DE60132975T2 - Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren - Google Patents

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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common

Description

  • DIE ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von mit Cysteinproteaseaktivität assoziierten Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen, die mit der Aktivität der Kathepsine B, K, L oder S assoziiert sind.
  • BESCHREIBUNG DES GEBIETS
  • Cysteinproteasen stellen eine Klasse von Peptidasen dar, die durch die Gegenwart eines Cysteinrestes am Katalyseort des Enzyms gekennzeichnet sind. Cysteinproteasen sind mit der normalen Degradation und Verarbeitung von Proteinen assoziiert. Die aberrierende Aktivität von Cysteinproteasen, z. B. als Folge einer erhöhten Expression oder verstärkten Aktivierung, kann jedoch pathologische Konsequenzen haben. In dieser Beziehung sind bestimmte Cysteinproteasen mit einer Reihe von Erkrankungszuständen assoziiert, einschließlich Arthritis, Muskeldystrophie, Entzündung, Tumorinvasion, Glomerulonephritis, Malaria, Parodontalerkrankung, metachromatischer Leukodystrophie und anderen. Zum Beispiel werden erhöhte Kathepsin-B-Spiegel und die Umverteilung des Enzyms bei Tumoren festgestellt, was darauf hinweist, dass das Enzym bei der Tumorinvasion und -metastase eine Rolle spielt. Darüber hinaus ist eine aberrierende Kathepsin-B-Aktivität bei Erkrankungszuständen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Pankreatitis, entzündlicher Atemwegserkrankung und Knochen- und Gelenkstörungen impliziert.
  • Die prominente Expression von Kathepsin K in Osteoklasten und osteoklastenartigen multinukleierten Zellen und denen ausgeprägte kollagenolytische Aktivität legen nahe, dass das Enzym bei der osteoklastenvermittelten Knochenresorption und somit bei Abnormalitäten, wie sie z. B. bei Osteoporose auftreten, beteiligt ist. Darüber hinaus legen die Kathepsin-K-Expression in der Lunge und ihre elastinolytische Aktivität nahe, dass das Enzym auch eine Rolle bei Lungenstörungen spielt.
  • Kathepsin L ist bei der normalen lysosomalen Proteolyse sowie bei verschiedenen Erkrankungszuständen impliziert, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Metastasen von Melanomen. Kathepsin S ist bei Alzheimer-Krankheit und bestimmten Autoimmunstörungen impliziert, einschließlich, ohne jedoch daraufbeschränkt zu sein, Jugenddiabetes, multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis und Hashimoto-Thyroiditis. Ferner ist Kathepsin S impliziert bei: allergischen Störungen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Asthma, und allogenen Immunreaktionen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Abstoßung von Organtranspiantaten und Gewebetransplantaten.
  • Angesichts der Zahl von Erkrankungen, bei denen festgestellt wurde, dass eine Erhöhung der Cysteinproteaseaktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung beiträgt, werden Moleküle, für die eine Inhibierung der Aktivität dieser Klasse von Enzymen nachgewiesen wurde, insbesondere Moleküle, die Inhibitoren der Kathepsine B, K, L und/oder S sind, sich als therapeutische Mittel eignen. Die WO 95/29672 offenbart bestimmte Halogenmethylamide als Proteaseinhibitoren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung betrifft Verbindungen der Formel I:
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    worin alle Variablen wie in dem nachstehenden Anspruch 1 definiert sind, die N-Oxidderivate, geschützten Derivate, einzelnen Stereoisomere und Mischungen aus Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der Maßgabe, dass nur einer der Reste R3, R22, R24 und R26 eine kondensierte bicyclischen Ringstruktur bedeutet.
  • Ein zweiter Aspekt dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein N-Oxidderivat, ein einzelnes Isomer oder eine Mischung aus Isomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem Gemisch mit einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen enthält.
  • Ein dritter Aspekt dieser Erfindung ist eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit bei einem Tier, bei der die Inhibierung einer Cysteinprotease die Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung verhindern, inhibieren oder lindern kann. Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxidderivats davon, eines einzelnen Isomers oder einer Mischung aus Isomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Tier.
  • Ein vierter Aspekt dieser Erfindung stellen die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und der N-Oxidderivate, geschützten Derivate, einzelnen Isomere und Mischungen aus Isomeren und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon dar, wie es in "Detaillierte Beschreibung der Erfindung" beschrieben ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen:
  • Sofern nicht anders angegeben, sind die folgenden, in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Bezeichnungen für die Zwecke dieser Anmeldung definiert und besitzen die in diesem Abschnitt angegebenen Bedeutungen:
    "Alicyclisch" bedeutet einen Rest, der gekennzeichnet ist durch die Anordnung der Kohlenstoffatome in geschlossenen nichtaromatischen Ringstrukturen mit Eigenschaften, die denen von Aliphaten ähneln, und der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann mit zwei oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen.
  • "Aliphatisch" bedeutet einen Rest, der durch die gerad- oder verzweigtkettige Anordnung der einzelnen Kohlenstoffatome, aus denen er besteht, gekennzeichnet ist und gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann mit zwei oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen.
  • "Alkyl" bedeutet, wenn es alleine steht, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Rest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z. B. umfasst (C1-6)-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylallyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und dergleichen). Alkyl zusammen mit einem weiteren Rest (wie z. B. bei Arylalkyl) bedeutet einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen zweiwertigen Rest mit der angegeben Anzahl von Atomen oder bedeutet, wenn keine Atome angegeben sind, eine Bindung (z. B. umfasst (C6-10)-Aryl(C0-6)-alkyl Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl und dergleichen). Eine Alkylgruppe kann mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, ausgewählt aus -NH2, -NH(CH3)1-4, -N[(CH3)1-4]2, -OH und -OCH3.
  • "Alkylen" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwertigen Rest mit der angegeben Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. umfasst (C2-5)-Alkylen Ethylen (-CH2CH2- oder -CH(CH3)-), 1-Methylethylen (-CH(CH3)CH2-), Trimethylen (-CH2CH2CH2-), Tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) und dergleichen).
  • "Alkyliden" bedeutet einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwerten Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. umfasst (C1-6)-Alkyliden Methylen (CH2), Ethyliden (CHCH3), Isopropyliden (C(CH3)2, Propyliden (CHCH2CH3), Allyliden (CHCHCH2) und dergleichen).
  • "Amin" bedeutet den Rest -NH2-. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Aminogruppen enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Aminogruppen sind u. a. Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • "Tier" umfasst Menschen, nichtmenschliche Säuger (z. B. Hunde, Katzen, Kaninchen, Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine, Rotwild, nichtmenschliche Primaten, wie z. B. Affen, Menschenaffen usw., oder dergleichen) und Nichtsäuger (z. B. Vögel und dergleichen).
