CN1964954A - 吡唑并嘧啶类 - Google Patents

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明讨论了新的式(I)的吡唑并嘧啶类。这些吡唑并嘧啶类能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，并因此尤其有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，所述细胞周期蛋白依赖性激酶最具体地是细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cdk1)，细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)，和细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，最具体地提供了治疗或控制***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤的方法。

Description

吡唑并嘧啶类
本发明提供新的式(I)的吡唑并嘧啶类：
Figure A20058001865700151
所述新的吡唑并嘧啶类能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，所述细胞周期蛋白依赖性激酶最具体地是细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cdk1)，细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)，和细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性，并且尤其有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物和治疗或控制癌症的方法，最具体地治疗或控制***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤的方法。
不受控制的细胞增殖是癌症的特点。癌性肿瘤细胞通常是直接或间接调控细胞***周期的基因受到某种程度的损伤。
细胞通过细胞周期的各个阶段的进展受一系列多酶复合体的调节，所述复合体由调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶组成。这些激酶称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)。Cdks在整个细胞周期期间表达，而细胞周期蛋白的水平依照细胞周期阶段而变化。
细胞周期控制的四个主要阶段通常被描述为G1，S，G2和M。细胞周期控制的一些关键酶似乎是细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6，细胞周期蛋白E/Cdk2，细胞周期蛋白A/Cdk2，和细胞周期蛋白B/Cdk1(也称为Cdc2/细胞周期蛋白B)。细胞周期蛋白D/Cdk4，细胞周期蛋白D/Cdk6，和细胞周期蛋白E/Cdk2通过成视网膜细胞瘤磷蛋白(pRb)的磷酸化来控制通过G1-期和从G1-期到S-期的转变。细胞周期蛋白A/Cdk2调节通过S-期，细胞周期蛋白B/Cdk1控制G2关卡并调节进入M(有丝***)期。
当细胞被移交进行胞质***时，细胞周期进展在超出G1早期受Cdk1(cdc2)和Cdk2调节。因此，这些Cdk的药物抑制可能不仅阻止细胞增殖，而且引发编程性细胞死亡。一旦细胞通过G1限制点并移交到S期，它们变得独立于生长因子刺激而继续细胞周期进展。
在完成DNA复制后，细胞进入细胞周期的G2期准备M期和胞质***。已经显示Cdk1与细胞周期蛋白A和B两者联合调节细胞通过这些细胞周期后期。Cdk1的完全活化要求两种细胞周期蛋白的结合和特异磷酸化(Morgan，D.O.，De Bondt，H.L.，Curr.Opin.Cell.Biol.1994，6，239-246)。一旦被活化，Cdk1/细胞周期蛋白复合物将细胞为M期期间内的***作准备。
如上所述的从G1期到S期的转变受Cdk4与细胞周期蛋白D和Cdk2的复合物的调控。该复合物使肿瘤抑制剂蛋白成视网膜细胞瘤(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F，使S期需要的基因表达(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429；Lavia，P.BioEssays 1999，21，221-230)。阻滞Cdk4/细胞周期蛋白D和Cdk2/细胞周期蛋白E复合物的活性将细胞周期阻滞在G1期。例如，阻滞Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性的INK4家族的蛋白，包括p16INK4a，导致阻滞在G1中(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。特定的阻滞已经有综述(Vidal，A.Gene 2000，247，1-15)。
最近的实验表明Cdk4与细胞周期蛋白D3的复合物在经过G2期的细胞周期进展中也扮演重要的角色。通过p16或应用显性阴性Cdk4抑制这种复合物，导致不表达pRb的细胞被阻滞在G2期中(Gabrielli B.G.等，J.Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。
已显示pRb途径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，已在遗传性黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；细胞周期蛋白D在许多人癌症中过度表达(Sherr，C.J.Science1996，274，1672-1677)；p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在许多人癌症的突变或缺失中pRb功能丧失(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在该途径中的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损失与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。细胞周期蛋白D1和/或pRb在基因和/或表达水平上的异常在超过90％的一系列非小细胞肺癌标本中存在，指示细胞周期蛋白D1和/或pRb代表肺肿瘤发生中的重要步骤(Marchetti，A.等Int.J.Cancer 1998，75，573-582)。在50个胰腺癌中的49个中(98％)，pRb/p16途径专门通过使p16基因和关联的细胞周期蛋白D失活而被取消(Schutte，M.等Cancer Res.1998，57，3126-3134)。关于pRb的表达和细胞周期蛋白/细胞周期蛋白依赖性激酶之间的关系的综述，参见Teicher，B.A..Cancer Chemother.Pharmacol.2000，46，293-304。
由于涉及通过其在调控细胞周期从G1期到S期进展的作用的人癌症中的Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb途径，以及调控该途径的潜在治疗益处，抑制或促进该途径要素的药物已经引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该途径的蛋白的过度表达或增加，已显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins；J.R.Science 1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J.Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol.)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。
因此已经完全确立了cdks在调节细胞增殖中的作用。例如，如上所述，有很多文献验证抑制Cdk4、Cdk2和Cdk1途径中的目标的化合物作为抗增殖治疗药物的用途。细胞增殖抑制剂因此用作治疗疾病过程的可逆细胞抑制药剂，所述疾病过程其特征在于异常的细胞生长，如癌症和其它细胞增殖性病症，包括例如炎症(例如，良性***增生，家族性腺瘤病(familialadenomauosis)，息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，银屑病，炎性肠病，移植排斥感染)，病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒)，自身免疫性疾病(例如，狼疮，类风湿性关节炎，银屑病，炎性肠病)，神经变性病症(包括但不限于早老性痴呆)，和神经变性疾病(例如，帕金森病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，色素性视网膜炎，脊髓性肌萎缩，和脑变性)。
已经鉴定了几种不同类别的小分子为Cdk的抑制剂：奥罗莫星和其它嘌呤类似物，flavopiridol，星孢素，UCN-01和其它吲哚并咔唑类，9-羟基椭圆玫瑰树碱，靛玉红，paullones，二芳基脲类，喹唑啉类，吲哚并吡唑类(indopyrazoles)，[2，3-d]吡啶并嘧啶类，fascaplysin，氨基噻唑类，二氨基噻唑类，蝶啶酮类(pteridinones)，和吡唑类等等(Carlson等，Cancer Res..1996，56，2973-2978：De Azevedo等，Eur.J.Biochem.，1997，243，518-526；Bridges，A.J.，Exp.Opin.Ther.Patents.1995，5，12451257；Reinhold等，J.Biol.Chem.1998，278，3803-3807；Kakeya，H.等，Cancer Res..1998，58，704-710；Harper，J.W.，Cancer Surveys 1997，29，91-107；Harrington，E.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，11945-11950；Meijer，L.，等，Eur.J.Biochem..2000，267，1-13；Garrett，M.D.等，Current Opin.Genetics Develop.1999，9，104-111；Mgbonyebi，O.P.等，Cancer Res..1999，59，1903-1910；Hoessel等，Nature Cell Biology.1999，1，60-67；Zaherevitz等，Cancer Res.，1999，59，2566-2569；Honma，T.，等，221StNational ACS Meeting..2001：Medi136；Sielecki，T.M.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1157-1160；Nugiel，D.A.，等，J.Med.Chem.，2001，44，1334-1336；Fry，D.W.等，J.Biol.Chem.2001，276，16617-15523；Soni，R.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，275，877；Ryu，C-K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，461；Jeong，H-W.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett..2000，10，1819；Toogood等，J.Med.Chem.，2000，43，4606-4616；Chong，W.，Fischer，Curr.Opin.in Drug Discov.andDevelop.，2001，4，623-634，WO0009921845，Toogood.P.，WO0119825，Toogood P.，WO0138315，Reich S.H.，WO0179198，Webster，K.US6,262,096。
二氨基嘧啶(pyridimine)类由下式化合物表示，据称抑制Cdk4和FAK3。
参见WO0012485(Astra Zeneca)。
WO9118887(Smith Kline Beecham)涉及下式的二氨基嘧啶类，
