DE60132531T2 - Pyridotriazine und Pyridopyridazine - Google Patents

Pyridotriazine und Pyridopyridazine Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf bicyclische Heterocyclen, die Cyclin-abhängige Kinase- oder Tyrosinkinaseenzyme, oder beide, inhibieren und als solche zur Behandlung von zellproliferativen Störungen, z. B. Angiogenese, Atherosklerose, Restenose und Krebs, wie auch von immunologischen Störungen, z. B. Asthma, rheumatoider Arthritis, Autoimmundiabetes und Transplantatabstoßung in Verbindung mit einer Transplantatoperation bei Säugern, nützlich sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer des terminalen Phosphats von Adenosintriphosphat (ATP) zu Tyrosinresten an Proteinsubstraten katalysieren. Tyrosinkinasen sind ein integraler Teil von Wachstumsfaktorrezeptoren und sind für die Weiterleitung der Wachstumsfaktorsignaltransduktion essentiell, welche zur cellulären Proliferation, Differenzierung und Migration führt. Wachstumsfaktorrezeptoren sind auch als Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) bekannt. Die aberrante Regulation von Wachstumsfaktoren oder ihrer verwandten Rezeptoren spielt im Fortschreiten von proliferativen Erkrankungen eine kritische Rolle. Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) und Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF) sind z. B. als wichtige Mediatoren einer Tumor begünstigten Angiongenese impliziert (Sun L. und McMahon G., „Inhibition of Tumor Angiogenesis by Synthetic Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors", Drug Discovery Today, 2000; 5(8): 344–353). Solide Tumoren sind von der Bildung neuer Blutgefäße aus vorher existierenden Gefäßen (Angiongenese) abhängig, um ihr Wachstum zu nähren und eine Leitung für Metastasen bereitzustellen. Dementsprechend sind Inhibitoren der FGF- und VEGF-RTKs wie auch anderer Tyrosinkinasen nützliche Mittel für die Prävention und Behandlung von proliferativen Erkrankungen, die von diesen Enzymen abhängig sind.
  • Zellzykluskinasen sind natürlich vorkommende Enzyme, die bei der Regulation des Zellzyklus involviert sind (Meijer L., „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351–363). Typische Enzyme umfassen die Cyclin-abhängigen Kinasen (cdk) cdk1 (auch bekannt als cdc2), cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 und wee-1-Kinase. Es zeigte sich, dass eine erhöhte Aktivität oder eine temporär abnormale Aktivierung dieser Kinasen in einer Entwicklung von humanen Tumoren und anderen proliferativen Störungen, z. B. Restenose, resultiert (Fry D. und Garrett M., „Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", Current Opinion in Oncologic, Endocrine, and Metabolic Investigational Drugs, 2000; 2(1): 40–59). Verbindungen, die cdks entweder durch Blockierung der Wechselwirkung zwischen einem Cyclin und seinem Kinasepartner oder durch Bindung an die Kinase und Inaktivierung der Kinase inhibieren, bewirken eine Inhibierung der Zellproliferation und sind somit zur Behandlung von Tumoren oder anderen abnormal proliferierenden Zellen nützlich.
  • Es wurde bewiesen, dass mehrere Verbindungen, die cdks inhibieren, sowohl präklinische als auch klinische Tumoraktivität haben. Flavopiridol z. B. ist ein Flavonoid, das sich als wirksamer Inhibitor von mehreren Typen an Brust- und Lungenkrebszellen erwiesen hat (Kaur, et al., J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736–1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143–1168). Es wurde gezeigt, dass die Verbindung cdk2 und cdk4 inhibiert. Olomucin [2-(Hydroxyethylamin)-6-benzylamin-9-methylpurin] ist ein potenter Inhibitor von cdk2 und cdk5 (Vesely et al., Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771–786), und es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Proliferation von etwa 60 unterschiedlichen humanen Tumorzelllinien, die vom National Cancer Institute (NCI) zur Durchmusterung nach neuen Krebstherapien verwendet wurden, inhibiert (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995; 83: 105–120).
  • Trotz des Fortschritts, der erzielt wurde, wird die Suche nach Verbindungen mit kleinem Molekulargewicht fortgesetzt, welche oral bioverfügbar sind und zur Behandlung einer weiten Vielzahl von humanen Tumoren und anderen proliferativen Störungen, z. B. Restenose, Angiogenese, diabetische Retinopathie, Psoriasis, chirurgische Adhäsionen, Maculadegeneration und Atherosklerose, und immunologischen Störungen, z. B. Asthma, rheumatoider Arthritis, Autoimmundiabetes und Transplantatabstoßung in Verbindung mit einer Transplantatoperation bei Säugern, nützlich sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt bicyclische Heterocyclen bereit, die zur Behandlung von zellproliferativen Störungen, z. B. Krebs, Atherosklerose, Restenose, Angiogenese, diabetische Retinopathie, Psoriasis und Endometriose, und immunologischen Störungen nützlich sind. Diese Pyridotriazin- und Pyridopyridazin-Analoga sind Inhibitoren von Tyrosinkinasen und Cyclin-abhängigen Kinasen (cdks). Die offenbarten Verbindungen werden einfach synthetisiert und können durch eine Vielzahl von Wegen, einschließlich oral und parenteral, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Mitglieder der Klasse von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin:
    W für NH, S, SO oder SO2 steht;
    X für N steht;
    Z für O, S oder NR10 steht,
    jedes von R1, R2 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nAr, COR4, (CH2)n-C3-O5-Heteroaryl, (CH2)n-C3-C6-Heterocyclyl, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, worin n 0–6 ist und die (CH2)n-Ar-, (CH2) Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit bis zu 5 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus NR5R6, N(O)R5R6, NR5R6R7Y, C1-C4-Alkyl, Phenyl, (CH2)n-Heteroaryl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Thiol, C1-C4-Thioalkyl, Halogen, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2NR5R6, SO2R5, SO3R5, PO3R5, C1-C5-Aldehyd, Nitril, Nitro, C3-C6-Heteroaryloxy, T(CH2)mQR4,
    Figure 00030001
    NHC(O)T(CH2)mQR5, T(CH2)mC(O)NR5NR6 und T(CH2)mCO2R5, worin jedes von m, m' und m'' unabhängig 1–6 ist, T für O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8Y oder CR7R11 steht und Q für O, S, NR11, N(O)R11 oder N11R8Y steht; worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, wie sie oben definiert sind oder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Thio, -COOR7 und T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht;
    R3 und R9 jeweils OH, NR12R13, COOR12, OR12, CONR12R13, (CH2)nCOR12, (CH2)nCOOR12, Halogen, SO2NR12R13, SO3R12, PO3R12, T'(CH2)mQ'R4,
    Figure 00030002
    oder wie oben für R2 definiert sind,
    worin T' und Q' wie oben für T und Q definiert sind;
    R4, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, substituiert wie oben definiert, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, N(C1-C6-Alkyl)1 oder 2, (CH2)nAr, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocyclyl und C3-C6-Heteroaryl, worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die unabhängig wie oben definiert sind oder ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Thio, Thio-C1-C10-alkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR5R6, CONR5R6 und T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, Q für O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind, und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
    oder R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Stickstoff, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, Sauerstoff, Schwefel und Schwefel, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, enthält;
    oder wenn R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, dieser Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, OH, OR14 NR14R15, (CH2)mOR14, (CH2)mNR14R15, T''-(CH2)mQ''R14, CO-T''-(CH2)mQ''R14, NH(CO)T''(CH2)mQ''R14, T''-(CH2)mCO2R14 oder T''(CH2)mCONR14R15, worin T'' und Q'' wie oben für T und Q definiert sind;
    R8 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht; und
    Y ein Halogen-Gegenion ist;
    und worin „Heteroaryl-” oder „C3-C9-Heteroaryl"-Gruppen 3 bis 9 Ringatome haben, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, oder Heteroaryl ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 3-Benzothienyl, 2-Furanyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Pyridyl;
    worin „Heterocyclyl" oder „C3-C6-Heterocyclyl” eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, trägt.
  • Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen und pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür umfassen.
  • Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren einer weiten Vielzahl von Kinasen, wie den Cyclin-abhängigen Kinasen, z. B. cdk2, cdc2 und cdk4, und speziell von Wachstumsfaktor-vermittelten Tyrosinkinasen, einschließlich solchen von Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF) und epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), sowie Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, z. B. ein transformierendes Gen der Rous-Sarkoma-Retrovirus (Src)-Familie, c-Src und Lck.
