DE602005003362T2

DE602005003362T2 - Pyrazolopyrimidine

Info

Publication number: DE602005003362T2
Application number: DE602005003362T
Authority: DE
Inventors: Qingjie Bridgewater DING; Nan Fairfield JIANG; John Lawson Budd Lake ROBERTS
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-01
Publication date: 2008-10-16
Anticipated expiration: 2025-06-02
Also published as: DE602005003362D1; EP1758871B1; MXPA06014161A; PL1758871T3; RU2007100134A; RU2412186C2; CN1964954B; ES2296195T3; CA2568722A1; BRPI0511975A; EP1758871A1; US20050277655A1; WO2005121107A1; ATE378321T1; JP2008501744A; US7405220B2; CN1964954A; AU2005251892A1

Description

Die vorliegende Erfindung stellt neue Pyrazolopyrimidine der Formel (I) bereit:
Die neuen Pyrazolopyrimidine sind in der Lage, die Aktivität der Cyclinabhängigen Kinasen, insbesondere der Cyclin-abhängigen Kinase 1 (Cdk1), der Cyclin-abhängigen Kinase 2 (Cdk2) und der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (Cdk4) zu inhibieren. Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester weisen eine antiproliferative Aktivität auf und sind unter anderem bei der Behandlung oder Kontrolle von Krebs, besonders von soliden Tumoren, nützlich. Diese Erfindung stellt zudem pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen enthalten und Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, insbesondere zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Lungen-, Darm- und Prostatatumoren bereit.
Eine unkontrollierte Zellproliferation ist das Kennzeichen von Krebs. Krebsartige Tumorzellen weisen typischerweise Formen der Zerstörung der Gene auf, die direkt oder indirekt den Zellteilungszyklus regulieren.
Die Entwicklung der Zellen während der verschiedenen Phasen des Zellzyklus wird durch eine Reihe von Multienzymkomplexen, die aus einem regulatorischen Protein, einem Cyclin und einer Kinase bestehen, reguliert. Diese Kinasen werden Cyclin-abhängige Kinasen (Cdk) genannt. Die Cdks werden während des Zellzyklus exprimiert, während die Pegel der Cycline in Abhängigkeit des Zellzyklusstadiums variieren.
Die vier Primärphasen der Zellzykluskontrolle werden im Allgemeinen als G₁, S, G₂ und M bezeichnet. Bei Cyclin D/Cdk4, Cyclin D/Cdk6, Cyclin E/Cdk2, Cyclin A/Cdk2 und Cyclin B/Cdk1 (auch bekannt als Cdc2/Cyclin B) scheint es sich um einige für die Zellzykluskontrolle essenzielle Enzyme zu handeln. Cyclin D/Cdk4, Cyclin D/Cdk6 und Cyclin E/Cdk2 kontrollieren die Passage durch die G₁-Phase und den G₁-zu-S-Phasenübergang mittels Phosphorylierung des Retinoblastom-Phosphoproteins pRb. Cyclin A/Cdk2 reguliert die Passage durch die S-Phase und Cyclin B/Cdk1 kontrolliert den G₂-Kontrollpunkt und reguliert den Eintritt in die M-(Mitose-)Phase.
Der Zellzyklusverlauf wird durch Cdk1 (Cdc2) und Cdk2 jenseits des frühen G₁-Stadiums reguliert, wenn die Zellen Cytokinese begehen. Eine Inhibierung dieser Cdks durch Arzneimittel wird daher wahrscheinlich nicht nur die Zellproliferation arretieren, sondern auch einen apoptotischen Zelltod auslösen. Nachdem die Zellen den G₁-Kontrollpunkt passieren und in die S-Phase eintreten, werden sie hinsichtlich der Fortsetzung des Zellzyklusverlaufs von einer Wachstumsfaktor-Stimulierung unabhängig.
Im Anschluss an die Beendigung der DNA-Replikation treten die Zellen in Vorbereitung für die M-Phase und die Cytokinese in die G₂-Phase des Zellzyklus ein. Von Cdk1 ist gezeigt worden, dass es die Passage der Zellen durch diese späteren Phasen des Zellzyklus in Verbindung mit den beiden Cyclinen A und B reguliert. Eine vollständige Aktivierung von Cdk1 erfordert sowohl die Cyclinbindung als auch eine spezifische Phosphorylierung (Morgan, D.O., De Bondt, H. L., Curr. Opin. Cell. Biol. 1994, 6, 239–246). Einmal aktiviert, bereiten Cdk1/Cyclin-Komplexe die Zelle für die Teilung während der M-Phase vor.
Der Übergang von der G₁-Phase in die S-Phase wird wie vorstehend erwähnt durch den Komplex von Cdk4 mit Cyclin D und Cdk2 mit Cyclin E reguliert. Diese Komplexe phosphorylieren das Retinoblastom-Tumorsuppressorprotein (pRb), wodurch der Transkriptionsfaktor E2F freigesetzt wird und gestatten die Expression der Gene, die in der S-Phase benötigt werden (Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424–429; Lavia, P. BioEssays 1999, 21, 221–230). Das Blockieren der Aktivität der Cdk4/Cyclin D und Cdk2/Cyclin E-Komplexe arretiert den Zellzyklus in der G₁-Phase. Beispielsweise verursachen die Proteine der INK4-Familie, einschließlich p16^INK4a, welche die Kinaseaktivität des Cdk4/Cyclin D-Komplexes blockieren, einen G₁-Arrest (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672–1677). Die spezifische Blockade ist überprüft worden (Vidal, A. Gene 2000, 247, 1–15).
Neuere Experimente zeigen, dass der Komplex aus Cdk4 mit Cyclin D3 auch eine Rolle im Zellzyklusverlauf während der G₂-Phase spielt. Eine Inhibierung dieses Komplexes, entweder durch p16 oder durch Verwendung einer dominant negativen Cdk4, führt in Zellen, die pRb nicht exprimieren, zu einer Arretierung in der G₂-Phase (Gabrielli B. G. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961–13969).
Von verschiedenen Defekten im pRb-Weg ist gezeigt worden, dass sie in verschiedene Krebsarten involviert sind. Zum Beispiel ist eine Überexpression von Cdk4 in Fallen erblicher Melanome beobachtet worden (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865–887); Cyclin D wird bei vielen humanen Krebsarten überexprimiert (Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672–1677); p16 ist in vielen Tumoren mutiert oder deletiert (Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865–887). Zudem ist die pRb-Funktion bei vielen humanen Krebsarten aufgrund von Mutation oder Deletion verloren gegangen (Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323–330). Es ist gezeigt worden, dass Defekte in diesem Weg auch Auswirkungen auf die Prognose haben. Beispielsweise korreliert ein Verlust von p16 mit einer schwachen Prognose bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) und malignen Melanomen (Tsihlias, J. et al. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401–423). Anomalitäten von Cyclin D1 und/oder pRb auf Gen- und/oder Expressionsniveau waren in mehr als 90% einer Reihe von nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten vorhanden, was darauf hinweist, dass Cyclin D1 und/oder pRb einen bedeutenden Schritt in der Lungentumorgenese repräsentieren (Marchetti, A. et al. Int. J. Cancer 1998, 75, 573-582). In 49 von 50 Pankreaskarzinomen (98%) war der pRb/p16-Weg ausschließlich durch Inaktivierung des p16-Gens aufgehoben und Cyclin D gekoppelt (Schutte, M. et al. Cancer Res. 1998, 57, 3126–3134). Für einen Überblick über den Zusammenhang zwischen pRb-Expression und den Cyclin/Cyclin-abhängigen Kinasen in einer Vielzahl von Geweben sei auf Teicher, B. A. Cancer Chemother. Pharmacol. 2000, 46, 293–304 verwiesen.
Aufgrund der Beteiligung des Cdk4/Cyclin D/pRb-Wegs bei humanem Krebs wegen seiner Rolle bei der Regulation des Zellzyklusverlaufes von der G₁ in die S-Phase und des potenziellen therapeutischen Nutzens aus der Modulierung dieses Wegs bestand ein beachtliches Interesse an Mitteln, die Elemente dieses Wegs inhibieren oder fördern. Beispielsweise sind Auswirkungen auf Krebszellen unter Verwendung von Antikörpern, antisense Oligonukleotiden und einer Überexpression oder einer Zugabe von Proteinen, die in den Weg involviert sind, gezeigt worden. Siehe hierfür z. B. Lukas, J. et al. Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424–429; Lim, I. K. et al. Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25–35; Tam, S. W. et al. Oncogene 1994, 9, 2663–2674; Driscoll, B. et al. Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941–L949; und Sang, J. et al. Chin. Sci. Bull. 1999, 44, 541–544).
Die Rolle der Cdk bei der Regulation der zellulären Proliferation ist somit umfassend nachgewiesen. Beispielsweise ist, wie vorstehend gezeigt, eine umfangreiche Palette an Literatur vorhanden, die die Verwendung von Verbindungen, welche Zielstellen in den Cdk4-, Cdk2- und Cdk1-Wegen inhibieren, als antiproliferative therapeutische Mittel bestätigt. Inhibitoren der zellulären Proliferation wirken somit als reversible zytostatische Mittel, die bei der Behandlung von Krankheitsprozessen nützlich sind, welche gekennzeichnet sind durch anomales zelluläres Wachstum, wie z. B. Krebsarten und andere zellproliferative Funktionsstörungen, einschließlich beispielsweise Entzündungen (z. B. gutartige Prostata-Hyperplasie, familiäre Adenomatose, Polypose, Neurofibromatose, Atheriosklerose, pulmonare Fibrose, Arthritis, Psoriasis, inflammatorische Darmkrankheiten, Infekte aufgrund von Transplantatabstoßungen), virale Infektionen (einschließlich, jedoch nicht limitiert auf Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barrvirus), Autoimmunkrankheiten (z. B. Lupus, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, inflammatorische Darmkrankheiten) neurodegenerative Funktionsstörungen (einschließlich, jedoch nicht limitiert auf Alzheimerkrankheit) und neurodegenerative Krankheiten (z. B. Parkinsonkrankheit, amyotrophe laterale Sklerose, Retinitis Pigmentosa, spinale Muskelatrophie und cerebrale Degeneration).
Mehrere unterschiedliche Klassen kleiner Moleküle sind als Inhibitoren der Cdk identifiziert worden z. B.: Olomoucin und andere Purinanaloga, Flavopiridol, Staurosporin, UCN-01 und andere Indolcarbazole, 9-Hydroxyellipticin, Indirubin, Paullone, Diaryl-Harnstoffe, Quinazoline, Indopyrazole, [2,3-d]-Pyridopyrimidine, Fascaplysin, Aminothiazole, Diaminothiazole, Pteridinone und Pyrazole (Carlson et al., Cancer Res. 1996, 56, 2973–2978: De Azevedo et al., Eur. J. Biochem., 1997, 243, 518–526, Bridges, A. J., Exp. Opin. Ther. Patents. 1995, 5, 1245–1257; Reinhold et al., J. Biol. Chem. 1998, 278, 3803- 3807; Kakeya, H. et al. Cancer Res.. 1998, 58, 704–710; Harper, J. W., Cancer Surveys 1997, 29, 91–107; Harrington, E. A., et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 11945–11950; Meijer, L., et al., Eur. J. Biochem. 2000, 267, 1–13; Ganett, M. D. et al., Current Opin. Genetics Develop. 1999, 9, 104–111; Mgbonyebi, O. P. et al., Cancer Res. 1999, 59, 1903–1910; Hoessel et al., Nature Cell Biology. 1999, 1, 60–67; Zaherevitz et al., Cancer Res., 1999, 59, 2566–2569; Honma, T., et al., 221^St National ACS Meeting. 2001: Medi 136; Sielecki, T. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1157–1160; Nugiel, D. A., et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1334–1336; Fry, D. W. et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617–15523; Soni, R., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 275, 877; Ryu, C-K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 461; Jeong, H-W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2000, 10, 1819; Toogood et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4606–4616; Chong, W., Fischer, Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop., 2001, 4, 623–634, WO 0009921845 , Toogood. P., WO 0119825 , Toogood P., WO 0138315 , Reich S. H., WO 0179198 , Webster, K. US 6,262,096 .
Die Klasse von Diaminopyrimidinen wird durch Verbindungen der Formel
repräsentiert. Zu ihnen wird ausgeführt, dass sie Cdk4 und FAK3 inhibieren. Siehe WO 001 2485 (Astra Zeneca).
WO 9118887 (Smith Kline Beecham) bezieht sich auf Diaminopyrimidine der Formel
zu denen ausgeführt wird, dass sie die Magensekretion inhibieren.
WO 0039101 (Astra Zeneca) bezieht sich auf Pyrimidinverbindungen der Formel
zu denen ausgeführt wird, dass sie als Antikrebsmittel wirken.
WO 0164653 (Astra Zeneca) bezieht sich auf Pyrimidinverbindungen der Formel
die als Cdk-Inhibitoren und FAK-Inhibitoren wirkend beschrieben werden.
WO 0164654 (Astra Zeneca) bezieht sich auf Pyrimidinverbindungen der Formel
die als Cdk-Inhibitoren und FAK-Inhibitoren wirkend beschrieben werden.
Weiterhin bezieht sich WO 0164656 (Astra Zeneca) auf Pyrimidinverbindungen der Formel
die ebenfalls als Cdk-Inhibitoren und FAK-Inhibitoren beschrieben werden.
Für Zusammenfassungen von Verbindungen, welche den Cdk4/Cyclin D-Weg inhibieren, sei auf: Harris, W. und Wilkinson, S., Emerging Drugs. 2000, 5, 287–297; Dumas, J., Exp. Opin. Ther. Patents. 2001, 11, 405–429; Sielecki T., et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1–18 verwiesen.
US 2002/198171 A1 offenbart 2'-Fluornukleosidverbindungen, welche bei der Behandlung einer Hepatits B Infektion, einer Hepatitis C Infektion und einer anomalen zellulären Proliferation, einschließlich Tumore und Krebs, nützlich sind.
US-A-5654307 offenbart 4-substituierte Amino-Pyridopyrimidin-Inhibitoren von Tyrosinkinasen aus der Familie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren, welche bei der Behandlung proliferativer Krankheiten, wie z. B. Krebs, synovialer Pannusinvasion bei Arthritis, Psorasis, vaskuläre Restenose und Angiogenese nützlich sind.
WO 02/090360 A offenbart Pyrimidopyrimidin-Verbindungen, welche bei der Behandlung hyperproliferativer Krankheiten nützlich sind.
US-A-6107305 offenbart Pyrazolo-[3,4,B] Pyridin-Verbindungen, die als Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase nützlich sind.
WO 2004/087707 A1 (Veröffentlichungsdatum 14. 10. 2004) offenbart Pyrazolo-Pyrimidinverbindungen, bei denen es sich um Inhibitoren der Kinaseaktivität handelt und die beispielsweise bei der Behandlung von Krebs, Psoriasis oder Restenose nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung stellt neue Pyrazolopyrimidine, welche die Formel (I):
aufweisen oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester bereit, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) einem Heterozyklus, welcher mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und
(ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸;
(b) einer Arylgruppe, welche mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) S(O)nR⁸, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, OR⁷, einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶ oder OR⁷, substituiert sein kann;
(ii) COOH; und einer Carbonylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert ist;
(c) eine Zykloalkylgruppe, welche mit OR⁷, NR⁵R⁶ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und
(d) einer niederen Alkylgruppe, welche substituiert sein kann mit:
(i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)nR⁸, HNS(O)nR⁸ oder CO₂R³;
(ii) einem Heterozyklus, welcher mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann;
(iii) einer Heteroarylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und
(iv) einer Arylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ , einem Halogen, COR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann;