据称抑制胃分泌。
WO0039101(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物，
Figure A20058001865700192
据称用作抗癌剂。
WO0164653(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物，
Figure A20058001865700193
据描述用作Cdk抑制剂和FAK抑制剂。
WO0164654(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物，
据描述用作Cdk抑制剂和FAK抑制剂。
另外，WO0164656(Astra Zeneca)涉及下式的嘧啶化合物，
Figure A20058001865700195
也被描述为Cdk抑制剂和FAK抑制剂。
关于抑制Cdk4/细胞周期蛋白D途径的化合物的综述，参见：Harris，W.和Wilkinson，S.，Emerging Drugs.2000，5，287-297；Dumas，J.，Exp.Opin.Ther.Patents.2001，11，405-429；Sielecki T.，等，J.Med.Chem..2000，43，1-18。
本发明提供新的式(I)的吡唑并嘧啶类：
或其药用盐或酯，其中
R1选自由下列各项组成的组：
(a)杂环，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；和(ii)CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；
(b)芳基，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)S(O)nR8，NR5R6，低级烷基，OR7，卤素，或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(ii)COOH；和
被低级烷基、OR7、或NR5R6取代的羰基；
(c)环烷基，其可以被OR7、NR5R6、或S(O)nR8取代；和
(d)低级烷基，其可以被以下各项取代：
(i)OR7，NR5R6，S(O)nR8，HNS(O)nR8或CO2R3；
(ii)杂环，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；
(iii)杂芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；和
(iv)芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、卤素、COR4、或NR5R6取代；
R2选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(iii)芳基，其可以被以下各项取代：卤素，NO2，CN，NR5R6，低级烷基，低级烷氧基，和被卤素或OR7取代的低级烷基；
(iv)杂芳基，其可以被以下各项取代：低级烷基，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，卤素和可以被CO2R3、COR4、CONR5R6、NR5R6、OR7取代的低级烷基；
R3选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被下列各项取代：OR7，COR4，NR5R6或CONR5R6；
(iii)芳基，其可以被高至3个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级烷基，卤素和NR5R6；和(iv)环炕基，其可以被OH或NH2取代；
R4选自由下列各项组成的组：
(i)H；和
(ii)低级烷基，其可以被OR7或NR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R4，OR7，或NR10R11；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，卤素，低级烷基，和被卤素、CO2R3、CONR10R11、OR7、NR10R11或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3，和
(vii)COR3；或
备选地，NR5R6可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R5和R6键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基，和被OR7取代的低级烷基；
R7选自由下列各项组成的组：H和任选地被NR5R6或OR9取代的低级烷基；
R8选自由下列各项组成的组：
(i)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6和OH取代的低级烷基；
(ii)杂芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6或OH取代的低级烷基；
(iii)NR5R6；
(iv)低级烷基，其可以被以下各项取代：卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH；和
(v)杂环，其可以被以下各项取代：CO2R3、COR3、SO2R3、CONR5R6、OR7、或NR5R6；
R9选自由下列各项组成的组：H，低级烷基，和被OH或卤素取代的低级烷基；
R10和R11各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，或NR5R6：
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3和
(vii)COR3；或
备选地，NR10R11可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R10和R11键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR7取代的低级烷基，并且n为1或2。
这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，最具体地是细胞周期蛋白依赖性激酶1(Cdk1)，细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)，和细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)。这些化合物和它们的药用盐和酯具有抗增殖活性并且有效用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物、或其药用盐或酯，以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明另外涉及一种治疗或控制癌症、更具体地治疗或控制实体瘤、最具体地治疗或控制***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤和***肿瘤的方法，该方法通过向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物、或其药用盐或酯。
最后，本发明还涉及用于制备式I化合物的新的中间体化合物。
如本文所用，下列术语应当具有下列定义。
“芳基”是指一价、单环或二环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳环***。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
″羰基″是指基团C＝O。
″环烷基″是指含有3-8个原子的非芳族的、部分或完全饱和的一价环状烃基。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
“有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活的量。
″卤素″是指氟，氯，溴或碘，优选氟或氯，更优选氟。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“杂芳基”是指含有高至2个环的芳族杂环***。优选的杂芳基包括但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，噻唑(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基，苯并呋喃和四唑基。
“杂环”或“杂环基”是指3-8个环原子的饱和或部分饱和的、非芳族环状基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧、S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，或其组合，其余的环原子是C。优选杂环的实例有哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二氢吲哚，四氢吡喃基，硫代吗啉代，五甲撑硫，和五甲撑砜。
“IC50”指抑制50％的具体测定的活性所需要的本发明具体化合物的浓度。IC50尤其可以如下文实施例所述进行测量。
“Ki”是指配体/抑制剂(即，本发明的化合物)与目标蛋白的热力学结合的量度。Ki尤其可以如下文实施例所述进行测量。
“低级烷基”，单独或与另一术语结合，例如低级烷基-杂环，表示具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
″低级烷氧基″，单独或与另一术语结合，例如低级烷氧基-杂环，表示具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族链烷醇。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，2-丁氧基，戊氧基，己氧基等。
″氧代″是指＝O。
“药用酯”是指常规酯化的具有羧基的式I化合物，该酯保留了式I化合物的生物学功效和性质并且在体内(在生物体内)裂解为相应的活性羧酸。关于用于递送药物化合物的酯类的实例和应用的信息可以获自Design of Prodrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)。还参见，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)，第152-191页。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I化合物的生物学功效和性质，并且由适当的非毒性有机酸或无机酸或者有机碱或无机碱形成。酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的盐。碱加成盐的例子包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物(例如氢氧化四甲基铵)衍生的盐。将药用化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家公知的技术，其用于获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(6th Ed.1995)，第196页和第1456-1457页。
“药用的”如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的并且对于被施用具体化合物的受试者是基本上非毒性的。
如在取代的烷基中的“取代的”，是指取代可以在一个或多个位置上发生，并且除非另外指出，每个取代位点上的取代基独立地选自特定的选项。
“治疗有效量”是指至少一种式I化合物、或其药用盐或酯的量，该量显著抑制和/或防止人类肿瘤细胞(包括人类肿瘤细胞系)的分化。
根据本发明，提供了式(I)化合物：
Figure A20058001865700251
或其药用盐或酯，其中
R1选自由下列各项组成的组：
(a)杂环，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，COR4，
CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；和
(ii)CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；