  • Als Inhibitoren von Cyclin-abhängigen wie auch Wachstumsfaktor-vermittelten und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen sind die offenbarten Verbindungen beim Kontrollieren proliferativer Störungen, z. B. Krebs, Psoriasis, diabetische Retinopathie, Angiogenese, Proliferation der Zellen der glatten Gefäßmuskeln, Proliferation der glatten Zellmuskelzellen in Verbindung mit Atherosklerose, diabetischer Retinopathie, Angiogenese, vaskuläre Stenose nach Operation und Restenose, sowie immunologische Störungen, wie Asthma, rheumatoide Arthritis, Autoimmundiabetes und Transplantatabstoßung in Verbindung mit einer Transplantatoperation bei Säugern, nützlich. Die vorliegende Erfindung stellt als solche ein Verfahren zur Behandlung einer der oben genannten Störungen bei einem Säuger bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I umfasst, an einen Säuger umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verwendung zur Behandlung von Subjekten, die an Erkrankungen leiden, welche durch celluläre Proliferation verursacht werden. Die Verwendung bringt die Inhibierung der Proliferation von tumorigenen Zellen epithelialer Herkunft und eine Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskeln und/oder der cellulären Migration durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Subjekt, das einer Behandlung bedarf, mit sich.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Verwendung zur Behandlung von Subjekten, die an Störungen des Immunsystems leiden. Die Verwendung zieht eine Inhibierung von Proteinkinasen, spezifisch T-Zell-Tyrosinkinase p56lck durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Subjekt, das einer Behandlung bedarf, mit sich.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung eines Enzyms, ausgewählt aus Cyclin-abhängigen Kinasen, Wachstumsfaktor-vermittelten Kinasen und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, wobei das Verfahren Exponieren des Enzyms, in vivo oder in vitro, einer inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Metaboliten davon umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Verwendung zur Behandlung von immunologischen Störungen, die mit T-Zell-Tyrosinkinasen oder mit B-Zell-Tyrosinkinasen assoziiert sind, bei einem Säuger, wobei die Verwendung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Verwendung zur Inhibierung einer wee-1-Kinase, wobei die Verwendung das Exponieren des Enzyms, in vivo oder in vitro, einer inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Metaboliten davon umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Verwendung zur Behandlung von Subjekten, die an Erkrankungen leiden, die durch DNA-Tumorviren verursacht werden, z. B. Herpesviren.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer beliebigen der oben genannten Störungen bereit.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung oder Prävention einer der oben genannten Störungen bereit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt Verbindungen bereit, die eine Vielzahl von Kinasen inhibieren, wobei die Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Subjekten nützlich sind, die an Erkrankungen, die durch abnormale Zellproliferation verursacht werden, und Erkrankungen des Immunsystems leiden. Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren einer weiten Vielzahl von Kinasen, wie Cyclin-abhängigen Kinasen, z. B. cdk2, cdc2 und cdk4, und speziell von Wachstumsfaktor-vermittelten Tyrosinkinasen, einschließlich solchen von Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF) und epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), wie auch von Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, z. B. ein transformierendes Gen der Rous-Sarkoma-Retrovirus(Src)-Familie, c-Src und Lck. Als Inhibitoren von Cyclin-abhängigen wie auch von Wachstumsfaktor-vermittelten und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Kontrolle von proliferativen Störungen, z. B. Krebs, Psoriasis, Zellproliferation des glatten Gefäßmuskels, assoziiert mit Atherosklerose, diabetische Retinopathie und Angiogenese, Gefäßstenose und Restenose nach Operation, und immunologischen Störungen, z. B. Asthma, rheumatoide Arthritis, Autoimmundiabetes und Transplantatabstoßung in Verbindung mit einer Transplantationsoperation bei Säugern, nützlich.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin:
    W für NH, S, SO oder SO2 steht;
    X für N steht;
    Z für O, S oder NR10 steht,
    jedes von R1, R2 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nAr, COR4, (CH2)n-C3-C5-Heteroaryl, (CH2)n-C3-C6-Heterocyclyl, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, worin n 0–6 ist und die (CH2)n-Ar-, (CH2)n-Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit bis zu 5 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus NR5R6, N(O)R5R6, NR5R6R7Y, C1-C4-Alkyl, Phenyl, (CH2)n-Heteroaryl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Thiol, C1-C4- Thioalkyl, Halogen, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2NR5R6, SO2R5, SO3R5, PO3R5, C1-C5-Aldehyd, Nitril, Nitro, C3-C6-Heteroaryloxy, T(CH2)mQR4,
    Figure 00070001
    NHC(O)T(CH2)mQR5, T(CH2)mC(O)NR5NR6 und T(CH2)mCO2R5, worin jedes von m, m' und m'' unabhängig 1–6 ist, T für O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8Y oder CR7R11 steht und Q für O, S, NR11, N(O)R11 oder N11R8Y steht; worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, wie sie oben definiert sind oder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Thio, -COOR7 und T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht;
    R3 und R9 jeweils OH, NR12R13, COOR12, OR12, CONR12R13, (CH2)nCOR12, (CH2)nCOOR12, Halogen, SO2NR12R13, SO3R12, PO3R12, T'(CH2)mQ'R4,
    Figure 00070002
    oder wie oben für R2 definiert sind,
    worin T' und Q' wie oben für T und Q definiert sind;
    R4, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6-Alkyl, substituiert wie oben definiert, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, N(C1-C6-Alkyl)1 oder 2, (CH2)nAr, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocyclyl und C3-C6-Heteroaryl, worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die unabhängig wie oben definiert sind oder ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Thio, Thio-C1-C10-alkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR5R6, CONR5R6 und T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, Q für O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind, und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
    oder R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Stickstoff, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, Sauer stoff, Schwefel und Schwefel, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, enthält;
    oder wenn R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, dieser Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, OH, OR14, NR14R15, (CH2)mOR14, (CH2)mNR14R15, T''-(CH2)mQ''R14, CO-T''-(CH2)mQ''R14, NH(CO)T''(CH2)mQ''R14, T''-(CH2)mCO2R14 oder T''(CH2)mCONR14R15, worin T'' und Q'' wie oben für T und Q definiert sind;
    R8 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht; und
    Y ein Halogen-Gegenion ist;
    und worin „Heteroaryl-” oder „C3-C9-Heteroaryl"-Gruppen 3 bis 9 Ringatome haben, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, oder Heteroaryl ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 3-Benzothienyl, 2-Furanyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Pyridyl;
    worin „Heterocyclyl" oder „C3-C6-Heterocyclyl” eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, trägt.
  • Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind solche, worin: (a) W NH ist; (b) X N ist; (c) Z O ist; (d) R1 Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; (e) R2 Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl ist; (f) R9 Wasserstoff oder Alkyl ist; und (g) R3 Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; oder bevorzugter R3 Wasserstoff ist; oder (h) Kombinationen davon.
  • Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind solche, worin (a) W NH ist; (b) X N ist; (c) Z NR10 ist; (d) R2 Wasserstoff ist; (e) R1 Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; (f) R9 Wasserstoff oder Alkyl ist; und (g) R3 Wasserstoff, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; oder (h) Kombinationen davon.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin: (a) W NH ist; (b) X CH ist; (c) Z O oder NR10 ist; (d) R1 Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; (e) R2 Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl oder alternativ R2 Wasserstoff ist; (f) R9 Wasserstoff oder Alkyl ist; und (g) R3 Wasserstoff, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist; oder (h) Kombinationen davon.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin: (a) W NH ist; (b) X N ist; (c) Z O oder NR10 ist und R3 H oder substituiertes Aryl oder Pyridyl ist; (d) R9 Wasserstoff ist; (e) Z O ist und R2 Me, Et, Pr, i-Pr, i-Bu, i-Pentyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist; (f) X CH ist; (g) R9 Methyl ist; (h) R2 Cycloalkyl ist und R9 Heterocyclyl ist; (i) R3 (CH2)nAr ist; oder (j) Kombinationen davon. In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist Z O und ist R2 Cyclopentyl oder Ethyl.
  • In noch anderen bevorzugten Gruppen von Verbindungen der Formel I: (h) ist Z O, ist W NH und ist R1 Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl; (i) bevorzugte substituierte Phenylgruppen für R1 umfassen 4-Piperidinyl und 4-Morpholino (mit oder ohne Substitution), 4-(2-Diethylaminoethoxy), 4-Pyrrol, 4-Pyrazol und 4-(4-substituiertes Piperazin-1-yl); (j) Z ist O und R1 ist Phenyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, NR5R6 oder T(CH2)mQR4. In bevorzugteren Verbindungen ist Z O und ist R1 Pyridyl, substituiert mit NR5R6 oder T(CH2)mQR4; oder Z ist O und R3 ist Phenyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, NR5R6 oder T(CH2)mQR4.
  • Verbindungen der Formel I, worin W S, SO oder SO2 ist, sind als Zwischenprodukte, die zu Verbindungen führen, worin W NH ist, besonders nützlich, allerdings zeigen solche Verbindungen auch inhibitorische Aktivität gegen Cyclin-abhängige Kinasen und Tyrosinkinasen.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen durch diese Offenbarung hindurch.
  • „Alkyl" oder „C1-C10-Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (wenn nichts anderes angegeben ist) und beinhaltet z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl. Der Ausdruck „C1-C10-Alkyl" umfasst in seiner Definition z. B. die Ausdrücke „C1-C3-Alkyl", „C1-C4-Alkyl" und „C1-C6-Alkyl".
  • „Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • „Alkenyl" oder „C2-C10-Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome und eine oder zwei Doppelbindung(en) haben, und umfasst Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl, 3,6-Octadien-1-yl.
  • Der Ausdruck „C2-C10-Alkenyl" umfasst innerhalb seiner Definition z. B. die Ausdrücke „C2-C4-Alkenyl" und „C2-C6-Alkenyl".
  • „Alkinyl" oder „C2-C10-Alkinyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome und eine oder zwei Dreifachbindung(en) haben, und umfasst Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl, 3,6-Octadien-1-yl. Der Ausdruck „C2-C10-Alkinyl" umfasst in seiner Definition z. B. die Ausdrücke „C2-C4-Alkinyl" und „C2-C6-Alkinyl".
  • „Cycloalkyl" oder „C3-C10-Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, z. B. Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbomyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Solche Gruppen können mit Gruppen, wie Hydroxy, keto-substituiert sein.
  • Mit umfasst werden auch Ringe, in denen 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffe ersetzen. Solche Gruppen werden als „Heterocyclyl" oder „C3-C6-Heterocyclyl" bezeichnet, was eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, trägt; Beispiele sind Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran und Morpholin. Der Ausdruck „C3-C10-Cycloalkyl" umfasst in seiner Definition z. B. die Ausdrücke „C3-C8-Cycloalkyl" und „C3-C6-Cycloalkyl". Der Ausdruck „C3-C6-Heterocyclyl" umfasst in seiner Definition z. B. „C3-C5-Heterocyclyl".
