DE19748040B4 - Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten Download PDF

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Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure 00000001
worin R1 für
Figure 00000002
R2 für
Figure 00000003
steht,
A für
Figure 00000004
worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet
Figure 00000005
steht,
R für
Figure 00000006
steht,
wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Description

  • Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate, die eine Hemmwirkung auf die Matrix-Metalloproteinasen (nachstehend als MMPs abgekürzt) besitzen, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon und ein Verfahren zu deren Herstellung, ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Carbonsäurederivate oder die Salze davon enthält.
  • MMPs sind zinkabhängige, Calcium-benötigende Enzyme, die am Abbau der extracellulären Matrix beteiligt sind. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist die Expression der konstitutiven MMPS niedrig und wird durch natürlich vorkommende Inhibitoren mit der Bezeichnung TIMPs (Gewebsinhibitoren von Metalloproteinasen) reguliert. Jedoch kommt es bei pathologischen Zuständen, wie bei rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, zu einer Fehlregulierung der MMP-Expression im Knorpel und zu einer Überexpression der MMPs, die durch die konstitutiven TIMPs nicht kontrolliert werden. Die MMP-Spiegel sind enzymatisch hochaktiv und überschreiten die Menge der TIMPs. Dieser Zustand führt zu einem Verlust von Proteoglykan und Collagen (J. Trzaskos et al., Acta. Onthopaedica Scandinavia, 66, 150 (1995)).
  • Zusätzlich sind MMP-Inhibitoren zur Behandlung von Hornhautgeschwüren und Tumorprogression wirksam (R.P. Beckett et al., D.D.T., 1, 16 (1996)), und MMPs spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Arteriosklerose und der Restenose nach einer perkutanen transluminalen Coronar-Angioplastie (PTCA) (C.M. Dollery et al., Circ. Res., 77, 863 (1995)). Es ist therapeutisch nützlich, erhöhte MMP-Spiegel durch MMP-Inhibitoren bei diesen pathologischen Zuständen zu kontrollieren.
  • Von Gowravaram, M. R. et al. (J. Med. Chem. 1995, Band 38, Seiten 2570-2581) sowie Tomczuk, B. E. et al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995, Band 5, Nr. 4, Seiten 343-348) wurde die Verwendung auf Struktur-basiertem Arzneimitteldesigns von MMP-Inhibitoren und die Entwicklung wirksamer Hydroxamate mit neuen, Heteroatom-basierten Modifikationen der P1'-Gruppe, um die in vivo-Rollen von MMPs in normalem Zustand und Krankheitszustand aufzuklären, beschrieben.
  • Jüngst wurde ein Übersichtsartikel über MMP-Inhibitoren veröffentlicht (R.P. Beckett et al., D.D.T., 1, 16 (1996)).
  • Obwohl viele beschriebene MMP-Inhibitoren eine ausgezeichnete in-vitro-Aktivität hatten, hatten diese Verbindungen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit. Beispielsweise wurden diese Verbindungen für die intrapleurale Verabreichung (Drug News & Perspectives, 8 (4), 247 (1995)) oder als Augentropfen (Drug of the Future, 18, 1101 (1993)) formuliert.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Präparate bereitzustellen, die als oral verabreichbare MMP-Inhibitoren nützlich sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Gegenstand der Erfindung sind neue Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin R1 für
    Figure 00030002
    R2 für
    Figure 00030003
    steht,
    A für
    Figure 00030004
    worin B Wasserstoff, Aryl oder
    o-Niedrigalkyl bedeutet,
    Figure 00040001
    steht,
    R3 für
    Figure 00040002
    steht, sowie die Salze davon, die für medizinische Behandlung geeignet sind. Niedrigalkyl im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) bedeutet geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann wie folgt erhalten werden.
    • (1) Im Falle, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R1 die Bedeutung -OH hat und R3 die Bedeutung -NHCH3 oder -NH-tBu hat, wird sie durch folgende Umsetzungen hergestellt
      Figure 00040003
      (worin R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.)
    • (2) Im Falle, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R1 die Bedeutung -OH und R3 die Bedeutung -NH(CH2)2SO2NH2 hat, wird sie durch die folgenden Umsetzungen hergestellt
      Figure 00050001
      (worin R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.)
  • Die Estercarbonsäure (II) wird mit dem Amin (III) unter Verwendung von Kupplungsmitteln umgesetzt, um das Esteramid (IV) zu ergeben. Diese Reaktion wird als Yamada-Kupplung bezeichnet. Bei dieser werden Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Diethylphosphorylcyanid (DEPC) als Kupplungsmittel in Gegenwart von Triethylamin in DMF verwendet (S. Yamada et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972)). Zusätzlich können Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl-Salz (WSCDI) etc. als Kupplungsmittel verwendet werden.
  • Das Carbonsäureamid (V) wird durch Hydrolyse des Esteramids (IV) unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA), Mineralsäure (HCl, H2SO4) oder Alkalimetallhydroxid (NaOH, KOH oder LiOH) erhalten.
    • (3) Im Falle, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R1 die Bedeutung NHOH hat, wird sie durch folgende Umsetzungen hergestellt
      Figure 00060001
      (worin R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.)
  • Das Carbonsäureamid (V) wird mit Hydroxylamin in Gegenwart von Kupplungsmitteln (DPPA, DEPC, DCC oder WSCDI) umgesetzt, um Hydroxansäureamid (VI) zu ergeben.
  • Das Hydroxansäureamid (VI) wird auch durch Herstellung von o-Benzylhydroxansäureamid (VIII) unter Verwendung von o-Benzylhydroxylamin (NH2OBn) anstelle von Hydroxylamin und nachfolgende Debenzylierung erhalten.
  • Figure 00060002
  • Die Verbindung (VI) wird auch durch Umsetzung von Hydroxylamin mit einem aktivierten Ester (IX), der sich von der Verbindung (V) herleitet, unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid (S.B. Singh, Tetra. Lett. 36, 2009 (1995)) erhalten.
    Figure 00060003
    (worin R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.)
    • (4) Im Falle, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R1 die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxoren-4-yl)methylenoxygruppe ist, wird sie durch folgende Umsetzungen hergestellt
      Figure 00070001
      (worin R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.)
  • Nach der Methode von H.-M. Fischler et al. (Tetra. Lett., 1701 (1972)) wird die bei der obigen Reaktion verwendete Verbindung durch Halogenierung von Dimethylvinylcarbonat (XV), hergestellt aus Acyroin und Phosgen, erhalten (F. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 224 (1984)).
  • Figure 00070002
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial wird durch eine asymmetrische Evans-Alkylierung erhalten (Evans, D.A., J.A.C.S., 104, 1737 (1982)).
  • Figure 00070003
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung (X) wird mit (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidin (XII) auf dem Wege über das Mischanhydrid (XI) umgesetzt, um die Verbindung (XIII) zu ergeben. Dann wird die Alkylierung durchgeführt, um die Verbindung (XIV) zu ergeben, und der Hilfsstoff wird entfernt, um die Verbindung (II) zu ergeben.
