KR100723854B1 - 4,5-아졸로-옥신돌 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112006070890510-pat00001
(식 중, R1, R2, Y, Z 및 a 는 본 명세서에 나타낸 의미를 가짐)
의 신규의 4,5-아졸로-옥신돌은 싸이클린-의존성 키나제(CDKs), 특히 CDK2를 억제하고, 세포 증식성 장애, 특히 암의 치료 또는 제어에 유용하다.
4,5-아졸로-옥신돌, 세포 증식성 장애

Description

4,5-아졸로-옥신돌{4,5-AZOLO-OXINDOLES}
제어되지 않는 세포 증식은 암의 특징이다. 암성 종양 세포는 전형적으로 세포 분열 주기를 직접 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 일정 형태의 손상을 갖는다.
싸이클린-의존성 키나제 (CDKs) 는 세포 주기 제어에 결정적인 효소이다. 예를 들면, 문헌 [Coleman 등, "Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases," Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol.32, 1997, pp.171-179] 을 참고할 수 있다. 이러한 효소는, G1 기로부터 S 기(활성적인 DNA 합성 주기)까지의 진행, 또는 G2 기로부터, 활성적인 유사분열 및 세포 분열이 발생하는 M 기까지의 진행과 같은 세포 주기의 상이한 기간의 이동을 조절한다. 예를 들면, 이러한 주제의 논문 [Science, vol.274, 1996. 12. 6. 일자, pp 1643-1677] 을 참고할 수 있다.
CDKs 는 촉매 CDK 서브유닛 및 조절 싸이클린 서브유닛으로 구성된다. 싸이클린 서브유닛은 CDK 활성의 주요 조절자이며, 각각의 CDK 가 싸이클린, 예를 들 면, 싸이클린 A의 특이적인 서브세트와 상호작용한다 (CDK1, CDK2). 상이한 키나제/싸이클린 쌍이 세포 주기의 특이적 단계를 통한 진행을 조절한다. 예를 들면, 상기 Coleman 을 참고로 할 수 있다.
세포 주기 제어 시스템에서의 이상은 암성 세포의 제어되지 않은 성장에 포함되어 왔다. 예를 들면, Kamb, "Cell-Cycle Regulators and Cancer," Trends in Genetics, vol. 11, 1995, pp. 136-140; 및 상기 Coleman 을 참고로 할 수 있다. 덧붙여, CDK 또는 그들의 조절자를 코딩하는 유전자에서의 변화 또는 그 발현에서의 변화가 많은 종양에서 관찰되어 왔다. 예를 들면, Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol.7, pp.865-887 (1998), 및 본 명세서에 인용된 참고문헌을 참고할 수 있다. 그러므로, 항-증식 치료제로서 CDK 를 억제하는 화합물의 사용을 효과적으로 하는 광범위한 문헌이 있다. 예를 들면, Xiong 등의 미국 특허 번호 5,621,082; EP 0 666 270 A2; WO 97/16447; 및 상기 Coleman 에 인용된 참고 문헌, 특히 참고 문헌 번호 10 을 참고로 할 수 있다. 그러므로, CDK 키나제 활성의 화학적 억제제를 동정하는 것이 바람직하다.
특히, 용이하게 합성될 수 있고, 하나 이상의 유형의 종양을 치료하기 위해, 하나 이상의 CDKs 또는 CDK/싸이클린 복합체를 억제하는 데에 효과적인 작은 분자 화합물을 동정하는 것이 바람직하다.
티로신 키나제 억제를 통해 비정상적인 세포 증식을 조절하는 데에 유용하다고 주장되고 있는 인돌리논(옥신돌로도 알려짐) 화합물이 WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 (티로신 키나제 억제제), 및 WO 98/50356 (단백질 키나제 활성의 모듈레이터로서 2-인돌리논 유도체) 에 개시되어 있다. 옥신돌 유도체는 또한 다양한 다른 치료적 용도를 위해 기재되었다 [5,206,261 (뇌기능 개선); WO 92/07830 (펩티트 길항제); EP 580 502 A1 (산화방지제)].
용이하게 합성되고, 특히, CDKs 의 조절을 통해, 하나 이상의 유형의 종양의 치료를 위한 작은 분자 화합물에 대한 계속적인 요구가 있다. 그러므로, 본 발명의 목적은 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 싸이클린-의존성 키나제(CDKs), 특히 CDK2 를 억제하는 신규 4,5-아졸로-옥신돌에 대한 것이다. 상기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 전구약은 세포 증식 장애, 특히 암의 치료 또는 제어에 유용한 항-증식제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방, 특히 고체 종양의 치료 또는 제어를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방 및 결장 종양의 치료 또는 제어에 유용하다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 합성에 유용한 신규 화합물에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112006070890510-pat00002
의 4,5-아졸로-옥신돌 및 화학식 I 의 화합물의 전구약 및 제약학적 활성 대사물; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이고, 식 중
R1 은 수소, -OR3, -COR3, -COOR3, -CONR4R5, -NR4R5 ;
저급 알킬[하나 이상의 (b), 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
시클로알킬[하나 이상의 (b), 저급 알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
헤테로환[하나 이상의 (b), 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 시클로알킬은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
아릴[하나 이상의 (b), -NO2, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 기로 임의 치환됨)], 또는
헤테로아릴[하나 이상의 (b), -NO2, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)]이고;
(b)는 -OR3, -NR4R5, 할로겐, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -CONR4R5, -CN, -SO2R3, -SO2NR4R5 이며;
R2 는 수소, -OR3, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -OCOR3, -CONR4R5, 할로겐, -CN, 퍼플루오로알킬, -NR4R5, 또는 저급 알킬(하나 이상의 -OR3, -OCOR3, 및 -NR4R5 로 임의 치환됨)이고;
R3 는 수소,
저급 알킬[하나 이상의 (c), 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
시클로알킬[하나 이상의 (c), 저급 알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
헤테로환[하나 이상의 (c), 시클로알킬, 저급 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 시클로알킬 및 저급 알킬은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
아릴[하나 이상의 (c), -NO2, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)], 또는
헤테로아릴[하나 이상의 (c), -NO2, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)]이고;
(c)는 -OR7, -COOR6, -COR6, -CONR4R5, -NR4R5, -SO2R6, -SO2NR4R5 이며;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로
수소, -COR6, -COOR6, -CONR6R8,
저급 알킬[하나 이상의 (d), 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
시클로알킬[하나 이상의 (d), 저급 알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
헤테로환[하나 이상의 (d), 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)],
아릴[하나 이상의 (d), -NO2, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 기로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 기로 임의 치환됨)], 또는
헤테로아릴[하나 이상의 (d), -NO2, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 시 클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 각각 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 R12 로 임의 치환됨)]이고;
(d)는 -OR7, -COOR6, -COR6, -CONR6R7, -NR6R7, -SO2R6, -SO2NR6R7 이거나;
이와는 달리, -NR4R5 는 3 내지 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하며, 이 고리는 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 저급 알킬, -OR7, -COR6, -COOR6, -CONR6R8, 및 -NR7R8 로 임의 치환되며;
R6 는 수소 또는 저급 알킬(하나 이상의 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴, -OR8, 및 -NR7R8 로 임의 치환됨)이고;
R7 은 수소, -COR8, -CONR9R8, 또는 저급 알킬(R11 로 임의 치환됨)이고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R11 은 -OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -N(COR8)R9, -SO2R8, 또는 -SO2NR8R9 이고;
R12 는 -OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -N(COR8)R9, -SO2R8, -SO2NR8R9, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 퍼플루오로알킬이고;
X 는 =N- 또는 =C(R5)- 이고;
Y 및 Z 는 각각 독립적으로 N, O, 또는 S 이되; 단 Y 및 Z 중 하나 이상은 N 이며; 또한 Y 및 Z 모두가 N 일 경우, 그 중 하나는 하나 이상의 -OR7, -NR4R5, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환되는 저급 알킬로 치환될 수 있고;
a 는 Y-C 또는 Z-C 의 이중결합이다.