R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(i) H;
(ii) einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann;
(iii) einer Arylgruppe, welche mit einem Halogen, NO₂, CN, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen oder OR⁷ substituiert ist, substituiert sein kann;
(iv) einer Heteroarylgruppe, welche substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, einem Halogen und einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann;

R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(i) H;
(ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶, oder CONR⁵R⁶ substituiert sein kann;
(iii) einer Arylgruppe, welche mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einem Halogen und NR⁵R⁶ ausgewählt sind; und
(iv) einer Zykloalkylgruppe, welche mit OH oder NH₂ substituiert sein kann;

R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(i) H;
(ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann;

R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

(i) H;
(ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann;
(iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ substituiert sein kann;
(iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
(v) SO₂R³;
(vi) CO₂R³, und
(vii) COR³; oder alternativ kann NR⁵R⁶ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R⁵ und R⁶ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist;

R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einer niederen Alkylgruppe, die optional mit NR⁵R⁶ oder OR⁹ substituiert ist;
R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(i) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
(ii) einer Heteroarylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
(iii) NR⁵R⁶;
(iv) einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ oder OH substituiert sein kann; und
(v) einem Heterozyklus, welcher mit CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ oder NR⁵R⁶, substituiert sein kann;

R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OH oder einem Halogen substituiert ist;
R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

(i) H;
(ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann;
(iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann;
(iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
(v) SO₂R³;
(vi) CO₂R³, und
(vii) COR³; oder alternativ kann NR¹⁰R¹¹ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R¹⁰ und R¹¹ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; und n 1 oder 2 ist;