(b)芳基，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)S(O)nR8，NR5R6，低级烷基，OR7，卤素，或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(ii)COOH；和
(iii)被低级烷基、OR7、或NR5R6取代的羰基；
(c)环烷基，其可以被OR7、NR5R6、或S(O)nR8取代；和
(d)低级烷基，其可以被以下各项取代：
(i)OR7，NR5R6，S(O)nR8，HNS(O)nR8或CO2R3；
(ii)杂环，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；
(iii)杂芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；和
(iv)芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、COR4、卤素、或NR5R6取代。
优选地，R1是选自由下列各项组成的组的杂环：哌啶，哌嗪，或吡咯烷；或选自由下列各项组成的组的芳基：苯基，甲苯基，和二甲苯基；或选自由下列各项组成的组的环烷基：环丙基，环丁基，环戊基，和环己基；或选自由下列各项组成的组的低级烷基：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R1选自由下列各项组成的组：取代和未取代的哌啶，苯基，和C2-C5烷基。更优选地，R1被以下各项取代：SO2CH3，CH3，COOCH2CH3，SO2NH2，F，OCH3，OH，NH2，或N(CH3)2。
R2选自由下列各项组成的组：
H；
低级烷基或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6；
芳基，其可以被以下各项取代：卤素，NO2，CN，NR5R6，低级烷基，低级烷氧基，和被卤素或OR7取代的低级烷基。
杂芳基，其可以被以下各项取代：低级烷基，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，卤素和可以被CO2R3、COR4、CONR5R6、NR5R6、OR7取代的低级烷基。
优选地，R2是H；或选自由下列各项组成的组的低级烷基：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基；或选自由下列各项组成的组的芳基：苯基，甲苯基，和二甲苯基。更优选地，R2选自由下列各项组成的组：H，甲基，和可以被氟或甲氧基取代的苯基。
R3选自由下列各项组成的组：
H；
低级烷基，其可以被下列各项取代：OR7，COR4，NR5R6或CONR5R6；
芳基，其可以被高至3个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级烷基，卤素和NR5R6；和
环烷基，其可以被OH或NH2取代。
优选地，R3是H或选自由下列各项组成的组的低级烷基：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R3是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R4选自由下列各项组成的组：
H；和
低级烷基，其可以被OR7或NR5R6取代。
优选地，R4是H或选自由下列各项组成的组的低级烷基：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R4是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R5和R6各自独立地选自由下列各项组成的组：
H；
低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，杂环，或杂芳基；
环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R4，OR7，或NR10R11；
芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，卤素，低级烷基，和被卤素、CO2R3、CONR10R11、OR7、NR10R11或OH取代的低级烷基；
SO2R3；
CO2R3，和
COR3。
备选地，NR5R6可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R5和R6键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基，和被OR7取代的低级烷基。
优选地，R5和R6各自独立地选自由H或低级烷基组成的组，所述低级烷基选自由下列各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R5和R6各自是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R7选自由下列各项组成的组：H和任选地被NR5R6或OR9取代的低级烷基。
优选地，R7是H或低级烷基，所述低级烷基选自由下列各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R7是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R8选自由下列各项组成的组：
芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6和OH取代的低级烷基；
杂芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6或OH取代的低级烷基；
NR5R6；
低级烷基，其可以被以下各项取代：卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH；和
杂环，其可以被以下各项取代：CO2R3、COR3、SO2R3、CONR5R6、OR7、或NR5R6。
优选地，R8是H或低级烷基，所述低级烷基选自由下列各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R8是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R9选自由下列各项组成的组：H，低级烷基，和被OH或卤素取代的低级烷基。
优选地，R9是H或低级烷基，所述低级烷基选自由下列各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R9是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
R10和R11各自独立地选自由下列各项组成的组：
H；
低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，杂环，或杂芳基；
环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，或NR5R6；
芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH取代的低级烷基；
SO2R3；
CO2R3和
COR3。
备选地，NR10R11可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R10和R11键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR7取代的低级烷基。
优选地，R10和R11各自独立地选自由H或低级烷基组成的组，所述低级烷基选自由下列各项组成的组：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。更优选地，R10和R11是H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
式(I)化合物的实例包括：
[3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例16)
甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例19)
甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例23)
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例25)
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例26)
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例27)
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物(实施例28)
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例29)
甲磺酰基-哌啶-4-基)-(3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例30)
[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例31)
4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物(实施例32)
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(4-氟-苯基)-胺(实施例33)
2-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-乙醇(实施例34)
[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-戊烷-1，5-二胺；与三氟乙酸的化合物(实施例35)
N′-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺(实施例36)
N-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-戊烷-1，5-二胺；与三氟乙酸的化合物(实施例37)
[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基-胺(实施例38)
(4-甲氧基-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物(实施例39)
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；与三氟乙酸的化合物(实施例40)
4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物(实施例41)
2-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-乙醇；与三氟乙酸的化合物(实施例42)
4-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；与三氟乙酸的化合物(实施例43)
甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例44)
优选的式(I)化合物的实例包括：
[3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例16)
甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例19)
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例25)
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例27)
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物(实施例28)
[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺(实施例31)
4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物(实施例32)
本文公开的和以上式I所包括的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。本发明还包括这些化合物的任何互变异构或结构异构型，或者这些异构型的混合物，并且不限于以上结构式所示的任何一种互变异构或结构异构型。