본 명세서에서 사용되는, 하기 용어들은 하기 정의를 갖는다.
"아릴" 은 5 내지 10 개의 원자를 갖고, 1 또는 2 개의 고리로 구성되는 방향족기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 1- 또는 2-나프틸이 포함된다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하고, 일부 또는 전부 포화된 비방향족 고리형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 유의적으로, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 증식을 현저히 억제하고/하거나 분화를 방지하는, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약 또는 대사물의 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴" 기는 5 내지 10 개의 원자를 갖고, 하나 또는 2 개의 고리를 가지며, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 기이다. 헤테로 아릴기의 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴이 있다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자이다.
"헤테로환" 은 한 개 또는 두 개의 고리 및 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 테트라히드로퀴놀릴과 같은 3- 내지 10-원의, 일부 또는 전부 포화된 비방향족 탄화수소기를 의미한다.
"IC50" 은 측정된 특이적 활성의 50 % 를 억제하는 데에 요구되는 특정한 4,5-아졸로-옥신돌의 농도를 의미한다. IC50 은 특히 하기 실시예 47 에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
"저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 저급 알킬기로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고, 적당한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산부가염 또는 염기부가염을 의미한다. 산부가염 샘플로서, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도되는 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부 유도되는 것들이 포함된다. 염기부가산 샘플로서, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 및 예를 들면, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도되는 것들이 포함된다.
제약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 전구약 등과 같은 "제약학적으로 허용가능한" 은 약리학적으로 허용가능하고, 특정 화합물이 투여되는 대상에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"제약학적으로 활성인 대사물" 은 제약학적으로 허용가능하고 유효한 화학식 Ⅰ의 화합물의 대사 생성물을 의미한다.
"전구약" 은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해, 화학식 Ⅰ의 화합물 중 임의의 것, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약은 대상에 투여시 불활성이지만, 생체내에서 화학식 Ⅰ의 활성 화합물로 전환될 수 있다.
치환된 알킬에서와 같이 "치환된" 은, 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 따로 표시되지 않는한, 치환기는 명시된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R5 는 수소이다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 다른 구현예에서, R1 은 수소, -NR4R5,
저급 알킬[하나 이상의 R11, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 시클로알킬 및 헤테로환은 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 R12 로 임의 치환됨)],
시클로알킬[하나 이상의 R11, 저급 알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 헤테로환은 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 R12 로 임의 치환됨)],
헤테로환[하나 이상의 R11, 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 시클로알킬은 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 R12 로 임의 치환됨)],
아릴[하나 이상의 R12, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 아릴, 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬, 시클로알킬 및 헤테로환은 R11 로 임의 치환되고, 헤테로환 및 헤테로아릴은 R12 로 임의 치환됨)], 또는
헤테로아릴[하나 이상의 R12, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로환, 및 아릴로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬 및 시클로알킬은 R11 로 임의 치환되고, 헤테로환 및 아릴은 R12 로 임의 치환됨)]이다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 다른 구현예에서, R2 는 수소, -OR3, -NR4R5, 또는 저급 알킬(하나 이상의 -OR3, -NR4R5 로 임의 치환됨)이다.
화학식 I 의 화합물의 더 바람직한 구현예에서, R1 은 수소, -NR4R5,
저급 알킬[하나 이상의 R11, 헤테로환, 아릴 및 헤테로아릴로 임의 치환됨(여기서, 헤테로환은 R11 로 임의 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 R12 로 임의 치환됨)],
아릴[하나 이상의 R12 및 저급 알킬로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬은 추가로 R11 로 임의 치환됨)], 또는
헤테로아릴[하나 이상의 R12 및 저급 알킬로 임의 치환됨(여기서, 저급 알킬은 추가로 R11 로 임의 치환됨)]이고;
R2 는 수소, OR8, 또는 저급 알킬(하나 이상의 -OR8 및 -NR8R9 로 임의 치환됨)이다.
화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 구현예에서, Y 및 Z 는 모두 N 이다. 다른 측면에서, 본 발명은 Y 및 Z 중 하나가 질소이고 다른 하나가 산소 또는 황인 화학식 I 의 화합물을 가리킨다.
바람직한 화학식 I 의 화합물로는,
R1 이 수소 또는 저급 알킬(상기에서 구체화한 것처럼 임의 치환됨)인 화합물;
R1 이 아릴, 특히 페닐(상기에서 구체화한 것처럼 임의 치환됨)인 화합물;
R1 이 -NR4R5 [여기서, R4 와 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 저급 알킬임(상기에서 구체화한 것처럼 임의 치환됨)]인 화합물; 및
R1 이 -NR4R5 [여기서, R4 와 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아릴, 특히 페닐임(상기에서 구체화한 것처럼 임의 치환됨)]인 화합물을 들 수 있다.
본 명세서에 개시되고 상기 화학식에 포함되는 화합물은 호변현상 (tautomerism) 또는 구조 이성질현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 임의의 호변체 (tautomer) 또는 구조 이성질체 형태, 또는 상기 형태의 혼합물을 포함하고, 상기에 도시한 화학식으로 이용되는 임의의 호변체 또는 구조 이성질체 형태에 한정되지는 않는다.
화학식 I 의 화합물을 당 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 화합물을 합성하는 적절한 방법은 하기 실시예에서 제공된다. 통상, 상기 화합물은 하기 도식에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
단계 A:
Figure 112006070890510-pat00003
단계 B:
Figure 112006070890510-pat00004
단계 C:
Figure 112006070890510-pat00005
단계 D:
Figure 112006070890510-pat00006
단계 E:
Figure 112006070890510-pat00007
방법 2:
Figure 112006070890510-pat00008
방법 3:
Figure 112006070890510-pat00009
방법 4:
단계 A:
Figure 112006070890510-pat00010
단계 B:
Figure 112006070890510-pat00011
단계 C:
Figure 112006070890510-pat00012
상기 방법 1 내지 3 에서, Y 및 Z 는 모두 N 이다. 방법 4 에서, Y 및 Z 중 하나는 N 이고, 다른 하나는 O 또는 S 이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 전구약, 또는 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 전구약의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 제약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 상기는 또한 예를 들어 좌약 형태로 직장 투여되거나, 예를 들어 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 상기 화합물의 전구약, 또는 그의 염을 포함하는 본 발명의 제약학적 조성물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 종래의 혼합법, 캡슐화법, 용해법, 과립화법, 에멀젼화법, 엔트래핑(entrapping)법, 당의정-제조법, 또는 동결건조법으로 제조할 수 있다. 상기 제약학적 제제는 치료적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염을, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용 담체로 사용할 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐용으로 적절한 담체는 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴(poll)이다. 활성 물질의 성질에 따라, 통상 경질 겔라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다. 주사용으로 적절한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약용으로 적절한 담체는 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 폴리올이다.