  • Die Herstellung der obigen Verbindung (X) als Ausgangsmaterial ist wie folgt.
    • (1) Im Falle, daß R2 eine Alkylazulengruppe ist
      Figure 00080002
  • Das Oxazolanon (XVI) wird mit dem Aldehyd (XVII) umgesetzt, um den Azulendiester (XVIII) durch das Enaminverfahren zu ergeben (T. Yanagisawa et al., Chem. Pharm. Bull., 36 (1988)). Die Verbindung (XVIII) wird in den Azulenmonoester (XIX) durch Demethoxycarbonylierung umgewan- delt und diese nachfolgend hydrolysiert, um die Azulencarbonsäure (X) zu ergeben.
  • Der Aldehyd (XVII) wird durch die folgenden Umsetzungen erhalten. Das Lacton (XX) wird in die Verbindung (XXI) durch eine durch Säure hervorgerufene Ringöffnungsreaktion in Alkohol (ROH) umgewandelt. Danach wird der Aldehyd (XVII) durch PCC-(Pyridiniumchlorochromat)-Oxidation erhalten
    Figure 00090001
    • (2) Im Falle, daß R2 die p-Alkoxyphenolethergruppe ist
      Figure 00090002
  • Das p-Alkoxyphenol (XXII) wird in den Phenoxyester (XXIV) umgewandelt. Anschließend wird hydrolysiert, um die p-substituierte Phenoxycarbonsäure (X) zu ergeben.
    • (3) Im Falle, daß R2 die -CH2-C(CH3)2(CH2OCH3)-Gruppe ist
      Figure 00100001
  • Isobutyraldehyd (XXV) wird mit Acrylonitril umgesetzt, um den Aldehyd (XXVI) zu ergeben. Dieser wird durch NaBH4 in den Alkohol (XXVII) umgewandelt. Die anschließende Umsetzung mit CH3I ergibt das Methylderivat (XXVIII), und die Carbonsäure (X) wird durch Hydrolyse erhalten.
  • Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Verbindungen:
    • 1. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-3-(azulen-1-yl)propionyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 1)
    • 2. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-(azulen-1-yl)butyroyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 2)
    • 3. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-(azulen-1yl)butyroyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 3)
    • 4. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-(azulen-1-yl)butyroyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 4)
    • 5. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-(azulen-1-yl)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 5)
    • 6. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-(azulen-1yl)butyroyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 6)
    • 7. N-((2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-(azulen-1-yl)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 7)
    • 8. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butyroyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 8)
    • 9. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-[(4-ethoxyphenyl)oxy]butyroyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 9)
    • 10. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 10)
    • 11. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-tert.-butylamid (Verbindung 11)
    • 12. 2-[[N-(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 12)
    • 13. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-ethoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 13)
    • 14. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 14)
    • 15. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-[(4-ethoxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 15)
    • 16. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-[(4-allyloxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 16)
    • 17. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butyroyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 17)
    • 18. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 18)
    • 19. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoyltert.-butylamid (Verbindung 19)
    • 20. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 20)
    • 21. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 21)
    • 22. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 22)
    • 23. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 23)
    • 24. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 24)
    • 25. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucin-N-tert.-butylamid (Verbindung 25)
    • 26. 2-[[N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 26)
    • 27. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tetrahydroisochinolin-N-methylamid (Verbindung 27)
    • 28. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 28)
    • 29. (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoyl-methylamid (Verbindung 29)
    • 30. N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 30)
    • 31. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-3-(azulen-1yl)propionyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 31)
    • 32. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-(azulen-1yl)butyloyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 32)
    • 33. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-(azulen-1-yl)butyloyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 33)
    • 34. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-(azulen-1yl)butyloyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 34)
    • 35. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-(azulen-1yl)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 35)
    • 36. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-(azulen-1-yl)butyloyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoyimethylamid (Verbindung 36)
    • 37. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-(azulen-1yl)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 37)
    • 38. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butyloyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 38)
    • 39. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-[(4-ethoxyphenyl)oxy]butyloyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 39)
    • 40. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 40)
    • 41. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-tert.butylamid (Verbindung 41)
    • 42. 2-[N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin]aminoethansulfonamid (Verbindung 42)
    • 43. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-ethoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 43)
    • 44. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 44)
    • 45. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-[(4-ethoxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 45)
    • 46. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-[(4-allyl-oxyphenyl)oxy]hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 46)
    • 47. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butyloyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 47)
    • 48. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 48)
    • 49. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoyl-tert.-butylamid (Verbindung 49)
    • 50. 2-[(2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 50)
    • 51. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 51)
    • 52. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 52)
    • 53. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-ethoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 53)
    • 54. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 54)
    • 55. N-(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucin-N-tert.butylamid (Verbindung 55)
    • 56. 2-[N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tert.-leucyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 56)
    • 57. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethxyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-tetrahydroisochinolin-Nmethylamid (Verbindung 57)
    • 58. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 58)
    • 59. (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 59)
    • 60. N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-tert.-leucin-N-methylamid (Verbindung 60)
    • 61. N-[(2R)-2-[2'-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylenoxy-2'-oxoethyl]-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 61)
    • 62. N-[(2R)-2-[2'-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylenoxy-2'-oxoethyl]-5,-[(4-ethoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 62)
    • 63. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylenoxy-2'-oxoethyl]-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 63)
    • 64. (2S)-2-[(2R)-2-[2'-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylenoxy-2'-oxoethyl]-6-[(4-methoxyphenyl)oxy]hexanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 64)
  • Die erfindungsgemäßen Carbonsäurederivate eignen sich als pharmazeutische Präparate zur Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der MMP-induzierten Zerstörung der extrazellulären Matrix. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Sirupen verabreicht werden und können auch intravenös verabreicht werden. Eine wirksame Dosierung der Verbindungen beträgt 10 bis 1000 mg einmal bis mehrmals täglich für Erwachsene, obwohl die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter und den Symptomen angepaßt werden kann.
  • PHARMAKOLOGISCHE VERSUCHE
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist ein potenter Inhibitor der MMPs. Pharmakologische Versuche wurden wie folgt durchgeführt.
  • Versuch 1: MMP-1-(Typ-I-Collagenase)-Hemmwirkungen
  • Die Hemmung der MMP-1-Aktivitäten (Typ-I-Collagenase) wurde durch einen Enzymassay unter Verwendung eines von menschlichen Fibroblasten abgeleiteten MMP-1 (Yagai Co. Ltd.) und durch den Typ-I-Collagenase-Aktivität-Assaykit (Yagai Co. Ltd., E.D. Harris, Jr. et al., Method Enzymol., 82, 423 (1982) bestimmt. MMP-1 (0,01 E/ml), die Testverbindung (Konzentration 10–10 – 10–5 mol/l) und mit Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-markiertes Typ-I-Collagen (50 μg) wurden in 500 μl 0,05 mol/l Tris-HCl-Puffer (pH 7,5), der 200 mmol/l NaCl und 5 mmol/l CaCl2 enthielt, 4 h lang bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch 0,05 mol/l Tris-HCl-Puffer (pH 9,5), der 200 mmol/l NaCl, 50 mmol/l o-Fenantrolin und Ethanol enthielt, gestoppt, und das Gemisch wurde 10 min lang mit 15.000 g zentrifugiert, und die Fluoreszensintensität (EX 495 nm, EM 520 nm) des so erhaltenen Überstands wurde gemessen. Der prozentuale Abbau des Substrats wurde durch Vergleich mit einer Fluoreszensintensität des hitzedenaturierten Substrats als 100% berechnet. Die Hemmung der MMP-1-Aktivität wurde als IC50-Wert ausgedrückt, der die Konzentration der Testverbindung war, die notwendig war, um eine 50%ige Hemmung des durch MMP-1 induzierten Abbaus von Typ-I-Collagen zu ergeben.