  • „Alkoxy" oder „C1-C4-Alkoxy" bezieht sich auf die Alkylgruppen, die oben genannt sind, gebunden durch Sauerstoff; Beispiele dafür umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy. Außerdem bezieht sich Alkoxy auf Polyether, z. B. -O-(CH2)2-O-CH3.
  • „Alkanoyl"-Gruppen sind Alkyl, gebunden durch ein Carbonyl, d. h. C1-C9-C(O)-. Solche Gruppen umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
  • „Acyl" bedeutet eine Alkyl- oder Aryl(Ar)-Gruppe, gebunden durch eine Carbonylgruppe, d. h. R-C(O)-. Zum Beispiel umfasst Acyl ein C1-C10-Alkaxioyl, einschließlich substituiertes Alkanoyl, worin der Alkylteil durch NR4R5 oder eine Carboxyl- oder Heterocyclylgruppe substituiert sein kann. Typische Acylgruppen umfassen Acetyl, Benzoyl.
  • Die oben beschriebenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen sind gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR5R6, N(O)R5R6, NR5R6R7Y, C1-C4-Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Thio-C1-C10-alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, C1-C10-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. „Substituierter Stickstoff" bedeutet Stickstoff, der C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, trägt. „Substituierter Schwefel" bedeutet Schwefel, der C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, trägt. Eine Perhalogen- und Polyhalogensubstitution wird auch umfasst.
  • Beispiele für substituierte Alkylgruppen umfassen 2-Aminoethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfamylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperazinylmethyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl.
  • Beispiele für substituierte Alkinylgruppen umfassen 2-Methoxyethinyl, 2-Ethylsulfanylethinyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-(butinyl), 3-Phenyl-5-hexinyl, 3-Diethylamino-3-butinyl, 4-Chlor-3-butinyl, 4-Cyclobutyl-4-hexenyl.
  • Typische substituierte Alkoxygruppen umfassen 2-Aminoethoxy, Trifluormethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 6-Carboxyhexyloxy.
  • Weitere Beispiele für substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen umfassen Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Dimethylamino-3-buten-1-yl, 5-Ethylmethylamino-3-pentin-1-yl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyridinylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-yl-butyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl.
  • Die Ausdrücke „Ar" und „Aryl" beziehen sich auf unsubstituierte und substituierte aromatische Gruppen. „Heteroaryl"- oder „C3-C9-Heteroaryl"-Gruppen haben 3 bis 9 Ringatome, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen haben 1 oder 2 Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring. Mono- und bicyclische aromatische Ringsysteme sind in der Definition von Aryl und Heteroaryl eingeschlossen. Typische Aryl- und Heteroarylgruppen umfassen Phenyl, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 3-Benzothienyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 4-Ethyl-2-benzothienyl, 2-Furanyl, 3,4-Diethyl-2-furanyl, 1-Naphthyl, 4,7-Dichlor-2-naphthyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol. Eine speziell bevorzugte Heteroarylgruppe ist Pyridyl. Der Ausdruck „C3-C9-Heteroaryl" beinhaltet in seiner Definition z. B. die Ausdrücke „C3-C6-Heteroaryl" und „C3-C5-Heteroaryl".
  • Die Ausdrücke „Aryloxy" und „Heteroaryloxy", z. B. Phenoxy und C3-C6-Heteroaryloxy beziehen sich auf die oben genannten Aryl- und Heteroarylgruppen, die durch Sauerstoff gebunden sind.
  • Bevorzugte Ar-Gruppen sind Phenyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Thioalkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR5R6, CONR5R6 und T(CH2)mR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 ist, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind, ist und R7 H, Alkyl oder substituiertes Alkyl, z. B. Methyl, 2-Aminoethyl, Trichlorethyl, Diphenylmethyl ist. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können wie oben definiert substituiert sein. Typische Gruppen sind z. B. Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy und Alkoxyalkyl.
  • Die Erfindungsverbindung wird hierin entsprechend der folgenden Positionszuordnungen benannt.
  • Figure 00110001
  • Es wird dem Fachmann klar sein, dass die durch die Formel I definierten Verbindungen in tautomeren Formen existieren können. Zum Beispiel kann eine 6-Keto-Verbindung zu einem 6-Enol wie folgt tautomerisieren, wenn R2 Wasserstoff ist:
    Figure 00120001
  • In ähnlicher Weise können 6-Iminoverbindungen wie folgt zu 6-Aminoverbindungen tautomerisieren:
    Figure 00120002
  • 6-Thione können wie folgt zu Thiolen tautomerisieren:
    Figure 00120003
  • Alle tautomeren Formen der Verbindungen werden in Betracht gezogen und sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen wie auch solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen, den unsolvatisierten Formen äquivalent und sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen der Formel I sind fähig, außerdem sowohl pharmazeutisch verträgliche Formulierungen zu bilden, die Salze umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Säureadditions- und/oder Basensalze, Solvate und N-Oxide. Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen und Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür umfassen. Alle diese Formen liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die von anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphoriger Säure und dergleichen, abgeleitet sind, wie auch Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsauren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren usw., abgeleitet sind. Solche Salze umfassen demnach Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. Auch in Betracht gezogen werden die Salze von Aminosäuren, z. B. Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen; siehe z. B. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1–19.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um das Salz in herkömmlicher Weise zu produzieren. Die freie Basenform kann wiederhergestellt werden, indem die Salzform mit einer Base in Kontakt gebracht wird und die freie Base in herkömmlicher Weise isoliert wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas, z. B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten sind die Salze zu Zwecken der vorliegenden Erfindung ihrer jeweiligen freien Base äquivalent. Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, z. B. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe z. B. Berge, et al., supra.
  • Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen werden hergestellt, indem die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt gebracht wird, um das Salz in herkömmlicher Weise zu produzieren. Die freie Säureform kann wiederhergestellt werden, indem die Salzform mit einer Säure in Kontakt gebracht wird und die freie Säureform in herkömmlicher Form isoliert wird. Die freie Säureform unterscheidet sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z. B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen, aber ansonsten sind die Salzformen zu Zwecken der vorliegenden Erfindung ihrer jeweiligen freien Säure äquivalent.
  • Der Ausdruck „Subjekt" bezeichnet alle Tiere, vorzugsweise Säuger, einschließlich Menschen. Beispiele für Subjekte oder Säuger umfassen Menschen, Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe und Schweine.
  • Der Ausdruck „Behandeln" bzw. „Behandlung" bezieht sich zu Zwecken der vorliegenden Erfindung auf Prophylaxe oder Prävention, Verbesserung oder Eliminierung der genannten Erkrankung oder Störung, sobald die Störung sich entwickelt hat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von immunologischen Störungen (z. B. Asthma, inflammatorische Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Auto immunstörungen, wie Autoimmundiabetes, und Transplantatabstoßung in Verbindung mit einer Transplantatoperation), Krebs (z. B. Leukämie und Krebs der Lunge, Brust, Prostata und Haut, wie Melanom) und anderer proliferativer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Angiogenese, diabetische Retinopathie, Endometriose, Proliferation der Zellen der glatten Gefäßmuskeln, Proliferation der Zellen der glatten Gefäßmuskeln in Verbindung mit Atherosklerose, post-chirurgischer Gefäßstenose, Psoriasis, chirurgischer Adhäsionen, Maculadegeneration, HSV, HIV, Restenose und Atherosklerose, nützlich bzw. verwendbar. Um eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krebs zu nutzen, wird einem Patienten, der Krebs hat, eine therapeutisch wirksame Menge einer offenbarten Verbindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die die offenbarte Verbindung umfasst, verabreicht.
  • Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung inhibieren eine Proliferation der Zellen der glatten Gefäßmuskeln und eine Migration derselben wirksam. Die Inhibierung der Proliferation der Zellen der glatten Gefäßmuskeln und/oder der Migration wird erreicht, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I an ein Subjekt verabreicht wird, das einer Behandlung bedarf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer weiten Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen formuliert sein und als solche verabreicht werden, einschließlich einer transdermalen und rektalen Verabreichung. Einem Fachmann wird bewusst sein, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon umfassen können.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür umfasst. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch verträgliche Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann eine Substanz sein oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel oder Einkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, z. B. Talk oder Stärke, der/die im Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente ist. In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger, der die erforderlichen Bindungseigenschaften hat, in geeigneten Verhältnismengen vermischt und zu der gewünschten Gestalt und Größe verpresst.
  • Die Formulierungen dieser Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5% bis etwa 70% oder mehr der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Eine bevorzugte Form zur oralen Verwendung sind Kapseln, die die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel liefert, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung damit ist. In ähnlicher Weise sind Cachets und Lutschbonbons eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschbonbons können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, z. B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und die aktive Komponente wird darin homogen dispergiert, z. B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen zweckdienlicher Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch fest werden gelassen.
  • Präparationen bzw. Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser- oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Präparationen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung, isotonischer Salzsaure, 5%iger wässriger Glucose und dergleichen formuliert werden. Wässrige Lösungen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und geeignete Färbemittel, Aromamittel, Stabilisier- und Verdickungsmittel, wie gewünscht, zugegeben werden. Wässrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem die fein verteilte aktive Komponente in Wasser dispergiert wird und mit einem viskosen Material, z. B. natürlichen und synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen gut bekannten Suspendiermitteln, vermischt wird.