Diese Verbindungen inhibieren Cyclin-abhängige Kinasen, insbesondere die Cyclin-abhängige Kinase 1 (Cdk1), die Cyclin-abhängige Kinase 2 (Cdk2) und die Cyclin-abhängige Kinase 4 (Cdk4). Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester weisen eine antiproliferative Aktivität auf und sind bei der Behandlung oder Kontrolle von Krebs, besonders von soliden Tumoren nützlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Ester davon sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs, stärker bevorzugt zur Behandlung oder Kontrolle eines soliden Tumors und am meisten bevorzugt zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Lungen-, Darm- und Prostatatumoren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutischen Salzes oder Esters davon an einen Patienten, der einer solchen Therapie bedarf.
Schließlich betrifft die Erfindung neue Zwischenverbindungen, die bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nützlich sind.
Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Begriffe die folgenden Definitionen haben.
„Aryl" bezeichnet einen monovalenten, monozyklischen oder bizyklischen, aromatischen carbozyklischen Kohlenwasserstoffrest, bevorzugt ein 6–10 gliedriges aromatisches Ringsystem. Bevorzugte Arylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Tolyl und Xylyl.
„Carbonyl" bezeichnet den Rest C=O.
„Cycloalkyl" bezeichnet einen nicht aromatischen, teilweise oder vollständig gesättigten monovalenten zyklischen Kohlenwasserstoffrest, der 3–8 Atome enthält. Beispiele für Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Eine „wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die wirksam ist, um Krankheitssymptome zu verhindern, zu lindern oder zu verbessern oder die das Überleben des behandelten Patienten verlängert.
„Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Fluor oder Chlor, stärker bevorzugt Fluor.
„Heteroatom" bezeichnet ein Atom, welches aus N, O und S ausgewählt ist.
„Heteroaryl" bezeichnet ein aromatisches heterozyklisches Ringsystem, das bis zu zwei Ringe enthält. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Thienyl, Furyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyridin, Pyrazinyl, Oxazolyl, Thiaxolyl, Quinolinyl, Pyrimidinyl, Imidazol, Benzofuran und Tetrazolyl.
„Heterozyklus" oder „Heterocyclyl" bezeichnet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten nicht aromatischen zyklischen Rest aus 3–8 Ringatomen, in dem 1–3 Ringatome Heteroatome sind, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff, S(O)n (wobei n eine Ganzzahl von 0–2 ist) oder eine Kombination davon, wobei die verbleibenden Ringatome C sind. Beispiele bevorzugter Heterozyklen sind Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Indolin, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholino, Pentamethylen-Sulfid und Pentamethylen-Sulfon.
„IC₅₀" bezieht sich auf die Konzentration einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung, die benötigt wird, um 50% einer spezifischen gemessenen Aktivität zu inhibieren. IC₅₀ kann unter anderem wie in den hierin beschriebenen Beispielen gemessen werden.
„K_l" bezieht sich auf eine Messung der thermodynamischen Bindung des Liganden/Inhibitors (d. h. einer erfindungsgemäßen Verbindung) an das Target-Protein. K_l kann unter anderem wie in den hierin beschriebenen Beispielen gemessen werden.
Eine „niedere Alkylgruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Ausdruck, z. B. niederer Alkyl-Heterozyklus, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, der 1–6, bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Typische niedere Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Eine „niedere Alkoxygruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Ausdruck, z. B. niederer Alkoxy-Heterozyklus, bezeichnet ein unverzweigtes oder verzweigtes gesättigtes aliphatisches Alkanol, das 1–6, bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Typische niedere Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, 2-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen.
Eine „Oxo-Gruppe" bedeutet = O.
Ein „pharmazeutisch akzeptabler Ester" bezieht sich auf eine konventionell veresterte Verbindung der Formel I, welche eine Carboxyl-Gruppe aufweist, wobei die Ester die biologische Wirkungsweise und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel ₁ beibehalten und in vivo (im Organismus) zu der entsprechenden aktiven Carboxylsäure gespalten werden. Weitere Informationen betreffend Beispiele und die Verwendung von Estern zur Verabreichung pharmazeutischer Verbindungen sind in Design of Prodrugs, Bundgaard H., Ed. (Elsevier 1985) erhältlich. Siehe auch H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Ed. 1995) auf den Seiten 108–109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2. Ed. 1996) auf den Seiten 152–191.
Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf konventionelle Säure-Additionssalze oder Basen-Additionssalze, die die biologischen Wirkungsweisen und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beibehalten und aus geeigneten nicht toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Beispielhafte Säure-Additionssalze umfassen diejenigen, die abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und diejenigen, die abgeleitet sind aus organischen Säuren, wie z. B. p-Toluol-Sulfonsäure, Salicylsäure, Methan-Sulfonsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Beispielhafte Basen-Additionssalze umfassen diejenigen, die abgeleitet sind von Ammonium-, Kalium-, Natrium- und quartären Ammonium-Hydroxiden, wie z. B. Tetramethylammonium-Hydroxid. Die chemische Modifikation einer pharmazeutischen Verbindung (d. h. eines Medikaments) in ein Salz, um ein(e) verbesserte(s) physikalische(s) und chemische(s) Stabilität, Hygroskopizität, Fließverhalten und Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten, ist eine Technik, die pharmazeutischen Chemikern bekannt ist. Siehe z. B. H. Ansel et al., Pharmazeutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Ed. 1995) auf den Seiten 196 und 1456–1457.
„Pharmazeutisch akzeptabel", wie z. B. ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, Hilfsstoff etc. bedeutet, dass die jeweilige, einer Person verabreichte Verbindung pharmakologisch akzeptabel ist und im Wesentlichen für diese Person nicht toxisch ist.
„Substituiert" wie in substituiertes Alkyl, bedeutet, dass die Substitution an einer oder an mehreren Positionen auftreten kann und, wenn nicht anders angegeben, dass die Substituenten an jeder Substitutionsstelle unabhängig aus den spezifischen Optionen ausgewählt werden.
Eine „therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Esters davon, welche die Proliferation signifikant inhibiert und/oder die Differenzierung einer humanen Tumorzelle, einschließlich humaner Tumorzelllinien, signifikant verhindert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I):
oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester bereitgestellt, worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

(a) einem Heterozyklus, welcher mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und
(ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸;
(b) einer Arylgruppe, welche mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(i) S(O)nR⁸, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, OR⁷, einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶ oder OR⁷, substituiert sein kann;
(ii) COOH; und einer Carbonylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert ist;
(c) Zykloalkylgruppen, welche mit OR⁷, NR⁵R⁶ oder S(O)nR⁸ substituiert sein können; und
(d) niederen Alkylgruppen, welche substituiert sein können mit:
(i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)nR⁸, HNS(O)nR⁸ oder CO₂R³;
(ii) Heterozyklen, welcher mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein können;
(iii) Heteroarylgruppen, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein können; und
(iv) Arylgruppen, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, einem Halogen oder NR⁵R⁶ substituiert sein können.