  • Versuch 2: MMP-2 (Gelatinase A)- und MMP-9 (Gelatinase B)-Hemmwirkungen
  • Pro-MMP-2 wurde aus Kulturmedium, das auf mit menschlicher pro-MMP-2-cDNA transfizierten COS-1-Zellen erhalten worden war, abgetrennt. Es wurde durch 1 mmol/l (p-Aminophenyl)quecksilberessigsäure aktiviert, und von einem menschlichen Fibrosarkom abgeleitetes MMP-9 wurde von Yagai Co. Ltd. bezogen. Die Hemmung beider Enzymaktivitäten wurde durch einen Enzymassay unter Verwendung des Typ-IV-Collagenase-Aktivität-Assaykits (Yagai Co. Ltd., Biswaz, C. et al., J. Cell. Biochem., 28, 39 (1984)) abgeschätzt. MMP-2 oder MMP-9 (0,01 E/ml), die Testverbindung (mehrere Konzentrationen), und FITC-markiertes Typ-IV-Collagen (abgeleitet von Rinderplazenta, 25 μg) wurden in 100 μl 0,05 M Tris-HCl-Puffer (pH 7,5), der 200 mmol/l NaCl und 5 mmol/l CaCl2 enthielt, bei 42°C 4 h lang inkubiert. Die Hemmwirkung der Verbindung wurde durch den gleichen Assay wie MMP-1 bewertet. Unverändertes Typ-IV-Collagen wurde durch Zentrifugation gefällt, und der prozentuale Abbau des Substrats wurde durch Vergleich mit der Fluoreszensintensität von hitzedenaturiertem Substrat als 100% berechnet. Die Hemmung der Enzymaktivität wurde als IC50-Wert ausgedrückt, der der Konzentration der Testverbindung entspricht, die notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung des Abbaus von Typ-IV-Collagen durch das Enzym zu ergeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 beschrieben.
  • Tabelle 1: Hemmwirkung (IC50, nmol/l)
    Figure 00200001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue, potente und peroral aktive MMP-Inhibitoren.
  • REFERENZBEISPIELE
  • Referenzbeispiel 1: Synthese von Azulen-1-propionsäure
  • (a) Synthese von 3-Methoxycarbonyl-propylaldehyd
  • Eine Lösung von δ-Valerolacton (14,9 g) in H2SO4 (5 ml) und MeOH (200 ml) wurde 17 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf -10°C wurde NaHCO3 (1,5 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde 10 min lang gerührt. Der unlösliche Teil wurde abfiltriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum aus dem Filtrat wurde der Rückstand in CH2Cl2 (300 ml) aufgelöst. Molekularsiebe (49 g) und Pyridiniumchlorchromat (PCC) (49 g) wurden zu dem Gemisch bei 0°C gegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der unlösliche Teil wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch der Aldehyd (15 g) erhalten wurde. (M+ = 114).
  • (b) Synthese von 1-Methoxycarbonyl-3-(3-methoxycarbonylpropionyl)azulen
  • 3-Methoxycarbonylpropylaldehyd (7,0 g), hergestellt in Referenzbeispiel 1 (a) wurde in EtOH (100 ml) aufgelöst und sodann mit Morpholin (5,4 ml) und Oxaazulanon (8,3 g) versetzt. Das Gemisch wurde 16 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 250 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:2) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als violettes Öl (9,9 g) erhalten.
    MS (m/e): 292 (M+), 199 (BP). IR (cm–1): 2938, 1731, 1686, 1443, 1308.
    1H-NMR (CDCl3): 2,78 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,42 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,43 (1H, d), 9,58 (1H, d).
  • (c) Synthese von Azulen-1-propionsäuremethylester
  • 1-Methoxycarbonyl-3-(3-methoxycarbonylpropionyl)azulen (9,9 g), hergestellt in Referenzbeispiel 1 (b), wurde mit 100%iger Phosphorsäure (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 20 min lang bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert, und dann wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 250 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:10) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als blaues Öl (6,5 g) erhalten.
    MS (m/e): 214 (M+), 141 (BP), IR (cm–1): 1731, 1575, 1434, 1395.
    1H-NMR (CDCl3): 2,77 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,67 (3H, s), 7,08 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,78 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,29 (1H, d).
  • (d) Synthese von Azulen-1-propionsäure
  • Azulen-1-propionsäuremethylester (6,5 g), hergestellt in Referenzbeispiel 1 (c) wurde in MeOH (70 ml) aufgelöst. Es wurde 10%ige NaOH (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Gemisches im Vakuum wurde der pH-Wert des resultierenden Rückstands mit 10%iger HCl auf 3,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat.(50 ml × 3) extrahiert.
  • Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 200 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:4) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen (4,2 g) erhalten.
    Fp. (°C): 113 – 115. MS (m/e): 200 (M+), 141 (BP),
    IR (cm–1): 3022, 2914, 1689, 1434, 1413.
    1H-NMR (CDCl3): 2,82 (2H, t), 3,43 (2H, t), 7,10 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,56(1H, t), 7,80 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,31 (1H, d).
  • Referenzbeispiel 2: Synthese von [6-(4-Methoxyphenyl)oxy]hexansäure
  • (a) Synthese von Ethyl-[6-(4-methoxyphenyl)oxy]hexanat
  • Ein Gemisch aus p-Methoxyphenol (5 g), K2CO3 (8,35 g) und Ethyl-6-bromhexanat (10,7 ml) in DMF (80 ml) wurde über Nacht auf 60°C erhitzt. Es wurde H2O zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Es wurde die Titelverbindung erhalten (10,7 g).
    MS (m/e): 266 (M+), 143, 124 (BP), 109, 95, 69, 55.
    IR (cm–1): 2932, 1731, 1509, 1230, 1182, 1035, 822, 750.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,25 (3H, t, Et), 1,49 (2H, q, -CH2-), 1,70 (2H, Quintett, -CH2-), 1,78 (2H, q, -CH2-), 2,33 (2H, t, -CH2-), 3,76 (3H, s, -OCH3); 3,90 (2H, t, -OCH2-), 4,13 (2H, q, Et), 6,82 (4H, s, aromatisch).