  • "Aromatisch" bedeutet einen Rest, bei dem die einzelnen Kohlenstoffe, aus denen er besteht, ein ungesättigtes Ringsystem bilden, alle Atome in dem Ringsystem sp2 hybridisiert sind und die Gesamtzahl an pi-Elektronen gleich 4n + 2 ist.
  • "Aryl" bedeutet ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches aromatisches Ringsystem, das die angegeben Gesamtzahl an Ring-Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel umfasst gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryl, wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, Phenyl, 3-Bromphenyl, 3-Carbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 3-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxycarbonylamino]phenyl, Morpholin-4-ylcarbonylmethyl, 3-(2-Morpholin-4-ylethoxycarbonylamino)phenyl, 3-[3-(3-Morpholin-4-ylpropyl)ureido]phenyl, Napht-1-yl, Naphth-2-yl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, Phenyl, 4-(3-Pyrid-3-ylmethylureido)phenyl, 4-(3-Pyrid-4-ylmethylureido)phenyl, 3-Pyrid-3-ylphenyl, 4-(3-Pyrid-4-ureido)phenyl, 4'-Sulfamoylbiphenyl-3-yl, 3-Thien-3-ylphenyl und dergleichen.
  • "Bicycloaryl" bedeutet ein bicyclisches Ringsystem, das die angegeben Anzahl von Ring-Kohlenstoffatomen enthält, wobei die Ringe kondensiert sind und einer, jedoch nicht beide, der Ringe, welche das System bilden, aromatisch ist, und ein beliebiges carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z. B. umfasst (C9-10)-Bicycloaryl 1,2-Dihydronaphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen).
  • "Carbamoyl" bedeutet den Rest -C(O)NH2. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Carbamoylgruppen enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Carbamoylgruppen sind u. a. Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen, und sowohl ungeschützte als auch geschützte Derivate sind vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • "Carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivate" bedeutet ein alicyclisches Derivat, bei dem ein oder mehr Ringelemente durch eine Oxo- (=O), Thioxo- (=S) oder Iminogruppe (=NR) substituiert sind, wobei R Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder eine Schutzgruppe (z. B. 1-Oxoindan-5-yl, 3-Thioxocyclohexyl, 5-Iminopiperidin-3-yl und dergleichen) ist.
  • "Carboxy" bedeutet einen Rest -C(O)OH. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Carboxygruppen enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Carboxygruppen sind u. a. Benzyl, tert.-Butyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Ring oder ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes verbrücktes polycyclisches Ringsystem mit der angegeben Anzahl von Ring-Kohlenstoffatomen und beliebige carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivate davon (z. B. umfasst (C3-10)-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 2,5-Cyclohexadienyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Adamantan-1-yl, Decahydronaphthyl, Oxocyclohexyl, Dioxocyclohexyl, Thiocyclohexyl, 2-Oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl und dergleichen).
  • "Erkrankung" umfasst speziell jeglichen ungesunden Zustand eines Tieres oder eines Teils davon und umfasst einen ungesunden Zustand, der durch medizinische oder tiermedizinische Therapie, die an dem Tier erfolgt, verursacht wird oder daraus resultiert, d. h. die "Nebenwirkungen" einer solchen Therapie.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. "Heteroaryl" bedeutet Aryl, wie es in dieser Anmeldung definiert ist, mit der Maßgabe, dass einer oder mehrere der Ring-Kohlenstoffatome durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus N, NR, O oder S, ersetzt sind, wobei R Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder eine Schutzgruppe ist und jeder Ring aus 5 oder 6 Ringatomen besteht. Zum Beispiel umfasst gegebenenfalls substituiertes Hetero(C5-10)aryl, wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, 4-(3-Aminophenyl)thiazol-2-yl, 3-(6-Aminopyrid-3-yl)phenyl, 2-Dimethylaminothiazol-4-yl, 3-(4,6-Dimethylpyrid-2-yl)phenyl, 6-Methoxypyrid-3-yl, 2-(4-Morpholin-4-ylphenyl)thiazol-4-yl, 4-(3-Nitrophenyl)thiazol-2-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Phenylthiazol-2-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 2-Pyrid-4-ylaminothiazol-4-yl, 3-Pyrid-2-ylphenyl, 3-Pyrid-3-ylphenyl, 3-Pyrid-4-ylphenyl, 2-Pyrid-4-ylthiazol-4-yl, 4-Pyrid-4-ylthiazol-2-yl, 4-(4-Pyrrolidin-1-ylphenyl)thiazol-2-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Thien-2-ylphenyl, Thiazol-2-ylphenyl, 6-Brompyrid-2-ylphenyl, 6-Brompyrid-3-ylphenyl, 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)phenyl, 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,3]dioxol-5-yl)phenyl, Indol-1-yl und dergleichen. Geeignete Schutzgruppen sind u. a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und dergleichen.
  • "Heterobicycloaryl" bedeutet Bicycloaryl, wie es in dieser Anmeldung definiert ist, mit der Maßgabe, dass eines oder mehrere der Ring-Kohlenstoffatome durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus N, NR, O, S oder B, ersetzt sind, wobei R Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder eine Schutzgruppe ist, und ein beliebiges carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon. Im Allgemeinen umfasst die Bezeichnung Heterobicycloaryl, so wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, zum Beispiel Benzo[1,3-]dioxol-5-yl, 3,4-Dihydro-2H-[1,8]naphthyridinyl, 3,4-Dihydro-2H-chinolinyl, 2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl, 3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl und dergleichen. Geeignete Schutzgruppen sind u. a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und dergleichen.
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet Cycloalkyl, wie es in dieser Anmeldung definiert ist, mit der Maßgabe, dass einer oder mehrere der Ring-Kohlenstoffatome durch einen Heteroatomrest, ausgewählt aus N, NR, O, S oder B, ersetzt sind, wobei R Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder eine Schutzgruppe ist, und ein beliebiges carbocyclisches Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (z. B. umfasst die Bezeichnung Heterocyclo(C5-10)alkyl Imidazolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl, Chinuclidinyl und dergleichen). Zum Beispiel umfasst gegebenenfalls substituiertes Hetero(C5-10)cycloalkyl, wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, um R3 zu definieren, Morpholin-4-yl, 1-Methylpyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydrofur-2-yl und dergleichen. Geeignete Schutzgruppen sind u. a. Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und dergleichen.
  • "Hydroxy" bedeutet die Gruppe OH. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Hydroxygruppen enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxyreste sind u. a. Benzyl und dergleichen.