제약학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착향제, 삼투압을 다양하게 하는 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 상기는 또한 화학식 I 의 성분 이외에 추가의 다른 활성 성분을 포함하면서, 치료적으로 가치있는 다른 물질을 포함할 수 있다.
상기에 언급한 것처럼, 화학식 I 의 화합물, 그의 전구약, 및 그의 염, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제형물은 예를 들어 유방 및 결장 종양과 같은 고체 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질환의 증상을 방지하거나, 경감하거나, 개선하거나, 치료하는 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물량을 의미한다. 치료적 유효량은 당업계의 기술로 결정한다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 제한 폭이 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우에 있어서 개별적인 요구조건에 따라 조절될 것이다. 통상, 체중이 약 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1 일 용량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적당하지만, 표시된 경우에는 상한선을 초과할 수도 있다. 1 일 용량은 단일 복용 또는 분배된 복용으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여로는 지속적으로 주입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 상기에 제공된 일반적인 도식과 같은 공지된 기술에 따라 합성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형물의 바람직한 합성 방법을 설명한다.
실시예 1: 일반적인 합성 단계 및 출발 물질
일반적인 방법 A: 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸의 제조:
Figure 112006070890510-pat00013
단계 1:
MeOH (20 mL) 중 니트릴(RCN, 2 g)의 용액(본 실시예에 사용되는 모든 니트릴은 시판되는 공급원으로부터 구할 수 있음)을 0 ℃ (빙수조)로 냉각시키고 HCl 또는 HBr 기체를 혼합액에 버블링(bubbling)했다. 출발 니트릴이 사라지는 것을 TLC 로 관찰했다. 전체 전환 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되는 조물질로 이미데이트를 수득했다.
단계 2:
에탄올(3 mL) 중 디아미노 옥신돌(0.22 mmol, 60 mg) 및 조 이미데이트(4 당량, 0.88 mmol)의 혼합물을 환류하에 가열했다. TLC 로 반응을 관찰했다. 통상 0.5 내지 4 시간 후에 전환이 종결된다. 반응 혼합물을 실온(r.t.)로 냉각시키고, 이어서 1 N HCl 으로 켄칭(quench)시켰다. 생성되는 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제했다.
일반적인 방법 B: 치환된 아미노-벤지미다졸의 제조:
Figure 112006070890510-pat00014
에탄올(2 mL) 중 디아미노 옥신돌(60 mg, 0.22 mmol) 및 이소티오시아네이트(5 당량, 1.1 mmol)의 불균질한 혼합물을 중벽(heavy walled) 유리관에 넣었다. 이어서 커플링 시약 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Fluka)를 실온에서 첨가했다(65 mg, 0.33 mmol). 상기 관을 테플론 나사 마개로 밀봉하고, 가열된 94 내지 98 ℃ 의 유조에 두었다. TLC 로 반응을 관찰했다. 반응 시간은 45 분 내지 12 시간의 범위이다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 만약 침전물이 형성된다면, 하기 단계 1 을 이어서 수행한다. 만약 그렇지 않다면, 하기 단계 2 를 이어서 수행한다.
단계 1: 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 필요하다면, 역상 HPLC 를 사용하여 정제를 수행했다.
단계 2: 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이 상을 분리했다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 생성되는 고체를 흡입 여과로 수거했다. 필요하다면, 생성물을 역상 HPLC 로 정제했다.
출발 물질 1: 5-니트로-2-페닐-벤조티아졸
Figure 112006070890510-pat00015
2-클로로-5-니트로아닐린(2.00 g, 11.8 mmol)(Aldrich), 벤조일 클로라이드(1.98 g, 14.2 mmol)(J. T. Baker), 트리에틸아민("TEA", 1.79 g, 17.7 mmol)(Aldrich), 및 수 개의 4-디메틸아미노피리딘("DMAP", Aldrich) 결정을 0 ℃ 에서 디클로로메탄 100 mL 에 배합했다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 묽은 염산 용액, 물, 중탄산나트륨 포화액, 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시켜 고체 2.57 g 을 수득하고, 이를 순수한 에탄올과 배합하고 환류하에 가열했다. 이어서, 황(310 mg) 및 황화나트륨(2.23 g)의 혼합물을 가열하여(heatgun) 과립성 고체를 형성했다. 상기 고체 혼합물을 환류 에탄올성 혼합물에 첨가하고, 6 시간 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화하고, 물에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 더 정제하지 않고 사용되는 황색 고체 1.52 g 으로 용액 농도를 얻었다.
출발 물질 2: 5-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸
Figure 112006070890510-pat00016
2-아미노-4-니트로페놀(1.00 g, 6.49 mmol)(Aldrich), 트리메틸오르토벤조에이트(1.42 g, 7.79 mmol)(Aldrich), 및 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 50 mg (Aldrich)를 벤젠 30 mL 에 혼합했다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 헥산 30 mL 로 희석하고, 여과했다. 고체 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여, 더 정제하지 않고 사용되는 녹황색 고체 1.30 g (5.42 mmol, 83 %)를 수득했다.
출발 물질 3: 6-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸
Figure 112006070890510-pat00017
2-아미노-5-니트로페놀(1.00 g, 6.49 mmol)(Aldrich), 트리메틸오르토벤조에이트(1.42 g, 7.79 mmol)(Aldrich), 및 p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 50 mg (Aldrich)를 벤젠 30 mL 에 혼합했다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 헥산 30 mL 로 희석하고, 여과했다. 고체 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여, 녹색 고체 1.32 g (5.52 mmol, 85 %)를 수득했다.
출발 물질 4: 6-니트로-2-페닐-벤조티아졸
Figure 112006070890510-pat00018
진한 H2SO4 (10 mL) 중 2-페닐-벤조티아졸(1.05 g, 4.97 mmol)(Lancaster)의 교반 혼합물에 HNO3 (0.35 mL) 및 H2SO4 (1.8 mL)의 용액을 -5 ℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고 EtOAc (3 ×50 mL)로 추출했다. 배합된 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 HgSO4 로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. Hex/EtOAc = 5/1 로 용출하는 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물을 정제하여, 백색 고체 0.802 g (3.13 mmol, 63 %)을 수득했다.
출발 물질 5: (5-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸-4-일)-아세토니트릴
Figure 112006070890510-pat00019
5-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸(300 mg, 1.25 mmol)(출발 물질 2) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴(219 mg, 1.3 mmol)(Aldrich)를 디메틸술폭시드(3.5 mL)에 혼합했다. 분말 수산화칼륨(276 mg, 5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.25 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수에 붓고 진한 염산으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출했다. 배합된 유기 층을 물(2 ×), 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 수득했다. (수율 114 mg, 33 %).