  • (b) Synthese von [6-(4-Methoxyphenyl)oxy]hexansäure
  • Ethyl-[6-(4-methoxyphenyl)oxy]hexanat (10,7 g), hergestellt in Referenzbeispiel 2 (a), wurde in EtOH (40 ml) aufgelöst und sodann mit 10%iger KOH (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Gemisches im Vakuum wurde der resultierende Rückstand mit Chloroform behandelt. Die Chloroform schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde erhalten (8,51 g).
    MS (m/e): 238 (M+), 124 (BP), 109, 95, 69, 55.
    IR (cm–1): 2932, 2638, 1716, 1509, 1473, 1428, 1305, 1245, 1221, 1203, 1176, 1035, 1005, 825, 747.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,53 (2H, m, -CH2-), 1,71 (2H, Quintett, -CH2-), 1,78 (2H, Quintett, -CH2-), 2,40 (2H, t, -CH2-), 3,77 (3H, s, -OCH3), 3,91 (2H, t, -OCH2-), 6,83 (4H, s, aromatisch), 11,20 (1H, brs, -CO2H).
  • Referenzbeispiel 3: Synthese von 4-Dimethyl-5-methoxypentansäure
  • (a) Synthese von 4-Dimethyl-4-formylbutyronitril
  • 50%ige NaOH (10 ml) wurde zu einer Lösung von Isobutyraldehyd (25 g) und Acrylonitril (73,5 g) mit 0°C gegeben, und das Gemisch wurde 3 h lang bei 25 bis 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (150 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde destilliert, wodurch die Titelverbindung (29 g) erhalten wurde. KP: 90 ~ 100°C/2 mmHg.
    MS (m/e): 125 (M+), 96,55 (BP). IR (cm–1): 2962, 2872, 1722, 1470, 880.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,13 (6H, s, (CH3)2), 1,89 (2H, t, CH2), 2,32 (2H, t, CH2), 9,44 (1H, s, CHO).
  • (b) Synthese von 4-Hydroxymethyl-4-dimethylbutyronitril
  • 4-Dimethyl-4-formylbutyronitril (27 g), hergestellt in Referenzbeispiel 3 (a), wurde in MeOH (100 ml) aufgelöst und sodann mit NaBH4 (16,3 g) von 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH4OH-Lösung (150 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Es wurde die Titelverbindung (27,5 g) erhalten.
    MS (m/e): 128 (M1+1), 110, 96, 69, 55 (BP). IR (cm–1): 3448, 2950, 2866, 2242, 1473.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (6H, s, (CH3)2), 1,69 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 2,35 (1H, bs, OH), 3,31 (2H, s, -CH2).
  • (c) Synthese von 4-Dimethyl-5-methoxyvaleronitril
  • 4-Hydroxymethyl-4-dimethylbutyronitril (27,5 g), hergestellt in Referenzbeispiel 3 (b), wurde in THF (100 ml) aufgelöst und sodann mit 55%igem NaH (12,5 g) und CH3I (36,7 g) von 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (300 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (5:1) gereinigt. Es wurde die Titelverbindung erhalten (22 g).
    IR (cm–1): 2950, 2866, 2242, 1737.
    1H-NMR (CDCl3): 0,91 (6H, s, (CH3)2), 1,67 (2H, t, CH2), 2,32 (2H, t, CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3).
  • (d) Synthese von 4-Dimethyl-5-methoxypentansäure
  • 4-Dimethyl-5-methoxyvaleronitril (22 g), hergestellt in Referenzbeispiel 3 (c), wurde in EtOH (30 ml) aufgelöst und hierauf mit 50%iger KOH (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 h lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde mit H2O (20 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit 10%iger HCl auf 4,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurde die Titelverbindung erhalten (22 g).
    MS (m/e). 142 (M+ –18), 115 (BP), 96, 69. IR (cm–1): 2950, 1707, 1452, 1413, 1293.
    1H-NMR (CDCl3): 0,89 (6H, s, (CH3)2), 1,63 (2H, t, CH2), 2,34 (2H, t, CH2), 3,06 (2H, s, CH2), 3,31 (3H, s, OCH3), 11,30 (1H, bs, COOH).
    •
  • Beispiel 1: Synthese von N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-3-(azulen-1-yl)propionyl]-L-phenylalanin-Nmethylamid (Verbindung 1)
  • (a) Synthese von 3-(3'-Azulen-1-yl)propionyl-(4S)-4-benzyl-2-oxazolidinon
  • Azulen-1-propionsäure (2,1 g) wurde in THF (25 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit NEt3 (1,65 ml) und anschließend langsam tropfenweise mit Pivaloylchlorid (1,45 ml) von 0°C versetzt. Es wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem getrennten Kolben wurde (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidin (2,66 g) in THF (20 ml) von –78°C aufgelöst, und die Lösung wurde mit n-Butyllithium in n-Hexan (7,5 ml) versetzt. Es wurde 30 min lang gerührt. Diese Lö sung wurde zu dem obigen Mischanhydrid von –78°C im Verlauf von 5 min gegeben. Dann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (80 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 150 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (3:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen (3,37 g) erhalten.
    Fp. (°C). 95 – 96. MS (m/e): 359 (M+), 141 (BP).
    IR (KBr, cm–1) : 1776, 1689, 1383, 1350, 1290.
    1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 2,95 (2H, d, -CH2-), 3,30 – 3,60 (4H, m, -(CH2)2-), 4,11 (2H, s, -CH2-), 4,60 (1H, bs, -CH), 7,00 – 8,50 (12H, m, aromatisch).
  • (b) Synthese von (4S)-4-Benzyl-3-[(2'R)-2-[(tert.-butoxycarbonyl)methyl]-3'-[(azulen-1-yl)propionyl]-2-oxazolidinon.
  • Eine 1,69 mol/l-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (7,0 ml) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,5 ml) in THF (20 ml) von –78°C gegeben. Nach 30 minütigem Rühren wurde die in Beispiel 1 (a) hergestellte Verbindung (3,37 g) zugesetzt. Dann wurde tert.-Butylbromacetat (5,21 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –20°C erwärmen gelassen. Nach 20 minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (30 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 150 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:5) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen erhalten (2,8 g).
    Fp. (°C): 146 – 148 MS (m/e): 474 (M+ + 1), 141 (BP). IR (KBr, cm–1: 1770, 1710, 1360, 1160.
    1H-NMR (CDCl3): 1,38 (9H,s, tBu-), 2,80 (2H, d, -CH2-), 2,95 (2H, d, -CH2-), 2,90 – 3,50 (2H, m, -CH2-), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,38 (1H, bs, -CH), 4,65 (1H, bs,-CH), 7,00 – 8,50 (12H, m, aromatisch).
  • (c) Synthese von 3-(Azulen-1-yl)-(2R)-2-[(tert.-butoxycarbonyl)methyl]propionsäure.
  • Die Verbindung (2,8 g), hergestellt in Beispiel 1 (b), wurde in THF (20 ml) und H2O (10 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurde langsam 30%iges H2O2 (2,7 g) zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Nach 10 Minuten wurde LiOH·H2O (0,5 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 10%ige Na2SO3-Lösung (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 20 minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, um den pH auf 8 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Dann wurde die Ethylacetatschicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Freies Benzyloxazolidinon konnte umkristallisiert und für die weitere Verwendung zurückgeführt werden. Das wäßrige Gemisch wurde mit 10%iger HCl auf einen pH von 2 angesäuert. Es wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 150 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen (1,5 g) erhalten.