  • "Isomere" bedeutet Verbindungen der Formel I mit identischen Molekülformeln, die sich jedoch in der Beschaffenheit oder Reihenfolge der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine gegenseitigen Spiegelbilder sind, werden "Diastereomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die keine überlagerbaren Spiegelbilder sind, werden "Enantiomere" oder manchmal "optische Isomere" bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nichtidentische Substituenten gebunden ist, wird als "Chiralitätszentrum" bezeichnet. Eine Verbindung mit einem Chiralitätszentrum besitzt zwei enantiomere Formen mit entgegengesetzter Chiralität, was als "racemische Mischung" bezeichnet wird. Eine Verbindung, die mehr als ein Chiralitätszentrum besitzt, hat 2n-1 Enantiomerenpaare, wobei n die Anzahl der Chiralitätszentren ist. Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als eine Mischung aus Diastereomeren existieren, die "Diastereomerenmischung" bezeichnet wird. Wenn ein Chiralitätszentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration dieses Chiralitätszentrums charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezeichnet die Anordnung der an das Chiralitätszentrum gebundenen Substituenten im Raum. Enantiomere werden durch die absolute Konfiguration ihrer Chiralitätszentren charakterisiert und durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn, Ingold und Prelog beschrieben. Übereinkommen für die stereochemische Nomenklatur, Verfahren zur Ermittlung der Stereochemie und Trennung von Stereoisomeren sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe z. B. "Advanced Organic Chemistry", 3. Auflage, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Es ist zu verstehen, dass die in dieser Anmeldung zur Beschreibung von Verbindungen der Formel I verwendeten Namen und Illustrationen alle möglichen Stereoisomere umfassen sollen.
  • "Abgangsgruppe" besitzt die Bedeutung, die in der synthetischen organischen Chemie herkömmlicherweise damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die unter Alkylierungsbedingungen verdrängbar ist, und umfasst Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylsulfonyloxy (z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy oder dergleichen), Arylsulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy, Thienyloxy), Dihalogenphosphinoyloxy, Tetrahalogenphosphaoxy und dergleichen.
  • "Nitro" bedeutet die Gruppe NO2.
  • "Gegebenenfalls" oder "optional" bedeutet, dass das/der nachfolgend beschriebene Ereignis oder Umstand stattfinden kann oder nicht, und dass die Beschreibung Fälle umfasst, bei denen das Ereignis oder der Umstand stattfindet, und Fälle, bei denen es/er nicht stattfindet. Zum Beispiel bedeutet der Satz "R3 kann gegebenenfalls substituiert sein", dass der bezeichnete Rest Substituenten enthalten kann oder nicht, um vom Umfang der Erfindung umfasst zu sein.
  • "N-Oxidderivate" bedeutet Derivate von Verbindungen der Formel I, bei denen Stickstoffe in einem oxidierten Zustand sind (d. h. O-N), und die die erwünschte pharmakologische Aktivität besitzen.
  • "Oxo" bedeutet den Rest =O.
  • "Pathologie" einer Erkrankung bedeutet die wesentliche(n) Beschaffenheit, Ursachen und Entwicklung der Erkrankung sowie die strukturellen und funktionellen Änderungen, die aus den Erkrankungsverläufen resultieren.
  • "Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet dasjenige, das zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, welche im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und umfasst dasjenige, das für die tiermedizinische Verwendung sowie zur Verwendung als Arzneimittel für Menschen geeignet ist.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze von Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch annehmbar sind, wie es oben definiert ist, und welche die erwünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze sind u. a. Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Succinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Schleimsäure und dergleichen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen auch Basenadditionssalze, die gebildet werden können, wenn vorhandene saure Protonen mit anorganischen oder organischen Basen reagieren können. Annehmbare anorganische Basen sind u. a. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Calciumhydroxid. Annehmbare organische Basen sind u. a. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • "Geschützte Derivate" bedeutet Derivate von Verbindungen der Formel I, bei denen eine reaktive Stelle oder reaktiven Stellen durch Schutzgruppen blockiert ist/sind. Geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I eignen sich zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder können alleine wirksame Cysteinproteaseinhibitoren sein. Eine umfassende Liste von geeigneten Schutzgruppen findet sich bei T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die, wenn an ein Tier zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht, alleine oder in Kombination mit zusätzlichen wirksamen Bestandteilen, ausreicht, um eine solche Behandlung für die Erkrankung zu bewirken.
  • "Behandlung" oder "Behandeln" bedeutet eine beliebige Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und umfasst:
    • (1) Verhindern, dass die Erkrankung bei einem Tier auftritt, welches eine Veranlagung für die Krankheit besitzen kann, das jedoch noch keine Pathologie oder Symptomatologie der Erkrankung aufweist oder zeigt,
    • (2) Inhibierung der Erkrankung bei einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Erkrankung aufweist oder zeigt (d. h. Aufhaltung einer Weiterentwicklung der Pathologie und/oder Symptomatologie), oder
    • (3) Linderung der Erkrankung bei einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Erkrankung aufweist oder zeigt (d. h. Umkehrung der Pathologie und/oder Symptomatologie).
  • "Ureido" bedeutet den Rest -NHC(O)NH2. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Verbindungen der Erfindung, die Ureidoreste enthalten, geschützte Derivate davon. Geeignete Schutzgruppen für Ureidoreste sind u. a. Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, bei der R1 einen Ureidorest enthält, entweder als ungeschütztes oder als geschütztes Derivat existieren, und sowohl das ungeschützte als auch das geschützte Derivat sind vom Umfang der Erfindung umfasst.