本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。在实施例中给出了用于合成这些化合物的适当方法。一般地，式I化合物可以按照下述合成路线之一进行制备。
Figure A20058001865700321
通常，这些化合物可以按照以上提供的合成反应路线制备。制备这些化合物的适当的方法在实施例中提供。
式I的异构结构的任选分离可以按照已知方法来进行，所述方法如例如拆分或手性高效液相色谱法(也称为手性HPLC)。拆分方法是公知的，并且总结在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″(Jacques，J.等JohnWiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是公知的，并且总结于″Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods″(Pirkle，W.H.和Finn，J.，″Asymmetric Synthesis″，卷1，Morrison，J.D.，Ed.，AcademicPress，Inc.，NY 1983，第87-124页)。
具有碱性氮的式I化合物向药用酸加成盐的任选转化可以通过常规方式进行。例如，该化合物可以用无机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或用适当的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等处理。
具有羧酸基团的式I化合物向药用碱金属盐的任选转化可以通过常规方式进行。例如，该化合物可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理。
具有羧酸基团的式I化合物向药用酯的任选转化可以通过常规方式进行。形成该酯的条件取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对于酸性条件是稳定的，该酯可以便利地通过在无机酸(例如，硫酸)的醇溶液中加热来制备。如果分子对酸性条件不稳定，制备该酯的其它方法可能是便利的，包括在偶联剂的存在下和在可以促进反应的附加试剂的任选存在下，将化合物与醇加热。许多这些偶联剂是有机化学技术人员已知的。两个实例是二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在将二环己基碳二亚胺用作偶联剂的情形中，反应便利地通过用醇、二环己基碳二亚胺处理酸来进行，任选地存在催化量(0-10mole％)的N，N-二甲基氨基吡啶，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，温度为约0℃至约室温，优选为约室温。在将三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶联剂的情形中，反应便利地通过在惰性溶剂中用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理酸来进行，所述惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳族烃(例如，苯)，温度为约0℃至约室温，优选为约0℃。
在备选实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物、或其药用盐或酯和药用赋形剂和/或载体。
这些组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、或混悬液的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或胃肠外给药，例如以注射液的形式。包含式I化合物、和/或其药用盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法生产，例如通过常规混合、制胶囊、溶解、制粒、乳化、捕集、制糖丸、或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬胶囊的载体。软胶囊的合适载体包括植物油、蜡、和脂肪。根据活性物质的性质，在软胶囊的情况下通常不用载体。生产溶液剂和糖浆所用的适当载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括除了式(I)化合物之外的附加活性成分。
如上所述，本发明的化合物，包括式(I)化合物，有效用于治疗或控制细胞增殖性疾病，包括癌症的化学预防(chemoprevention)。将化学预防定义为通过或者阻断引发性的诱变事件或通过阻断癌前期细胞的进展来抑制侵入性癌的发展，所述癌前期细胞已经遭受抑制肿瘤复发的损害。这些化合物和含有所述化合物的配方特别有效用于治疗或控制实体肿瘤，如例如***肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和***肿瘤。
按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、缓解或改善被治疗受试者疾病症状或延长被治疗受试者生存时间的化合物的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体情形中根据个体要求来调节，所述要求包括施用的具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注液提供。
本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗如放射疗法、或与抑制细胞生长的或细胞毒药剂联合使用(组合或顺序给药)，所述抑制细胞生长的或细胞毒药剂如例如，但不限于，DNA相互作用剂，如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊苷：拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或托泊替康；微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇，多西他赛或epothilones；激素药剂如他莫昔芬：胸苷酸合酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶；和抗代谢药如甲氨蝶呤。式I化合物也可以用于与p53反式激活的调节剂组合。
如果作为固定剂量配制，上述组合产品包括在上述剂量范围内的本发明化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。例如，已经发现早先的Cdk1抑制剂奥罗莫星(olomucine)与公知的细胞毒药剂在诱导细胞凋亡方面具有协同作用。(J.Cell Sci.，1995，108，2897-2904)。当同时给药或组合是不适当的时候，式I化合物也可以与已知的抗癌剂或细胞毒药剂顺序施用。在给药顺序方面，本发明不受限制：式I化合物可以在已知抗癌剂或细胞毒药剂的给药之前或之后进行施用。例如，Cdk抑制剂flavopiridol的细胞毒活性受与抗癌剂的给药顺序影响。(Cancer Research，1997，57，3375)。
实施例
下列实施例举例说明了用于合成和使用本发明的化合物和制剂的优选方法。这些实施例和制剂是举例说明性的而不意欲是限制性的。应当理解，可以存在其它实施方案，它们属于后附权利要求限定的本发明的精神和范围内。
实施例1
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲醇
向5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich，3.02g，13.25mmol)在20mL的THF中的-30℃搅拌溶液，滴加异丙基镁化氯(Aldrich，2M溶液，在THF中，7.12mL，13.25mmol)并将混合物搅拌20分钟。然后加入2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(Matrix，2.28g，13.25mmol)，将混合物升温至0℃并搅拌40分钟。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，并将获得的混合物用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥萃取物。在旋转蒸发仪上去除溶剂并用己烷(8mL)处理固体。过滤并干燥固体以获得灰白色固体。3.42g；产率，80.5％。MS(M+H)+，322。
实施例2
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058001865700361
将所述醇(2.00g，6.23mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。向该搅拌的溶液中，加入水(2mL)，接着加入NaHCO3(235mg，2.8mmol)，氯化四丁基铵(Aldrich，60mg，0.18mmol)和TEMPO(Aldrich，10mg，0.062mmol)。然后将混合物冷却至0℃，缓慢加入次氯酸钠(Aldrich，活性CI2，5.8％，8.78mL)，将获得的新混合物搅拌30分钟。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取物。去除溶剂，获得正确产物，为淡黄色固体。1.84 g，92％。MS(M+H)+，319。
实施例3
6-氯-3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类
向酮(638mg，2mmol)在THF中的搅拌溶液，加入肼(Aldrich，80mg，2.5mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌1小时。去除溶剂，用水洗涤固体，干燥获得黄色固体。580mg，97％。MS(M+H)+，297。
实施例4
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇
以类似于实施例1所述的方式，由5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)和2-甲氧基苯甲醛(Aldrich)以77％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.34(d.t.1H，J＝2Hz，8Hz)，7.16(d，d，1H，J＝1.8Hz，7.3Hz)，6.96(d，1H，J＝7.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，6.21(s，1H)，3.85(s，3H)，3.148(br.s，1H).
实施例5
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A20058001865700372
以类似于实施例2所述的方式，由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇(实施例4)以96％产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.84(d，d，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.60(dd，1H，J＝2Hz，7.3Hz)，7.12(d，1H，J＝7.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，3.67(s，3H)
实施例6
6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A20058001865700381
以类似于实施例3所述的方式，由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例5)以35％的产率制备该化合物。MS(M+H)+，261.11。
实施例7
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲醇
以类似于实施例1所述的方式由5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)和3-氟苯甲醛(Aldrich)以79％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.35(m，1H)，7.14(m，3H)，7.14(m，3H)，6.077(s，1H).
