hz，2H)，8.24(br.s.，1H)，12.38(br.s.，1H)。HRMS计算值C25H33N4O6：485.2400(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：485.2394。
实施例89：2-{4-[4-(2-环丙基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照合成2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸的一般方法由2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸和2-环丙基-乙醇制备{4-[4-(2-环丙基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸。根据实施例1的一般方法由{4-[4-(2-环丙基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酸和2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮制备标题化合物(74.3mg，0.143mmol)。MS(ESI)m／z495.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)t=1.51min。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm-0.07-0.05(m，2H)，0.23-0.36(m，2H)，0.58-0.75(m，1H)，1.47-1.65(m，6H)，2.01-2.18(m，2H)，2.37(br.s.，2H)，2.78-2.89(m，3H)，3.20(dd，J=15.41，6.32Hz，2H)，3.69(t，J=5.56Hz，2H)，3.98(t，J=6.57Hz，2H)，4.05(d，J=5.56Hz，2H)，4.20(s，2H)，6.90(d，J=9.09Hz，2H)，7.81(d，j=8.59Hz，2H)，8.08(t，J=5.81Hz，1H)，12.24(br.s.，1H)。HRMS计算值C27H35N4O5：495.2607(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：495.2622。
实施例90：2-[4-(3,4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.25g,0.81mmol)、EDCI(0.19g，0.98mmol)、HOBT(0.13g，0.98mmol)和三乙胺(0.33g，3.3mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3，5,7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.15g，0.81mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(42.2mg，0.085mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z470.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min。)，t=0.95min。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.75-1.98(m，4H)，2.24-2.48(m，2H)，2.61-2.78(m，2H)，3.02(d，J=10.11Hz，2H)，3.15(br.s.，2H)，3.29(d，J=9.60Hz，2H)，3.94(br.s.，6H)，4.39(br.s.，1H)，4.49-4.64(m，2H)，5.36(br.s.，2H)，6.95(d，J=8.08Hz，1H)，7.52(br.s.，1H)，7.61(d，J=7.58Hz，1H)。HRMS计算值C24H31N4O6：471.2244(M+H)测定值(ESI，[M+H]+)：471.2250。
实施例91：2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.16g，0.55mmol)、EDCI(0.13g，0.66mmol)、HOBT(0.09g，0.66mmol)和三乙胺(0.28g，2.8mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.10g，0.55mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用NaHCO3饱和水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(16.9mg，0.037mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z452.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=1.01min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.76-1.93(m，4H)，2.28-2.43(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，2.99-3.08(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.30-3.34(m，3H)，3.93(t，J=5.31Hz，2H)，4.31-4.37(m，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.64(t，J=8.08Hz，2H)，4.79-4.85(m，2H)，6.80(d，J=8.08Hz，1H)，7.78-8.00(m，2H)。HRMS计算值C24H29N4O5：453.2138(M+H)测定值(ESI，[M+H]+)：453.2151。
实施例92：2-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.32g，1.1mmol)、EDCI(0.25g，1.3mmol)、HOBT(0.18g，1.3mmol)和三乙胺(0.56g，5.5mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3,5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.20g，1.1mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(54.9mg，0.12mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z454.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=1.67min。1H NMR(400MHz，甲醇=d4)δppm1.74-1.90(m，4H)，2.22-2.41(m，2H)，2.58-2.75(m，2H)，2.97-3.08(m，2H)，3.27-3.39(m，3H)，3.86-3.99(m，2H)，4.30-4.48(m，2H)，4.88(s，2H)，6.05(s，2H)，6.91(d，J=6.57Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)。HRMS计算值C23H27N4O6：455.1931(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：455.1939。