  • Spezielle Ausführungsformen der Erfindung:
  • Während die breiteste Definition dieser Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben ist, sind bestimmte Aspekte der Erfindung bevorzugt. Eine bevorzugte Ausführungsform stellt Verbindungen der Formel I zur Verfügung, wobei:
    X1 für -CHR7- steht;
    R7 für i-Propyl steht;
    R2 für Wasserstoff oder R2a steht;
    R2a für (C4)-Alkyl steht;
    R3 für Phenyl oder (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R3 weiter substituiert sein kann durch einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -X3NR8R21, -X3NR8C(O)R21, -X3NR8C(O)OR21 und -R21;
    R21 für -X3R22 steht;
    R22 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hetero-(C5-6)-alkyl, (C6)-Aryl, Hetero-(C5-10)-aryl und Hetero-(C8-9)-bicycloaryl, worin R22 optional weiter substituiert sein kann durch einen Rest, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus (C1-4)-Alkyl, -X3OR23, -X3NR8R23, -X3C(O)NR8R23, -X3C(O)NR8R52, -X3SO2NR8R23 und R23; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig einen Wasserstoff oder (C1_6)-Alkyl darstellt und R23 für (C1-8)-Alkyl oder -X3R24 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist;
    R24 aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hetero-(C5-6)-cycloalkyl und Hetero-(C5-6)-aryl, worin R24 weiter substituiert sein kann durch R25, -X3OR52, X3NR8R25, -X3COOR25, und -X3SO2NR8R52; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R25 für (C1-4)-Alkyl oder -X3R26 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist;
    R26 für Hetero-(C5-10)-cycloalkyl steht; und worin das (C3-10)-Cycloalkyl, das in R26 enthalten ist, weiter durch bis zu drei Gruppen substituiert sein kann, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellt Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin:
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für Phenyl oder Hetero-(C5-6)-aryl steht, worin R3 durch -R21 substituiert ist;
    R21 für -X3R22 steht;
    X3 eine Bindung darstellt;
    R22 für Hetero-(C6)-aryl oder Hetero-(C5-6)-aryl steht, worin R22 weiter durch R23 substituiert ist;
    R23 für -X3R24 steht, worin X3 eine Bindung darstellt;
    R24 für Hetero-(C5-6)-aryl steht, worin R24 weiter durch R25, -X3OR52, -X3NR8R25, -X3COOR25, und oder -X3SO2NR8R52 substituiert sein kann; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R25 für -X3R26 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; und
    R26 für Hetero-(C5-6)-cycloalkyl steht, substituiert durch bis zu zwei (0–2) Gruppen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  • Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I zur Verfügung gestellt, worin:
    R1 und R2 Wasserstoff darstellen;
    R3 für Phenyl oder Hetero-(C5-6)-aryl steht, worin R3 durch -R21 substituiert ist;
    R21 für -X3R22 steht;
    -X3 eine Bindung darstellt;
    R22 für (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R22 durch -R23 substituiert ist;
    R23 für -X3R24 steht, worin X3 eine Bindung darstellt;
    R24 für Hetero-(C5-6)-aryl, substituiert durch R25 steht;
    R25 für -X3R26 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; und
    R26 für Hetero-(C5-6)-cycloalkyl steht, substituiert durch bis zu zwei (0–2) Gruppen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind:
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3-[2-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanomethylamid;
    4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-{4'-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-amino]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(1-methylpyrrolidin-3-yl-methyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethylcarbamoy])-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-4-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yloxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid;
    2-{3'-[1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-5-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-methylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(piperidin-4-yloxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-phenyl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[3'-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(pyrid-2-yl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-6-yl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    N-Cyanmethyl-2-(4'-methylsulfonylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(5-pyrimidinyl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-pyrimidinyl)phenyl]-pentanamid;
    3'-(1-Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carboxamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(4-isochinolinyl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(3-chinolinyl)phenyl]-pentanamid;
    2-[4'-(Acetylamino)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(3-furyl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-methyl-6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(4,5-dichlor-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    tert-Butyl-3'-(1-cyanmethyl-carbamoyl-3-methylbuty])biphenyl-4-yl-carbamat;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentanamid;
    2,2-Dichlorethyl-3'-(1-cyanmethyl-carbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-yl-carbamat;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-(4'-phenoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)phenyl]-pentanamid;
    3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpentanoat;
    tert-Butyl-3'-(1-cyanmethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-yl-methylcarbamat;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    tert-Butyl-N-5-{3-(1-cyanmethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenyl]pyrimidin-2-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)-carbamat;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-5-yl}phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]phenyl]-pentanamid;
    2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    5-[3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carboxamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[2'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl}phenyl)-4-methylpentanamid;
    2-[4'-(Aminomethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    Ethyl-4-[3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl}-1-piperazincarboxylat;
    2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]phenyl}-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Hydroxy-3'-isoxazol-5-yl-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[3'-(2-Guanidinothiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    N-{3-[5-(3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-propyl}-guanidin;
    2-{3-[2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-phenyl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-5-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[2-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-thiazol-4-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3'-[1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-oxy]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(piperidin-4-yloxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(piperidin-4-yloxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{4'-[1-{2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-oxy]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[3'-(2-Dimethylaminoethoxy)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-yl-oxy}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester,
    4-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl-oxy}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    2-[5'-Fluor-2'-(pyrrolidin-3-yloxy)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yloxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yloxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-(4-{3-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-phenyl}-thiazol-2-yl-methyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-5-fluorbiphenyl-2-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3-Isochinolin-4-yl-phenyl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(toluol-3-sulfonylamino)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(4'-nitrobiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(2',4'-Dimethoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Methoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(3'-nitrobiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(4'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(5'-Acetyl-2'-morpholin-4-yl-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-methyl-6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(3-chinolinyl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid;
    4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl;
    4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl;
    2-[4'-(Aminomethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    2-[3-(7-Nitro-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl}phenyl)-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)phenyl]-pentanamid;
    2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]pheny]}-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-3-cyclopropyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-propanamid;
    N-(Cyanmethyl-4-methyl-2-[4'-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    (4S)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-hexanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[2'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-{3-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]phenyl}-pentanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    (2R)-N-(Cyanmethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methylpentanamid;
    N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-piperidinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid;
    4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-yl}-phenyl)-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(cyanmethyl-methyl)-amid;
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(1-cyan-3-methylsulfanylpropyl)-amid;
    [5-(2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentanoylamino)-5-cyanpentyl]-carbamidsäure-benzylester;
    4-Methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(1-cyanpentyl)-amid;
    4-Methyl-2-(3'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-{3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    2-(5-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-pyridin-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-{5-[4-(4-Formylpiperazin-1-yl)-phenyl]-pyridin-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[5-(4-piperazin-1-yl)-phenyl)-pyridin-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-2-carbonsäuremethylester;
    2-[3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-phenyl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(1-Hydroxyethyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3',5'-Bistrifluormethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Cyan-2'-methylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    N-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-2-(2-fluor-3-methylphenylmethansulfonyl)-ethyl]-benzamid;
    N-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-2-(2,5-difluorphenylmethansulfonyl)-ethyl]-benzamid;
    2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-4'-methoxybiphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-methylamid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid;
    3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid;
    2-(3'-Fluorbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[3-(6-Brompyridin-2-yl)-phenyl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(2'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(3'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(3-chinolin-8-yl-phenyl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(3-chinolin-3-yl-phenyl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-(4'-trifluormethoxybiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3-(5-nitrothiazol-2-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-Acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(piperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-(4'-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethylsulfamoyl}-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethyl-amid;
    4-Methyl-2-[4'-(3-morpholin-4-yl-propylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(3-morpholin-4-yl-propylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(2-Dimethylamino-1-methyl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-[4'-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3'-(2-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    [5-(5-Amino-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-6,3'-dihydroxybiphenyl-3-yl}-essigsäure;
    2-{3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    2-{3'-[2-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid;
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid;
    4-Methyl-2-{4'-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid; und
    2-[4'-(4-Formylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid und die N-Oxid-Derivate, geschützten Derivate, einzelnen Isomere und Gemische von Isomeren davon; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthält. Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung enthält ferner ein oder mehrere Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder einem Säureester davon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Eine bevorzugte Bisphosphonsäure ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 2-Pyrid-2-yl-ethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Chlorphenylthiomethylenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure oder einem Säureester davon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  • Eine besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung ist diejenige, bei der die Bisphosphonsäure 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist. Das bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salz der Bisphosphonsäure ist 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonat-Mononatriumtrihydrat.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in noch einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I zur Verfügung:
    Figure 00150001
    wobei alle Variablen wie hierin in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst:
    • (A) Zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel 2:
      Figure 00150002
      mit einer Verbindung der Formel NH2CR1R2CN, worin X1, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind; und
    • (B) optional Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz;
    • (C) optional Umwandlung einer Salzform einer Verbindung der Formel I in eine Nichtsalzform;
    • (D) optional Umwandlung einer nicht oxidierten Form einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid;
    • (E) optional Umwandlung einer N-Oxidform einer Verbindung der Formel I in ihre nicht oxidierte Form; und
    • (F) optional Abtrennung eines einzelnen Isomers einer Verbindung der Formel I aus einem Gemisch aus Isomeren.