  • Auch eingeschlossen sind Präparationen in fester Form, die kurz vor Verwendung in Präparationen in flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromamittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisiermittel und dergleichen enthalten. Wachse, Polymere, Mikropartikel und dergleichen können verwendet werden, um Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung herzustellen. Es können auch osmotische Pumpen verwendet werden, um die aktive Verbindung gleichmäßig über einen längeren Zeitraum abzugeben. Die offenbarten Verbindungen können auch als Pulver oder Flüssigkeiten, die inhaliert werden, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Präparationen der Erfindung sind vorzugsweise in Einheitsdosierungsform. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, aufgeteilt. Die Einheitdosierungsform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Präparation enthält, z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder ein Lutschbonbon selbst sein oder kann eine geeignete Anzahl dieser in verpackter Form sein.
  • Die therapeutisch wirksame Dosis oder Menge einer Verbindung der Formel I wird im Allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag sein. Typische Dosen für Erwachsene werden etwa 50 mg bis etwa 800 mg pro Tag sein. Die Menge an aktiver Komponente in einer Einheitsdosispräparation kann von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis 100 mg, entsprechend der bestimmten Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, wenn es gewünscht wird, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten. Einem Subjekt, das einer Behandlung mit einer Verbindung der Formel I bedarf, wird eine Dosierung von etwa 1 bis etwa 500 mg pro Tag, entweder einzeln oder in mehreren Dosen über einen 24 Stunden-Zeitraum, verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind fähig zur Bindung an und zur Inhibierung der Aktivität von Proteinen, die die Fähigkeit haben, andere Proteine zu phosphorylieren, z. B. cdks, PDGFr, FGFr, VEGF, c-Src, Lck und EGFr-FL. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren diese Phosphorylierung und können daher als anti-proliferative Mittel für die Behandlung von Krebs und/oder Restenose und anderen proliferativen Erkrankungen verwendet werden.
  • Wegen ihrer inhibitorischen Aktivität gegen cdks und andere Kinasen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch nützliche Forschungswerkzeuge zur Untersuchung des Wirkmechanismus dieser Kinasen, sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Obgleich die Formen der Erfindung hierin derzeit bevorzugte Ausführungsformen bilden, sind viele andere möglich. Es ist hierin nicht vorgesehen, alle möglichen äquivalenten Formen oder Verzweigungen der Erfindung zu nennen. Es ist zu verstehen, dass die hierin verwendeten Ausdrücke eher beschreibend als beschränkend sind und der Fachmann wird erkennen, dass verschiedene Änderungen durchgeführt werden können, ohne dass der Geist oder der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
  • Die folgenden Verbindungen veranschaulichen spezifische Ausführungsformen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, und die unten aufgelisteten Verbindungen gehören zu den bevorzugten Ausführungsformen:
    5-Cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-8-methyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)benzolsulfonamid;
    4-(5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)benzolsulfonamid;
    5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    4-[4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]piperazin-1-carbonsäureamid;
    5-Cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    4-[4-(5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-c]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]piperazin-1-carbonsäureamid;
    5-Cyclopentyl-3-[4-(3‚5-dimethylpiperazin-1-yl)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-c]-1,2,4-triazin-6-on;
    4-[4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carbonsäureamid;
    5-Cyclopentyl-3-[4-(3‚5-dimethylpiperazin-1-yl)phenylamino]-8-methy-5H-pyrido[2,3- e]-1,2,4-triazin-6-on;
    4-[4-(5-Cyclopentyl-8-mcthyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carbonsäureamid;
    7-(2-Chlor-3‚5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3‚5-Dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3,5-Dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(3‚5-dimethoxyphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(3‚5-dimethoxy-2-methylphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3‚5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4- triazin-6-on;
    3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamio)-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(3‚5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypridin-4-yl)-5-cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on;
    7-Acetyl-5-cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5,6-dihydropyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-7-carbonsaureethylester;
    7-Acetyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]- triazin-6-on;
    7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-cyclohexylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-dimethylaminocyclohexylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4] triazin-6-on;
    7-Brom-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-Brom-5-cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(1-propylpiperidin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-Benzyloxy-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-ethyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1‚2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-7-propoxy-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-7-o-tolylamino-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(4-methoxyphenylamino)-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    5-Cyclopentyl-7-(2-ethoxyethoxy)-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on;
    7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on und
    3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on.
  • Verbindungen gemäß Formel I, worin X N oder CH ist, können nach den in Schemata 1–3 dargestellten Synthesen hergestellt werden. Obgleich diese Schemata oft genaue Strukturen angeben, wird der Fachmann erkennen, dass die Verfahren in großem Umfang auf analoge Verbindungen der Formel I angewendet werden, wobei der Schutz und Entschützung von reaktiven funktionellen Gruppen durch Standardverfahren auf dem Gebiet der organischen Chemie berücksichtigt werden. Beispielsweise müssen Hydroxygruppen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, im Allgemeinen während chemischer Reaktionen an anderen Stellen im Molekül in Ether oder Ester umgewandelt werden. Die Hydroxyschutzgruppe wird in einfacher Weise entfernt, um die freie Hydroxygruppe bereitzustellen. Aminogruppen und Carbonsäuregruppen werden in ähnlicher Weise derivatisiert, um sie vor unerwünschten Nebenreaktionen zu schützen. Typische Schutzgruppen und -verfahren zur Bindung und Spaltung dieser sind bei Greene und Wuts in Protective Groups in Organic Synthessis, John Wiley and Sons, New York (2. Ausg., 1991) und bei McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973, beschrieben.
  • Schema 1 beschreibt ein typisches Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung, die durch die Formel II dargestellt werden
    Figure 00210001
  • Die Synthese beginnt mit der Säure-katalysierten Kopplung von Diethylketomalonat und Thiosemicarbazid in Ethanol. Zu der gekühlten Reaktion wird Natriummetall gegeben, um die Cyclisierung unter Bereitstellung von 5-Hydroxy-3-mercapto-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester zu vervollständigen. Die Alkylierung des Schwefels mit einem Alkylierungsmittel, z. B. Methyliodid, und einer üblichen Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ergibt 5-Hydroxy-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester. Die Überführung der Hydroxygruppe in Chlor mit Thionylchlorid ergibt ein Schlüsselzwischenprodukt, an das Aminogruppen unter Bereitstellung von 5-Alkylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester addiert werden können. Das verwendete Amin kann wasserfrei oder in wässriger Lösung sein, z. B. Methyl- oder Ethylamin oder Cyclopentylamin. Die Verwendung von wässrigem Ammoniumhydroxid liefert das entsprechende primäre Amin an der C-5-Position. Die Umwandlung der Estergruppe in einen Aldehyd kann durch Reduktion zu dem Alkohol mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gefolgt von einer milden Oxidation mit Mangandioxid, erreicht werden, wodurch 5-Alkylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbaldehyd bereitgestellt wird. Eine Cyclisierung wird durch die Reaktion des obigen Triazins mit einem Mittel, z. B. substituiertem Phenylacetonitril, und einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erreicht. Die Hydrolyse des resultierenden C-6-Imins unter mild sauren Bedingungen ergibt 7-substituiertes Phenyl-5-alkyl-3-methylsulfanylpyrido-1,2,4-triazin-6-on. Schließlich wird das 7-substituierte Phenyl-5-alkyl-3-aminopyrido-1,2,4-triazin-6-on durch die Reaktion der Methylthioverbindung mit einem Amin mit oder ohne ein Lösungsmittel erhalten. Die Temperatur und die Bedingungen, die für die Verdrängung erforderlich sind, hängen von dem verwendeten Amin ab. Aromatische, sekundäre und tertiäre Amine erfordern üblicherweise höhere Temperaturen als primäre aliphatische oder Benzylamine. Wenn aromatische Amine, z. B. Anilin oder Aminopyridin, verwendet werden, wird die Reaktion üblicherweise mit dem Amin als Lösungsmittel bei hohen Temperaturen (z. B. 80–150°C) ablaufen gelassen.
  • Schema 2 beschreibt wie ein anderer Satz bevorzugter Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch die Formel III
    Figure 00220001
    hergestellt werden kann, wenn Ammoniak verwendet wird, um die Chlorgruppe von 5-Chlor-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester zu verdrängen, wodurch 5-Amino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester erhalten wird. Der Aldehyd wird erhalten und mit einem substituierten Phenylacetonitril wie oben beschrieben umgesetzt, wodurch die 6-Aminopyridotriazine erhalten werden. Die Methylthiogruppe wird wie oben beschrieben verdrängt und auch die 6-Aminogruppe des resultierenden 6-Amino-7-substituierten Phenyl-3-substituierten Aminopyrido-1,2,4-triazins wird durch Standardverfahren, z. B. Alkylierung oder Acylierung, derivatisiert, um Verbindungen der Formel III bereitzustellen.
  • Schema 3 beschreibt ein typisches Verfahren für die Herstellung noch eines weiteren Satzes von Verbindungen dieser Erfindung, die durch die Formel IV dargestellt werden.
  • Figure 00220002
  • Die Synthese beginnt mit der Kopplung von Hydrazin und dem Dialkylester von Chlormaleinsäure, gefolgt von der Umwandlung der resultierenden Carbonylgruppen in Chlorgruppen mit Phosphoroxychlorid, wodurch das 3,4,6-Trichlorpyridazin erhalten wird. Eine Verdrängung der Chlorgruppe am C-4 mit einem primären Amin, wie Ethylamin oder Cyclopentylamin, in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Dichlormethan, bei kühler Reaktionstemperatur (z. B. unter 0°C), gefolgt von der Verdrängung der Chlorgruppe am C-6 mit einem anderen geeigneten primären Amin, wie Anilin oder 4-Aminopyridin, ergibt das Zwischenprodukt, bei dem die Positionen C-4 und C-6 des Pyridazins geeigneterweise mit Aminogruppen substituiert sind. Ein Halogenaustausch der verbleibenden Chlorgruppe am C-3 zu Iod in einer erwärmten Reaktion mit KI in DMSO oder durch Reaktion von Butyllithium und Iod ergibt das 3-Iod-Zwischenprodukt, das durch eine Palladium-katalysierte Carbonylierung unter Verwendung von Kohlenmonoxid und Tributylzinnhydrid zu dem Carboxaldehyd transformiert wird. Der resultierende 4,6-Diaminopyridazin-3-carboxaldehyd wird dann in Verbindungen der Formel IV umgewandelt, worin R3 H ist, und zwar durch Homer-Emmons-Reaktionsbedingungen, oder worin R ein Substituent, wie eine Arylgruppe, ist, durch Aldol-Reaktionsbedingungen, z. B. Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder Natriumhydrid in Tetrahydrofuran.