출발 물질 6: (5-니트로-2-페닐-벤조티아졸-4-일)-아세토니트릴
Figure 112006070890510-pat00020
5-니트로-2-페닐-벤조티아졸(1.52 g, 5.94 mmol)(출발 물질 1) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴(1.05 g, 6.26 mmol)(Aldrich)를 디메틸술폭시드(20 mL)에 혼합했다. 분말 수산화칼륨(1.40 g, 25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수에 붓고 진한 염산으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출했다. 배합된 유기 층을 물(2 ×), 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 수득했다. (수율 0.64 g, 37 %).
출발 물질 7: (6-니트로-2- 페닐 - 벤즈옥사졸 -7-일)- 아세토니트릴
Figure 112006070890510-pat00021
DMF (6 mL) 중 포타슘 t-부톡시드(701 mg, 6.25 mmol)의 교반 현탁액에, DMF (20 mL) 중 6-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸(500 mg, 2.08 mmol)(출발 물질 3) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴(366 mg, 2.19 mmol)(Aldrich)의 용액을 -30 ℃ 에서 첨가했다. 이어서 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 1 N 염산 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜, 황색 고체를 수득했다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. (수율 520 mg, 90 %).
출발 물질 8: (6-니트로-2-페닐-벤조티아졸-7-일)-아세토니트릴
Figure 112006070890510-pat00022
DMF (2 mL) 중 포타슘 t-부톡시드(171 mg, 1.53 mmol)(Aldrich)의 교반 현탁액에, DMF (7 mL) 중 6-니트로-2-페닐-벤조티아졸(130 mg, 0.51 mmol)(출발 물질 3) 및 4-클로로페녹시아세토니트릴(89.4 mg, 0.53 mmol)(Aldrich)의 용액을 -30 ℃ 에서 첨가했다. 이어서 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 1 N 염산 수용액으로 0 ℃ 에서 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜, 황색 고체를 수득했다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. (수율 42 mg, 28 %).
출발 물질 9: 1,3-디히드로-4-플루오로-2H-인돌-2-온
Figure 112006070890510-pat00023
6-플루오로-2-니트로벤질 시아나이드(23.10 g, 0.12 mole)(A. Kalir, Synthesis (1987) 514-515 에 따라 제조함)을 MeOH/H2O 10:1 (250 mL)에 용해시키고, 용액을 빙수조에서 식혔다. HBr 기체를 차가운 혼합물에 75 분 동안 버블링했다. 용액을 실온으로 가온되도록 방치하고, 이어서 그의 부피가 반이 되도록 감압하에 농축시켰다. THF (100 mL), 물(100 mL) 및 진한 HCl (6 mL)을 연속적으로 실온에서 첨가하고, 75 분 동안 계속 교반했다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기 층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 물질(20.9 g)을 아세트산(200 mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C (4.33 g)의 존재하에 Parr 장치 내, 50 Psi 에서 2 시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 Celite(등록상표)의 케이크를 통해 여과하고, 이 케이크를 아세트산으로 세척했다. 용액을 감압하에 농축시키고 1 N NaOH (15 mL)을 포함하는 MeOH (300 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaCl/H2O 2:1 (600 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 농축시켰다. 조잔류물을 에테르로 분쇄하여, 순수한 1,3-디히드로-4-플루오로-2H-인돌-2-온 5.8 g (제 1 수득량)을 수득했다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(230-400 메쉬, 헥산 중 40 % 에틸 아세테이트로 용출함) 생성물 1.6 g 을 수득했다(시아나이드로부터의 전체 수율: 41 %).
출발 물질 10: 1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-2H-인돌-2-온
Figure 112006070890510-pat00024
1,3-디히드로-4-플루오로-2H-인돌-2-온(6.29 g, 41.6 mmol)(출발 물질 9)를 진한 H2SO4 100 mL 에 교반하면서 용해시켰다. 상기 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -20 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 H2SO4 10 mL 중 HNO3 2.6 mL (41.6 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가했다. 첨가후, 반응 혼합물을 -20 ℃ 에서 45 분 동안 교반하고(TLC: 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트는 30 분 후 반응의 종결을 나타냈음), 이어서 얼음 및 물 1 L 에 붓고, 에틸 아세테이트 2 ×200 mL 로 추출하고, NaCl 포화액 2 ×200 mL 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 45 ℃, 강화된 진공 하에서 여과 농축시켜 갈색 고체(7.87 g)을 수득했다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화로 갈색 고체(3.94 g)을 수득했다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(230-400 메쉬, 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트로 용출함) 추가의 생성물 1.91 g 을 수득했다. (전체 수율 5.85 g, 71.7 %).
실시예 2: 2-페닐-6,8-디히드로-옥사졸로[4,5-e]인돌-7-온 (A)
Figure 112006070890510-pat00025
(5-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸-4-일)-아세토니트릴(1.10 g, 3.98 mmol)(출발 물질 5)의 용액을 진한 H2SO4/H2O (1/1, 25 mL)에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 생성되는 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 조 산(crude acid)을 수득했다. 환류하에 가열된 아세트산 중 조 산의 용액(10 mL)에 과량의 아연 가루(1.57 g, 24.2 mmol)를 30 분 동안, 또는 반응 용액이 맑아질 때까지 부분적으로(portionwise) 첨가했다. 혼합물을 Celite(등록상표)(Fisher Scientific) 패드로 여과하고, 고온의 DMF 로 세척했다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 현탁시키고, 3 M 염산에서 30 분 동안 교반했다. 불용성 고체 물질을 수거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 2-페닐-6,8-디히드로-옥사졸로[4,5-e]인돌-7-온을 수득했다. (수율 180 mg, 18 %).
실시예 3: 2- 페닐 -6,8- 디히드로 - 티아졸로[4,5-e]인돌 -7-온 (B)
Figure 112006070890510-pat00026
(5-니트로-2-페닐-벤조티아졸-4-일)-아세토니트릴(204.2 mg, 0.692 mmol)(출발 물질 6)의 용액을 진한 H2SO4/H2O (1/1, 3 mL)에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 생성되는 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜, 조 산을 수득했다. 환류하에 가열된 아세트산 중 조 산의 용액(5 mL)에 과량의 아연 가루(0.45 g, 6.92 mmol)를 30 분 동안 부분적으로 첨가했다. 혼합물을 Celite(등록상표) 패드로 여과하고, 고온의 DMF 로 세척했다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔류물을 현탁시키고 3 M 염산에서 30 분 동안 교반했다. 불용성 고체 물질을 수거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 2-페닐-6,8-디히드로-티아졸로[4,5-e]인돌-7-온을 수득했다. (수율 20 mg, 11 %).
실시예 4: 2- 페닐 -6,8- 디히드로 - 옥사졸로[5,4-e]인돌 -7-온 (C)
Figure 112006070890510-pat00027
(6-니트로-2-페닐-벤즈옥사졸-7-일)-아세토니트릴(66 mg, 0.23 mmol)(출발 물질 7)의 용액을 진한 H2SO4/H2O (1/1, 2 mL)에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 생성되는 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 조 산을 수득했다. 환류하에 가열된 아세트산 중 조 산의 용액(3 mL)에 과량의 아연 가루(120 mg, 1.85 mmol)를 30 분 동안 부분적으로 첨가했다. 혼합물을 Celite(등록상표) 패드로 여과하고, 고온의 DMF 로 세척했다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔류물을 현탁시키고, 3 M 염산에서 30 분 동안 교반했다. 불용성 고체 물질을 수거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 2-페닐-6,8-디히드로-옥사졸로[5,4-e]인돌-7-온을 수득했다. (수율 17 mg, 30 %).