    Fp. (°C): 86 – 88. MS (m/e): 314 (M+), 141 (BP).
    1H-NMR (CDCl3): 1,40 (9H,s, t-Bu), 2,28 – 2,70 (2H, m, -CH2-), 3,15 – 3,31 (2H, d, -CH2-), 3, 58 (1H, m, CH), 7,00 – 8,40 (1H, m, aromatisch).
  • (d) Synthese von N-4-(Azulen-1-yl)-(2R)-2-[(tert.-butoxycarbonyl)methyl]butanoyl-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Die in Beispiel 1 (c) hergestellte Verbindung (500 mg) wurde in DMF (10 ml) aufgelöst und dann mit HOBt·H2O (0,24 g) und N-Ethylmorpholin (0,18 g) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt, und hierauf wurden L-Phenylalanin-N-methylamid (0,28 g) und WSCDI (0,3 g) zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Na2CO3-Lösung (20 ml) eingegossen, und es wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen erhalten (650 mg).
    Fp. (°C): 143 – 145. MS (m/e): 475 (M+ + 1), 141 (BP). IR (cm–1): 3304, 1722, 1638, 1536, 1152.
    1H-NMR (CDCl3): 1,40 (9H,s, tBu), 2,38 (3H, d, CH3), 2,41 – 2,68 (2H, m, CH2), 2,88 – 2,98 (2H, m, CH2), 3,15 (2H, d, CH2), 3,38 (1H, dd, CH), 4,45 (1H, t, CH), 5,11 (1H, bs, NH), 5,75 (1H, d, NH), 7,05 – 8,30 (12H, m, aromatisch).
  • (e) Synthese von N-[(2R)-2-[(1'-Carboxymethyl)-3-(azulen-1-yl)propionyl]-L-phenylalanin-N-methylamid.
  • Die in Beispiel 1 (d) hergestellte Verbindung (650 mg) wurde in CH2Cl2 (5 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) von 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) eingegossen und mit CHCl3 (20 ml × 3) extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum einge engt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von CHCl3 MeOH (7:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von blauen Kristallen (400 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 168 – 170. MS (m/e): 418 (M+), 141 (BP), IR (KBr, cm–1): 3304, 1722, 1633, 1593, 1545.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) : 2,40 (3H, d, CH3), 2,71 (2H, d, CH2), 2,90 – 3,00 (2H, m, -CH2), 3,25 (2H, d, CH2), 3,80 – 3,82 (1H, m, CH), 4,40 – 4,42 (1H, m, CH), 7,00 – 8,40 (12 H, m, aromatisch).
  • Beispiel 2: Synthese von N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-3-(azulen-1-yl)propionyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 31).
  • Die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (200 mg) wurde in DMF (10 ml) und HOBt·H2O (73,0 mg) und N-Ethylmorpholin (54,9 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt und hierauf mit Hydroxylammoniumchlorid (33,2 mg), NEt3 (48,3 mg) und WSCDI (191,2 g) versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl (30 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von CHCl3 : MeOH (5:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (83 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 162 – 164. MS (m/e): 401 (M+ – 32), 141 (BP). IR (KBr, cm–1): 3310, 1722, 1650, 1593, 1545.
    1H-NMR (CDCl3): 2,25 (2H, d, CH2), 2,52 (2H,d, CH3), 2,90 (2H, d, CH2), 3,01 – 3,18 (2H, m, CH2), 3,25 – 3,35 (1H, m, CH), 4,45 (1H, t, CH), 7,10 – 8,50 (12H, m, aromatisch).
  • Beispiel 3: Synthese von N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butyloyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 8).
  • (a) Synthese von (4S)-4-Benzyl-3-[[4'-(4-methoxyphenyl)oxy]butyloyl]-2-oxazolidinon
  • 4-(4-Methoxyphenyl)oxybutansäure (3,0 g) wurde in THF (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit NEt3 (2,4 ml) und anschließend langsam tropfenweise mit Pivaloylchlorid (2,1 ml) von 0°C versetzt. Es wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem getrennten Kolben wurde (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidin (3,7 g) in THF (25 ml) von -78°C aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde n-Butyllithium in n-Hexan (10 ml) gegeben, und es wurde 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde sodann zu dem obigen Mischanhydrid von -78°C im Verlauf von 5 min gegeben. Dann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (80 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Umkristallisation in Ethylacetat gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (4,0 g) erhalten.
    Fp. (°C): 128 – 130. MS (m/e): 370 (M+ + 1), 247, 193, 117, 91 (BP). IR (cm–1): 3040, 2940, 1780, 1690, 1220.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,01 – 2,30 (2H, m, -CH2-), 2,50 – 3,30 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 3,70 (3H, s, -OCH3-), 3,95 (2H, d, – CH2-), 4,01 – 4,20 (2H, d, -CH2-), 4,40 – 4,80 (1H, m, CH), 6,78 (4H, s, aromatisch), 7,00 – 7,30 (5H, m, aromatisch).
  • (b) Synthese von (4S)-4-Benzyl-3-[(2'R)-2'-(tert.-butoxycarbonyl)-4'-[(4-methoxyphenyl)butyroyl]-2-oxazolidinon.
  • Eine 1,69 mol/l-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (8,1 ml) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,8 ml) in THF (40 ml) von -78°C gegeben. Nach 30 minütigem Rühren wurde die in Beispiel 3 (a) hergestellte Verbindung (4,0 g) zugesetzt. Sodann wurde tert.-Butylbromacetat (5,2 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei -78°C gerührt. Es wurde im Verlauf von 1 h auf –20°C erwärmen gelassen und dann 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (30 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:5) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl (2,53 g) erhalten.
    MS (m/e): 484 (M+ + 1), 304, 178, 124 (BP), 91, 57.
    IR (cm–1): 2968, 1776, 1695, 1470, 1350.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,44 (9H, s, tert.-Bu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,81 (2H „ d, -CH2-), 2,94 (2H, d, -CH2-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,88 – 3,95 (2H, m, -CH2-), 4,01 – 4,10 (2H, m, -CH2-), 4,44 (1H, brs, -CH-), 4,64 (1H, brs, -CH-), 6,80 (4H, s, aromatisch), 7,21 – 7,38 (5H, m, aromatisch).
  • (c) Synthese von (2R)-2-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butansäure.
  • Die in Beispiel 3 (b) hergestellte Verbindung (2,53 g) wurde in THF/H2O (4:1) aufgelöst (25 ml) und auf 0°C abgekühlt. Langsam, tropfenweise und unter Rühren wurde 30%iges H2O2 (2,2 ml) zugesetzt. Nach 10 min wurde LiOH. H2O (0,43 g) zugegeben, und es wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde eine 10%ige Na2SO3-Lösung (30 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 15 minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der resul tierende Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, um den pH auf 10 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit CHCl3 (20 ml × 3) extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Freies Benzyloxazolidinon, das umkristallisiert werden könnte, wurde für weitere Verwendung recyclisiert. Die basische Schicht wurde sodann abgekühlt und mit 10%iger HCl auf einen pH von 2 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml), und die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (1,13 g) erhalten.