Bevorzugt ist R¹ ein Heterozyklus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, oder Pyrrolidin; oder R¹ ist eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Tolyl, und Xylyl; oder R¹ ist eine Cycloalkyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, und Cyclohexyl; oder R¹ ist eine niedere Alkyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituierten und nicht substituierten Piperidin-, Phenyl- und C₂-C₅-Alkyl-Gruppen. Mehr bevorzugt ist R¹ durch SO₂CH₃, CH₃, COOCH₂CH₃, SO₂NH₂, F, OCH₃, OH, NH₂, or N(CH₃)₂ substituiert.
R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
H;
einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶ substituiert sein kann;
einer Arylgruppe, welche mit einem Halogen, NO₂, CN, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen oder OR⁷ substituiert ist, substituiert sein kann;
einer Heteroarylgruppe, welche substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, einem Halogen und einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann.
Bevorzugt ist R² H; oder R² ist eine niedere Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, und Hexyl; oder R² ist eine Aryl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Tolyl und Xylyl. Mehr bevorzugt ist R² ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl und Phenyl, welches mit Fluor oder einer Methoxy-Gruppe substituiert sein kann.
R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
H;
einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶, oder CONR⁵R⁶ substituiert sein kann;
einer Arylgruppe, welche mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einem Halogen und NR⁵R⁶ ausgewählt sind; und
einer Zykloalkylgruppe, welche mit OH oder NH₂ substituiert sein kann. Bevorzugt ist R³ H oder eine niedere Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R³ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
H;
einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann.
Bevorzugt ist R⁴ H oder eine niedere Alkyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R⁴ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
H;
einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann;
einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ substituiert sein kann;
einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
SO₂R³;
CO₂R³, und
COR³.
Alternativ kann NR⁵R⁶ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R⁵ und R⁶ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist.
Bevorzugt sind R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder einer niederen Alkyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt sind R⁵ und R⁶ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und einer niederen Alkylgruppe, die optional mit NR⁵R⁶ oder OR⁹ substituiert ist.
Bevorzugt ist R⁷ H oder eine niedere Alkylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R⁷ H, Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
einer Heteroarylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
NR⁵R⁶;
einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ oder OH substituiert sein kann; und
einem Heterozyklus, welcher mit CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ oder NR⁵R⁶, substituiert sein kann.
Bevorzugt ist R⁸ H oder eine niedere Alkyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R⁸ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
R⁹ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OH oder einem Halogen substituiert ist.
Bevorzugt ist R⁹ H oder eine niedere Alkyl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt ist R⁹ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
H;
einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶ Heterozyklen oder Heteroarylgruppen substituiert sein kann;
einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann;
einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist, substituiert sein kann;
SO₂R³;
CO₂R³, oder
COR³.
Alternativ kann NR¹⁰R¹¹ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R¹⁰ und R¹¹ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist.
Bevorzugt werden R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder einer niederen Alkyl-Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl und Hexyl. Mehr bevorzugt sind R¹⁰ und R¹¹ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) umfassen:
[3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 16)
Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 19)
Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 23)
[3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 25)
[3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 26)
[3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 27)
(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 28)
[3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 29)
Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(3-Phenyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 30)
[3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 31)
4-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 32)
[3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(4-Fluor-Phenyl)-Amin (Beispiel 33)
2-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]-Ethanol (Beispiel 34)
[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Pentan-1,5-Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 35)
N'-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Propan-1,3-Diamin (Beispiel 36)
N-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Pentan-1,5-Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 37)
[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Phenyl-Amin (Beispiel 38)
(4-Methoxy-Phenyl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 39)
[3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(2-Methoxy-Phenyl)-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 40)
4-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino)-Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 41)
2-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino)-Ethanol; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 42)
4-[3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]-Piperidin-1-Carboxylsäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 43)
Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 44)
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (I) umfassen:
[3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 16)
Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 19)
[3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 25)
[3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 27)
(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 28)
[3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (Beispiel 31)
4-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Beispiel 32)
Die hierin offenbarten und von oben stehender Formel (I) umfassten Verbindungen können Tautomerien oder strukturelle Isomerien aufzeigen. Es ist beabsichtigt, dass die Erfindung jedwede tautomere oder strukturelle isomere Form dieser Verbindungen oder Mischungen solcher Formen umfasst und nicht auf eine beliebige tautomere oder strukturelle isomere Form, die in oben stehender Formel abgebildet ist, beschränkt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch beliebige konventionelle Mittel hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) entsprechend einem der nachstehend beschriebenen Synthesewege hergestellt werden.
Im Allgemeinen können diese Verbindungen gemäß den oben bereitgestellten Syntheseschemata erzeugt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in den Beispielen angegeben.
Die optionale Trennung isomerer Strukturen der Formel (I) kann gemäß bekannten Verfahren, wie z. B. der Auflösungs- oder chiralen Hochdruck-Flüssigchromatographie (auch bekannt als chirale HPLC) durchgeführt werden. Auflösungsverfahren sind bekannt und in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J. et al. John Wiley und Söhne, NY, 1981) zusammengefasst. Verfahren zur chiralen HPLC sind ebenfalls bekannt und in „Separation of Enantiomers by Liquid, Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J. in „Asymmetric Synthesis", Band 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87–124) zusammengefasst.
Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), die einen basischen Stickstoff trägt, in ein pharmazeutisch akzeptables Säure-Additionssalz kann durch konventionelle Mittel bewirkt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder mit einer geeigneten organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen behandelt werden.
Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxylsäuregruppe trägt, in ein pharmazeutisch akzeptables Alkalimetallsalz kann durch konventionelle Mittel bewirkt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen behandelt werden.
Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxylsäure-Gruppe trägt, in ein pharmazeutisch akzeptables Ester kann durch konventionelle Mittel bewirkt werden. Die Bedingungen für die Bildung des Esters werden dabei von der Stabilität der anderen funktionellen Gruppen in dem Molekül gegenüber den Reaktionsbedingungen abhängen. Sind Molekülreste gegenüber sauren Bedingungen stabil, kann der Ester durch Erhitzen in einer Mineralsäurelösung (z. B. Schwefelsäure) in einem Alkohol in geeigneter Weise hergestellt werden. Andere Verfahren zur Herstellung von Estern, welche geeignet sind, wenn das Molekül gegenüber sauren Bedingungen nicht stabil ist, umfassen die Behandlung der Verbindung mit einem Alkohol in Anwesenheit eines Kopplungsmittels und optional in Anwesenheit weiterer Mittel, die die Reaktion beschleunigen können. Viele solcher Kopplungsmittel sind einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt. Zwei Beispiele sind Dicyclohexylcarbodiimid und Triphenylphosphin/Diethyl-Azodicarboxylat. Für den Fall, dass Dicyclohexylcarbodiimid als das Kopplungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion in geeigneter Weise durch Behandeln der Säure mit dem Alkohol, Dicyclohexylcarbodiimid und optional in Anwesenheit einer katalytischen Menge (0–10 mol%) an N,N-Dimethyl-Aminopyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa Raumtemperatur, bevorzugt bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Für den Fall, dass Triphenylphosphin/Diethyl-Azodicarboxylat als das Kopplungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion in geeigneter Weise durch Behandeln der Säure mit dem Alkohol, Triphenylphosphin und Diethyl-Azodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol) bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa Raumtemperatur, bevorzugt bei etwa 0°C durchgeführt.
In einer alternativen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Ester davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger umfassen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, z. B. in Form von Tabletten, ummantelten Tabletten, Dragees, harten oder weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Sie können auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der Formel (I) und/oder Salze oder Ester davon umfassen, können in einer im Fachgebiet bekannten Art und Weise, z. B. mittels konventionellen Misch-, Verkapselungs-, Auflösungs-, Granulierungs-, Emulgierungs-, Einfassungs-, Dragee-Herstellungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. Diese pharmazeutischen Erzeugnisse können mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Laktose, Speisestärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze können als derartige Träger für Tabletten, ummantelte Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln umfassen Pflanzenöle, Wachse und Fette. In Abhängigkeit von der Art der aktiven Substanz werden im Fall der weichen Gelatinekapseln im Allgemeinen keine Träger benötigt. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupsäften sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose. Geeignete Träger zur Injektion sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, Phospholipide und Tenside. Geeignete Träger für Zäpfchen sind natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige Polyole.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, solubilisierende Mittel, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel, emulgierende Mittel, Süßungsmittel, Farbmittel, Geschmacksmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, einschließlich zusätzliche aktive Inhaltsstoffe, die gegenüber denjenigen der Formel (I) verschieden sind, enthalten.
Wie vorstehend erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung oder Kontrolle von Zellproliferationskrankheiten, einschließlich der Chemoprävention von Krebs, nützlich. Eine Chemoprävention ist definiert als ein Inhibieren der Entwicklung von invasivem Krebs entweder durch Blockieren des initiierenden mutagenen Ereignisses oder durch Blockieren der Progression prämaligner Zellen, die bereits einen Insult des Inhibierens eines Tumorrückfalles erlitten haben. Diese Verbindungen und Formulierungen, welche diese Verbindungen enthalten, sind insbesondere bei der Behandlung oder Kontrolle solider Tumore, wie z. B. Brust-, Darm-, Lungen- und Prostatatumore nützlich.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß dieser Erfindung bezeichnet eine Menge einer Verbindung, die wirksam ist, um Krankheitssymptome zu verhindern, zu lindern oder zu verbessern oder um das Überleben der behandelten Person zu verlängern. Eine Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge ist im Fachgebiet bekannt.
Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosierung einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb breit gefasster Grenzen variieren und kann in einer im Fachgebiet bekannten Art und Weise bestimmt werden. Eine solche Dosierung wird im jeweiligen Einzelfall auf die individuellen Anforderungen eingestellt, einschließlich der zu verabreichenden spezifischen Verbindung(en), der Verabreichungsart, des zu behandelnden Zustandes sowie des zu behandelnden Patienten. Im Allgemeinen sollte im Falle einer oralen oder parenteralen Verabreichung an einem erwachsenen Menschen, der etwa 70 kg wiegt, eine Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 10000 mg, bevorzugt von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg angemessen sein, obwohl die Obergrenze überschritten werden kann, wenn dies indiziert ist. Die Tagesdosis kann als eine Einzeldosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden oder im Falle einer parenteralen Verabreichung als kontinuierliche Infusion gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination (verabreicht in Kombination oder nacheinander) mit bekannten Antikrebsbehandlungen, wie z. B. der Strahlentherapie oder mit zytostatischen oder zytotoxischen Mitteln, wie z. B., nicht jedoch beschränkt auf DNA-interaktive Mittel, wie z. B. Cisplatin oder Doxorubicin; Topoisomerase II Inhibitoren wie z. B. Etoposid; Topoisomerase I Inhibitoren wie z. B. CPT-11 oder Topotecan; Tubulin interagierende Mittel, wie z. B. Paclitaxel, Docetaxel oder Epothilone; hormonelle Mittel, wie z. B. Tamoxifen: Thymidilatsynthase-Inhibitoren, wie z. B. 5-Fluoruracil und anti-Metabolite, wie z. B. Methotrexat verwendet werden. Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit Modulatoren der p53-Transaktivierung nützlich sein.
Wenn als feste Dosierung formuliert, umfassen die vorstehend beschriebenen Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und das andere pharmazeutisch aktive Mittel oder die Behandlung innerhalb seines bzw. ihres zulässigen Dosierungsbereichs. Beispielsweise wurde für den frühen Cdk1-Inhibitor Olomucin herausgefunden, dass er synergistisch mit bekannten zytotoxischen Mitteln bei der Apoptoseinduktion wirkt (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897–2904). Verbindungen der Formel (I) können auch nacheinander mit anderen Antikrebsmitteln oder zytotoxischen Mitteln verabreicht werden, wenn eine gleichzeitige Verabreichung oder eine Kombination ungeeignet ist. Diese Erfindung ist nicht auf die Reihenfolge der Verabreichung beschränkt. Verbindungen der Formel (I) können entweder vor oder nach der Verabreichung des bekannten Antikrebs- oder zytotoxischen Mittels verabreicht werden. Zum Beispiel wird die zytotoxische Aktivität des Cdk-Inhibitors Flavopiridol durch die Reihenfolge der Verabreichung mit Antikrebsmitteln beeinflusst (Cancer Research, 1997, 57, 3375).
Beispiele
Die folgenden Beispiele illustrieren bevorzugte Verfahren zur Synthese und zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Formulierungen. Diese Beispiele und Herstellungen sind illustrativ und nicht limitierend. Es versteht sich, dass andere Ausführungsformen vorliegen können, welche in den Schutzbereich der Erfindung, wie in den hierin angehängten Ansprüchen definiert, fallen. Beispiel 1 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-Methanol
Zu einer gerührten Lösung an 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich, 3,02 g, 13,25 mmol) in 20 ml THF bei –30°C wurde Isopropyl-Magnesiumchlorid (Aldrich, 2M Lösung in THF, 7,12 ml, 13,25 mmol) tropfenweise zugesetzt und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt. Dann wurden 2,3-Difluor-6-Methoxy-Benzaldehyd (Matrix, 2,28 g, 13,25 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde auf 0°C erwärmt und für 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt und das resultierende Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Feststoff wurde mit Hexan (8 ml) behandelt. Der Feststoff wurde gefiltert und getrocknet, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. 3,42 g; Ausbeute 80,5%. MS (M+H) +, 322. Beispiel 2 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-Methanon
Der Alkohol (2,00 g, 6,23 mmol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde Wasser (2 ml) gefolgt von NaHCO3 (235 mg, 2,8 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (Aldrich, 60 mg, 0,18 mmol) und TEMPO (Aldrich, 10 mg, 0,062 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde dann auf 0°C gekühlt und Natriumhypochlorid (Aldrich, aktives Cl2, 5,8%, 8,78 ml) wurde langsam zugesetzt und die resultierende neue Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Ein Entfernen des Lösungsmittels führte zu dem korrekten Produkt in Form eines schwach gelben Feststoffes. 1,84 g, 92% MS (M+H) +, 319. Beispiel 3 6-Chlor-3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Zu einer gerührten Keton-Lösung (638 mg, 2 mmol) in THF wurde Hydrazin (Aldrich, 80 mg, 2,5 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um einen gelben Feststoff zu erhalten. 580 mg, 97%. MS (M+H) +, 297. Beispiel 4 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2-Methoxy-Phenyl)-Methanol
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise aus 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich) und 2-Methoxybenzaldehyd (Aldrich) in einer Ausbeute von 77% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,34 (d.t. 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,16 (d, d, 1H, J = 1,8 Hz, 7,3 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,21 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,148 (br. s, 1H). Beispiel 5 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2-Methoxy-Phenyl)-Methanon
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2-Methoxy-Phenyl)-Methanol (Beispiel 4) in einer Ausbeute von 96% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7.84 (d, d, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 2 Hz, 7,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,67 (s, 3H).
Beispiel 6 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2-Methoxy-Phenyl)-Methanon (Beispiel 5) in einer Ausbeute von 35% hergestellt. MS (M+H) +, 261,11.
Beispiel 7 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(3-Fluor-Phenyl)-Methanol
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise aus 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich) und 3-Fluorbenzaldehyd (Aldrich) in einer Ausbeute von 79% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m 3H), 7,14 (m, 3H), 6,077 (s, 1H). Beispiel 8 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(3-Fluor-Phenyl)-Methanon
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(3-Fluor-Phenyl)-Methanol (Beispiel 7) in einer Ausbeute von 99% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,632 (s, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 5,303 (s, 1H). Beispiel 9 6-Chlor-3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(3-Fluor-Phenyl)-Methanon (Beispiel 8) in einer Ausbeute von 75% hergestellt. MS (M+H) +, 249. Beispiel 10 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,6-Difluor-Phenyl)-Methanol
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise aus 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich) und 2,6-Difluorbenzaldehyd (Aldrich) in einer Ausbeute von 88% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 7,35 (m, 1H, 7,92 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 2,67 (br. s, 1H).
Beispiel 11 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,6-Difluor-Phenyl)-Methanon