实施例93：2[-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.10g，0.34mmol)、EDCI(0.08g，0.41mmol)、HOBT(0.06g，0.41mmol)和三乙胺(0.17g，1.7mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.06g，0.34mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(42.8mg，0.09mmol)，为黄色固体。MS(ESI)m／z454.8(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100x3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=1.21min。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.77-1.97(m，4H)，2.28(br.s.，3H)，2.42-2.55(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)，2.90-3.11(m，3H)，3.17-3.24(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.93(br.s.，3H)，4.31-4.41(m，2H)，4.48-4.65(m，3H)，6.89-7.02(m，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.84(d，J=8.59Hz，1H)，8.20(br.s.，1H)，10.84(s，1H)。HRMS计算值C24H3lN4O5：455.2294(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：455.2311。
实施例94：2-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(0.41g，1.3mmol)、EDCI(0.25g，1.3mmol)、HOBT(0.18g，1.3mmol)和三乙胺(0.56g，5.5mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.20g，1.1mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(155.2mg，0.3mmol)，为白色固体。MS(ESI)m/z475.4(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL／min，7.75min)，t=0.97min。1H NMR(400MHz，甲醇=d4)δppm2.01-2.19(m，6H)2.65(t，4H)3.31(s，2H)3.63-3.80(m，3H)3.93(t，J=5.56Hz，1H)3.98(s，3H)4.07(s，1H)4.38(s，1H)4.47(s，1H)7.20(d，J=8.59Hz，1H)7.98-8.02(m，1H)8.03-8.06(m，1H)HRMS计算值C23H28ClN4O5：475.1748(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：475.1755。
实施例95：2-[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺
将[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]=乙酸(0.20g，0.65mmol)、EDCI(0.05g，0.25mmol)、HOBT(0.03g，0.25mmol)和三乙胺(0.10g，1.0mmol)在10mL DMF中的溶液在环境温度搅拌20min，然后加入2-氨基甲基-3，5，7，8-四氢-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-酮(0.04g，0.2mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时。用50mL水稀释该反应混合物，用DCM(100mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(41.2mg，0.08mmol)，为白色固体。MS(ESI)m／z473.5(M+H+)；HPLC(Insertsil ODS3100X3mm C-18柱：流动相：含有0.1％TFA的5-95％乙腈／水，1mL/min，7.75min)，t=0.88min。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.45(t，J=6.57Hz，3H)2.12(br.s.，6H)2.65(br.s.，4H)3.31(br.s.，2H)3.57-3.81(m，3H)3.93(br.s.，2H)4.08(br.s.，1H)4.21(d，J=6.57Hz，1H)4.38(br.s.，1H)4.47(br.s.，1H)7.15-7.26(m，1H)7.71-7.81(m，1H)7.82-7.91(m，1H)。HRMS计算值C24H30FN4O5：473.2200(M+H)，测定值(ESI，[M+H]+)：473.2190。
实施例96：2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-5,8-二氢-1H,6H-吡喃并[3，4-c]吡喃-3-基甲基)-乙酰胺
将(1-氧代-5，8-二氢-1H,6H-吡喃并[3，4-c]吡喃-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.07mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，搅拌20分钟。真空浓缩该溶液，不经纯化使用。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(40mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(36mg，0.19mmol)、N-羟基苯并***(17mg，0.11mmol)、三乙胺(0.077mL，0.55mmol)和催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(～1mg)。将该混合物搅拌16小时，真空浓缩。通过HPLC纯化粗残余物(Phenomenex
30x100mm
5μm，C18；5-45％乙腈的0.1％三氟乙酸溶液)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。将TFA盐溶于甲醇(2mL)，在重力下加入到0.5gPL-HCO3SPE柱上，然后用3×2mL50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，真空浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(3mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.97(d，J=9.1Hz，2H)，7.01(d，J=9.1Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.37(s，2H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(t，J=5.6Hz，2H)，3.32-3.41(m，1H)，3.11(s，2H)，2.91-3.02(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.38-2.32(m，2H)，1.79-1.86(m，4H)。MS(ESI)m/z441.5(M+1)，保留时间=1.38min。