실시예 5: 2- 페닐 -6,8- 디히드로 - 티아졸로[5,4-e]인돌 -7-온 (D)
Figure 112006070890510-pat00028
(6-니트로-2-페닐-벤조티아졸-7-일)-아세토니트릴(40 mg, 0.23 mmol)(출발 물질 8)의 용액을 진한 H2SO4/H2O (1/1, 2 mL)에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 생성되는 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켜 조 산을 수득했다. 이어서, 환류하에 가열된 아세트산 중 조 산의 용액(3 mL)에 과량의 아연 가루(88.4 mg, 1.36 mmol)를 30 분 동안 부분적으로 첨가했다. 혼합물을 Celite(등록상표) 패드로 여과하고, 고온의 DMF 로 세척했다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔류물을 현탁시키고 3 M 염산에서 30 분 동안 교반했다. 불용성 고체 물질을 수거하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜, 2-페닐-6,8-디히드로-티아졸로[5,4-e]인돌-7-온을 수득했다. (수율 12 mg, 33 %).
실시예 6: (Z)-6,8- 디히드로 -8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2- 페닐 -7H-피롤로[3,2-e]벤즈옥사졸-7-온 (E)
Figure 112006070890510-pat00029
3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(15 mg, 0.12 mmol)(F. Bellamy et al., J. Chem. Research (S) (1979), 18-19; J. Chem Research (M) (1979) 0101-0116 에 따라 제조함), 피페리딘(3 방울)(Aldrich), 및 2-페닐-6,8-디히드로-옥사졸로[4,5-e]인돌-7-온(25 mg, 0.10 mmol)(실시예 2)을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 그 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 진한 염산으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 아세토니트릴-물 혼합물을 용매로 하여, 조생성물을 역상 HPLC 로 정제했다. (수율 3.6 mg, 8.4 %)
실시예 7: (Z)-6,8- 디히드로 -8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2- 페닐 -7H-피롤로[3,2-e]벤조티아졸-7-온 (F)
Figure 112006070890510-pat00030
3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(11 mg, 0.088 mmol)(Bellamy, 상기), 피페리딘(3 방울)(Aldrich), 및 2-페닐-6,8-디히드로-티아졸로[4,5-e]인돌-7-온(21.4 mg, 0.08 mmol)(실시예 3)을 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 그 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 진한 염산으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고, 아세토니트릴-물을 용매로 사용하여, 조생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 이어서 에탄올로부터 결정화했다. (수율 4.5 mg, 15 %).
실시예 8: (Z)-6,8- 디히드로 -8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2- 페닐 -7H-피롤로[2,3-g]벤즈옥사졸-7-온 (G)
Figure 112006070890510-pat00031
3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(13 mg, 0.105 mmol)(Bellamy, 상기) 및 2-페닐-6,8-디히드로-옥사졸로[5,4-e]-인돌-7-온(17 mg, 0.068 mmol)(실시예 4)를 2-프로판올 중 10 % 피페리딘(Aldrich)의 용액(1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 이 수성 혼합물을 진한 염산으로 산성화했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진 공 내에서 제거하고, 아세토니트릴-물을 용매로 사용하여, 조생성물을 역상 HPLC 로 정제했다. (수율 10 mg, 41 %).
실시예 9: (Z)-6,8- 디히드로 -8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2- 페닐 -7H-피롤로[2,3-g]벤조티아졸-7-온 (H)
Figure 112006070890510-pat00032
3-메톡시피롤-2-카르복스알데히드(13 mg, 0.105 mmol)(Bellamy, 상기) 및 2-페닐-6,8-디히드로-티아졸로[5,4-e]인돌-7-온(20 mg, 0.075 mmol)(실시예 5)을 2-프로판올 중 10 % 피페리딘의 용액(1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 이 수성 혼합물을 진한 염산으로 산성화했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 아세토니트릴-물을 용매로 사용하여 조생성물을 역상 HPLC 로 정제했다. (수율 10 mg, 36 %).
실시예 10: (Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (I)
Figure 112006070890510-pat00033
MeOH (4 mL) 중 1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-2H-인돌-2-온(400 mg, 2.04 mmol)(출발 물질 10)의 용액에, 피롤-2-카르복스알데히드(220 mg, 2.25 mmol)(Aldrich) 및 테트라부틸 암모늄 히드록시드(4.5 mL, MeOH 중 1.0 M 용액)를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl 으로 켄칭시켰다. 황색 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켰다. (수율 510 mg, 92 %).
실시예 11: (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-5-니트로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (J)
Figure 112006070890510-pat00034
(Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(400 mg, 1.46 mmol)(실시예 10)을 THF/EtOH (20 mL/10 mL)에 현탁시켰다. 휴니그 염기(Hunig's base)(디이소프로필에틸 아민, 3.8 mL, 22 mmol)(Aldrich) 및 트리메틸실릴 아지드(1.87 mL, 14.65 mmol)(Aldrich)를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N HCl 으로 켄칭시켰다. 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세척하 고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 적색 고체의 (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-5-니트로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 340 mg, 79 %).
* 실시예 12: (Z)-4,5- 디아미노 -1,3- 디히드로 -3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (K)
Figure 112006070890510-pat00035
(Z)-4-아지도-1,3-디히드로-5-니트로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(340 mg, 1.15 mmol)(실시예 11)을 실온에서 THF(30 mL)에 용해시켰다. 수산화암모늄(0.36 mL)을 첨가하고, 이어서 탄소 상에 중독된 백금의 촉매량(5 % Pt/Cㆍ1/2 S, 50 mg)(Engelhard Industries)을 첨가했다. 반응 혼합물을 Parr 용기 내에서 수소 50 psi 하에 2.5 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 Celite(등록상표)의 케이크로 여과하고, 케이크를 THF 로 2 회 세척했다. 수소화를 촉매, 용매 및 수산화암모늄의 신선한 배치(batch)로 반복했다(50 psi, 2 시간). Celite(등록상표)로 여과한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬, 헥산 중 75 % 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여, (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 160 mg, 58 %).
실시예 13: (Z)-1,3- 디히드로 -4- 플루오로 -3-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (L)
Figure 112006070890510-pat00036
1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-2H-인돌-2-온(5.25 g, 26.8 mmol)(출발 물질 10)를 2-프로판올(Aldrich) 중 1.35 % 피페리딘의 용액 110 mL 에 현탁시켰다. 3-메톡시-2-피롤카르복스알데히드(3.68 g, 29.4 mmol, 1.1 당량)(Bellamy, 상기)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열했다(TLC: 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트). 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물 1 L 에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 강화된 진공하에 50 ℃ 에서 건조시켜서, 오렌지색-갈색 고체의 (Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 6.6 g, 81 %).