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,6-Difluor-Phenyl)-Methanol (Beispiel 10) in einer Ausbeute von 98% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,04 (m, 2H). Beispiel 12 6-Chlor-3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(2,6-Difluor-Phenyl)-Methanon (Beispiel 11) in einer Ausbeute von 71% hergestellt. MS (M+H) +, 267,08. Beispiel 13 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Phenyl-Methanol
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise aus 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich) und Benzaldehyd (Aldrich) in einer Ausbeute von 79% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,06 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 2,48 (br m, 1H). Beispiel 14 (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Phenyl-Methanon
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Phenyl-Methanol (Beispiel 13) in einer Ausbeute von 98% hergestellt. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,54 (m, 2H). Beispiel 15 6-Chlor-3-Phenyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Art und Weise aus (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Phenyl-Methanon (Beispiel 14) in einer Ausbeute von 99% hergestellt. MS (M+H) +, 231,08. Beispiel 16 [3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Zu einer gerührten Lösung von 6-Chlor-3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 3, 148 mg, 0,50 mmol) in DMF (2.5 ml), wurden Natriumbicarbonat (100 mg) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin, (125 mg, 0,70 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei 100°C für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Wasser behandelt. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet. Eine Rekristallisierung aus 2% MeOH/CH2Cl2 ergab 92 mg cremefarbenen Feststoff. 42%. MS (M+H) +, 439. Beispiel 17 2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-Carbaldehyd
Zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-2,4-Dichlorpyrimidin (Aldrich, 454 mg, 2 mmol) in THF bei –78°C wurde Diisopropyl-Magnesiumchlorid (2M Lösung in THF, 2,1 mmol, 1.05 ml) zugesetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten bei –35°C gerührt. Im Anschluss wurde die Lösung auf –78°C gekühlt und es wurde 1 ml trockenes DMF zugesetzt. Die Mischung wurde für 120 Minuten bei –78°C gerührt und die Reaktion wurde mit 1 N HCl gestoppt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest wurde chromatographisch aufgetrennt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. 102 mg, 28%. 1H NMR (CDCl3), δ (ppm), 9,0 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Beispiel 18 6-Chlor-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Zu einer gerührten Lösung von Hydrazin (Aldrich, 64 mg, 2 mmol) in THF (5 ml) wurde 2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-Carbaldehyd (Beispiel 17, 176 mg, 1 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Wasser geschüttet und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten. 128 mg, 82%. MS (M+H) +, 155. Beispiel 19 (Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin
Zu einer gerührten Lösung von (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (Beispiel 18, 61 mg, 0,40 mmol) in DMF (2,5 ml) wurden Natriumbicarbonat (60 mg) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin (85 mg, 0,48 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei 100°C für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Wasser behandelt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert um einen Feststoff zu erhalten, welcher mittels reverser Phasen HPLC aufgereinigt wurde, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. 29 mg, 29%. MS (M+H) +, 297. Beispiel 20 1-(2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Ethanol
Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-Carbaldehyd (Beispiel 17, 1,01 g, 5,7 mmol) in THF (10 ml), wurde Methyl-Magnesiumbromid (Aldrich, 3M in Ether, 6,27 mmol, 2,1 ml) langsam bei –78°C zugesetzt. Die Mischung wurde für weitere 2 Stunden bei –78°C gerührt und die Reaktion wurde mit 1N HCl (10 ml) gestoppt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab einen braunen Feststoff. 1,07 g, 97% MS (M+H) +, 193. Beispiel 21 1-(2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Ethanon
Zu einer gerührten Lösung von 1-(2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Ethanol (Beispiel 20, 1,00 g, 5,2 mmol) in einer Mischung von Methylenchlorid (30 ml), THF (8 ml) und Wasser (2 ml), wurden Tetrabutylammoniumchlorid (Aldrich, 50 mg, 0,15 mmol), TEMPO (Aldrich, 9 mg, 0,05 mmol) und Natriumbicarbonat (208 mg, 2,48 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurde Colorex (Aldrich; aktives Cl₂, 10–13%; 3,75 ml) zugesetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches durch Silizium-Gelchromatographie (1% MeOH/CH₂Cl₂) aufgereinigt wurde, um ein farbloses Öl zu erhalten. 232 mg, 23%. MS (M+H) +, 191. Beispiel 22 6-Chlor-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Zu einer gerührten Lösung von Hydrazin (Aldrich, 102,4 mg, 3,2 mmol) in THF (5 ml) wurde 1-(2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-Ethanon (Beispiel 21, 191 mg, 1 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 ml) gestoppt und die Mischung wurde mit EtOAc/THF (3 × 5 ml, 1:1 Mischung von EtOAc:THF) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. 126 mg, 75%. MS (M+H) +, 169. Beispiel 23 Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin
Zu einer gerührten Lösung von 6-Chlor-3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 22, 56 mg, 0,3 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 1-Methyl-Piperidin-4-yl-Amin (Aldrich, 46 mg, 0,40 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei 100°C für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest wurde chromatographisch aufgetrennt (5% 7N Ammoniak in MeOH/CH₂Cl₂), um einen weißen Feststoff zu erhalten. 45 mg, 61%. MS (M+H) +, 247. Beispiel 24 6-Chlor-3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin
Zu einer gerührten Lösung von (2,4-Dichlor-Pyrimidin-5-yl)-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-Methanon (602 mg, 2 mmol) in THF (8 ml), wurde Hydrazin (Aldrich, 98%, 64 mg, 2 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, gefolgt von einer zweiten Hydrazinportion (0,1 ml). Die Reaktion war innerhalb von 5 Minuten beendet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Feststoff wurde mit Wasser/Azetonitril (3:1) gewaschen, um einen gelben Feststoff zu erhalten. 456 mg, 82%. MS (+H) +, 278. Beispiel 25 [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Zu einer gerührten Lösung von 6-Chlor-3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 24, 97 mg, 0,35 mmol) in DMF (4 ml), wurden Natriumbicarbonat (60 mg) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin (93 mg, 0,52 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei 100°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gekühlt und die Mischung wurde in Wasser (60 ml) geschüttet. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um einen gelben Feststoff zu erhalten, welcher durch reverse Phasen HPLC gereinigt wurde, um 52 mg eines blassgelben Feststoffes zu erhalten. Ausbeute 35%. MS (M+H) +, 421. Beispiel 26 [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 25 beschrieben, wurde ausgehend von 6-Chlor-3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin, Beispiel 24, (97 mg, 0,35 mmol) und N-(4-Amin-Cyclohexyl)-Methansulfonamid, (101 mg, 0,52 mmol) verwendet, um einen gelben Feststoff zu erhalten. 70 mg, 46%. MS (M+H) +, 435.
Beispiel 27 [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 25 beschrieben, wurde ausgehend von 6-Chlor-3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin, Beispiel 24, (103 mg, 0,37 mmol), und (3S,4S)-4-Amin-1-Methansulfonyl-Piperidin-3-ol (115 mg, 0,59 mmol) verwendet, um einen gelben Feststoff zu erhalten. 70 mg, 46%. MS (M+H) +, 437. Beispiel 28 Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure.
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin, Verbindung mit Trifluoressigsäure, hergestellt und durch HPLC aufgereinigt, um ein TFA-Salz (36% Ausbeute) zu erhalten. MS (M+H) +, 403,24. Beispiel 29 [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 8) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure, hergestellt und durch HPLC (Gilson) aufgereinigt, um eine freie Base (34,5% Ausbeute) zu erhalten. MS (M+H) +, 409,22. Beispiel 30 Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(3-Phenyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-Phenyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 14) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin, Verbindung mit Trifluoressigsäure, hergestellt und durch HPLC (Gilson) aufgereinigt, um eine freie Base (21% Ausbeute) zu erhalten. MS (M+H) +, 373,24. Beispiel 31 [3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Metansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 9) und 1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl-Amin, Verbindung mit Trifluoressigsäure, hergestellt und durch HPLC (Gilson) aufgereinigt, um eine freie Base (6% Ausbeute) zu erhalten. MS (M+H) +, 391,25 Beispiel 32 4-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amin]-Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure
6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6, 50 mg, 0,192 mmol) und Sulfanilamid (Aldrich, 476 mg, 0276 mmol, Aldrich) wurden mit 2-Propanol (1 ml) in einem Mikrowellenröhrchen kombiniert und für 10 Minuten auf 170°C in einer Mikrowelle (SmithSynthesizer, Personal Chemestry) erhitzt und gekühlt, die Suspension wurde gefiltert, der Feststoff wurde gesammelt und mit kaltem 2-Propanol gewaschen. Die HPLC-Aufreinigung ergab 40,1 mg (41%) in Form eines TFA-Salzes. MS (+H) +, 397,1 Beispiel 33 [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(4-Fluor-Phenyl)-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise (160°C) aus 6-Chlor-3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 12) und 4-Fluoranilin (Aldrich) hergestellt. Eine Filtration und das Waschen mit 2-Propanol nach der Reaktion ergab das in der Überschrift stehende Produkt (59%). MS (M+H) +, 342,1. Beispiel 34 2-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amin-Ethanol
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und Ethanoamin (AnaLaR) hergestellt. Eine HPLC Aufreinigung ergab die in der Überschrift stehende Verbindung (24 mg, 37% Ausbeute). MS (M+H) +, 286,2. Beispiel 35 [3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Pentan-1,5-Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und 1,5 Diaminopentan (ACROS) hergestellt (Mikrowelle bei 120°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab ein TFA-Salz (68% Ausbeute). MS (M+H)+, 327,3. Beispiel 36 N'-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Propan-1,3 Diamin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und 3-Dimethyl-Amino-Propyl-Amin (Aldrich) hergestellt (120°C) und es wurden 9,2 mg (12% Ausbeute) freie Base erhalten. Eine Aufreinigung der Mutterlauge mittels HPLC ergab ein TFA-Salz (50 mg, 49% Ausbeute). MS (M+H) +, 327,2 Beispiel 37 N-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Pentan-1,5-Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und 5-(Dimethyl-Amino)-Amyl-Amin (Matrix) hergestellt (120°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab ein TFA-Salz (59% Ausbeute). MS (M+H) +, 355,25.
Beispiel 38 [3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6yl]-Phenyl-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und Anilin (Aldrich) hergestellt (175°C) und die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde in einer Ausbeute von 69% erhalten. MS (M+H) +, 318,2. Beispiel 39 (4-Methoxy-Phenyl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 6) und p-Anisidin (Aldrich) hergestellt (175°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab die in der Überschrift stehende Verbindung als TFA-Salz (48% Ausbeute). MS (M+H) +, 348,2. Beispiel 40 [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(2-Methoxy-Phenyl)-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 12) und o-Anisidin (Aldrich) hergestellt (160°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab ein TFA-Salz (42% Ausbeute). MS (M+H) +, 354,1. Beispiel 41 4-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amin)-Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 22) und Sulfanilamid (Aldrich) hergestellt (175°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als ein TFA-Salz (13%). MS (M+H) +, 305,0. Beispiel 42 2-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amin)-Ethanol; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 22) und Ethanoamin (AnaLaR) hergestellt (120°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab ein TFA-Salz in einer Ausbeute von 56%. MS (M+H) +, 193,9. Beispiel 43 4-[3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amin]-Piperidin-1-Carboxylsäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 9) und Ethyl 4-Amino-1-Piperidin-Carboxylat (Aldrich) hergestellt (160°C). Eine Aufreinigung mittels HPLC ergab ein TFA-Salz in einer Ausbeute von 18%. MS (M+H) +, 385,1. Beispiel 44 Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin
Die Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Art und Weise aus 6-Chlor-3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin (Beispiel 22) und 4-Amin-N-Methylpiperidin (Aldrich) hergestellt. MS (M+H) +, 247.
Beispiel 45
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl pharmakologischer Untersuchungen bestätigt werden. Die nachfolgenden beispielhaft dargestellten pharmakologischen Untersuchungen sind mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen durchgeführt worden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Cdk4/Cyclin D-Aktivität mit IC50-Werten und Ki-Werten von weniger als 1,0 μM. Des Weiteren wurde die antiproliferative Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen in der humanen Kolon-Tumorzelllinie HCT 116 untersucht mit aus einer MTT-Untersuchung hervorgegangenen IC90-Werten von weniger als 30 μM, bevorzugt weniger als 5 μM.
Kinase-Untersuchungen
Um eine Inhibierung der Cdk4-, Cdk2- und Cdk1-Aktivität zu bestimmen, wurden Kinase-Untersuchungen unter Verwendung von FlashPlate^TM-Untersuchungen (NEN^TM-Life Science Products) durchgeführt. FlashPlate Untersuchungen wurden unter Verwendung von rekombinaten humanen Cyclin B-Cdk1-, humanen Cyclin E-Cdk2- oder humanen Cyclin-D1-Cdk4-Komplexen durchgeführt. GST-Cyclin-E (GST-CycE)-, Cdk2-, GST-Cyclin B (GST-CycB)-, Cdk1-, GST-Cdk4- und Cyclin D1 (CycD1)-cDNA-Klone wurden in Baculovirus-Vektoren von Dr. W. Harper am Baylor College für Medizin, Housten, TX, bereitgestellt. Proteine wurden in High Five^TM-Insektenzellen koexprimiert und der Komplex wurde an Glutathion-Sepharose-Granulat (Pharmacia, Piscataway, NJ) wie bereits beschrieben (Harper, J. W. et al. Cell. 1993, 75, 805–816) aufgereinigt. Eine 6x-Histidin markierte verkürzte Form des Retinoblastoma (Rb)-Proteins (Aminosäuren 386–928) wurde als das Substrat für die CycD1-Cdk4-, CycB-Cdk1- und die CycE-Cdk2-Untersuchungen verwendet (das Expressionsplasmid wurde von Dr. Veronica Sullivan, Abteilung Molekulare Virologie, Roche-Forschungszentrum, Welwyn Garden City, Vereinigtes Königreich, bereitgestellt). Das Rb-Protein ist ein natürliches Substrat für die Phosphorylierung durch Cdk4, Cdk2 und Cdk1 (siehe Herwig und Strauss Eur. J. Biochem. Band 246 (1997) Seiten 581–601 und die hierin zitierten Referenzen.
Die Expression des 62Kd-Proteins stand unter der Kontrolle eines IPTG-induzierbaren Promotors in einem M15 E. coli Stamm. Die Zellen wurden mittels Ultraschall lysiert und die Aufreinigung wurde durch ein Binden der Lysate bei pH 8,0 an eine mit 1 mM Imidazol vorbehandelte Ni-Chelat-Agarose-Säule durchgeführt. Das Granulat wurde dann mehrmals mit Puffer mit schrittweise abnehmendem pH-Wert bis pH 6.0 gewaschen und mit 500 mM Imidazol eluiert. Eluiertes Protein wurde gegen 20 mM HEPES pH 7.5, 30% Glyzerol, 200 mM NaCl und 1 mM DTT dialysiert. Aufgereinigte Rb-Fusions-Protein-Bestände wurden hinsichtlich der Proteinkonzentration quantifiziert, aliquotiert und bei –70°C gelagert.
Für alle drei der hierin aufgeführten Kinase-Untersuchungen wurden 96-Well FlashPlates mit Rb-Protein mit 10 μg/ml unter Verwendung von 100 μl pro Well beschichtet. Die Platten wurden bei 4°C über Nacht oder bei Raumtemperatur für 3 Stunden auf einem Schüttler inkubiert. Zur Kontrolle einer nicht spezifischen Phosphorylierung wurde eine Well-Reihe mit 100 μl/Well Beschichtungspuffer (20 mM HEPES, 0,2 M NaCl) beschichtet. Die Platten wurden dann zweimal mit Waschpuffer (0,01% Tween 20 in Phosphatgepufferter Kochsalzlösung) gewaschen. Die zu testenden Verbindungen („Testverbindungen") wurden in einer 5x-Endkonzentration in die Wells gegeben. Die Reaktionen wurden durch sofortige Zugabe von 40 μl Reaktionsmix (25 mM HEPES, 20 mM MgCl₂, 0,002% Tween 20, 2 mM DTT, 1 μM ATP, 4 nM 33P-ATP) und einer hinreichenden Enzymmenge initiiert, um Counts zu ergeben, die etwa 10-fach über dem Hintergrund lagen. Die Platten wurden bei Raumtemperatur auf einem Schüttler für 30 Minuten inkubiert. Die Platten wurden viermal mit Waschpuffer gewaschen, abgedichtet und auf dem TopCount-Szintillationszähler (Packard Instrument CO., Downers Grove, IL) gezählt. Die prozentuale Inhibierung der Rb-Phosphorylierung, die ein Maß für die Inhibierung der Cdk-Aktivität ist, wurde gemäß der folgenden Formel bestimmt:
wobei eine „Testverbindung" die durchschnittlichen Counts pro Minute der 2-fach-Tests bezeichnet, „nicht spezifisch” die durchschnittlichen Counts pro Minute bezeichnet, wenn kein Cyclin D/Cdk4 etc. zugesetzt wurde und „gesamt" die durchschnittlichen Counts pro Minute bezeichnet, wenn keine Verbindung zugesetzt wurde. Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die den Protein-Kinase induzierten Einbau der Radioaktiv-Markierung unter den beschriebenen Testbedingungen um 50% reduziert.
Die Ergebnisse der vorstehend genannten in vitro Experimente sind in unten stehender Tabelle 1 aufgeführt. Die IC50-Werte sind in der unten stehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
Zellbasierte Untersuchungen (Proliferations-Untersuchung mit Tetrazolium-Farbstoff)
Die Proliferation wurde mit der Tetrazolium-Farbstoff-Untersuchung gemäß dem Verfahren von Denizot und Lang (Denizot, F. und Lang, R. J Immunol Methods 1986, 89, 271–277) bewertet. Als Zelllinie wurde HCT 116 verwendet, eine kolorektale Karzinomzelllinie, die von der American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) erhältlich ist. Die Zellen wurden in McCoy's 5A Medium, das mit 10% FCS und L-Glutamin supplementiert war, kultiviert.
Die Zellen wurden mit der geeigneten Aussaatdichte auf eine 96-Well Gewebskulturplatte ausplattiert, um ein logarithmisches Wachstum im Verlauf der Untersuchung zu ermöglichen. Die Platten wurden über Nacht bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5% CO₂ inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Testverbindungen fortlaufend auf die 4-fache Endkonzentration in geeignetem 1,2% DMSO enthaltendem Medium verdünnt. Ein Viertel Endvolumen einer jeden Verdünnung wurde in doppelter Ausführung zu den Zellen enthaltenden Platten gegeben. Das gleiche Volumen an 1,2% DMSO in Medium wurde zu einer Reihe von „Kontroll-Wells" zugesetzt, sodass die Endkonzentration von DMSO in jedem Well 0,3% betrug. Wells, in die keine Zellen gegeben wurden, dienten als Null-Abgleich („blank"). Wells, in die kein Inhibitor gegeben wurde, dienten als „kein Inhibitor-Kontrolle". Die Platten wurden zurück in den Inkubator gegeben und zu bestimmten Zeitpunkten (bestimmt durch die jeweiligen Wachstumskurven) wurden die Platten wie unten beschrieben analysiert.
3-(4,5-Dimethylhiazol-2-yl)-2,5-Diphenyl-2H-Tetrazoliumbromid (Thiazolyl blau; MTT; Sigma) wurde zu jedem Well in einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugesetzt. Die Platten wurden für 2,5 bis 3 Stunden bei 37°C zurück in dem Inkubator gegeben. Das MTT-enthaltende Medium wurde entfernt und der resultierende Formazanmetabolit wurde in 100% Ethanol unter Schütteln für 15 Minuten bei Raumtemperatur solubilisiert. Absorptionsmesswerte wurden in einem Mikrotiter-Plattenlaser (Dynatech und Molecular Devices-Plattenlaser wurden gleichwertig verwendet) bei einer Wellenlänge von 570 nm mit einer 650 nm Referenz genommen. Die prozentuale Inhibierung (% INH) wird berechnet durch Subtrahieren der Absorption des Wells mit dem Null-Wert („blank well") von allen Wells, dann das Substrahieren des Verhältnisses der durchschnittlichen Absorption eines jeden 2-fach-Tests (SAVE) zu dem Durchschnitt der Kontrollen (CAVE) von 1,00. Die Endziffer wird dann mit 100 multipliziert (% INH = (1.00-SAVE/CAVE) × 100). Die Konzentration, bei der eine 50%-ige Inhibierung in der Zellproliferation beobachtet wird (der IC50-Wert), wird aus der linearen Regression eines Graphen von dem Logarithmus der Konzentration gegen die prozentuale Inhibierung bestimmt. Die IC50-Werte sind ebenfalls in unten stehender Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1