  • Pyrido[2,3-c][1,2,4]triazinin-6-one sind auf dem in Schema 4 dargestellten Weg erhältlich. Der Zwischenprodukt-Aldehyd von Schema 1 kann unter Horner-Emmons- oder Aldol-Bedingungen in das Pyridotriazinon mit verschiedenen Substituenten R3 umgewandelt werden. Eine direkte Verdrängung des Sulfids mit starken Nucleophilen, z. B. primären Aminen, oder eine erste Umwandlung des Sulfids in das Chlorid, gefolgt durch Verdrängung von Cl, wird das Endprodukt produzieren. Verbindungen mit Substituenten an R9 sind in ähnlicher Weise verfügbar, nachdem zuerst der Aldehyd über eine Grignard-Reaktions/Oxidations-Folge in ein Keton umgewandelt wurde. Halogenierte Produkte können weiter in Ether, Ester, Ketone und Amine umgewandelt werden, wie es in den Schemata 5–8 gezeigt ist. Schema 1
    Figure 00230001
    Schema 2
    Figure 00240001
    Schema 3
    Figure 00250001
    Schema 4
    Figure 00260001
    Schema 8
    Figure 00270001
  • Alle offenbarten Verbindungen werden in einfacher Weise durch Standardverfahren gereinigt, wenn dies gewünscht wird. Typische verwendete Reinigungsschritte umfassen Chromatographie über festen Trägern, z. B. Silicagel oder Aluminiumoxid. Eine Elution wird im Allgemeinen unter Verwendung gängiger Lösungsmittel, z. B. Aceton, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethanol, Triethylamin und Gemische solcher Lösungsmittel, durchgeführt. Andere Reinigungsverfahren können entsprechend angewendet werden, einschließlich Kristallisation aus gängigen Lösungsmitteln, z. B. Methanol, Ethanol, Diethylether, Ethylacetat und dergleichen. Manchmal können solche Kristallisationen zu Solvaten, z. B. einem Ethanolsolvat, wie auch zu Hydraten, führen und alle derartigen Solvate und Hydrate sind im Rahmen dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die vorstehenden allgemeinen Reaktionsschemata werden durch die folgenden detaillierten Beispiele, die lediglich zur Erläuterung dienen, näher beschrieben. Der Fachmann wird erkennen, dass Variationen und Modifikationen durchgeführt werden, ohne den Geist oder Rahmen der Erfindung zu verlassen.
  • BEISPIEL 1
  • 5-Hydroxy-3-mercapto-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 50,0 g (287,1 mmol, 43,8 ml) von Diethylketomalonat in 1,1 l Ethanol mit Raumtemperatur wurden 26,2 g (287,1 mmol) Thiosemicarbazid gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 10,3 ml (124 mmol) konzentrierte HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 50°C bis 55°C erwärmt, dann auf 5°C abgekühlt.
  • Zu dem obigen Reaktionsgemisch wurden sorgfältig 9,45 g (410,5 mmol) Natriummetall gegeben, während die Reaktionstemperatur unter 40°C gehalten wurde. Die Reaktion war beendet, wenn das gesamte Natrium sich gelöst hatte. Das Reaktionsgemisch wurde nahezu zur Trockenheit konzentriert, mit 600 ml Ethylacetat verdünnt und mit 205 ml 2N HCl, dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die wässrige Phase wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Diese letztgenannte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, kombiniert mit der ersten, konzentriert und unter Hausvakuum ge trocknet, wodurch 52,8 g (91%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Fp. = 202–205°C (Zers.)
  • BEISPIEL 2
  • 5-Hydroxy-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 29,0 g (144,1 mmol) 5-Hydroxy-3-mercapto-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester in 75 ml DMF mit 0°C wurden 14,4 g (144,1 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und 24,2 ml (389,2 mmol) Methyliodid wurden so schnell zugegeben, wie es das Aufbrausen erlaubte. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde mit einem Stickstoff gefüllten Ballon bedeckt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben, bis es kein weiteres Brausen mehr gab, etwa 225 ml. Diese wässrige Phase wurde 2 mal mit Ethylacetat gewaschen, wurde in einem Eisbad gekühlt und konzentrierte HCl wurde zur Einstellung des pHs auf 3–5 zugegeben. Diese wässrige Phase wurde 4mal mit Dichlormethan extrahiert. Das kombinierte Dichlormethan wurde mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die letzten Lösungsmittelspuren, die DMF enthielten, wurden unter Hochvakuum entfernt, wodurch 29,2 g gelb-orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml 2:3-Ethylacetat/Hexan für mehrere Stunden verrieben, filtriert, wodurch 13,9 g (45%) cremefarbener Feststoff erhalten wurden. Fp. = 139–141°C.
    NMR: konsistent mit dem bei J. Huang,. JOC 1985; 50: 2294, beschriebenen.
    MS (APCI) (m+1)/z 216.
    Analyse errechnet für C7H9N3O3S:
    C, 39,06; H, 4,21, N, 19,52
    Gefunden: C, 38,95; H, 4,07; N, 19,40.
  • BEISPIEL 3
  • 5-Ethylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester
  • Zu 17,0 g (78,98 mmol) 5-Hydroxy-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester wurden 86 ml (1184,7 mmol) Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 75°C erwärmt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal in Toluol suspendiert und konzentriert, wodurch ein gelb-orangefarbener Feststoff, 5-Chlor-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester, erhalten wurde.
  • Unter die Oberfläche einer Lösung des obigen Rohprodukts in 400 ml Diethylether wurde 15 Minuten lang gasförmiges Ethylamin eingeführt. Nach Beendigung der Reaktion, was auf Silica-TLC, 1:9 Ethylacetat/Dichlormethan basierte, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Feststoffe wurden mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde an 700 g Silica unter Elution mit 2:2:6 Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan chromatographiert, wodurch 16,2 g (85%) gelber Feststoff erhalten wurden.
  • Ein Teil des rohen Produkts, das aus Ethanol/Wasser kristallisiert war, ergab die folgende Charakterisierung: MS (APCI) (m+1)/z 243.
    Analyse errechnet für C9H14N4O2S:
    C, 44,61; H, 5,82; N, 23,12.
    Gefunden: C, 44,78; H, 5,82; N, 22,96.
  • BEISPIEL 4
  • 5-Ethylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbaldehyd
  • Zu einer Suspension von 5,1 g (133,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem THF mit Raumtemperatur wurde eine Lösung von 16,2 g (66,9 mmol) 5-Ethylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbonsäureethylester in 150 ml THF gegeben. Die Reaktion wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während dieser Zeit wurden etwa 16 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur mit einem Eisbad unter 25°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Präzipitat schwer und es wurden 200 ml THF und anschließend 5 ml weiteres gesättigtes Ammoniumsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt und dekantiert. Die verbleibenden Feststoffe wurden filtriert und mehrmals mit insgesamt 1 l heißem THF gewaschen. Die kombinierte THF-Lösung wurde konzentriert und zweimal in Dichlormethan gelöst und konzentriert, wodurch ein blass-orangefarbener Halbfeststoff (5-Ethylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-yl)methanol erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung des obigen Rohprodukts in 640 ml Dichlormethan wurden 96 g (1,1 mol) Mangandioxid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, welches gut mit Dichlormethan und Ethylacetat gewaschen wurde. Die kombinierte organische Lösung wurde konzentriert und der dunkle Rückstand wurde an 500 g Silica chromatographiert, wobei mit 1:1 Ethylacetat/Dichlormethan, dann mit Ethylacetat eluiert wurde und 5,9 g (44%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (APCI) (m+1)/z 199,1.
  • BEISPIEL 5
  • 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-ylidenamin
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (25,2 mmol) 5-Ethylamino-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-carbaldehyd in 125 ml THF wurden 6,7 g (37,8 mmol) 3,5-Dimethoxyphenylacetonitril und anschließend 17,4 g (126,1 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage bei 65°C erwärmt, unter Vakuum konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit Kohle entfärbt, durch Celite filtriert und unter Erhalt eines dunkel-orangefarbenen Öls konzentriert. Das rohe Öl wurde durch Silica chromatographiert, wobei mit 2:2:6 bis 2:3:5 Dichlormethan/Ethylace tat/Hexan chromatographiert wurde und 5,4 g (59%) der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff erhalten wurden. MS (APCI) (m+1)/z 358,1.
    Analyse errechnet für C17H19N5O2S:
    C, 57,13; H, 5,36; N, 19,59.
    Gefunden: C, 57,10; H, 5,32; N, 19,39.
  • BEISPIEL 6
  • 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on
  • Zu 4,7 g (13,2 mmol) 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-ylidenamin wurden 55 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 90°C erwärmt und die sehr dunkelrote Lösung wurde unter Hausvakuum bei 40°C unter Erhalt eines dunkelbraunen Rückstands, N-[7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-yliden]acetamid, konzentriert. MS (APCI) (m+1)/z 400,1.