  • Pharmakologie und Nutzen:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind Cysteinproteaseinhibitoren. Speziell inhibieren die Verbindungen dieser Erfindung die Aktivität der Kathepsine B, L, K und/oder S und sind als solche zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen die Aktivität von Kathepsin B, L, K und/oder S zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Erkrankung beiträgt. Zum Beispiel eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zu Behandlung von Tumorinvasion und -metastase, insbesondere als antiangiogene Mittel, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Pankreatitis, entzündlicher Atemwegserkrankung und Knochen- und Gelenkstörungen. Darüber hinaus eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Knochenresorptionsstörungen, z. B. Osteoporose. Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von Autoimmunstörungen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Jugenddiabetes, multipler Sklerose, Pemphigus Vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematosus, rheumatoider Arthritis und Hashimoto-Thyroiditis. Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von allergischen Störungen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Asthma, und allogenen Immunreaktionen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, auf Organtransplantate und Gewebetransplantate. Speziell eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von Osteoporose bei Menschen durch Inhibierung von Kathepsin K, insbesondere bei der Behandlung postmenopausaler Frauen.
  • Die Cysteinproteaseinhibitoraktivitäten der Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren ermittelt werden, die den Durchschnittsfachleuten bekannt sind. Geeignete In-vitro-Tests zur Messung der Proteaseaktivität und der Inhibierung dieser durch Testverbindungen sind bekannt. Typischerweise misst der Test die durch Protease herbeigeführte Hydrolyse eines Substrats auf Peptidbasis. Details zu Tests zur Messung der Proteaseinhibitoraktivität sind in den nachstehenden Beispielen 11, 12, 13 und 14 angegeben.
  • Nomenklatur:
  • Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden, werden gemäß IUPAC-Nomenklaturregeln benannt, wobei die charakteristischen Gruppen folgende abnehmende Priorität für die Nennung als die Hauptgruppe besitzen: Säuren, Ester, Amide usw., oder gemäß "Autonom", eine Beilstein-Commander-2.1-Anwendung, die von Beilstein vertrieben wird.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel I, bei der:
    X1 CR6R7 ist, R1 und R2 Wasserstoff sind, R3 Biphenyl-3-yl ist, R6 Wasserstoff ist und R7 2-Methylpropyl ist, 2-Biphenyl-3-yl-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid oder 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäurecyanomethylamid genannt.
  • Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzung:
  • Im Allgemeinen werden Verbindungen der Formel I in therapeutisch wirksamen Mengen durch irgendeinen der im Stand der Technik bekannten üblichen und annehmbaren Wege verabreicht. Eine therapeutisch wirksame Menge kann stark variieren, abhängig von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und dem relativen Gesundheitszustand des Subjekts, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und von anderen Faktoren. Zum Beispiel können therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I von 0,1 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht (μg/kg) pro Tag bis 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg) pro Tag, typischerweise von 1 μg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag, reichen. Daher kann eine therapeutisch wirksame Menge für einen menschlichen 80-kg-Patienten von 10 μg/Tag bis 100 mg/Tag, typischerweise von 0,1 mg/Tag bis 10 mg/Tag, reichen. Im Allgemeinen wird ein Durchschnittsfachmann, der gemäß seines eigenen Wissens und der Offenbarung dieser Anmeldung handelt, in der Lage sein, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer bestimmten Krankheit zu ermitteln.
  • Die Verbindungen der Formel I können als pharmazeutische Zusammensetzungen durch einen der folgenden Wege verabreicht werden: oral, systemisch (z. B. transdermal, intranasal oder durch Zäpfchen) oder parenteral (z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan). Die Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder einer beliebigen anderen Zusammensetzung einnehmen und bestehen im Allgemeinen aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff. Annehmbare Hilfsstoffe sind nichttoxisch, sie erleichtern die Verabreichung und wirken sich nicht nachteilig auf den therapeutischen Nutzen des Wirkstoffs aus. Ein solcher Hilfsstoff kann ein beliebiger fester, flüssiger, halbfester oder im Falle einer Aerosolzusammensetzung gasförmiger Hilfsstoff sein, der im Allgemeinen einem Durchschnittsfachmann bekannt ist.
  • Feste pharmazeutische Hilfsstoffe sind u. a. Stärke, Zellulose, Talk, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch und dergleichen. Flüssige und halbfeste Hilfsstoffe können ausgewählt werden aus Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und verschiedenen Ölen, einschließlich denjenigen mit Petroleum-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung (z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl oder dergleichen). Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, sind u. a. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glycole.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel I in der Zusammensetzung kann stark variieren, abhängig von der Art der Formulierung, der Größe einer Einheitsdosis, der Art der Hilfsstoffe und anderen Faktoren, die den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt sind. Im Allgemeinen wird eine Zusammensetzung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer bestimmten Erkrankung 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 Gew.-% bis 1 Gew.-%, eines Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus dem Hilfsstoff oder den Hilfsstoffen besteht. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Einzeldosisform zur kontinuierlichen Behandlung oder in einer Einzeldosisform ad libitum, wenn eine Linderung der Symptome ausdrücklich erforderlich ist, verabreicht.
  • Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind in Beispiel 15 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I können alleine oder in Kombination mit anderen Verbindungen der Formel I oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder einem Säureesterderivat oder einem beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht werden. Geeignete Bisphosphonsäuren und Säureesterderivate sind u. a. Verbindungen, die der folgenden Formel entsprechen:
    Figure 00180001
    wobei X7 eine Bindung oder (C1-7)-Alkylen ist, jedes R27 unabhängig Wasserstoff oder (C1-30)-Alkyl ist, R28 und R29 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertem (C1-30)-Alkyl, (C3-30)-Cycloalkyl, Hetero(C5-30)-cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem (C6-10)-Aryl, Hetero(C6-10)-aryl, NR30R30, OR30, SR30, wobei jedes R30 unabhängig Wasserstoff, (C1-10)-Alkyl, (C3-10)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes (C6-10)-Aryl ist, mit der Maßgabe, dass sowohl R28 und R29 nicht ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Hydroxy, wenn R7 eine Bindung ist; oder R28 und R29 zusammengenommen (C2-9)-Alkylen bilden; wobei (C3-10)-Cycloalkyl Adamantyl und dergleichen umfasst, Hetero(C5-10)-cycloalkyl Pyrrolidinyl und dergleichen umfasst, (C6-10)-Aryl Phenyl und Naphthyl umfasst und Hetero(C6-10)-aryl Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und dergleichen umfasst.
  • Fälle, bei denen R28 und/oder R29 substituiertes (C1-30)-Alkyl sind, können zum Beispiel, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (C1-30)-Alkyl, substituiert durch Hetero(C5-10)-cycloalkyl, (C6-10)-Aryl, Hetero(C6-10)-aryl, NR31R31, OR31 und SR31, sein, wobei jedes R31 unabhängig Wasserstoff oder (C1-10)-Alkyl ist; wobei Hetero(5-10)-cycloalkyl Pyrrolidinyl und dergleichen umfasst, (C6-10)-Aryl Phenyl und Naphthyl umfasst und Hetero(C6-10)-aryl Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und dergleichen umfasst. Geeignete optional substituierte Arylgruppen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, halogensubstituiertes Phenyl.
  • Eine nichtlimitierende Klasse von Bisphosphonsäuren und Säureesterderivaten davon, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignen, sind u. a. diejenigen, bei denen R28 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus optional substituiertem (C1-30)-Alkyl, Halogen und SR30, wobei R30 (C1-10)-Alkyl oder Phenyl ist.
  • Eine nichtlimitierende Unterklasse von Bisphosphonsäuren und Säureesterderivaten davon, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignen, sind u. a. diejenigen, bei denen R28 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und Chlor, und R29 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem (C1-30)-Alkyl, Chlor und Chlorphenylthio.
  • Ein nichtlimitierendes Beispiel für eine Bisphosphonsäure, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignet, umfasst diejenige, bei der X7 eine Bindung ist, jedes R27 Wasserstoff ist, R28 Hydroxy ist und R29 3-Aminopropyl ist, nämlich 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch als Alendronsäure bekannt) oder das Mononatriumtrihydratsalz davon, nämlich 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonat-Mononatriumtrihydrat (auch als Alendronat-Mononatriumtrihydrat bekannt), beschrieben in den US-Patenten 4922007 an Kieczykowski et al., erteilt am 1. Mai 1990; 5019651 an Kieczykowski et al., erteilt am 28. Mai 1991; 5510517 an Dauer et al., erteilt am 23. April 1996; 5648491 an Dauer et al., erteilt am 15. Juli 1997, wobei alle Patente durch Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
  • Weitere nichtlimitierende Beispiele für Bisphosphonsäuren, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignen sind u. a. die folgenden:
    Cycloheptylaminomethylen-1,1-bisphosphonsäure (auch als Cimadronsäure bekannt), beschrieben in US-Patent 4970335 , an Isomura et al., erteilt am 13. November 1990;
    1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure (auch bekannt als Clodronsäure) und das Dinatriumsalz davon, nämlich Clodronat-Dinatrium, beschrieben in dem Belgischen Patent 672205 (1966) und in J. Org. Chem. 32, 4111 (1967);
    1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als EB-1053);
    1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure (auch bekannt als Etidronsäure);
    1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Ibandronsäure), beschrieben in US-Patent Nr. 4927814 , erteilt am 22. Mai 1990;
    6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Neridronsäure);
    3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Olpadronsäure);
    3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Pamidronsäure);
    2-Pyrid-2-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Piridronsäure), beschrieben in US-Patent Nr. 4761406 ;
    1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Risedronsäure);
    4-Chlorphenylthiomethylenbisphosphonsäure (auch bekannt als Tiludronsäure), beschrieben in US-Patent 4876248 an Breliere et al., 24. Oktober 1989; und
    1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure (auch bekannt als Zoledronsäure).
  • Eine nichtlimitierende Unterklasse von Bisphosphonsäuren, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignen, sind u. a. diejenigen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alendronsäure, Cimadronsäure, Clodronsäure, Tiludronsäure, Etidronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure, Piridronsäure, Pamidronsäure, Zoledronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Mischungen davon. Ein weiteres Beispiel einer Bisphosphonsäure, die sich zur Verabreichung in Kombination mit Verbindungen der Formel I eignet, ist Alendronsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Mischungen davon. Ein weiteres nichtlimitierendes Beispiel ist Alendronat-Mononatriumtrihydrat.