    Fp. (°C): 92 – 94, MS (m/e): 324 (M+), 233, 124 (BP), 84, 55. IR (cm–1): 2968, 1731, 1509, 1470, 1443, 1371.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (9H,s, tBu), 2,10 (2H, d, -CH2-), 2,60 (2H, d, -CH2-), 3,08 (1H, brs, -CH-), 3,78 (3H, s, -OCH3), 4,00 (2H, t, -CH2-), 6,70 (4H, s, aromatisch).
  • (d) Synthese von N-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Die in Beispiel 3 (c) hergestellte Verbindung (500 mg) wurde in THF/DMF (3:1) (8 ml) aufgelöst. L-Phenylalanin-N-methylamid (329 mg), DEPC (293 mg) und Et3N (182 mg) wurden bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Na2CO-Lösung (20 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethxylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (0,64 g) erhalten.
    Fp. (°C): 105 – 107. MS (m/e): 485 (M+ + 1), 412, 361, 305, 120 (BP), 91, 58. IR (cm–1): 3292, 1728, 1641, 1548, 1509, 1233.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1, 42 (9H, s, t-Bu), 1,70 – 2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,52 (2H, dd, -CH2-), 2,52 (3H, d, -CH3), 3,05 (1H, m, -CH-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 3,85 (2H, d, -CH2-), 4,50 (1H, m, -CH-), 5,90 (1H, br, s), 6,40 (1H, br, s), 6,70 – 7,30 (9H, m, aromatisch).
  • (e) Synthese von N-[(2R)-2-[(1'-Carboxymethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)oxy]butanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Die in Beispiel 3 (d) hergestellte Verbindung (600 mg) wurde in CH2Cl2 (10 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (3 ml) von 0 ° C versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) eingegossen und mit CHCl3 (20 ml × 3) extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Umkristallisation in Ethylacetat gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (470 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 171 – 173. MS (m/e): 428 (M+), 411, 288, 109 (BP), 55. IR (cm–1): 3310, 2932, 1719, 1644, 1605, 1230.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,80 – 2,00 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,45 (2H, dd, -CH2-), 2,58 (3H, s, -CH3), 3,05 (2H, d, -CH2-), 3,75 (3H, s, -OCH3), 4,50 (1H, t, -CH-), 6,70 – 7,30 (9H, m, aromatisch).
  • Beispiel 4: Synthese von N-[(2R)-2-[2'-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylenoxy-2'-oxoethyl]-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 61)
  • Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung (51 mg) wurde in DMF (2 ml) aufgelöst. Es wurden K2CO3 (18 mg) und 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol (31 mg) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylaceatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (45 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 98 – 100. MS (m/e): 555 (M+), 424, 301, 242, 162, 124, 69 (BP). IR (cm–1): 3418, 1821, 1740, 1638, 1545, 1509, 1392, 1233, 1155, 699.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,57 – 1,82 (4H, m, -CH2-, -CH2-), 2,15 (3H, S, -CH3), 2,47 (1H, d, -CH-), 2,67 (3H, d, -CH3), 2,70 – 2,88 (2H, m, -CH2-), 2,99 (1H, dd, -CH-), 3,16 (1H, dd, -CH-), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,86 (1H, m, -CH-), 3,92 (1H, m, -CH-), 4,57 (1H, q, -CH-), 4,74 (1H, ABq, -CH-), 4,84 (1H, ABq, -CH-), 5,66 (1H,d, -NH-), 6,45 (1H, d, -NH-), 6,74 (2H, d, aromatisch), 6,81 (2H, d, aromatisch), 7,23 – 7,32 (5H, m, aromatisch):
  • Beispiel 5: Synthese von (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 18)
  • (a) Synthese von N-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyh]-amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid
  • (2R)-2-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxy]pentansäure (250 mg), hergestellt in Beispiel 3, wurde in THF/DMF (3:1) (6 ml) aufgelöst. 2(S)-2-Amino-3-(4- methyl)phenylpropanoylmethylamid (250 mg), DEPC (140 mg) und Et3N (90 mg) wurde bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Na2CO3-Lösung (20 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (2:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (250 mg) erhalten.
    MS (m/e). 530 (M+ + 2), 455, 332, 264, 124 (BP). IR (cm–1): 3286, 2920, 1722, 1644, 1557. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,40 (9H, s, tBu), 1,50 – 1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,50 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,10 (2H, d, CH2), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,65 – 3,78 (1H, m, CH), 3,80 – 3,90 (2H, m, CH2), 4,50 (1H, t, CH), 6,60 – 7,20 (8H, m, aromatisch).
  • (b) Synthese von (2S)-2-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxy)pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid.
  • Die in Beispiel 5 (a) hergestellte Verbindung (250 mg) wurde in CH2Cl2 (4 ml) aufgelöst. Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (30 ml) eingegossen und mit CHCl3 (20 ml × 3) extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Umkristallisation in 50%igem EtOH gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (175 mg).
    Fp. (°C): 189 – 191. MS (m/e): 454 (M+ – 18), 331, 263, 121 (BP), 69. IR (cm–1): 3304, 3100, 1722, 1641, 1545.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,55 – 1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,70 – 3,75 (1H, d, -CH), 3,76 (3H, s, -OCH3), 3,77 (3H, s, – OCH3), 3,75 – 3,90 (2H, m, -CH2), 4,45 (1H, t, CH), 6,75 – 7,20 (8H, m, aromatisch).
  • Beispiel 6: Synthese von (2S)-2-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]amino-3-(4-methoxy)phenylpropanoylmethylamid (Verbindung 48).
  • Die in Beispiel 5 (b) hergestellte Verbindung (125 mg) wurde in THF/DMF (3:1) (5 ml) aufgelöst. Hydroxylammoniumchlorid (25 mg), DEPC (61 mg) und Et3N (72 mg) wurden bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Na2CO3-Lösung (10 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von CHCl3 : MeOH (5:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (62 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 135 – 137. MS (m/e): 455 (M+ – 32), 332, 263, 191, 121 (BP).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,55 – 1,80 (4H, m, -(CH2)2-), 2,20 (2H, d, CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,00 (2H, d, CH2), 3,60 – 3,70 (2H, m, CH2), 3,75 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3,85 (1H, t, CH), 4,45 (1H, t, CH), 6,70 – 7,20 (8H, m, aromatisch).
  • Beispiel 7: Synthese von 2-[[N-(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 12).
  • (a) Synthese von 2-[[N-(2R)-2-(1'-tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanyl]aminoethansulfonamid
  • Die in Beispiel 3 (c) hergestellte Verbindung (500 mg) wurde in CH2Cl2/DMF (4:1) (5 ml) aufgelöst. HOBt (271 mg), WSCDI (339 mg) und N-Methylmorpholin (0,19 ml) wurden bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 2-Aminoethansulfonamid (481 mg) und N-Methylmorpholin (0,19 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (SiO2, 50 g) unter Verwendung von CHCl3 : MeOH (5:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde erhalten.