  • Zu dem dunkelbraunen Rückstand wurden 60 ml Essigsäure gegeben und das Gemisch wurde bei 40°C bis 50°C erwärmt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C 2,5 Stunden gerührt und unter Hausvakuum bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Hexan gelöst, konzentriert und an einer 7 × 15 cm-Biotage-Silicasäule chromatographiert, wobei mit 1:1:8 bis 2,5:1:6,5 Ethylacetat/Dichlormethan/Hexan eluiert wurde und 3,2 g (66%) der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden. Ein kleiner Teil, der aus dem Chromatographie-Lösungsmittel kristallisierte, wurde zur Analyse verwendet. MS (APCI) (m+1)/z 359,1.
    Analyse errechnet für C17H19N5O2S:
    C, 56,97; H, 5,06; N, 15,63.
    Gefunden: C, 56,98; H, 4,95; N, 15,59.
  • BEISPIEL 7
  • 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on
  • Zu 300 mg (0,84 mmol) 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on wurden 1,25 g (8,7 mmol) N,N-Diethylaminobutylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C für 1,5 Stunden erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein Impfkristall wurde in die Lösung gegeben und sie wurde über Nacht stehengelassen. Das resultierende kristalline Material wurde gesammelt, mit 1:1 Diethylether/Hexan gewaschen und unter Hausvakuum getrocknet, wodurch 318 mg (83%) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurden. Fp. = 120–121°C (Zers.), wenn er in eine 119°C-Schmelzpunktapparatur gegeben wurde. MS (APCI) (m+1)/z 455,2.
    Analyse errechnet für C24H34N6O3:
    C, 63,41; H, 7,54; N, 18,49.
    Gefunden: C, 63.51; H, 7,53; N, 18,58.
  • BEISPIEL 8
  • 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridiny-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on
  • Ein homogenes Gemisch aus 1,8 g (5,0 mmol) 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-methylsulfanyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on und 3,3 g (35,2 mmol) 4-Aminopyridin wurde für 2 Tage auf 150°C in einem dicht verschlossenen Reaktionsgefäß erhitzt, wobei während dieser Zeit das sublimierte 4-Aminopyridin wieder in das Reaktionsgemisch eingeführt wurde. Am Ende von 2 Tagen wurde das sublimierte 4-Aminopyridin entfernt und das verbleibende Gemisch wurde unter 1:9 Methanol/Chloroform bei Raumtemperatur verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde in 60 ml heißem Chloroform suspendiert, während Methanol zugesetzt wurde, um eine nahezu homogene Lösung zu produzieren, die dann filtriert und für 6 Tage beiseite gestellt wurde. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Chloroform gewaschen und unter Hausvakuum getrocknet, wodurch 610 mg (30%) der Titelverbindung als gelbe Plättchen erhalten wurden.
    Fp. = 316–318°C (Zers.)
    MS (APCI) (m+1)/z 405,1.
    Analyse errechnet für C21H20N6O3:
    C, 62,37; H, 4,98; N, 20,78.
    Gefunden: C, 62,10; H, 4,83; N, 20,59.
  • Wie oben angegeben wurde, sind die Verbindungen dieser Erfindung Inhibitoren einer Vielzahl von Kinasen und dementsprechend bei der Behandlung und Prävention von Atherosklerose und anderen zellproliferativen Störungen, wie Krebs, nützlich. Die Verbindungen haben geringe Toxizität. Die Verbindungen wurden in Assaysystemen evaluiert, die routinemäßig eingesetzt werden, um eine inhibitorische Wirkung gegenüber Kinaseaktivität zu messen, und sie haben inhibitorische Aktivität gegen eine weite Vielzahl von Kinasen, speziell Tyrosinkinasen, bewiesen. Die Verbindungen können auch in Assays evaluiert werden, die verwendet werden, um die Aktivität gegen Cyclin-abhängige Kinasen zu bestimmen, und es würde erwartet werden, dass sie ähnliche Aktivitäten zeigen. Ein typischer Assay misst z. B. die inhibitorische Aktivität gegen das Enzym Cyclin C-abhängige Kinase 4 (cdk4/D). Der cdk4-Assay wird wie folgt durchgeführt.
  • Cyclin-abhängige Kinase 4 (cdk4)-Assay
  • Enzymassays für IC50-Bestimmungen und für eine Kinetikevaluierung werden in 96 Well-Filterplatten (Millipore MADVN6550) durchgeführt. Das Gesamtvolumen beträgt 0,1 ml, enthaltend eine Endkonzentration von 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan), pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl2, 25 μMATP, enthaltend 0,25 μCi [32P]ATP, 20 ng cdk4, 1 μg Retinoblastom und geeignete Verdünnungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Alle Komponenten, außer dem ATP, werden zu den Wells gegeben und die Platte wird für 2 Minuten auf einen Plattenmischer gelegt. Die Reaktion wird durch Zugeben von [32P]ATP gestartet und die Platte wird bei 25°C für 15 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch Zusatz von 0,1 ml 20% Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wird für wenigstens 1 Stunde bei 4°C gehalten, um das Substrat präzipitieren zu lassen. Die Wells werden dann fünfmal mit 0,2 ml 10% TCA gewaschen, und der 32P-Einbau wird mit einem beta-Plattencounter (Wallac Inc. Gaithersburg, MD) bestimmt.
  • Cyclin-abhängige Kinase-Assays (cdk2/CyclinE, cdk2/CyclinA, cdc2/CyclinB)
  • Enzymassays für IC50-Bestimmungen und Kinetikevaluierung wurden mit einer 96 Well-Filterplatte (Millipore MADVN6550) in einem Gesamtvolumen von 0,1 ml 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminoethan) pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl2, 12 mM ATP, enthaltend 0,25 μCi [32P]ATP, 20 ng Enzym (cdk2/CyclinE, cdk2/A oder cdc2/CyclinB), 1 μg Retinoblastom und geeigneten Verdünnungen der bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung durchgeführt. Alle Komponenten außer dem ATP wurden zu den Wells gegeben und die Platte wurde für 2 Minuten auf einen Plattenmischer gelegt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von [32P]ATP begonnen und die Platte wurde für 15 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 0,1 ml 20% TCA beendet. Die Platte wurde für wenigstens 1 Stunde bei 4°C gehalten, um das Substrat präzipitieren zu lassen. Die Wells wurden dann fünfmal mit 0,2 ml 10% TCA gewaschen und der 32P-Einbau wurde mit einem beta-Plattencounter (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt.
  • Die Assays, die verwendet wurden, um die Aktivität gegen die Enzyme cdk6/D2 und cdk6/D3 zu bestimmen, wurden in einer Weise ähnlich zu der oben für cdk4 beschriebenen durchgeführt, wobei einfach das geeignete cdk6-Kinaseenzym verwendet wurde.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigten gute inhibitorische Aktivität gegen bestimmte Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Enzyme, einschließlich der von Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) und Platelet-derived Growth Factor (PDGF). Die Assays, die verwendet wurden, um diese Aktivitäten zu bestimmen, wurden wie folgt durchgeführt:
  • PDGF- und FGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Assays
  • Volllängen-cDNAs für die Maus-PDGF-β- und human-FGF-1 (flg)-Rezeptor-Tyrosinkinasen wurden von J. Escobedo erhalten und wie in J. Biol. Chem., 1991; 262: 1482–1487, beschrieben vorbereitet. PCR-Primer wurden so entwickelt, dass sie ein Fragment von DNA, das für die intracelluläre Tyrosinkinasedomäne codiert, amplifizieren. Das Fragment wurde in einen Baculovirusvektor insertiert, mit AcMNPV-DNA cotransfiziert, und dann wurde das rekombinante Virus isoliert. SF9-Insektenzellen wurden mit dem Virus infiziert, um das Protein überzuexprimieren, und das Zelllysat wurde für den Assay verwendet. Assays wurden in 96 Well Platten durchgeführt (100 μl/Inkubation/Well) und die Bedingungen wurden optimiert, um den Einbau von 32P aus γ32P-ATP in ein Glutamat-Tyrosin-Copolymer-Substrat zu messen. Kurz ausgedrückt, in jedes Well wurden 82,5 μl Inkubationspuffer, enthaltend 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4, 10 mM MnCl2 und 750 μg/ml Poly(4:1)glutamat-Tyrosin gegeben, anschließend wurden 2,5 μl Inhibitor und 5 μl Enzymlysat (7,5 μg/μl FGF-TK oder 6,0 μg/μl PDGF-TK) zugesetzt, um die Reaktion zu initiie ren. Nach 10 Minuten Inkubation bei 25°C wurden 10 ml γ32P-ATP (0,4 μCi plus 50 μM ATP) in jedes Well gegeben und die Proben wurden für weitere 10 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von 100 μl 30% Trichloressigsäure (TCA9, die 20 mM Natriumpyrophosphat enthielt, und Präzipiation von Material auf Glasfasermatten (Wallac) beendet. Die Filter wurden dreimal mit 15% TCA, die 100 mM Natriumpyrophosphat enthielt, gewaschen und die auf den Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde in einem Wallac 1250 Betaplate-Lesegerät gezählt. Nicht-spezifische Aktivität wurde als Radioaktivität definiert, die nach Inkubation von Proben mit Puffer allein (kein Enyzm) auf den Filtern zurückgehalten wurde. Spezifische enzymatische Aktivität (Enzym plus Puffer) wurde als Gesamtaktivität minus nichtspezifische Aktivität definiert. Die Konzentration einer Verbindung, die die spezifische Aktivität um 50% inhibierte (IC50), wurde auf der Basis der Inhibierungskurve bestimmt.