实施例97：2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-派啶-1-基]-N-（8-氧代-3，4，7，8-四氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲基)-乙酰胺
向4N HCl的二噁烷(4mL)中的溶液中加入(8-氧代-3，4，7，8-四氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.39mmol)，搅拌20分钟，然后真空浓缩该溶液。将得到的残余物溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酸(140mg，0.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(127mg，0.66mmol)、N-羟基苯并***(60mg，0.39mmol)、三乙胺(0.271mL，1.9mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(～1mg)。将该反应体系搅拌16h，然后真空浓缩。通过HPLC纯化得到的残余物(Phenomenex
30x100mm5μm，C18；5-45％乙腈的0.1％三氟乙酸溶液)，得到标题化合物，为三氟乙酸盐，然后溶于二氯甲烷(20mL)，用3×20mL体积的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后真空浓缩，得到标题化合物(12mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.97(d，J=9.1Hz，2H)，7.01(d，J=9.1Hz，2H)，6.11(s，1H)，4.47(s，2H)，4.27(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(t，J=5.6Hz，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.14(s，2H)，2.93-3.01(m，2H)2.59-2.67(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，1.78-1.92(m，4H)。MS(ESI)m/z440.5(M+1)，保留时间=0.70min。HRMS ESI m/z(M+H)+确切质量计算值C24H29N3O5：440.2185，测定值440.2170。
实施例98：2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1-(4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺
根据实施例1的一般方法由2-(1-(甲基氨基)乙基)-7,8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(320mg，1.5mmol)和2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酸(450mg，1.7mmol)制备标题化合物(170mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.88(br.s.，1H)，7.97(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.05-7.21(m，2H)，4.48-4.70(m，2H)，3.95(t，J=5.5Hz，2H)，3.68(d，J=12.5Hz，1H)，3.39(br.s.，1H)，3.16-3.36(m，1H)，3.07-3.16(m，1H)，2.83-3.07(m，3H)，2.62-2.77(m，5H)，2.56(t，J=9.8Hz，1H)，2.27-2.47(m，1H)，1.97-2.27(m，2H)，1.76-1.94(m，1H)，1.46-1.69(m，3H)。HRMS计算值C24H29FN4O4457.2251，测定值(ESI，[M+H]+)，457.2257。保留时间=1.83min。
生物试验和数据
用于测定化合物抑制TNKS酶活性的生化试验
使用Invitrogen Gateway Technology将人端锚聚合酶1PARP催化结构域TNKS1P克隆入pDONR221载体。然后将这种进入克隆亚克隆入目标载体pDEST20-得到N-末端谷胱甘肽S-转移酶(GST)-标记的融合蛋白。然后使用Invitrogen杆状病毒表达***(Invitrogen-Bac-to-
BaculovirusExpression System，Version D)在Sf21细胞中表达GST-TNKS1P。通过GSTrap柱(GE Healthcare)纯化该蛋白质。克隆N-末端GST-标记的端锚聚合酶2蛋白PARP结构域TNKS2P，表达。按照类似方式纯化。人PARP1(目录号4668-100-01)和活化的DNA(目录号4671-096-06)购自Trevigen，Inc。PARP2(目录号ALX-201-064-C020)购自Alexis Biochemical。
通过烟酰胺作为读出值的液相色谱法-质谱法(LC／MS)检测测得TNKS1／2或PARP1／2酶的自磷酸化(autoparsylation)活性。根据IC50测量值评估化合物在抑制TNKS和PARP自磷酸化中的活性。在化合物的筛选试验中，反应由在8-点顺序稀释中的浓度为0.0086-18.75μM的5μL化合物、20nM纯化酶和250μM在1x试验缓冲液中的β-NAD+组成。在室温温育60min后，通过添加10μL5x猝灭溶液(20％甲酸和500nM[d4]-烟酰胺的水溶液)终止反应。就背景对照孔而言，在添加β-NAD+前加入10μL的5x猝灭溶液／孔。将％抑制计算为：(对照-样品)／(对照-背景)＊100。“对照”是不含化合物的8个孔的平均值；“背景”是在启动反应前测定的混合了5x猝灭溶液的8个孔的平均值。
在一种或多种上述酶试验中测试实施例1-98，其结果如表1中所示。
表1
用于测定化合物抑制Wnt信号传导活性的细胞报道基因试验
使用Wnt-响应Super-TOpFlash(STF)荧光素酶报道基因测定法在HEK293细胞中测定化合物在抑制Wnt配体-诱导的信号传导中的活性。在试验的第1天，将细胞以8000细胞／孔的密度在384-孔培养板的包含5％胎牛血清(FBS)的25μl培养基中铺板。在第2天，将由小鼠L细胞生产的20μL Wnt3A条件培养基(CM)加入到细胞中，以诱导Wnt信号传导，然后添加在各孔中以10-点顺序稀释的5μl化合物。在第3天，通过Bright-GloTM荧光素酶测定***、按照制造商的方案(Promega，E2620)测定荧光素酶活性。将％抑制计算为：(Wnt-诱导的信号传导最大值-样品)／(Wnt-诱导的信号传导最大值-背景)＊100。“Wnt-诱导的信号传导最大值”是不含化合物的20％Wnt3A CM诱导的STF信号水平；“背景”是不添加Wnt3A CM或化合物的STF信号水平。
测定化合物对稳定Axin2蛋白质的作用的细胞ELISA试验