实施例8
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮
Figure A20058001865700383
以类似于实施例2所述的方式，由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(3-氟苯基)-甲醇(实施例7)以99％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.632(s，1H)，7.52(m，4H)，7.43(m，1H)，5.303(s，1H)。
实施例9
6-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A20058001865700391
以类似于实施例3所述的方式由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例8)以75％产率制备该化合物。MS(M+H)+，249。
实施例10
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲醇
以类似于实施例1所述的方式由5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)和2，6-二氟苯甲醛(Aldrich)以88％产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.35(m，1H，7.92(m，2H)，6.35(s，1H)，2.67(br.s，1H)。
实施例11
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
以类似于实施例2所述的方式由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，6二氟-苯基)-甲醇(实施例10)以98％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.56(m，1H)，7.04(m，2H)。
实施例12
6-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A20058001865700402
以类似于实施例3所述的方式，由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮(实施例11)以71％的产率制备该化合物。MS(M+H)+，267.08。
实施例13
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-苯基-甲醇
以类似于实施例1所述的方式由5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)和苯甲醛(Aldrich)以79％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.36(m，5H)，6.06(d，1H，J＝3.0Hz)，2.48(br m，1H)。
实施例14
(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-苯基-甲酮
Figure A20058001865700411
以类似于实施例2所述的方式，由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-苯基甲醇(实施例13)以98％的产率制备该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.79(m，2H)，7.70(m，1H)，7.54(m，2H)。
实施例15
6-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
以类似于实施例3所述的方式由(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-苯基甲酮(实施例14)以99％的产率制备该化合物。MS(M+H)+，231.08。
实施例16
[3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌 啶-4-基)-胺
Figure A20058001865700421
向6-氯-3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例3，148mg，0.50mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液，加入碳酸氢钠(100mg)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺，125mg，0.70mmol)，将混合物在100℃下搅拌4小时。减压去除溶剂，用水处理残余物。过滤并干燥固体。从2％MeOH/CH2Cl2中再结晶，获得92mg灰白色固体。42％。MS(M+H)+，439。
实施例17
2.4-二氯-嘧啶-5-甲醛
向5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich，454mg，2mmol)在THF中的-78℃搅拌溶液，加入二异丙基镁化氯(2M溶液，在THF中，2.1mmol，1.05mL)，在-35℃下搅拌混合物30分钟。接下来，将溶液冷却至-78℃，加入1mL无水DMF。在-78℃下搅拌混合物120分钟，用1NHCl猝灭反应。用EtOAc萃取混合物，用硫酸钠干燥。去除溶剂，将残余物进行色谱分离，获得棕色固体。102mg，28％。H1NMR(CDCl3)，δ(ppm)，9.0(s，1H)，10.4(s，1H)。
实施例18
6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
向肼(Aldrich，64mg，2mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液，加入2，4-二氯-嘧啶-5-甲醛(实施例17，176mg，1mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥萃取物，去除溶剂，获得橙色固体。128mg，82％。MS(M+H)+，155。
实施例19
甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
向(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺(实施例18，61mg，0.40mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液，加入碳酸氢钠(60mg)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(85mg，0.48mmol)，将混合物在100℃下搅拌5小时。减压去除溶剂，用水处理残余物，用EtOAc萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取物并浓缩，获得固体，将其通过反相HPLC纯化以获得灰白色固体。29mg，29％。MS(M+H)+，297。
实施例20
1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇
向2，4-二氯-嘧啶-5-甲醛(实施例17，1.01g，5.7mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液，在-78℃下缓慢加入甲基镁化溴(Aldrich，3M在***中，6.27mmol，2.1mL)。在-78℃下搅拌混合物另外2小时，用1N HCl(10mL)萃取反应。用EtOAc萃取获得的混合物，用硫酸钠干燥萃取物。去除溶剂，获得棕色固体。1.07g，97％。MS(M+H)+，193。
实施例21
1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮
Figure A20058001865700442
向1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(实施例20，1.00g，5.2mmol)在二氯甲烷(30mL)，THF(8mL)和水(2mL)的混合物中的搅拌混悬液，加入氯化四丁基铵(Aldrich，50mg，0.15mmol)，TEMPO(Aldrich，9mg，0.05mmol)和碳酸氢钠(208mg，2.48mmol)，将混合物冷却至0℃。向搅拌的混合物中加入colorex(Aldrich；活性Cl2，10-13％；3.75mL)，将混合物在0℃下搅拌2小时。加入水(10mL)，分离有机层，通过硫酸钠干燥。去除溶剂，获得油，其通过硅胶色谱法(1％MeOH/CH2Cl2)纯化，获得无色油。232mg，23％。MS(M+H)+，191。
实施例22
6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A20058001865700451
向肼(Aldrich，102.4mg，3.2mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液，加入1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙酮(实施例21，191mg，1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。用水(5mL)猝灭反应，用EtOAc/THF(3×5mL，EtOAc∶THF的1∶1混合物)萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取物并浓缩，获得固体。126mg，75％。MS(M+H)+，169。
实施例23
甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1H-比唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
Figure A20058001865700452
向6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例22，56mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液，加入1-甲基-哌啶-4-基胺(Aldrich，46mg，0.40mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。去除溶剂，将残余物色谱分离(5％7N氨，在MeOH/CH2Cl2中)，获得白色固体。45mg，61％。MS(M+H)+，247。
实施例24
6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
向(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲酮(602mg，2mmol)在THF(8m)中的搅拌溶液，加入肼(Aldrich，98％，64mg，2mmol)，搅拌混合物20分钟，接着加入第二份肼(0.1mL)。反应在5分钟内完成。去除溶剂，用水/乙腈(3∶1)洗涤固体，获得黄色固体。456mg，82％。MS(M+H)+，278。
实施例25
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基)-哌啶-4- 基)-胺
Figure A20058001865700462
向6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例24，97mg，0.35mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液，加入碳酸氢钠(60mg)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(93mg，0.52mmol)，将混合物在100℃下搅拌4小时。冷却反应，将混合物倒入水(60mL)中。过滤并干燥固体，获得黄色固体，将其通过反相HPLC纯化，获得52mg淡黄色固体。产率，35％。MS(M+H)+，421。
实施例26
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4- 基)-胺
Figure A20058001865700471
使用与实施例25所述相同的方法，从6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，实施例24，(97mg，0.35mmol)，和N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺，(101mg，0.52mmol)开始，获得黄色固体。70mg，46％。MS(M+H)+，435。
实施例27
[3-(5-氟-2-甲氧基-嘧啶)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4- 基)-胺
Figure A20058001865700472
使用与实施例25所述相同的方法，从6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，实施例24，(103mg，0.37mmol)，和(3S，4S)-4-氨基-1-甲磺酰基-哌啶-3-醇，(115mg，0.59mmol)开始，获得黄色固体。70mg，46％。MS(M+H)+，437。
实施例28
甲磺酰基-哌啶-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺； 与三氟乙酸的化合物
以类似于实施例4所述方式，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺，与三氟乙酸的化合物，并通过HPLC纯化，获得TFA盐(36％的产率)。MS(M+H)+，403.24。
实施例29
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
Figure A20058001865700482