실시예 14: (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (M)
Figure 112006070890510-pat00037
(Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(6.60 g, 21.8 mmol)(실시예 13)을 THF 330 mL 및 에탄올 165 mL 에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 디이소프로필에틸아민(56.9 mL, 326 mmol) 및 트리메 틸실릴 아지드(28.6 mL, 218 mmol)(Aldrich)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 하루밤 동안 가열하고, 이어서 얼음 및 1 N HCl 용액의 혼합물 2 L 에 부었다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 50 ℃, 강화된 진공하에서 건조시켜, 암적색 고체의 (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 6.44 g, 90 %).
실시예 15: (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온 (N)
Figure 112006070890510-pat00038
(Z)-4-아지도-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(2.08 g, 6.37 mmol)(실시예 14)을 실온에서 THF (160 mL)에 용해시켰다. 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고, 이어서 탄소 상에 중독된 백금의 촉매량(300 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 Parr 용기 내에서 수소 50 psi 하에 12 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 Celite(등록상표)의 케이크로 여과하고, 케이크를 THF 로 2 회 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬, 헥산 중 75 % 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여, (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 1.44 g, 84 %).
실시예 16: (Z)-2-페닐-8-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (O)
Figure 112006070890510-pat00039
상기 방법 A 를 사용하여, HBr 및 벤조니트릴의 이미데이트(220 mg, 0.88 mmol)(Aldrich 의 벤조니트릴)로부터 (Z)-2-페닐-8-[(1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 58 %).
실시예 17: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로-[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (P)
Figure 112006070890510-pat00040
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 아세토니트릴의 이미데이트(94.6 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로-[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 93 %).
실시예 18: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-페닐-3,6,7,8-테트라 히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (Q)
Figure 112006070890510-pat00041
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 벤조니트릴의 이미데이트(165 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 58 %).
실시예 19: (Z)-4-[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]-벤즈이미다졸-2-일]벤조산 (R)
Figure 112006070890510-pat00042
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 4-시아노벤조산의 이미데이트(191.5 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-4-[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]-벤즈이미다졸-2-일]벤조산을 제조했다. (수율 82 %).
실시예 20: (Z)-2-(2-히드록시페닐)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]- 3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]-벤즈이미다졸-7-온 (S)
Figure 112006070890510-pat00043
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 2-시아노페놀의 이미데이트(166 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-2-(2-히드록시페닐)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 78 %).
실시예 21: (Z)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (T)
Figure 112006070890510-pat00044
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 (4-메톡시페닐)-아세토니트릴의 이미데이트(191.5 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 97 %).
실시예 22: rac-(Z)-2-(1-히드록시-1-페닐-메틸)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2- 일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (U)
Figure 112006070890510-pat00045
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 만델로니트릴의 이미데이트(179 mg, 0.88 mmol)로부터 rac-(Z)-2-(1-히드록시-1-페닐-메틸)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 50 %).
실시예 23: (Z)-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (V)
Figure 112006070890510-pat00046
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 3-(4-히드록시페닐)-프로피오니트릴의 이미데이트(191.5 mg, 0.88 mmol)로부터 (Z)-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 79 %).
실시예 24: (Z)-2-[3-(페닐)프로필]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (W)
Figure 112006070890510-pat00047
상기 방법 A 를 사용하여, HCl 및 4-페닐부티로니트릴의 이미데이트(189.8 mg, 0.88 mmol) 로부터 (Z)-2-[3-(페닐)프로필]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 82 %).
실시예 25: (Z)-2-[N-(3- 메톡시프로필 )아미노]-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (X)
Figure 112006070890510-pat00048
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, 3-메톡시프로필 이소티오시아네이트(15 ㎕)(Lancaster)로부터 (Z)-2-[N-(3-메톡시프로필)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2- 일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 23 %).
실시예 26: (Z)-2-[N-(3,4-메톡시페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (Y)
Figure 112006070890510-pat00049
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, 3,4-디메톡시페닐 이소티오시아네이트 (214.8 mg)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(3,4-메톡시페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 84 %).
실시예 27: (Z)-2-[N-(4-메톡시페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (Z)
Figure 112006070890510-pat00050
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트(182 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(4-메톡시페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 32 %).
실시예 28: (Z)-2-[N-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (AA)
Figure 112006070890510-pat00051
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-메톡시벤질 이소티오시아네이트(197 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 38 %).
실시예 29: (Z)-2-[N-(3-아세틸페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (BB)
Figure 112006070890510-pat00052
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 3-아세틸페닐 이소티오시아네이트(195 mg)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(3-아세틸페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 76 %).
실시예 30: (Z)-4-[[8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8- 테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-벤조산 에틸 에스테르 (CC)
Figure 112006070890510-pat00053
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-에톡시카르보닐페닐 이소티오시아네이트(228 mg) (Transworld)로부터 (Z)-4-[[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-벤조산 에틸 에스테르를 제조했다. (수율 99 %).
실시예 31: (Z)-2-[N-(4-디메틸아미노페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤- 2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (DD)
Figure 112006070890510-pat00054
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-디메틸아미노페닐 이소티오시아네이트 (196 mg)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(4-디메틸아미노페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 76 %).
실시예 32: (Z)-4-[[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (EE)
Figure 112006070890510-pat00055
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-메톡시카르보닐페닐 이소티오시아네이트(212 mg) (Transworld)로부터 (Z)-4-[[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 제조했다. (수율 75 %).
실시예 33: (Z)-2-[N-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아미노]-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (FF)
Figure 112006070890510-pat00056
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-플루오로벤질 이소티오시아네이트(184 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 59 %).
실시예 34: (Z)-2-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (GG)
Figure 112006070890510-pat00057
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸 이소티오시아네이트(246 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]- 8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 78 %).
실시예 35: rac-(Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-페닐에틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (HH)
Figure 112006070890510-pat00058
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, α-메틸벤질 이소티오시아네이트(180 ㎕)(Transworld)로부터 rac-(Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-페닐에틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 31 %).
실시예 36: (Z)-2-[N-(2- 메톡시페닐 )아미노]-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (II)
Figure 112006070890510-pat00059
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 2-메톡시페닐 이소티오시아네이트(182 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(2-메톡시페닐)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 37 %).
실시예 37: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(4-페닐부틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (JJ)
Figure 112006070890510-pat00060
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 4-페닐부틸 이소티오시아네이트(210 mg)(Sigma)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(4-페닐부틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 52 %).
실시예 38: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[(2-테트라히드로푸라닐)메틸]-아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (KK)
Figure 112006070890510-pat00061
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 2-테트라히드로푸르푸릴 이소티오시아네이트(157 mg)(Transworld)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[(2-테트라히드로푸라닐)메틸]-아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 44 %).
실시예 39: (Z)-4-[[8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8- 테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-부탄산 에틸 에스테르 (LL)
Figure 112006070890510-pat00062
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 에틸 이소티오시아네이토-부티레이트(191 ㎕)(Transworld)로부터 (Z)-4-[[8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-7-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-e]인돌-2-일]아미노]-부탄산 에틸 에스테르를 제조했다. (수율 35 %).
실시예 40: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-나프틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (MM)
Figure 112006070890510-pat00063
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 1-나프틸 이소티오시아네이트(204 mg)(Aldrich)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-나프틸)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 65 %).
실시예 41: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[2-(N-피페리디닐)에틸]-아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (NN)
Figure 112006070890510-pat00064
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, 2-피페리디노에틸 이소티오시아네이트 (187 mg)(Transworld)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[2-(N-피페리디닐)에틸]-아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 을 제조했다. (수율 68 %).