通过夹心式酶联免疫吸附(ELISA)测定法在结肠直肠细胞系SW480中测定化合物在稳定Axin2蛋白中的活性。在化合物处理前将30,000SW480细胞接种在96-孔培养板的每个孔中，温育过夜。然后用在10μM开始的6-点稀释的化合物处理细胞24hrs。然后用100μL冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，在补充了蛋白酶抑制剂(Roche，11836170)和磷酸酶抑制剂(Sigma，P2850,P5726)的125μl冷1X裂解缓冲液(Cell Signaling Technology，9803)中裂解。为了进行ELISA测定，用碳酸盐包被缓冲液pH9.2(Sigma，C3041-50CAP)将抗轴蛋白-2俘获抗体(Strategic Diagnostics)稀释至1μg／ml(1∶1000)浓度。然后在4℃将100μ稀释的抗轴蛋白-2俘获抗体／孔用于包被96-孔ELISA培养板(Thermo Electron Corp.，MicroLite1平底培养板#7571)过夜。然后用300μl／孔的洗涤溶液PBST20(PBS+0.05％Tween)将培养板洗涤3次，在室温用300μl／孔的1％BSA／PBS(BSA，MilliporeProbumin#82-045-1)封闭1.5小时，同时适度振摇。封闭后，用300μl／孔的洗涤溶液将培养板洗涤3次。然后将100μL制备的SW480细胞裂解液加入到各孔中，在室温温育2小时，同时适度振摇。洗涤后，将100μL生物素标记的抗-轴蛋白2抗体(CST，2151)加入到各孔中，在室温温育2小时。然后将在1％BSA／PBS中按照1∶200稀释的100μL链霉抗生物素-HRP(R&D***，DY998)加入到各孔中，在R／T在黑暗中温育30mins。根据化学发光检测信号(Pierce SuperSignal ELISA Femto#3704)，用PerkinElmer Wallac1420培养板读出器测定。
测定化合物抑制癌细胞生长的细胞增殖试验
将非小肺癌ABC-1细胞以5000细胞／孔在96-孔培养板中铺板，用8种顺序化合物稀释液从10μM开始作为最高浓度处理。化合物处理3天后使用CellTiter-Glo测定法(Promega，G7570)测定活细胞。测定按照制造商的方案进行。Excel XLfit4用于绘制生长曲线并且计算IC50值。将化合物处理后的％生长计算为：(处理样品／(DMSO对照品)＊100。IC50值是细胞生长被抑制50％时的化合物浓度。
在一种或多种上述细胞试验中测试实施例1-98，其结果如表2中所示。
表2
Claims (14)
1.根据式(I)的化合物或其药学可接受的盐
其中：
X是NH或O；
Y是N或CH；
R1a和R1b各自独立地是C1-3烷基；或
R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1,2,3,6-四氢吡啶基环；
其中所述C5-7环烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基和1,2,3,6-四氢吡啶基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基和苄基；
R2是H或C1-3烷基；
R3是氢、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或C1-6烷基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：甲氧基、氰基、C3-5环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-10元杂芳基和5-6元杂环基；
其中所述苯基、5-10元杂芳基和5-6元杂环烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-3烷氧基、氰基和吗啉基-S(O)2-；且
R4是氢、L是C(O)、
或
且
R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、任选取代的1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基，
其中R5各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)C1-6烷基；
(d)C1-3卤代烷基；
(e)C1-3烷氧基，其任选地被一个甲氧基、C3-5环烷基或苯基取代；
(f)C1-3卤代烷氧基；
(g)C3-6炔氧基；
(h)四氢吡喃基-O-；和
(i)C1-3烷基-C(O)NH-；
或
R4是氢，L不存在，且R5是任选取代的苯并[d]异噁唑-3-基、任选取代的1H-吲唑-3-基或任选取代的1,3-二氢苯并咪唑-2-酮-1-基，其中R5各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
或
R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3,4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，其各自通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1-的化合物或其药学可接受的盐，其中X是NH且Y是N。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b均为甲基。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的C5-7环烯基环、任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环或任选取代的1，2，3，6-四氢吡啶基环。
5.根据权利要求1、2和4任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R1a和R1b与所连接的原子一起形成任选取代的3,6-二氢-2H-吡喃基环。
6.根据权利要求1-5任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是H或甲基。
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是H、C1-3卤代烷基、C3-6炔基或未取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是任选取代的C1-6烷基。
9.根据权利要求1-8任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是H，L是C(O)，且R5是任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的2，3-二氢苯并呋喃-6-基、任选取代的苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、任选取代的1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基或任选取代的1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基。
10.根据权利要求9的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是任选取代的苯基。
11.根据权利要求1-8任意一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R4和L-R5，其中L是C(O)，与所连接的原子一起形成任选取代的茚满-1-酮-2-基或任选取代的3，4-二氢-2H-萘-1-酮-2-基，其两个都通过螺碳4连接式(I)的哌啶环并且任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和C1-6烷氧基。
12.根据权利要求1的化合物，其为：