  • Die Src (das transformierende Gen des Rous-Sarkoma-Retrovirus)-Familie von Nicht-Rezeptorproteinkinasen, die alle eine SH2-Domäne enthalten, ist in einer Reihe von cellulären Signalübertragungswegen involviert. Zum Beispiel ist Src bei der Wachstumsfaktor-Rezeptorsignalübertragung; der Integrin-vermittelten Signalübertragung; der T- und B-Zellaktivierung und Osteoklastenaktivierung involviert. Es ist bekannt, dass die Src-SH2-Domäne an mehrere Schlüssel-Rezeptor- und -Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen bindet, z. B. an Tyrosinkinasen, die Rezeptoren für PDGF, EGF, HER2/Neu (eine Oncogenform von EGF), FGF, fokale Adhäsionskinase, p130-Protein und p68-Protein haben. Außerdem wurde gezeigt, dass pp60c-Src bei der Regulation der DNA-Synthese, Mitose und anderer cellulärer Aktivitäten involviert ist.
  • Somit wäre es nützlich, Verbindungen zu haben, die die Bindung von Proteinen, die eine SH2-Domäne enthalten, an verwandte phosphorylierte Proteine inhibieren, da die Inhibierung einer Bindung von Proteinen, die eine SH2-Domäne enthalten, an verwandte phosphorylierte Proteine verwendet werden kann, um proliferative Erkrankungen, wie Krebs, Osteoporose, Entzündung, Allergie, Restenose und kardiovaskuläre Erkrankung, zu behandeln, die alle auf einer Signaltransduktion beruhen, welche Proteine involviert, die eine SH2-Domäne enthalten, die während des cellulären Signalübertragungsprozesses an phosphorylierte Proteine binden.
  • Der Assay, der verwendet wird, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber cellulärer Src-Proteinkinase (c-Src) zu bestimmen, wird wie folgt durchgeführt:
    c-Src-Kinase wird aus Lysaten von Baculovirus-infizierten Insektenzellen gereinigt, wobei ein monoklonaler Antipeptid-Antikörper verwendet wird, der gegen die N-terminalen Aminosäuren (Aminosäuren 2–17) von c-Src gerichtet ist. Der Antikörper, der kovalent an 0,65 μm-Latex-Beads gebunden ist, wird zu einer Suspension von Insektenzelllysepuffer, bestehend aus 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM Natriumvanadat, 1 mM PMSF, je 1 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, gegeben. Insektenzelllysat, das c-Src-Protein enthält, wird mit diesen Beads für 3 bis 4 Stunden bei 4°C unter Drehung inkubiert. Am Ende der Lysatinkubation werden die Beads dreimal in Lysepuffer gespült, in Lyse- Puffer, der 10% Glycerin enthält, resuspendiert und gefroren. Diese Latexbeads werden aufgetaut, dreimal in Assaypuffer (40 mM Tris, pH 7,5, 5 mM μgCl2) gespült und in demselben Puffer suspendiert. In eine Millipore-96 Well-Platte mit einem 0,65 μm-Polyvinyliden-Membranboden werden die Reaktionskomponenten gegeben: 10 μl c-Src-Beads, 10 μl 2,5 mg/ml Poly-GluTyr-Substrat, 5 μM ATP, enthaltend 0,2 μCi markiertes 32P-ATP, 5 μl DMSO, enthaltend Inhibitoren oder Lösungsmittel als Kontrolle, und Puffer, um auf das Endvolumen von 125 μl einzustellen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durch Zusatz des ATP gestartet, 10 Minuten später durch Zusatz von 125 μl 30% TCA, 0,1 M Natriumpyrophosphat für 5 Minuten auf Eis gequencht. Die Platte wird dann filtriert und die Wells werden mit zwei 250 μl-Aliquots von 15% TCA, 0,1 M Pyrophosphat gewaschen. Die Filter werden dann gestanzt, in einem Flüssigkeit-Szintillationszähler gezählt und die Daten werden bezüglich der inhibitorischen Aktivität im Vergleich zu einem bekannten Inhibitor, z. B. Erbstatin, untersucht. Das Verfahren ist auch in J. Med. Chem., 1994; 37: 598–609, beschrieben.
  • Die Inhibierungsaktivität der Verbindungen in den Beispielen 7 und 8 wurden auch unter Verwendung des Dissociated Enhanced Lanthanide Fluorimmuno Assay (DELFIA) (Frank Loganzo und Carolyn Harady. A sensitive, time-resolved fluorometric assay for the detection of inhibitors of phosphotyrosine kinases. American Biotechnology Laboratory, Dezember 1998) evaluiert. DELFIA-Platten (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) wurden über Nacht mit Poly-Glu Tyr (4:1) (Sigma, St. Louis, MO) bei Raumtemperatur beschichtet, gewaschen (DELFIA-Waschreagens, EG&G Wallac) und mit 1 μl Inhibitorverdünnung oder DMSO-Träger als Kontrolle pro Well betüpfelt. In einigen Fällen wurden Kinase vor der Analyse autophosphoryliert, indem 45 Minuten bei 4°C in Gegenwart von 4 mM ATP und 25 mM MgCl2 inkubiert wurde. Eine typische 100 μl-Kinase-Assay-Reaktion enthielt 20 mM Tris (pH 7,5), 20 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 5 mM DTT, 200 μM ATP und Proteaseinhibitoren (EDTA-freie Proteaseinhibitorcocktail-Minitabletten, Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN), 40 μM ATP und eine geeignete Konzentration an Inhibitor. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Platten wurden gewaschen, 30 Minuten bei Raumtemperatur blockiert (0,5% Rinderserumalbumin in DELFIA-Assaypuffer, EG&G Wallac) und gewaschen. Einhundert Mikroliter Europium-konjugierter Antiphosphosphotyrosin-Antikörper in DELFIA-Assaypuffer wurden in jedes Well gegeben. Die Platten wurden für 1 Stunde inkubiert und dekantiert. 100 μl DELFIA-Verstärkungslösung (EG&G Wallac) wurde zugesetzt und eine Zeit-aufgelöste Fluoreszenz der Reaktionen unter Verwendung eines VICTOR2 1420 Multilabel Counters (EG&G Wallac) bestimmt. Verbindungen wurden von 10 bis 0,0001 μM getestet. c-Src (Upstate Biotechnoloy, Lake Placid, NY) wurde mit 3 Einheiten pro Reaktion verwendet. Die Kinasedomänen aus FGFR-1, VEGFR-2, Lck und PDGF wurden aus baculoviralen Vektorexpressionssystemen gereinigt und in den Assays mit 20 nM verwendet. Die Resultate für die Inhibierungsaktivität der Verbindungen der Beispiele 7 und 8 sind in Tabelle 1 gezeigt.
    Beispiel FGFR (IC50 = μM) (VEGF-2) (IC50 = μM) PDGF (IC50 = μM) Lck (Ki = μM) c-Src (IC50 = μM)
    7 6,04 > 50 10,57
    8 1,22 0,35 > 50 > 4 > 4
  • Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von zellproliferativen Störungen, die die Angiogenese betreffen, nützlich und wurden in einem in vitro-Assay an humanen Nabelschnurvenenendothelzellen evaluiert. Der unten beschriebene Assay wird verwendet, um die antiproliferativen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf humane Nabelschnurvenenendothelzellen zu bestimmen.
  • Zelluläre Proliferationsassays
  • Humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVEC) (Clonetics, Palo Alto, CA) wurden mit 2000 Zellen pro Well in Wachstumsmedium, das 2% Serum enthielt, (EGM, Clonetics) ausgesät und über Nacht anheften gelassen (37°C, 5% CO2, 100% Feuchtigkeit). C6-Rattengliomzellen (ATCC) wurden mit 600 Zellen pro Well ausgesät und in F10-Medium (Gibco, Gaithersburg, MD), supplementiert mit 15% Pferdeserum, 2,5% fötalem Rinderserum und 1 mM Glutamin, inkubiert. Humane A90-Eierstockzellen (Dr. Kent Crickard, SUNY/AB Medical School) wurden mit 600 Zellen pro Well in RPMI 1640 (GIBCO) plus 10% fötales Rinderserum ausgesät. Die Platten wurden über Nacht (37°C, 5% CO2, 100% Feuchtigkeit) inkubiert, um die Zellen anheften zu lassen. Verdünnungen der Testverbindung wurden zu den geeigneten Wells gegeben und die Inkubation wurde für 4 weitere Tage fortgesetzt. Monolager wurden in 10% Trichloressigsäure (30 Minute bei 4°C) fixiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und mit Sulforhodamin B (0,075% in 1% Essigsäure) gefärbt. Die Platten wurden in 1% Essigsäure gewaschen und der gebundene Farbstoff wurde in 100 μl ungepufferter TRIS-Base solubilisiert. Die Extinktion wurde bei 540 nm unter Verwendung einer Referenzfilterwellenlänge von 630 nm gemessen. Die Inhibitorwirksamkeit (IC50) wurde aus den absorbierten Messungen bestimmt. Sulforhodamin B und TRIS sind von Sigma Chemical Co. Essigsäure und Trichloressigsäure sind von Mallinckrodt AR.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in herkömmlicher Weise formuliert werden, um zweckdienliche Dosierungsformen zur Abgabe an Säuger auf verschiedenen Wegen, einschließlich oral, parenteral (d. h. subkutan, intravenös und intramuskulär), transdermal, z. B. Hautpflaster mit langsamer Freisetzung oder Creme, wie auch Abgabevorrichtungen mit langsamer Freisetzung, z. B. osmotische Pumpen, Suppositorien und bukkale Versiegelungen, bereitzustellen. Die folgenden Beispiele erläutern näher, wie die Verbindungen in einfacher Weise formuliert werden.