    MS (m/e): 517 (M+ –75), 468, 412, 242, 163, 120, 59 (BP).
    IR (KBr, cm–1): 3292, 2920, 1728, 1632, 1509, 1368, 1341, 1233, 1146, 822, 747, 699.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,43 (9H, s), 1,54 – 1,71 (4H, m), 2,42 (1H, dd, J = 16,1, 3,9 Hz), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,16 (2H, d, J = 7,3Hz), 3,25 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,61 (2H, q, J = 5,9Hz), 3,76 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,54 (1H, q, J = 7,1Hz), 5,20 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,73 – 6,83 (4H, m), 7,14 (1H, t, J = 5,9Hz), 7,22 – 7,32 (5H, m).
  • (b) Synthese von 2-[[N-(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanyl]aminoethansulfonamid
  • Die in Beispiel 7 (a) hergestellte Verbindung (886 mg) wurde in CH2Cl2 (6 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurden in Form von Kristallen (54%) erhalten.
    MS (m/e): 394 (M+ – 142), 264, 163, 120 (BP), 69. IR (KBr, cm–1): 3322, 2938, 1701, 1632, 1512, 1338, 1236, 1143, 1038, 741.
    1H-NMR (DMSO): δ 1,61 – 1,69 (4H, m), 2,32 (1H, dd, J = 16,2, 6,4Hz), 2,47 (1H, dd, J = 16,2, 7,6Hz), 2,77 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 13,7, 8,8Hz), 3,06 – 3,20 (3H, m), 3,56 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 5,9Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,2, 8,3Hz), 6,92 – 7,39 (11H, m), 8,15 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,8Hz), 12,24 (1H, br, s)
  • Beispiel 8: Synthese von 2-[N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)oxy]pentanoyl]-L-phenylalanyl]aminoethansulfonamid (Verbindung 42).
  • Die in Beispiel 7 hergestellte Verbindung (363 mg) wurde in CH2Cl2/DMF (1:1) (4 ml) aufgelöst. HOBt (125 mg), WSCDI (156 mg) und N-Methylmorpholin (89 μg) wurden bei 0°C zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurden N-Methylmorpholin (0,11 ml) und Hydroxylammoniumchlorid (70 ml) zugegeben, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung und Ether wurden in das Reaktionsgemisch eingegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde die Titelverbindung erhalten (43%).
    MS (m/e): 394 (M+ – 157), 263, 156, 124, 69 (BP). IR (KBr, cm–1): 3322, 2932, 1644, 1530, 1512, 1320, 1233, 1140, 1036, 814, 700.
    1H-NMR (DMSO): δ 1,55 – 1,60 (4H, m), 2,09 (1h, dd, J = 14,7, 7,3Hz), 2,18 (1H, dd, J = 14,2, 6,4Hz), 2,73 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,12 – 3,15 (3H, m), 3,57 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,50 (1H, s), 6,95 – 7,37 (9H, m), 8,26 (1H, m), 8,30 (1H, d, J=8,3Hz), 8,90 (1H, br, s), 10,55 (1H, br, s)
  • Beispiel 9: Synthese von N-[(2R)-2-(1'-Carboxymethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 28).
  • (a) Synthese von 3-(4-Dimethyl-5-methoxypentanoyl)-(4S)-4-benzyl-2-oxazolidin
  • Im Referenzbeispiele 3 (d) hergestellte 4-Dimethyl-5-methoxypentansäure (16,0 g) wurde in THF (150 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit NEt3 (12 ml) und dann langsam tropfenweise mit Pivaloylchlorid (14,5 ml) bei 0°C versetzt. Es wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. In einem getrennten Kolben wurde (S)-(-)-4-Benzyl-2-oxazolidin (26,6 g) in THF (150 ml) bei –70°C aufgelöst. Die Lösung wurde mit n-Butyllithium in n-Hexan (75 ml) versetzt, und sie wurde 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde sodann zu dem obigen Mischanhydrid von –78 °C im Verlauf von 5 min gegeben. Dann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte NH4Cl-Lösung (150 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (50 ml × 3) extrahiert. Die Ethylaceatschicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (5:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (18,9 g) erhalten.
    MS (m/e). 319 (M+), 174, 178, 55 (BP). IR (cm–1): 2950, 2866, 1782, 1734, 1695.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0, 93 (6H, s, -(CH3)2), 1,65 – 1,70 (2H, m, -CH2), 2,70 – 2,80 (2H, m, -CH2), 2,90 – 3,00 (2H, m, – CH2-), 3,10 (2H, s, -CH2-), 3,33.(3H, s, -OCH3), 4,10 – 4,25 (2H, m, -CH2), 4,60 – 4,70 (1H, m, -CH), 7,10 – 7,40 (5H, m, aromatisch)
  • (b) Synthese von (4S)-4-Benzyl-3-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-dimethyl-5-methoxypentanoyl)-2-oxazolidinon.
  • Die in Beispiel 9 (a) hergestellte Verbindung (11,5 g) wurde in THF (100 ml) aufgelöst. Dann wurden 2M Lithiumdiisopropylamid (LDA) in Hexan (19,5 ml) von -78°C zugesetzt. Nach 1stündigem Rühren bei -78°C wurde tropfenweise tert.-Butylbromacetat (26 ml) zugesetzt. Nach 1stündigem Rühren wurde das Gemisch in eine NH4Cl-Lösung (150 ml) eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:5) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von gelben Kristallen erhalten (10,8 g).
    Fp. (°C): 53. MS (m/e). 433 (M+), 320, 178, 143 (BP). IR (Kbr, cm–1): 3300, 1800, 1750, 1400.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89 (6H, d, -(CH3)2, 1,24 – 1,27 (2H, m, -CH2), 1,44 (9H, s, tBu), 2,25 (2H, d, -CH2), 2,60 – 2,78 (2H, m, -CH2), 3,00 – 3,10 (2H, m, -CH2), 3,21 (3H, s, -OCH3), 4,10 – 4,20 (2H, m, -CH2), 4,30 (1H, bs, -CH), 4,65 (1H, bs, -CH), 7,20 – 7,40 (5H, m, aromatisch).
  • (c) Synthese von (2R)-2 [(tert.-Butoxycarbonyl)methyl]-4-dimethyl-5-methoxypentansäure
  • Die in Beispiel 9 (b) hergestellte Verbindung (10,0 g) wurde in THF (30 ml) und H2O (10 ml) aufgelöst, und es wurde auf 0°C abgekühlt. Langsam, tropfenweise und unter Rühren wurde 30%iges H2O2 (20 ml) zugesetzt. Nach 10 min wurde LiOH·H2O (1,9 g) zugegeben, und es wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde tropfenweise 10%ige Na2SO3-Lösung (40 ml) zugegeben. Nach 20minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung behandelt, um den pH auf 10 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Freies Benzyloxazolidinon, das umkristallisiert werden konnte, wurde für den weiteren Gebrauch recyclisiert. Die basische Schicht wurde sodann abgekühlt und mit 10%iger HCl auf einen pH von 2 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (1:3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (4,0 g) erhalten.