Diese Tabelle zeigt die IC50-Werte der Verbindungen der vorliegenden Beispiele in den Cdk4-, Cdk2- und Cdk1-Kinaseuntersuchungen sowie die IC50-Werte in den zellbasierten Untersuchungen („MTT-Untersuchung").

Beispielnummer	Cdk4 IC₅₀ (μM)	Cdk2 IC₅₀ (μM)	Cdk1 IC₅₀ (μM)	MTT IC₅₀ (μM)
Beispiel 16	0,041	0,244	nd	4,5
Beispiel 19	0,278	0,033	0,231	9,16
Beispiel 23	0,278	0,278	1,46	nd
Beispiel 25	0,042	0,077	nd	nd
Beispiel 26	0,199	0,114	nd	nd
Beispiel 27	0,004	0,275	nd	1,7
Beispiel 28	0,014	0,018	0,107	1,2
Beispiel 29	0,278	0,278	0,867	32
Beispiel 30	0,128	0,179	0,262	3,93
Beispiel 31	0,0185	0,23	1,136	30
Beispiel 32	0,036	0,009	nd	nd
Beispiel 33	2,5	2,5	nd	nd
Beispiel 34	0,344	0,594	nd	nd
Beispiel 35	1,119	1,852	nd	nd
Beispiel 36	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 37	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 38	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 39	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 40	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 41	0,278	0,274	nd	nd
Beispiel 42	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 43	0,278	0,278	nd	nd
Beispiel 44	0,278	0,278	nd	nd