  • Verbindungen der Formel I können in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten verabreicht werden. Nichtlimitierende Beispiele für Östrogenrezeptoragonisten, die sich zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I eignen, sind u. a. natürlich vorkommende Östrogene, wie z. B. Östradiol, Östron und Östroil, oder synthetische Östrogenrezeptoragonisten, wie z. B. [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanon (auch bekannt als Raloxifen) und {2-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethyl}dimethylamin (auch bekannt als Tamoxifen). Eine nichtlimitierende Unterklasse von Östrogenrezeptoragonisten, die sich zur Verabreichung in Kombination mit den Verbindungen der Formel I eignen, sind u. a. Östrogenrezeptor-Teilagonisten (d. h. Östrogenrezeptoragonisten mit gemischten Agonist/Antagonist-Eigenschaften), manchmal als Östrogenrezeptormodulatoren bezeichnet. Östrogenrezeptor-Teilagonisten können gewebeselektive Östrogenagonistwirkungen ausüben. Zum Beispiel übt Tamoxifen selektiv eine Östrogenagonistwirkung auf die Knochen in Menschen aus. Weitere geeignete Östrogenrezeptor-Teilagonisten sind in Tissue-Selective Action Of Estrogen Analogs, Bone Band 17, Nr. 4, Oktober 1995, 181S–190S, beschrieben. Bestimmte 3-[4-(2-Phenylindol-1-ylmethyl)phenyl]acrylamide, die in US-Patent 5985910 an Miller et al., 16. November 1999, beschrieben sind; Benzothiophenverbindungen, die in US-Patent 5985897 an Meuhl et al., 16. November 1999, beschrieben sind; Naphthylverbindungen, die in US-Patent 5952350 an Cullinan et al., 14. September 1999, beschrieben sind; substituierte Benzothiophenverbindungen, die in US-Patent 5962475 an Schmid et al., 4. Oktober 1999, beschrieben sind, sind geeignete Östrogenrezeptor-Teilagonisten zur Verabreichung mit den Verbindungen der Formel I.
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder eines Säureesters davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Nichtlimitierende Beispiele für solche Bisphosphonsäuren sind u. a. 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphosnäure, 1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,l-bisphosphonsäure, 2-Pyrid-2-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Chlorphenylthiomethylenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure oder ein Säureester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, speziell 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und vorzugsweise 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonat-Mononatriumtrihydrat.
  • Chemie:
  • Verbindungen der Formel I können durch Vorgehen wie in dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden: Reaktionsschema 1
    Figure 00210001
    wobei X1, R1, R2 und R3 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Verbindungen der Formel I können durch Kondensation einer Säure der Formel 2 mit einem Aminoalkanonitril der Formel NH2CR1R2CN hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion kann mit einem geeigneten Kupplungsmittel (z. B. Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP®), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDCI), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen) und gegebenenfalls einem geeigneten Katalysator (z. B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) oder dergleichen) und nichtnukleophiler Base (z. B. N-Methylmorpholin, Triethylamin oder dergleichen oder einer beliebigen geeigneten Kombination davon) in einem geeigneten Lösungsmittel (N-Methylpyrrolidinon oder dergleichen) bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden und benötigt 3 bis 10 Stunden bis zum Reaktionsende. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese einer Verbindung der Formel I durch die Verfahren in Reaktionsschema 1 ist in den nachstehenden Beispielen 7, 8 und 9 angegeben.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R3 substituiertes Phenyl ist, können durch Vorgehen wie in dem folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden:
    Figure 00220001
    wobei X1, R2 und R21 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R3 substituiertes Phenyl ist, können durch Umsetzung eines Boronsäureesters der Formel 8 mit einer Verbindung der Formel R21Br hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF), 2-Propanol oder dergleichen) in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat und Palladium(II)chlorid unter Stickstoff bei 80 bis 85°C durchgeführt und benötigt 1 bis 5 Stunden bis zum Reaktionsende. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese einer Verbindung der Formel I durch die Verfahren in Reaktionsschema 2 ist in dem nachstehenden Beispiel 10 angegeben.
  • Verbindungen der Formel 2, bei denen X1 CHR7 ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 3:
    Figure 00220002
    mit einer Verbindung der Formel R7L, wobei L eine Abgangsgruppe ist, R25 Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl ist und R3 und R7 wie in der Zusammenfassung der Erfindung für Formel I definiert sind, hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethoxyethan, Dioxan, Ether, Hexan, Tetrahydrofuran (THF) oder dergleichen) und in Gegenwart einer starken nichtnukleophilen Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS), Kalium-tert.-butoxid, Natriummethoxid, tert.-Butyllithium oder dergleichen) bei etwa –78°C durchgeführt und benötigt 1 bis 2 Stunden bis zum Reaktionsende.
  • Verbindungen der Formel 2, bei denen R3 gegebenenfalls substituiertes 4-Phenylthiazol-2-yl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 4:
    Figure 00230001
    mit einer Verbindung der Formel RC(O)CH2L, wobei L eine Abgangsgruppe ist und R gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, um ein entsprechendes 2-(4-Phenylthiazol-2-yl)acetat oder 4-Phenylthiazol-2-ylcarbamat zu ergeben, und anschließendes Hydrolysieren zur entsprechenden Verbindung der Formel 2 hergestellt werden. Die Reaktion mit der Verbindung der Formel 4 wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Acetonitril, THF, Methanol, DMF oder dergleichen) am Rückfluss durchgeführt und benötigt 0,5 bis 1 Stunde bis zum Reaktionsende. Die Hydrolyse kann durch Behandlung des Esters mit Base (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen) in einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, THF/Wasser, DMF/Wasser, Acetonitril/Wasser oder dergleichen) 2 bis 6 Stunden lang erfolgen.
  • Chirale Verbindungen der Formel 2, bei denen X1 CHR7 ist, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel 5:
    Figure 00230002
    mit einer Verbindung der Formel R3L, wobei L eine Abgangsgruppe ist, R26 eine chirale Hilfsgruppe ist, z. B. Isopropyl oder Benzyl, und X1, R3 und R7 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, um eine Verbindung der Formel 6 zu ergeben:
    Figure 00230003
    und anschließende Umwandlung der Verbindung der Formel I in die entsprechende Säure hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF, Dimethoxymethan, Ether oder dergleichen) und in Gegenwart einer starken nichtnukleophilen kohlenwasserstofflöslichen Base (z. B. NaHMDS, KHMDS oder dergleichen) bei etwa –78°C bis etwa –10°C durchgeführt und benötigt etwa 1 Stunde bis zum Reaktionsende. Die Umwandlung in die entsprechende Säure kann durch Behandlung der Verbindung der Formel 6 mit Lithiumhydroxid-Monohydrat und Wasserstoffperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF/Wasser oder dergleichen) bei Umgebungstemperatur 1 bis 16 Stunden lang erfolgen.
  • Verbindungen der Formel 4 können durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Cyanoacetats oder -Cyanocarbamats mit Schwefelwasserstoffgas hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Triethylamin, Dioxan oder dergleichen) und in Gegenwart einer geeigneten nichtnukleophilen Base (z. B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin oder dergleichen) bei etwa 0°C durchgeführt und benötigt 3 bis 5 Stunden bis zum Reaktionsende. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese einer Verbindung der Formel 2, bei der R3 gegebenenfalls substituiertes 4-Phenylthiazol-2-yl ist, ist in dem nachstehenden Beispiel 4 angegeben.