    IR (KBr, cm–1): 2968, 1728, 1710, 1368, 1152.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,91 (6H, d, -(CH3)2), 1,43 (9H, s, tBu), 1,80 (2H, d, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2), 2,86 (1H, bs, -CH), 3,06 (2H, s, -CH2), 3,28 (3H, s, -OCH3).
  • (d) Synthese von N-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxy]pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid.
  • Die in Beispiel 9 (c) hergestellte Verbindung (1,0 g) wurde in DMF (15 ml) aufgelöst. L-Phenylalanin, N-Methylamid (0,94 g) und NaHCO3 (5,0 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt und dann mit DPPA (1,5 g) bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und im Verlauf von 8 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl-Lösung (50 ml) eingegossen, und es wurde mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexan (3:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls erhalten (0,9 g)
    MS (m/e): 434 (M+), 361, 161, 92 (BP). IR (KBr, cm–1) 3292, 2968, 1710, 1536.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,81 (6H, d, -(CH3)2), 1,20 – 1,30 (2H, m, -CH2-), 1,43 (9H, s, tBu), 2,10 (2H, d, -CH2), 2,50 (2H, d, -CH2-), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,96 (2H, s, -CH2-), 3,00 – 3,15 (1H, m, -CH), 3,20 (3H, d, -OCH3), 4,55 (1H, q, -CH), 6,20 (1H, bs – NH), 6,60 (1H, d – NH), 7,10 – 7,40 (5H, m, aromatisch).
  • (e) Synthese von N-[(2R)-2-[(1'-Carboxymethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Die in Beispiel 9 (d) hergestellte Verbindung (600 mg) wurde in CH2Cl2 (5 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl-Lösung (10 ml) eingegossen. Es wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (400 mg) erhalten.
    MS (m/e): 360 (M+ – 18), 302, 273, 163 (BP). IR (Kbr, cm–1): 3292, 2926, 1707.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (6H, d, -(CH3)2), 1,24 – 1,27 (2H, m, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 2,70 (2H, d, -CH2), 2,85 (1H, bs – CH), 3,08 (2H, s, -CH2), 3,25 (3H, s, -OCH3), 4, 65 (1H, g – CH), 6,20 (1H, bs – NH), 7,10 – 7,30 (5H, m, aromatisch). [α]D 25 = –5,80 (C = 1, MeOH).
  • Beispiel 10: Synthese von N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4,4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid (Verbindung 58)
  • (a) Synthese von N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2'-oxoethyl)-4-[(4-dimethyl-5-methoxypentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Die in Beispiel 9 hergestellte Verbindung (300 mg) wurde in DMF (20 ml) aufgelöst. HOBt (144 mg) und N-Ethylmorpholin (215 mg) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt und sodann mit o-Benzylhydroxyamin (152 mg) und WSCDI (179 g) versetzt. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eine 10%ige Na2CO3-Lösung (30 ml) eingegossen und es wurde mit Ethylacetat (20 ml × 3) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (380 mg) erhalten.
    IR (KBr, cm–1): 3292, 3058, 3022, 2944, 1734.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82, (6H, d, -(CH3)2), 1,20 – 1,30 (2H, m, -CH2-), 1,70 – 1,80 (2H, m, -CH2), 2,20 (2H, d, -CH2), 2,65 (3H, d, -CH3), 2,80 (1H, bs,-CH), 3,05 (2H, S, -CH2), 3,20 (3H, s, -OCH3), 4,45 (1H, q, -CH), 4,88 (2H, S, CH2), 6,21 (1H, bs, -NH), 6,88 (1H, d, -CN), 7,10 – 7,40 (10H, m, aromatisch).
  • (b) Synthese von N-[(2R)-2-(2'-Hydroxyamino-2-oxoethyl)-4-[(4-dimethyl-5-methoxy)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid
  • Ein Gemisch aus der in Beispiel 10 (a) hergestellten Verbindung (350 mg) und 5% Pd-auf-Kohle (5 mg) in MeOH (10 ml) wurde 2 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde es filtriert und eingeengt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3 : MeOH (7:1) gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen (273 mg) erhalten.
    Fp. (°C): 134 – 135. MS (m/e): 360 (M+ – 33), 302, 162, 84 (BP). IR (KBr, (cm–1): 3310, 3028, 2920, 1656, 1536.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,61 (2H, d, CH2), 0,80 (6H, s, -(CH3)2), 1,10 – 1,30 (2H, m, -CH2), 2,01 – 2,10 (2H, m, -CH2), 2,68 (3H, d, -CH3), 3,05 (2H, s, CH2), 3,05 – 3,15 (1H, m, -CH), 3,24 (3H, s, -OCH3), 4,50 (1H, q, -CH), 7,02 (1H, bs, NH), 7,15 – 7,40 (5H, m, aromatisch), 7,70 (1H, d, NH). [α]D 25 = –10,80 (C = 1, MeOH).
  • Tabelle 2
    Figure 00460001

Claims (5)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00470001
    worin R1 für
    Figure 00470002
    R2 für
    Figure 00470003
    steht, A für
    Figure 00470004
    worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet
    Figure 00470005
    steht, R für
    Figure 00480001
    steht, wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00480002
    worin R2 für
    Figure 00480003
    steht, A für
    Figure 00480004
    worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet
    Figure 00480005
    steht, R3 für
    Figure 00480006
    steht, wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00490001
    worin R4 für eine Alkylgruppe steht und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) HA-COR3 (III)worin A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00500001
    worin R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, herzustellen, und daß man sodann das Produkt der allgemeinen Formel (IV) hydrolysiert, um die Verbindung der allgemeinen Formel (V) herzustellen.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00500002
    worin R2 für
    Figure 00500003
    steht, A für
    Figure 00500004
    worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet,
    Figure 00510001
    steht, R3 für
    Figure 00510002
    steht, wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00510003
    worin R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylamin in Gegenwart von Kupplungsmitteln umsetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) herzustellen.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    Figure 00510004
    worin R2 für
    Figure 00510005
    steht, A für
    Figure 00510006
    worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet,
    Figure 00520001
    steht, R3 für
    Figure 00520002
    steht, wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00520003
    worin R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit folgender Verbindung
    Figure 00520004
    in Gegenwart eines Entoxidationsmittels umsetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) herzustellen.
  5. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der durch Matrix-Metalloproteinasen induzierten Zerstörung der extrazellulären Matrix, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00520005
    worin R1 für
    Figure 00520006
    R2 für
    Figure 00520007
    oder
    Figure 00530001
    steht, A für
    Figure 00530002
    worin B Wasserstoff, Aryl oder o-Niedrigalkyl bedeutet,
    Figure 00530003
    steht, R für
    Figure 00530004
    steht, wobei Niedrigalkyl jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-Alkyl steht, oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base ist.
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