以类似于实施例4所述方式，该化合物制备自6-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例8)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物，并通过HPLC(Gilson)纯化，获得游离碱(34.5％的产率)。MS(M+H)+，409.22。
实施例30
甲磺酰基-哌啶-4-基)-(3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
Figure A20058001865700491
以类似于实施例4所述方式，所述化合物制备自6-氯-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例14)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物，并通过HPLC(Gilson)纯化，获得游离碱(21％的产率)。MS(M+H)+，373.24。
实施例31
[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
以类似于实施例4所述方式，该化合物制备自6-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例9)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺；与三氟乙酸的化合物，并通过HPLC(Gilson)纯化，获得游离碱(6％的产率)。MS(M+H)+，391.25。
实施例32
4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物
Figure A20058001865700501
将6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6，50mg，0.192mmol)和磺胺(Aldrich，47.6mg.0.276mmol，Aldrich)与2-丙醇(1ml)在微波管中合并，并在微波炉(SmithSynthesizer，Personal Chemistry)中在170℃下加热10分钟，冷却，将悬浮液过滤，收集固体，用冷2-丙醇洗涤。HPLC纯化获得40.1 mg(41％)TFA盐。MS(M+H)+，397.1。
实施例33
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(4-氟-苯基)-胺
Figure A20058001865700502
以类似于实施例32所述的方式(160℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例12)和4-氟苯胺(Aldrich)。在反应后过滤和用2-丙醇洗涤，获得标题产物(59％)。MS(M+H)+，342.1
实施例34
2-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-乙醇
Figure A20058001865700511
以类似于实施例32所述的方式，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和乙醇胺(AnaLaR)。MS(M+H)+，286.2
实施例35
[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-戊烷-1，5-二胺；与三氟乙 酸的化合物
Figure A20058001865700512
以类似于实施例32所述的方式(微波炉，120℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和1，5-二氨基戊烷(ACROS)。用HPLC纯化，获得TFA盐(68％的产率)。MS(M+H)+，327.3。
实施例36
N′-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3- 二胺
以类似于实施例32所述的方式(120℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和3-二甲基氨基丙基胺(Aldrich)，获得9.2mg(12％的产率)游离碱。用HPLC纯化母液，获得TFA盐(50mg，49％的产率)MS(M+H)+，327.2。
实施例37
N-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-戊烷-1，5- 二胺；与三氟乙酸的化合物
以类似于实施例32(120℃)所述方式，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和5-(二甲基氨基)戊基胺(Matrix)。用HPLC纯化，获得TFA盐(59％的产率)。MS(M+H)+，355.25。
实施例38
[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基-胺
以类似于实施例32所述的方式(175℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和苯胺(Aldrich)，获得标题化合物，产率为69％。MS(M+H)+，318.2。
实施例39
(4-甲氧基-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三 氟乙酸的化合物
以类似于实施例32所述的方式(175℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例6)和p-茴香胺(Aldrich)。用HPLC纯化，获得标题化合物，为TFA盐(48％的产率)。MS(M+H)+，348.2。
实施例40
[3-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；与三 氟乙酸的化合物
以类似于实施例32所述的方式(160℃)，该化合物制备自6-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例12)和o-茴香胺(Aldrich)。用HPLC纯化获得TFA盐(42％的产率)。MS(M+H)+，354.1。
实施例41
4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合 物
以类似于实施例32所述的方式(175℃)，该化合物制备自6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例22)和磺胺(Aldrich)。用HPLC纯化获得标题化合物，为TFA盐(13％)。MS(M+H)+，305.0。
实施例42
2-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-乙醇；与三氟乙酸的化合物
Figure A20058001865700551
以类似于实施例32所述的方式(120℃)，该化合物制备白6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例22)和乙醇胺(AnaLaR)。用HPLC纯化获得TFA盐，产率为56％。MS(M+H)+，193.9。
实施例43
4-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；与三 氟乙酸的化合物
以类似于实施例32所述的方式(160℃)，该化合物制备自6-氯-3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例9)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(Aldrich)。用HPLC纯化，获得TFA盐，产率为18％。MS(M+H)+，385.1。
实施例44
甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
以类似于实施例32所述的方式，该化合物制备自6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例22)和4-氨基-N-甲基哌啶(Aldrich)。MS(M+H)+，247。
实施例45
本发明化合物的药理学性质可以通过许多药理学测定来证实。已经使用本发明的化合物和它们的盐进行了接下来例举的药理学测定。本发明的化合物显示Cdk4/细胞周期蛋白D活性，IC50值和Ki值小于1.0μM。另外，在人结肠肿瘤细胞系HCT116中测试了本发明一些化合物的抗增殖效力，由MTT测定报道的IC90值小于30μM，优选小于5μM。
激酶测定
为了测定Cdk4、Cdk2和Cdk1活性的抑制，应用FlashPlateTM测定(NENTM-Life Science Products)进行激酶检测。应用重组人细胞周期蛋白B-Cdk1、人细胞周期蛋白E-Cdk2或人细胞周期蛋白D1-Cdk4复合物，进行FlashPlate测定。Baylor College of Medicine，休斯顿，TX的W.Harper博士提供在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)、Cdk2、GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)、Cdk1、GST-Cdk4和细胞周期蛋白D1(cycD1)cDNA克隆。在High FiveTM昆虫细胞中共表达蛋白质，如前所描述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化复合物。成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-组氨酸标记的截短型被用作cycD1-Cdk4、cycB-Cdk1和cycE-Cdk2测定的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，Department of Molecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白为通过Cdk4、Cdk2和Cdk1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)第581-601页，及本文引用的参考文献)。
62Kd蛋白的表达受M15 E.Coli菌株中IPTG可诱导的启动子控制。通过超声处理裂解细胞，通过将pH8.0的裂解产物结合到预先用1mM咪唑预处理的Ni-螯合的琼脂糖柱上，进行纯化。然后用逐渐降低至pH6.0的pH缓冲液洗涤树脂几次，用500mM咪唑洗脱。将洗脱的蛋白用20mMHEPES pH7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。纯化的Rb融合蛋白原液定量蛋白浓度，分成等份，在-70℃下储存。
对于本文报道的所有三种激酶的测定，Rb蛋白以10μg/ml的浓度，每孔使用100μl包被96孔FlashPlate。在4℃下温育该板过夜，或在振摇器上、室温下温育该板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一排孔用100μl/孔包被缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)涂布。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20，在磷酸盐缓冲盐水中)冲洗该板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×最终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mMHEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM33P-ATP)和足够量的酶引发反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振摇器上、室温下温育该板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤该板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上计数。根据下式确定Rb磷酸化抑制百分数，其为Cdk活性抑制的衡量标准：
100×(1-(测试化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数))其中“测试化合物”是指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入细胞周期蛋白D/Cdk4等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下放射标记的蛋白激酶诱导的掺入减少50％的测试化合物的浓度。
上述体外实验的结果在下表1中给出。IC50值总结于下表1中。
基于细胞的检测(四唑鎓染料增殖测定)
根据Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法，通过四唑鎓染料测定评价增殖。使用的细胞系为HCT116，一种从美国典型细胞培养物保藏中心(American Type Cell CultureCollection)(ATCC；Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。在用10％FCS和L-谷氨酰胺补充的McCoy’s5A培养基中培养细胞。
以适当的接种密度铺板细胞，获得在96-孔组织培养板内的检测期内的对数生长。在含有5％CO2的潮湿培养箱中、37℃下温育培养板过夜。第二天，在含有1.2％DMSO的适当培养基中，连续稀释测试化合物至终浓度的4倍。每种稀释液的四分之一终体积以一式两份加入到含有细胞的培养板中。在介质中1.2％DMSO的相同体积加入到一排“对照”孔中，以便每个孔中DMSO的终浓度为0.3％。没有加入细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将培养板再放入到培养箱中，如下所述，在设定的时间点(根据生长曲线确定)，对培养板进行分析。