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶2-基)甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]-嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-异丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-((R)-1-苯乙基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，6，7，8，9-六氢-3H-环庚并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4,5，6，7，8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-3,4，5，6，7，8-六氢喹唑啉-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5,6,7-四氢-3H-环戊并[d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-((4,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-新戊基-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基苄基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(3-氟苄基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-((S)-1-苯乙基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-((S)-2-甲基-丁基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丁基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-((4-氧代-4，5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-N-仲丁基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(2-氟苄基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(2，4-二氟苄基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(R)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
(S)-N-(1-环丙基乙基)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-氰基甲基-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(5-氰基-噻吩-2-基甲基)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-[5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-(2，2,2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-(1-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)乙酰胺；
2-[4-(6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-(5-氟-1-氧代-1,3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(5-氟-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(环丙基甲基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2,4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢螺[茚-2，4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(1-氧代-3,4-二氢-1H-螺[萘-2,4′-哌啶]-1′-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-2-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(吡啶-2-羰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-[4-(4-苯氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(4-丁-2-炔基氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-环丙基甲基-N-(4-氧代-3，5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)乙酰胺；
2-(4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N-((4-氧代-4，5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)乙酰胺；
2-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)2-[4-(4-丙氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-环丁基甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-2-{4-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[4-(2-环丙基-乙氧基)-苯甲酰基]-哌啶-1-基}-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-乙氧基-3-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(4-氧代-3，5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-5,8-二氢-1H,6H-吡喃并[3，4-c]吡喃-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-N-(8-氧代-3，4，7，8-四氢-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲基)-乙酰胺；或
2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1-(4-氧代-4,5,7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1-12任意一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
14.治疗癌症的方法，包括对有此需要的个体施用有效量的根据权利要求1-12任意一项的化合物或其药学可接受的盐。
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