실시예 42: (Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (OO)
Figure 112006070890510-pat00065
MeOH (10 mL) 중 1,3-디히드로-4-플루오로-5-니트로-2H-인돌-2-온(1 g, 5 mmol)(출발 물질 10)의 용액에, 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드(612 mg, 5.5 mmol)(Aldrich) 및 테트라부틸 암모늄 히드록시드(11 mL, MeOH 중 1.0 M 용액)(Aldrich)를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 생성되는 녹색 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜서, 녹색 분말의 (Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 1.14 g, 79 %).
실시예 43: (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (PP)
Figure 112006070890510-pat00066
(Z)-1,3-디히드로-4-플루오로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트 로-2H-인돌-2-온(576 mg, 2.0 mmol)(상기 실시예 42)을 THF/EtOH (15 mL/8 mL)에 현탁시켰다. 휴니그 염기(디이소프로필에틸 아민, 5 mL, 30 mmol)(Aldrich) 및 트리메틸실릴 아지드(2.6 mL, 20 mmol)(Aldrich)를 실온에서 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 환류하에 3 시간 20 분 동안 가열했다. 불균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 오렌지색 현탁액을 흡입 여과로 수거했다. 침전물을 에탄올로 세척하고, 진공 오븐 내에서 하루밤 동안 건조시켰다. (수율 490 mg, 79 %).
실시예 44: (Z)-4-아미노-1,3- 디히드로 -3-[(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온 (QQ)
Figure 112006070890510-pat00067
EtOH (10 mL) 중 (Z)-4-아지도-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(160 mg, 0.51 mmol)(상기 실시예 43)의 현탁액에 틴 디클로라이드 디하이드레이트를 실온에서 첨가했다. 불균질한 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 오렌지색 고체를 흡입 여과로 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공 오븐 내에서 하루밤 동안 건조시켜서, (Z)-4-아미노-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 45 mg, 31 %).
실시예 45: (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메틸렌]-2H-인돌-2-온 (RR)
Figure 112006070890510-pat00068
(Z)-4-아미노-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-5-니트로-2H-인돌-2-온(150 mg, 0.48 mmol)(상기 실시예 44)을 실온에서 THF (40 mL)에 현탁시켰다. 수산화암모늄(0.15 mL)을 첨가하고, 이어서 탄소 상에 중독된 백금의 촉매량(50 mg, 5 % Pt/Cㆍ1/2 S)(Engelhard Ind.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 Parr 용기 내에서 수소 50 psi 하에 16 시간 동안 수소화했다. 혼합물을 Celite(등록상표)의 케이크로 여과하고, 케이크를 THF 로 2 회 세척했다. 조물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(230-400 메쉬, THF 중 1 % MeOH/1 % ET3N 으로 용출함)로 정제하여, 암적색 고체의 (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온을 수득했다. (수율 52 mg, 42 %).
실시예 46: (Z)-8-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (SS)
Figure 112006070890510-pat00069
에탄올(1.5 mL) 중 (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(30 mg, 0.1175 mmol)(상기 실시예 45) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(95 mg, 1.18 mmol)(Aldrich)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응을 물로 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 배합된 유기 층을 브라인으로 세척하고, 무수 H2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 오일성 조잔류물을 에테르로 분쇄하고 생성되는 황색 침전물을 흡입 여과로 수거했다. (제 1 수득량; 수율 5 mg, 16 %).
실시예 47: (Z)-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8- 테트라히드로 -피롤로-[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (TT)
Figure 112006070890510-pat00070
에탄올(3 mL) 중 (Z)-4,5-디아미노-1,3-디히드로-3-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2H-인돌-2-온(60 mg, 0.22 mmol)(상기 실시예 15) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(177 mg, 2.2 mmol)(Aldrich)의 혼합물을 환류하에 45 분 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 천천히 첨가하여 침전을 유도했다. 침전물을 흡입 여과로 수거하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 하루밤 동안 건조시켜, (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2- e]벤즈이미다졸-7-온을 수득했다. (수율 48 mg, 99 %).
실시예 48: (Z)-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[4- 페닐 -(2- 메톡시페닐)]아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (UU)
Figure 112006070890510-pat00071
상기 방법 B (단계 1)를 사용하여, [4-페닐-(2-메톡시페닐)] 이소티오시아네이트(265 mg)(Transworld)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-[4-페닐-(2-메톡시페닐)]아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 102 mg, 96 %).
실시예 49: (Z)-2-[N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (VV)
Figure 112006070890510-pat00072
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, (1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸이소티오시아 네이트(212 mg)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 86 mg, 90 %).
실시예 50: (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-나프탈레닐)메틸아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (WW)
Figure 112006070890510-pat00073
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, (1-나프탈레닐)-메틸이소티오시아네이트 (220 mg)(Transworld)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(1-나프탈레닐)메틸-아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 60 mg, 62 %).
실시예 51: (Z)-8-[(3- 메톡시 -1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(3- 페닐프로필 )아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (XX)
Figure 112006070890510-pat00074
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, 3-페닐프로필이소티오시아네이트(195 mg)(Transworld)로부터 (Z)-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-[N-(3-페닐프로필)아미노]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 44 mg, 48 %).
실시예 52: (Z)-2-[N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온 (YY)
Figure 112006070890510-pat00075
상기 방법 B (단계 2)를 사용하여, (2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)이소티오시아네이트(193 mg)(Transworld)로부터 (Z)-2-[N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노]-8-[(3-메톡시-1H-피롤-2-일)메틸렌]-3,6,7,8-테트라히드로-피롤로[3,2-e]벤즈이미다졸-7-온을 제조했다. (수율 27 mg, 30 %).
실시예 53: 항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성을 하기에서 증명한다. 상기 효과는 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 결장 종양과 같은 고체 종양의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
CDK2 플래시플레이트(FlashPlate) 분석
CDK2 활성의 억제를 측정하기 위해, 정제된 재조합 망막모세포종(Rb) 단백질을 96 개의 웰 플래시플레이트(New England Nuclear, 보스톤, 메사추세츠주)에 코팅했다. Rb 는 CDK2 에 의한 인산화에 대한 천연 기질이다(Herwig and Strauss Eurr. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp. 581-601 및 여기의 참조문헌). 재조합 활성 사람 싸이클린 E/CDK2 복합체를 곤충 세포의 추출물에서 부분적으로 정제했다. 활성 싸이클린 E/CDK2 를 33P-ATP 및 시험 화합물의 희석물과 함께 Rb 가 코팅된 플래시플레이트에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 25 분 동안 인큐베이션하고, 이어서 세척하고 Topcount 섬광계수기(Packard Instrument Co., 다우너스 그로브, 일리노이주)로 계수했다. 시험 화합물의 희석물을 각각의 분석에서 중복하여 시험했다. CDK2 활성의 억제 척도인, Rb 인산화의 억제 백분율을 하기 식에 따라 결정했다:
Figure 112006070890510-pat00076
(식 중, "시험 화합물"은 시험 중복물의 분 당 평균 계수를 가리키고, "비특 이적"은 싸이클린 E/CDK2 를 첨가하지 않았을 경우의 분 당 평균 계수를 가리키고, "전체"는 어떤 화합물도 첨가하지 않았을 경우의 분 당 평균 계수를 가리킴).