将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物(噻唑基蓝；MTT；Sigma)加入到每孔中，得到1mg/ml的终浓度。将培养板再放入到培养箱中，在37℃下温育2.5-3小时。除去含有MTT的介质，在振摇、室温下用100％乙醇增溶所得到的甲_代谢物15分钟。在570nm波长下，650nm波长作为对照，在微量滴定板读数器(可交替使用Dynatech和Molecular Devices板读数器)读取吸光度读数。通过从所有孔减去空白孔的吸光度，然后从1.00减去每个测试双份样品的平均吸光度(SAVE)与对照的平均值(CAVE)的比，计算百分比抑制(％INH)。最后的数再乘100(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)×100)。通过浓度/百分比抑制的对数曲线的线性回归，确定获得细胞增殖50％抑制的浓度(IC50)。IC50值也示于下表1中。
                             表1
该表显示了本发明实施例的化合物在Cdk4、Cdk2和Cdk1激酶测定中的IC50值，以及还示出了基于细胞测定的(“MTT”)测定中的IC50值。
实施例号 Cdk4IC50(μM) Cdk 2IC50(μM) Cdk 1IC50(μM) MTTIC50(μM)
实施例16 0.041 0.244 nd 4.5
实施例19 0.278 0.033 0.231 9.16
实施例23 0.278 0.278 1.46 nd
实施例25 0.042 0.077 nd nd
实施例26 0.199 0.114 nd nd
实施例27 0.004 0.275 nd 1.7
实施例28 0.014 0.018 0.107 1.2
实施例29 0.278 0.278 0.867 32
实施例30 0.128 0.179 0.262 3.93
实施例31 0.0185 0.23 1.136 30
实施例32 0.036 0.009 nd nd
实施例33 2.5 2.5 nd nd
实施例34 0.344 0.594 nd nd
实施例35 1.119 1.852 nd nd
实施例36 0.278 0.278 nd nd
实施例37 0.278 0.278 nd nd
实施例38 0.278 0.278 nd nd
实施例39 0.278 0.278 nd nd
实施例40 0.278 0.278 nd nd
实施例41 0.278 0.024 nd nd
实施例42 0.278 0.278 nd nd
实施例43 0.278 0.278 nd nd
实施例44 0.278 0.278 nd nd
Nd表示“未测定”。
实施例46
片剂制剂
项目 成分 Mg/片
1 化合物A* 5 25 100 250 500 750
2 无水乳糖 103 83 35 19 38 57
3 交联羧甲基纤维素钠 6 6 8 16 32 48
4 聚乙烯吡咯烷酮K30 5 5 6 12 24 36
5 硬脂酸镁 1 1 1 3 6 9
总重量 120 120 150 300 600 900
**化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
将来自步骤1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(项目4)制粒。
在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
将来自步骤3的颗粒通过合适的研磨设备。
将项目5加入研磨后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。
将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例47
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
1 化合物A* 5 25 100 250 500
2 无水乳糖 159 123 148
3 玉米淀粉 25 35 40 35 70
4 滑石 10 15 10 12 24
5 硬脂酸镁 1 2 2 3 6
总填充重量 200 200 300 300 600
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
加入项目4和5并混合3分钟。
填充到合适的胶囊内。
实施例48
注射液/乳剂制备
项目 成分 mg/mL
1 化合物A* 1mg
2 PEG 400 10-50mg
3 卵磷脂 20-50mg
4 豆油 1-5mg
5 甘油 8-12mg
6 水 适量 1mL
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1溶于项目2中。
将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液透明。
无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
实施例49
注射液/乳剂制备
项目 成分 mg/mL
1 化合物A* 1mg
2 Glycofurol 10-50mg
3 卵磷脂 20-50mg
4 豆油 1-5mg
5 甘油 8-12mg
6 水 适量1mL
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1溶于项目2中。
将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液澄清。
无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
尽管通过参考特定的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员应该理解通过常规实验和本发明的实践可以进行各种变化和改进。因此，本发明不限于前面的说明书，而由后附权利要求及其等同来限定。

Claims (29)

1.式(I)的化合物
Figure A2005800186570002C1
或其药用盐或酯，其中
R1选自由下列各项组成的组：
(a)杂环，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，COR4，
CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；和
(ii)CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；
(b)芳基，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)S(O)nR8，NR5R6，低级烷基，OR7，卤素，或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(ii)COOH；和
(iii)被低级烷基、OR7、或NR5R6取代的羰基；
(c)环烷基，其可以被OR7、NR5R6、或S(O)nR8取代；和
(d)低级烷基，其可以被以下各项取代：
(i)OR7，NR5R6，S(O)nR8，HNS(O)nR8或CO2R3；
(ii)杂环，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；
(iii)杂芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；和
(iv)芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、卤素、COR4、或NR5R6取代；
R2选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(iii)芳基，其可以被以下各项取代：卤素，NO2，CN，NR5R6，低级烷基，低级烷氧基，和被卤素或OR7取代的低级烷基；
(iv)杂芳基，其可以被以下各项取代：低级烷基，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，卤素和可以被CO2R3、COR4、CONR5R6、NR5R6、OR7取代的低级烷基；
R3选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被下列各项取代：OR7，COR4，NR5R6或CONR5R6；
(iii)芳基，其可以被高至3个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级烷基，卤素和NR5R6；和
(iv)环烷基，其可以被OH或NH2取代；
R4选自由下列各项组成的组：
(i)H；和
(ii)低级烷基，其可以被OR7或NR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R4，OR7，或NR10R11；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，卤素，低级烷基，和被卤素、CO2R3、CONR10R11、OR7、NR10R11或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3，和
(vii)COR3；或
备选地，NR5R6可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R5和R6键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基，和被OR7取代的低级烷基；
R7选自由下列各项组成的组：H和任选地被NR5R6或OR9取代的低级烷基；
R8选自由下列各项组成的组：
(i)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6和OH取代的低级烷基；
(ii)杂芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6或OH取代的低级烷基；
(iii)NR5R6；
(iv)低级烷基，其可以被以下各项取代：卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH；和
(v)杂环，其可以被以下各项取代：CO2R3、COR3、SO2R3、CONR5R6、OR7、或NR5R6；
R9选自由下列各项组成的组：H，低级烷基，和被OH或卤素取代的低级烷基；
R10和R11各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，或NR5R6；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3和
(vii)COR3；或
备选地，NR10R11可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R10和R11键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR7取代的低级烷基，并且n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
哌啶，哌嗪，吡咯烷，苯基，甲苯基，二甲苯基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，和己基。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：哌啶，苯基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，和戊基。
4.权利要求2的化合物，其中R1被以下各项取代：SO2CH3，CH3，COOCH2CH3，SO2NH2，F，OCH3，OH，NH2，或N(CH3)2。
5.权利要求1的化合物，其中R2选自由下列各项组成的组：H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基，苯基，甲苯基，和二甲苯基。
6.权利要求1的化合物，其中R2是H，甲基，或可以被氟或甲氧基取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2是H，甲基，或可以被氟和甲氧基取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
[3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
(1-甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(3-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺
9.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(4-氟-苯基)-胺
2-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-乙醇
[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-戊烷-1，5-二胺；与三氟乙酸的化合物
N′-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺
N-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-N，N-二甲基-戊烷-1，5-二胺；与三氟乙酸的化合物
[3-(2-甲氧基-苯基)-1 H-吡唑并(3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基-胺
(4-甲氧基-苯基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物
[3-(2，6-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；与三氟乙酸的化合物
4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物