nd bedeutet „nicht bestimmt".

Einheit	Bestandteile	mg/Tablette
1	Verbindung A^*	5	25	100	250	500	750
2	getrocknete Laktose	103	83	35	19	38	57
3	Croscarmellose Natrium	6	6	8	16	32	48
4	Povidon K30	5	5	6	12	24	36
5	Magnesiumstearat	1	1	1	3	6	9
	Gesamtgewicht	120	120	150	300	600	900

*Verbindung A repräsentiert eine erfindungsgemäße Verbindung.

Herstellungsverfahren:
Mischen der Einheiten 1,2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten. Granulieren der Pulvermischung aus Schritt 1 mit 20% Povidon K30-Lösung (Einheit 4).
Trocknen der Granulation aus Schritt 2 bei 50°C.
Hindurchleiten der Granulierung aus Schritt 3 durch eine geeignete Zerkleinerungsvorrichtung.
Zugabe der Einheit 5 zu der zerkleinerten Granulation aus Schritt 4 und Mischen für 3 Minuten.

Komprimieren der Granulation aus Schritt 5 in einer geeigneten Presse. Beispiel 47 Kapsel-Formulierung

Einheit	Bestandteile	mg/Tablette
1	Verbindung A*	5	25	100	250	500
2	getrocknete Laktose	159	123	148	-	-
3	Maissärke	25	35	40	35	70
4	Talk	10	15	10	12	24
5	Magnesiumstearat	1	2	2	3	6
	Gesamt-füllgewicht	200	200	300	300	600

*Verbindung A repräsentiert eine erfindungsgemäße Verbindung.

Herstellungsverfahren:
Mischen der Einheiten 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
Zugabe der Einheiten 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
Einfüllen in eine geeignete Kapsel. Beispiel 48 Herstellung einer Injektionslösung/Emulsion

Einheit Bestandteil mg/ml

1 Verbindung A* 1 mg

2 PEG400 10–50 mg

3 Lecithin 20–50 mg

4 Sojaöl 1–5 mg

5 Glycerol 8–12 mg

6 Wasser q. s. 1 ml

*Verbindung A repräsentiert eine erfindungsgemäße Verbindung.

Herstellungsverfahren:
Auflösen von Einheit 1 in Einheit 2.
Zugabe der Einheiten 3, 4 und 5 zu Einheit 6 und Mischen bis zur Dispersion, dann Homogenisieren.
Zugabe der Lösung von Schritt 1 zu der Mischung von Schritt 2 und Homogenisieren, bis die Dispersion lichtdurchlässig ist.
Sterilfiltrieren durch einen 0,2 μm Filter und Einfüllen in Ampullen. Beispiel 49 Herstellung einer Injektionslösung/Emulsion

Einheit Bestandteil mg/ml

1 Verbindung A* 1 mg

2 Glycofurol 10–50 mg

3 Lecithin 20–50 mg

4 Sojaöl 1–5 mg

5 Glycerol 8–12 mg

6 Nasser q. s. 1 ml

*Verbindung A repräsentiert eine erfindungsgemäße Verbindung.

Herstellungsverfahren:
Auflösen von Einheit 1 in Einheit 2.
Zugabe der Einheiten 3,4 und 5 zu Einheit 6 und Mischen bis zur Dispersion, dann Homogenisieren.
Zugabe der Lösung von Schritt 1 zu der Mischung von Schritt 2 und Homogenisieren, bis die Dispersion lichtdurchlässig ist. Sterilfiltrieren durch einen 0,2 μm Filter und Einfüllen in Ampullen.
Während die Erfindung in Bezug auf spezifische und bevorzugte Ausführungsformen illustriert worden ist, wird ein Fachmann verstehen, dass Variationen und Modifikationen während Routineexperimenten und bei der Ausübung der Erfindung gemacht werden können. Es ist daher beabsichtigt, dass die Erfindung nicht auf die vorhergehende Beschreibung beschränkt ist, sondern durch die angehängten Ansprüche und ihre Aquivalente definiert ist.