상기 시험관내 실험의 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
Figure 112006070890510-pat00077
Figure 112006070890510-pat00078
세포-기재 분석
에스트로겐 수용체 네가티브 유방 상피 암종 주(MDA-MB-435)를 American Type Cell Culture Collection(ATCC; 록빌, 마리랜드주)으로부터 구입하고, ATCC 에서 권장하는 배지에서 증식시켰다. 상기 세포의 증식에 대한 시험 화합물의 영향을 분석하기 위해, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 웰 당 2000 개의 세포로 플레이팅하고, 37 ℃, 5 % CO2 에서 하루밤 동안 인큐베이션했다. 다음 날, 시험 화합물을 100 % 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시켜서 10 mM 원액(stock solution)을 수득했다. 각각의 화합물을 멸균 배양액으로 1 mM (충분한 양)로 희석하여, 120 μM 의 최종 농도를 얻었다. 이어서 화합물을 1.2 % DMSO 의 배양액으로 연속적으로 희석했다. 희석된 화합물의 최종 부피 1/4 을 96 개의 웰 플레이트에 이동시켰다. 시험 화합물을 중복하여 분석했다. 웰 각각의 DMSO 최종 농도가 0.3 % 가 되도록 "대조군 세포"의 줄에 DMSO 를 첨가하였다. 세포를 첨가하지 않은 웰은 "공백(blank)"이다. 억제제를 첨가하지 않은 웰은 "억제제가 없는 대조군"이다. 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고, 시험 화합물을 첨가하고 5 일 후에, 하기에 기술된 것처럼 분석했다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(티아졸릴 블루; MTT)를 각각의 웰에 첨가하여 1 mg/ml 의 최종 농도를 얻었다. 이어서 플레이트를 37 ℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션했다. 플레이트를 MTT-함유 배지의 흡인 전에 1000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리했다. 이어서 MTT-함유 배지를 제거하고, 100 % 에탄올 100 ㎕ 를 각각의 웰에 첨가하여 생성되는 포르마잔 대사물을 용해시켰다. 완전히 용해시키기 위해, 플레이트를 실온에서 15 분 동안 진탕시켰다. 흡광도를 미세 적정 플레이트 판독기(Molecular Dynamics)로 650 nm 를 기준으로 570 nm 의 파장에서 판독했다. 모든 웰에서 공백(세포가 없는) 웰의 흡광도를 빼고, 이어서 각각의 시험 중복물의 평균 흡광도를 대조군의 평균으로 나눈 몫을 1.00 에서 빼어서 억제 백분율을 계산했다. 억제 농도(IC50)을 억제 백분율에 대한 농도의 로그의 좌표의 선형 회귀로부터 결정했다.
결장 암종 주 SW480 도 또한 ATCC 로부터 얻고, 상기와 동일한 방법에 따라 시험하되, 단 하기와 같이 변형하였다: 세포주 SW480 을 웰 당 1000 개의 세포로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하고 4 일 후에 분석했다.
상기 시험관내 시험의 결과를 하기 표 2 및 3 에 나타낸다.
세포주 MDA-MB435 의 항증식 활성*
MDA-MB435
화합물 IC50 (μM)
P < 3.5
SS < 3.5
* 대부분의 데이타는 하나의 실험 결과를 반영한다. 실험이 반복된 경우에, 상기 데이타는 개별적인 실험 결과의 평균이다.
세포주 SW480 의 항증식 활성
SW480
화합물 IC50 (μM)
P < 1.0
실시예 54: 정제의 제형화
항목 성분 mg/정제
1 화합물 1 * 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로스 소듐 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 3 6 9
총 중량 120 120 150 300 600 900
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 단계 1 의 분말 혼합물을 20 % 포비돈 K30 용액(항목 4)으로 과립화한다.
3. 단계 2 의 과립물을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
4. 단계 3 의 과립물을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
5. 단계 4 의 분쇄 과립물에 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
6. 단계 5 의 과립물을 적절한 프레스 상에서 압축한다.
실시예 55: 캡슐의 제형화
항목 성분 mg/캡슐
1 화합물 1 * 5 25 100 250 500
2 무수 락토스 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 탈크 10 15 10 12 24
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 3 6
총 충진 중량 200 200 300 300 600
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충진한다.
실시예 56: 주사용 용액/에멀젼의 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 1 * 1 mg
2 PEG 400 10 내지 50 mg
3 레시틴 20 내지 50 mg
4 대두유 1 내지 5 mg
5 글리세롤 8 내지 12 mg
6 물 적정량 1 mL
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합하고, 이어서 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 반투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 um 필터로 멸균 여과하고, 병에 충진한다.
실시예 57: 주사용 용액/에멀젼의 제제
항목 성분 mg/mL
1 화합물 1 * 1 mg
2 글리코푸롤 10 내지 50 mg
3 레시틴 20 내지 50 mg
4 대두유 1 내지 5 mg
5 글리세롤 8 내지 12 mg
6 물 적정량 1 mL
* 화합물 1 은 본 발명의 화합물을 나타낸다.
제조 방법:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고, 분산될 때까지 혼합하고, 이어서 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 반투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 um 필터로 멸균 여과하고, 병에 충진한다.
구체적이고 바람직한 구현예를 참고하여 본 발명을 설명했지만, 당업자는 본 발명의 일상적인 실험 및 실제를 통해 다양화 및 변형을 가할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기술에 의해 제한되지 않고, 첨부된 청구범위 및 그와 동등한 것에 의해 한정되도록 의도된다.
본원발명의 신규의 4,5-아졸로-옥신돌은 싸이클린-의존성 키나제(CDKs), 특히 CDK2를 억제하고, 세포 증식성 장애, 특히 암의 치료 또는 제어에 유용하다.

Claims (1)

  1. 활성 성분으로 하기 화학식 I 의 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암 치료용 제약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112006070890510-pat00079
    [식 중,
    R1 은 -H, -C1-C4 알킬, -NH-C1-C4 알킬 (여기서, 상기 알킬기는 비치환이거나, -메톡시 또는 -C(O)-O-에틸로 한 번 치환됨), -NH-CH2-테트라히드로푸라닐, -NH-CH2-벤조[1,3]디옥솔릴, -NH-(CH2)n-나프틸, -NH-(CH2)n-피페리디닐, -NH-(메톡시-비페닐), -NH-인다닐, 또는 -NH-(CH2)n-페닐 또는 -(CH2)n-페닐 (여기서, 상기 페닐기는 각각 독립적으로 비치환이거나, -메톡시, -OH, -C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)-OH, -C(O)-O-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, 또는 -할로겐으로 한 번 또는 두 번 치환되며, 상기 -(CH2)n- 잔기는 비치환이거나 -OH 로 한 번 치환됨)이며;
    R2 는 -O-C1-C4 알킬, -H, 또는 -C1-C4 알킬이고;
    X 는 =C- 또는 =N- 이고;
    Y 및 Z 는 독립적으로 =N-, -O-, -S-, 또는 -NH- 를 나타내나; 단 Y 및 Z 모두가 =N- 은 아니며;
    n 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 임].
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