10.权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
2-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基)-乙醇；与三氟乙酸的化合物
4-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯；与三氟乙酸的化合物
(1-甲基-哌啶-4-基)-(3-甲基-1 H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺
11.权利要求1的化合物，其为[3-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺。
12.权利要求1的化合物，其为(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-胺。
13.权利要求1的化合物，其为[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺。
14.权利要求1的化合物，其为[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺。
15.权利要求1的化合物，其为(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-胺；与三氟乙酸的化合物。
16.权利要求1的化合物，其为[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺。
17.权利要求1的化合物，其为4-[3-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-苯磺酰胺；与三氟乙酸的化合物。
18.一种治疗癌症患者的方法，该方法包括向所述患者施用抗癌量的式(1)化合物
Figure A2005800186570007C1
或其药用盐或酯，其中
R1选自由下列各项组成的组：
(a)杂环，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，COR4，
CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；和
(ii)CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；
(b)芳基，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)S(O)nR8，NR5R6，低级烷基，OR7，卤素，或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(ii)COOH；和
(iii)被低级烷基、OR7、或NR5R6取代的羰基；
(c)环烷基，其可以被OR7、NR5R6、或S(O)nR8取代；和
(d)低级烷基，其可以被以下各项取代：
(i)OR7，NR5R6，S(O)nR8，HNS(O)nR8或CO2R3；
(ii)杂环，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；
(iii)杂芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；和
(iv)芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、卤素、COR4、或NR5R6取代；
R2选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(iii)芳基，其可以被以下各项取代：卤素，NO2，CN，NR5R6，低级烷基，低级烷氧基，和被卤素或OR7取代的低级烷基；
(iv)杂芳基，其可以被以下各项取代：低级烷基，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，卤素和可以被CO2R3、COR4、CONR5R6、NR5R6、OR7取代的低级烷基；
R3选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被下列各项取代：OR7，COR4，NR5R6或CONR5R6；
(iii)芳基，其可以被高至3个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级烷基，卤素和NR5R6；和
(iv)环烷基，其可以被OH或NH2取代；
R4选自由下列各项组成的组：
(i)H；和
(ii)低级烷基，其可以被OR7或NR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R4，OR7，或NR10R11；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，卤素，低级烷基，和被卤素、CO2R3、CONR10R11、OR7、NR10R11或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3，和
(vii)COR3；或
备选地，NR5R6可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R5和R6键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基，和被OR7取代的低级烷基；
R7选自由下列各项组成的组：H和任选地被NR5R6或OR9取代的低级烷基；
R8选自由下列各项组成的组：
(i)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6和OH取代的低级烷基；
(ii)杂芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6或OH取代的低级烷基；
(iii)NR5R6；
(iv)低级烷基，其可以被以下各项取代：卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH；和
(v)杂环，其可以被以下各项取代：CO2R3、COR3、SO2R3、CONR5R6、OR7、或NR5R6；
R9选自由下列各项组成的组：H，低级烷基，和被OH或卤素取代的低级烷基；
R10和R11各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，或NR5R6；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3和
(vii)COR3；或
备选地，NR10R11可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R10和R11键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR7取代的低级烷基，并且n为1或2。
19.一种药物制剂，其包含式(I)的化合物
Figure A2005800186570010C1
或其药用盐或酯，其中
R1选自由下列各项组成的组：
(a)杂环，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，COR4，
CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；和
(ii)CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7，或S(O)nR8；
(b)芳基，其可以被高至4个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
(i)S(O)nR8，NR5R6，低级烷基，OR7，卤素，或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(ii)COOH；和
(iii)被低级烷基、OR7、或NR5R6取代的羰基；
(c)环烷基，其可以被OR7、NR5R6、或S(O)nR8取代；和
(d)低级烷基，其可以被以下各项取代：
(i)OR7，NR5R6，S(O)nR8，HNS(O)nR8或CO2R3；
(ii)杂环，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；
(iii)杂芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、或S(O)nR8取代；和
(iv)芳基，其可以被低级烷基、CO2R3、卤素、COR4、或NR5R6取代；
R2选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基或可以被以下各项取代的低级烷基：OH，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，OR7；
(iii)芳基，其可以被以下各项取代：卤素，NO2，CN，NR5R6，低级烷基，低级烷氧基，和被卤素或OR7取代的低级烷基；
(iv)杂芳基，其可以被以下各项取代：低级烷基，CO2R3，COR4，CONR5R6，NR5R6，卤素和可以被CO2R3、COR4、CONR5R6、NR5R6、OR7取代的低级烷基；
R3选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被下列各项取代：OR7，COR4，NR5R6或CONR5R6；
(iii)芳基，其可以被高至3个的取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：低级烷基，卤素和NR5R6；和
(iv)环烷基，其可以被OH或NH2取代；
R4选自由下列各项组成的组：
(i)H；和
(ii)低级烷基，其可以被OR7或NR5R6取代；
R5和R6各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，杂环，或杂芳基；
(iii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R4，OR7，或NR10R11；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR10R11，SO2R3，OR7，NR10R11，卤素，低级烷基，和被卤素、CO2R3、CONR10R11、OR7、NR10R11或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3，和
(vii)COR3；或
备选地，NR5R6可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R5和R6键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基，和被OR7取代的低级烷基；
R7选自由下列各项组成的组：H和任选地被NR5R6或OR9取代的低级烷基；
R8选自由下列各项组成的组：
(i)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6和OH取代的低级烷基；
(ii)杂芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6或OH取代的低级烷基；
(iii)NR5R6；
(iv)低级烷基，其可以被以下各项取代：卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH；和
(v)杂环，其可以被以下各项取代：CO2R3、COR3、SO2R3、CONR5R6、OR7、或NR5R6；
R9选自由下列各项组成的组：H，低级烷基，和被OH或卤素取代的低级烷基；
R10和R11各自独立地选自由下列各项组成的组：
(i)H；
(ii)低级烷基，其可以被以下各项取代：OH，CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，杂环，或杂芳基；
(ii)环烷基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，或NR5R6；
(iv)芳基，其可以被以下各项取代：CO2R3，CONR5R6，SO2R3，OR7，NR5R6，卤素，低级烷基，或被卤素、CO2R3、CONR5R6、OR7、NR5R6、或OH取代的低级烷基；
(v)SO2R3；
(vi)CO2R3和
(vii)COR3；或
备选地，NR10R11可以形成具有总共3-7个环原子的环，所述环原子除了与R10和R11键合的氮以外还含有碳环原子，所述碳环原子任选地被一个和多个另外的N或O环原子或基团SO2置换，并且所述环原子任选地被以下各项取代：OH，氧代，NR5R6，低级烷基和被OR7取代的低级烷基，
并且n为1或2，
以及药用赋形剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其用于治疗癌症。
21.根据权利要求19的药物组合物，其用于治疗实体瘤。
22.根据权利要求19的药物组合物，其用于治疗***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤或***肿瘤。
23.根据权利要求1的化合物在治疗癌症中的应用。
24.根据权利要求1的化合物在治疗实体瘤中的应用。
25.根据权利要求1的化合物在治疗***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤或***肿瘤中的应用。
26.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
27.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的应用。
28.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗***肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤或***肿瘤的药物中的应用。
29.如上所述的本发明。
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