  • BEISPIEL 9
  • 50 mg-Tablette-Formulierung
    Pro Tablette Pro 10.000 Tabletten
    0,050 g 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on 500 g
    0,080 g Lactose 800 g
    0,010 g Maisstärke (für Mischung) 100 g
    0,008 g Maisstärke (für Paste) 80 g
    0,148 g 1480 g
    0,002 g 20 g
    0,150 g Magnesiumstearat (1%) 1500 g
  • Das Pyridotriazin, Lactose und die Maisstärke (für Mischung) werden zur Gleichmäßigkeit gemischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, um eine Paste zu bilden. Diese Paste wird verwendet, um die gemischten Pulver zu granulieren. Das nasse Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 passiert und bei 80°C getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein Sieb Nr. 16 passiert. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat leitfähig gemacht und in einer herkömmlichen Tablettiermaschine zu Tabletten verpresst. Die Tabletten wie auch alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Krebs, wie Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Colonkrebs, Pankreaskrebs, Melanom, Ösophaguskrebs, Hirnkrebs, Kaposi-Sarkom und Lymphom und Proliferation der glatten Muskeln verwendbar. Besondere Beachtung wird der Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom, humanem Blasenkarzinom mit niedrigem Grad und humanem colorektalem Krebs geschenkt.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung einer oralen Suspension
    Ingrediens Menge
    7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on 500 mg
    Sorbitlösung (70% N.F.) 40 ml
    Natriumbenzoat 150 mg
    Saccharin 10 mg
    Kirscharoma 50 mg
    Destilliertes Wasser qs 100 ml
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Pyridotriazin wird darin suspendiert. Das Saccharin, Natriumbenzoat und Aromamittel werden zugesetzt und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 5 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung einer parenteralen Lösung
  • In eine Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zur Injektion werden 20,0 g 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on unter Rühren suspendiert. Nachdem die Suspension vollständig ist, wird der pH mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf 1000 ml gebracht. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen abgefüllt, von denen jede 2,0 ml enthält (stellt 40 mg der erfindungsgemäßen Verbindung dar), und sie werden unter Stickstoff versiegelt.
  • BEISPIEL 12
  • Suppositorien
  • Ein Gemisch aus 400 mg 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on und 600 mg Theobroma-Öl wird bei 60°C zur Gleichmäßigkeit gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und in einer spitz zulaufenden Form härten gelassen, wodurch ein 1 g-Suppositorium bereitgestellt wird.
  • BEISPIEL 13
  • Formulierung mit langsamer Freisetzung
  • Fünfhundert Milligramm 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on werden in ein Hydrochloridsalz umgewandelt und in eine osmotische Pumpe mit der Bezeichnung Oros zur kontrollierten Freisetzung für die Behandlung von Atherosklerose gegeben.
  • BEISPIEL 14
  • Hautpflaster-Formulierung
  • Fünfzig Milligramm 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on werden mit 50 mg Propylenglykolmonolaurat in einem Polydimethylsiloxankleber vermischt. Das Gemisch wird auf eine elastische Folie geschichtet, die mit einer Kleberformulierung von Polybuten, Polyisobutylen und Propylenglykolmonolaurat hergestellt ist. Die Schichten werden zwischen zwei Schichten einer Polyurethanfolie gelegt. Ein Trennpapier wird auf die Klebeoberfläche geklebt und wird vor Auftragung auf die Hautoberfläche entfernt. Das Propylenglykolmonolaurat dient als ein die Permeation verstärkendes Mittel.
  • ANDERE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Aus der obigen Offenbarung und den obigen Beispielen und aus den folgenden Ansprüchen werden die wesentlichen Merkmale der Erfindung leicht ersichtlich. Beispiele umfassen eine offenbarte Verbindung, die durch Addition oder Entfernung einer Schutzgruppe modifiziert ist, oder einen Ester, ein pharmazeutisches Salz, Hydrat, eine pharmazeutische Säure oder ein pharmazeutisches Amid einer offenbarten Verbindung.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00390001
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin: W für NH, S, SO oder SO2 steht; X für N steht; Z für O, S oder NR10 steht, jedes von R1, R2 und R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nAr, COR4, (CH2)n-C3-C5-Heteroaryl, (CH2)n-C3-C6-Heterocyclyl, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkenyl, worin n 0–6 ist und die (CH2)n-Ar-, (CH2)n-Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit bis zu 5 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus NR5R6, N(O)R5R6, NR5R6R7Y, C1-C4-Alkyl, Phenyl, (CH2)n-Heteroaryl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Thiol, C1-C4-Thioalkyl, Halogen, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2NR5R6, SO2R5, SO3R5, PO3R5, C1-C5-Aldehyd, Nitril, Nitro, C3-C6-Heteroaryloxy, T(CH2)mQR4,
    Figure 00400001
    NHC(O)T(CH2)mQR5, T(CH2)mC(O)NR5NR6 und T(CH2)mCO2R5, worin jedes von m, m' und m'' unabhängig 1–6 ist, T für O, S, NR7, N(O)R7, NR7R9Y oder CR7R11 steht und Q für O, S, NR11, N(O)R11 oder N11R8Y steht; worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, wie sie oben definiert sind oder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Thio, -COOR7 und T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht; R3 und R9 jeweils OH, NR12R13, COOR12, OR12, CONR12R13, (CH2)nCOR12, (CH2)nCOOR12, Halogen, SO2NR12R13, SO3R12, PO3R12, T'(CH2)mQ'R4,
    Figure 00400002
    oder wie oben für R2 definiert sind, worin T' und Q' wie oben für T und Q definiert sind; R4, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, substituiert wie oben definiert, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, N(C1-C6-Alkyl)1 oder 2, (CH2)nAr, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocyclyl und C3-C6-Heteroaryl, worin Ar-Gruppen sind Phenyl, 1-Naphthyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die unabhängig wie oben definiert sind oder ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Thio, Thio-C1-C10-alkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR5R6, CONR5R6 und T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T für O, S, NR4, N(O)R4, NR5R6Y oder CR4R5 steht, Q für O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y steht, worin R4, R5 und R6 wie oben beschrieben sind, und R7 für H, C1-C10-Alkyl oder substituiertes C1-C10-Alkyl steht, oder R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Stickstoff, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, Sauerstoff, Schwefel und Schwefel, substituiert mit C1-C10-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist, enthält; oder wenn R5 und R6 oder R7 und R8 oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, dieser Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, OH, OR14, NR14R15, (CH2)mOR14, (CH2)mNR14R15, T''-(CH2)mQ''R14, CO-T''-(CH2)mQ''R14, NH(CO)T''(CH2)mQ''R14, T''-(CH2)mCO2R14 oder T''(CH2)mCONR14R15, worin T'' und Q'' wie oben für T und Q definiert sind; R8 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht; und Y ein Halogen-Gegenion ist; und worin „Heteroaryl-" oder „C3-C9-Heteroaryl"-Gruppen 3 bis 9 Ringatome haben, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, oder Heteroaryl ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 3-Benzothienyl, 2-Furanyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Pyridyl; worin „Heterocyclyl" oder „C3-C6-Heterocyclyl" eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, trägt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W NH ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z NR10 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z O ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, worin R1 C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C1-C10-Alkyl, substituiertes C1-C10-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist, wobei die Substituenten der obigen substituierten Gruppen wie in Anspruch 1 für Cycloalkyl, Alkyl, Ar bzw. Heteroaryl definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 4, worin R2 C1-C10-Alkyl, substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder substituiertes C3-C10-Cycloalkyl ist, wobei die Substituenten der substituierten Gruppen wie in Anspruch 1 für Alkyl bzw. Cycloalkyl definiert sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, worin R9 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, worin R3 Wasserstoff, C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Pyridyl ist, wobei die Substituenten der substituierten Gruppen wie in Anspruch 1 für Cycloalkyl, Alkyl, Ar und Heteroaryl definiert sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin W S, SO oder SO2 ist.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von Pharmazeutika (pharmaceuticals) für die Behandlung von Krebs.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 5-Cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-8-methyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)benzolsulfonamid; 4-(5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)benzolsulfonamid; 5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 4-[4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]piperazin-1-carbonsäureamid; 5-Cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 4-[4-(5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]piperazin-1-carbonsäureamid; 5-Cyclopentyl-3-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 4-[4-(5-Cyclopentyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carbonsäureamid; 5-Cyclopentyl-3-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)phenylamino]-8-methyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 4-[4-(5-Cyolopentyl-8-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-3-ylamino)phenyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-carbonsäureamid; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2,6-Dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-3-pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-cyclopentyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-[4-(2-Diethylaminoethoxy)phenylamino]-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)phenylamino]-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(2,6-dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamio)-7-(3,5-dimethoxy-2-methylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxy-2,6-dimethylphenyl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3,5-Dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-7-(2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-(3-Chlor-2,6-dimethoxypridin-4-yl)-5-cyclopentyl-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-3-(4-diethylaminobutylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on; 7-Acetyl-5-cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-8-methyl-6-oxo-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5,6-dihydropyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-7-carbonsäureethylester; 7-Acetyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-phenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-yl-cyclohexylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(4-dimethylaminocyclohexylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Brom-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Brom-5-cyclopentyl-8-methyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Benzyl-5-cyclopentyl-3-(1-propylpiperidin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-Benzyloxy-5-cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-ethyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-7-propoxy-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-7-o-tolylamino-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(4-methoxyphenylamino)-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 5-Cyclopentyl-7-(2-ethoxyethoxy)-3-(4-piperazin-1-ylphenylamino)-5H-pyrido[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on; 7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-3-(pyridin-4-ylamino)-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on und 3-(4-Diethylaminobutylamino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-5H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-triazin-6-on.
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