Claims

Verbindung der Formel (I)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) einem Heterozyklus, welcher mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (ii) CO₂R³; COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸; (b) einer Arylgruppe, welche mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) S(O)nR⁸, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, OR⁷, einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, substituiert sein kann; (ii) COOH; und (iii) einer Carbonylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, OR⁷ oder CONR⁵R⁶ substituiert ist; (c) eine Zykloalkylgruppe, welche mit OR⁷, NR⁵R⁶ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (d) einer niederen Alkylgruppe, welche substituiert sein kann mit: (i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)nR⁸, HNS(O)nR⁸ oder CO₂R³; (ii) einem Heterozyklus, welcher mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; (iii) einer Heteroarylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O) nR⁶ substituiert sein kann; und (iv) einer Arylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, einem Halogen, COR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit einem Halogen, NO₂, CN, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen oder OR⁷ substituiert ist, substituiert sein kann; (iv) einer Heteroarylgruppe, welche substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, einem Halogen und einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶, oder CONR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einem Halogen und NR⁵R⁶ ausgewählt sind; und (iv) einer Zykloalkylgruppe, welche mit OH oder NH₂ substituiert sein kann; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; und (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR⁵R⁶ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R⁵ und R⁶ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einer niederen Alkylgruppe, die optional mit NR⁵R⁶ oder OR⁹ substituiert ist; R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (ii) einer Heteroarylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (iii) NR⁵R⁶; (iv) einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ oder OH substituiert sein kann; und (v) einem Heterozyklus, welcher mit CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ oder NR⁵R⁶, substituiert sein kann; R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OH oder einem Halogen substituiert ist; R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR¹⁰R¹¹ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R¹⁰ und R¹¹ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; und n 1 oder 2 ist; worin eine „niedere Alkylgruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff einen unverzweigten oder einen verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff bezeichnet, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und eine „niedere Alkoxygruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff ein unverzweigtes oder ein verzweigtes gesättigtes aliphatisches Alkanol bezeichnet, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, und Hexyl.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Piperidin, Phenyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl und Pentyl.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ mit SO₂CH₃, CH₃, COOCH₂CH₃, SO₂NH₂, F, OCH₃, OH, NH₂ oder N(CH₃)₂ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2-Butyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl, Tolyl und Xylyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² H, eine Methyl- oder Phenylgruppe, welche mit Fluor oder einer Methoxygruppe substituiert sein kann, ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: [3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin (1-Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(3-Phenyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin [3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(4-Fluor-Phenyl)-Amin 2-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]-Ethanol [3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Pentan-1,5-Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure N'-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Propan-1,3-Diamin N-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-N,N-Dimethyl-Pentan-1,5- Diamin; Verbindung mit Trifluoressigsäure [3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Phenyl-Amin (4-Methoxy-Phenyl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure [3-(2,6-Difluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(2-Methoxy-Phenyl)-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure 4-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino)-Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-(3-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino)-Ethanol; Verbindung mit Trifluoressigsäure 4-[3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]-Piperidin-1-Carboxylsäureethylester; Verbindung mit Trifluoressigsäure (1-Methyl-Piperidin-4-yl)-(3-methyl-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um [3-(2,3-Difluor-6-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-(1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl)-Amin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um [3-(5-Fluor-2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um (1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-Amin; Verbindung mit Trifluoressigsäure, handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um [3-(3-Fluor-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl]-(1-Methansulfonyl-Piperidin-4-yl)-Amin handelt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um 4-[3-(2-Methoxy-Phenyl)-1H-Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-6-yl-Amino]-Benzensulfonamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure, handelt.
Verfahren zur Behandlung eines Patienten, welcher ein Karzinom aufweist, wobei das Verfahren ein Verabreichen einer gegen das Karzinom wirkenden Menge einer Verbindung der Formel (I)
oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Ester davon umfasst, woinn R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) einem Heterozyklus, welcher mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸; (b) einer Arylgruppe, welche mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) S(O)nR⁸, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, OR⁷, einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, substituiert sein kann; (ii) COOH; und (iii) einer Carbonylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert ist; (c) eine Zykloalkylgruppe, welche mit OR⁷, NR⁵R⁶ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (d) einer niederen Alkylgruppe, welche substituiert sein kann mit: (i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)nR⁸, HNS(O)nR⁸ oder CO₂R³; (ii) einem Heterozyklus, welcher mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; (iii) einer Heteroarylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (iv) Arylgruppen, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, einem Halogen, COR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sein können; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit einem Halogen, NO₂, CN, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen oder OR⁷ substituiert ist, substituiert sein kann; (iv) einer Heteroarylgruppe, welche substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, einem Halogen und einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶, oder CONR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einem Halogen und NR⁵R⁶ ausgewählt sind; und (iv) einer Zykloalkylgruppe, welche mit OH oder NH₂ substituiert sein kann; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; und (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR⁵R⁶ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R⁵ und R⁶ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einer niederen Alkylgruppe, die optional mit NR⁵R⁶ oder OR⁶ substituiert ist; R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (ii) einer Heteroarylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (iii) NR⁵R⁶; (iv) einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ oder OH substituiert sein kann; und (v) einem Heterozyklus, welcher mit CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ oder NR⁵R⁶, substituiert sein kann; R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OH oder einem Halogen substituiert ist; R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR¹⁰R¹¹ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R¹⁰ und R¹¹ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; und n 1 oder 2 ist; worin eine „niedere Alkylgruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff einen unverzweigten oder einen verzweigten Kohlenwasserstoff bezeichnet, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und eine „niedere" Alkoxygruppe allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff ein unverzweigtes oder ein verzweigtes gesättigtes aliphatisches Alkanol bezeichnet, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Pharmazeutische Formulierung, welche eine Verbindung der Formel (I)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon umfasst, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) einem Heterozyklus, welcher mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (ii) CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, oder S(O)nR⁸; (b) einer Arylgruppe, welche mit bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) S(O)nR⁸, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, OR⁷, einem Halogen oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷, substituiert sein kann; (ii) COOH; und (iii) einer Carbonylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert ist; (c) eine Zykloalkylgruppe, welche mit OR⁷, NR⁵R⁶ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; und (d) einer niederen Alkylgruppe, welche substituiert sein kann mit: (i) OR⁷, NR⁵R⁶, S(O)nR⁸, HNS(O)nR⁸ oder CO₂R³; (ii) einem Heterozyklus, welcher mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O)nR⁸ substituiert sein kann; (iii) einer Heteroarylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³ oder S(O) nR⁸ substituiert sein kann; und (iv) einer Arylgruppe, welche mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, einem Halogen, COR⁴ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit einem Halogen, NO₂, CN, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen oder OR⁷ substituiert ist, substituiert sein kann; (iv) einer Heteroarylgruppe, welche substituiert sein kann mit einer niederen Alkylgruppe, CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, einem Halogen und einer niederen Alkylgruppe, welche mit CO₂R³, COR⁴, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, OR⁷ substituiert sein kann; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷, COR⁴, NR⁵R⁶, oder CONR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iii) einer Arylgruppe, welche mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einer niederen Alkylgruppe, einem Halogen und NR⁵R⁶ ausgewählt sind; und (iv) einer Zykloalkylgruppe, welche mit OH oder NH₂ substituiert sein kann; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; und (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R⁴, OR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, SO₂R³, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR¹⁰R¹¹, OR⁷, NR¹⁰R¹¹, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR⁵R⁶ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R⁵ und R⁶ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einer niederen Alkylgruppe, die optional mit NR⁵R⁶ oder OR⁹ substituiert ist; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (i) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, und OH substituiert ist; substituiert sein kann; (ii) einer Heteroarylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (iii) NR⁵R⁶; (iv) einer niederen Alkylgruppe, welche mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶ oder OH substituiert sein kann; und (v) einem Heterozyklus, welcher mit CO₂R³, COR³, SO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷ oder NR⁵R⁶, substituiert sein kann; R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OH oder einem Halogen substituiert ist; R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) H; (ii) einer niederen Alkylgruppe, welche mit OH, CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶ einem Heterozyklus oder einer Heteroarylgruppe substituiert sein kann; (iii) einer Zykloalkylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷ oder NR⁵R⁶ substituiert sein kann; (iv) einer Arylgruppe, welche mit CO₂R³, CONR⁵R⁶, SO₂R³, OR⁷, NR⁵R⁶, einem Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe, die mit einem Halogen, CO₂R³, CONR⁵R⁶, OR⁷, NR⁵R⁶, oder OH substituiert ist; substituiert sein kann; (v) SO₂R³; (vi) CO₂R³, und (vii) COR³; oder alternativ kann NR¹⁰R¹¹ einen Ring bilden, welcher insgesamt 3–7 Ringatome aufweist, wobei die Ringatome zusätzlich zu dem Stickstoff, an den die Reste R¹⁰ und R¹¹ gebunden sind, Kohlenstoff-Ringatome umfassen, wobei die Kohlenstoff-Ringatome optional durch ein oder mehrere zusätzliche N- oder O-Ringatome oder die Gruppe SO₂ ersetzt sind und die Ringatome optional substituiert sind mit OH, einer Oxogruppe, NR⁵R⁶, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkylgruppe, die mit OR⁷ substituiert ist; und n 1 oder 2 ist; worin eine „niedere Alkylgruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff einen unverzweigten oder einen verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff bezeichnet, welcher 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und eine „niedere Alkoxygruppe" allein oder in Verbindung mit einem anderen Begriff ein unverzweigtes oder ein verzweigtes gesättigtes aliphatisches Alkanol bezeichnet, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 zur Behandlung von Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 zur Behandlung von festen Tumoren.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 zur Behandlung von Brust-, Lungen, Darm- oder Prostata-Tumoren.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von festen Tumoren.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Brust-, Lungen, Darm- oder Prostata-Tumoren.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von festen Tumoren.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Brust-, Lungen, Darm- oder Prostata-Tumoren.