  • Verbindungen der Formel 2, bei denen R3 2-substituiertes Thiazol-4-yl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 7:
    Figure 00240001
    mit einer Verbindung der Formel RC(S)NH2, bei der L eine Abgangsgruppe ist, R ein geeigneter Substituent ist und X1 wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, um ein entsprechendes Acetat oder Carbamat zu ergeben, und anschließendes Hydrolysieren zur entsprechenden Verbindung der Formel 2 hergestellt werden. Die Reaktion mit der Verbindung der Formel 7 wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Methanol, DMF, Dioxan oder dergleichen) am Rückfluss durchgeführt und benötigt 1 bis 2 Stunden bis zum Reaktionsende. Die Hydrolyse kann durch Behandlung des Esters mit Base (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen) in einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, THF/Wasser, DMF/Wasser, Acetonitril/Wasser oder dergleichen) 2 bis 6 Stunden lang erfolgen.
  • Verbindungen der Formel 7, bei denen L Brom ist, können durch 12- bis 15-stündige Behandlung eines entsprechenden Acetylacetats oder Acetylcarbamats mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol oder dergleichen) bei etwa 0°C hergestellt werden. Detaillierte Beschreibungen für die Synthese von Verbindungen der Formel 2 sind in den nachstehenden Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 angegeben.
  • Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
  • Eine Verbindung der Formel I kann als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzung der Freie-Base-Form der Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Alternativ kann ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Freie-Säure-Form der Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base hergestellt werden. Anorganische und organische Säuren und Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I geeignet sind, sind im Definitionenabschnitt dieser Anmeldung genannt. Alternativ können die Salzformen der Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Salzen der Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Die Freie-Säure- oder Freie-Base-Formen der Verbindungen der Formel I können aus der entsprechenden Baseadditionssalz- oder Säureadditionssalzform hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I in einer Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer geeigneten Base (z. B. Ammoniumhydroxidlösung, Natriumhydroxid oder dergleichen) in die entsprechende freie Base umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel I in einem Basenadditionssalz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure oder dergleichen) in die entsprechende freie Säure umgewandelt werden.
  • Die N-Oxide von Verbindungen der Formel I können durch den Durchschnittsfachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können N-Oxide durch Behandlung einer nichtoxidierten Form der Verbindung der Formel I mit einem Oxidationsmittel (z. B. Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure oder dergleichen) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid) bei etwa 0°C hergestellt werden. Alternativ können die N-Oxide der Verbindungen der Formel I aus dem N-Oxid eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I in nichtoxidierter Form können aus N-Oxiden von Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z. B. Schwefel, Schwefeldioxid, Triphenylphosphin, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Phosphortrichlorid, -tribromid oder dergleichen) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Ethanol, wässriges Dioxan oder dergleichen) bei 0 bis 80°C hergestellt werden.
  • Prodrugderivate der Verbindungen der Formel I können durch den Durchschnittsfachleuten bekannte Mittel hergestellt werden (für weitere Details siehe z. B. Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4: 1985). Zum Beispiel können geeignete Arzneistoffe durch Umsetzung einer nichtderivatisierten Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Carbamylierungsmittel (z. B. 1,1-Acyloxyalkylcarbonochloridat, para-Nitrophenylcarbonat oder dergleichen) hergestellt werden.
  • Geschützte Derivate der Verbindungen der Formel I können durch den Durchschnittfachleuten bekannte Mittel hergestellt werden. Eine detaillierte Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung von Schutzgruppen und für ihre Entfernung eingesetzt werden können, können bei T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, gefunden werden.
  • Verbindungen der Formel I können als ihre einzelnen Stereoisomere hergestellt werden, indem eine racemische Mischung der Verbindung mit einem optisch aktiven Auftrennmittel umgesetzt wird, um ein Paar diastereoisomere Verbindungen herzustellen, die Diastereomere getrennt werden und das optisch reine Enantiomer gewonnen wird. Obwohl die Trennung von Enantiomeren unter Verwendung kovalenter diastereomerer Derivate von Verbindungen der Formel I durchgeführt werden kann, sind dissoziierbare Komplexe bevorzugt (z. B. kristalline diastereoisomere Salze). Diastereomere besitzen eindeutige physikalische Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkte, Siedepunkte, Löslichkeiten, Reaktivität und dergleichen) und können durch Ausnutzen dieser Verschiedenheiten leicht getrennt werden. Die Diastereomere können durch Chromatographie oder vorzugsweise durch Trenn/Auftrennverfahren, die auf Unterschiede bei der Löslichkeit beruhen, getrennt werden. Das optisch reine Enantiomer wird dann zusammen mit dem Auftrennmittel durch ein beliebiges praktische Mittel, das nicht zur Racemisierung führt, gewonnen werden. Eine detailliertere Beschreibung der zur Auftrennung von Stereoisomeren von Verbindungen aus ihrer racemischen Mischung findet sich bei Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
  • Kurz gesagt, werden die Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt, das umfasst:
    • (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel 2:
      Figure 00260001
      mit einer Verbindung der Formel NH2CR1R2CN, wobei X1, R1, R2 und R3 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, und
    • (B) gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,
    • (C) gegebenenfalls Umwandeln einer Salzform einer Verbindung der Formel I in eine Nicht-Salz-Form,
    • (D) gegebenenfalls Umwandeln einer nichtoxidierten Form einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid,
    • (E) gegebenenfalls Umwandeln einer N-Oxidform einer Verbindung der Formel I in ihre nichtoxidierte Form,
    • (F) gegebenenfalls Abtrennen eines einzelnen Isomers einer Verbindung der Formel I aus einer Isomerenmischung.
  • Beispiele:
  • BEISPIEL 1
  • 2-Cyclohexylmethyl-N-phenethylmalonaminsäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 Phenethylcarbamoyl ist und XI -CHR7- ist, wobei R7 Cyclohexylmethyl ist.
  • Eine Lösung, bestehend aus Natrium (6,9 g, 0,3 mmol) in Ethanol (250 ml), wurde der Reihe nach mit Diethylmalonat (53,127 g, 0,3 mol) und anschließend mit Cyclohexylmethylbromid (46 ml, 0,33 mol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt und etwa 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und die Verdünnung mit Ethylacetat (4×) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (4×) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um Diethyl-2-cyclohexylmethylmalonat zu ergeben.
  • Eine Lösung, bestehend aus Diethyl-2-cyclohexylmethylmalonat (12,817 g, 50 mmol) in Ethanol (100 ml), wurde mit einer Lösung, bestehend aus Lithiumhydroxid (1,198 g, 50 mmol) in Wasser (50 ml), behandelt und die Mischung etwa 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Diethylether (2×) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt, mit 1N Salzsäure (50 ml) auf pH 1,5 angesäuert, mit festem Natriumchlorid gesättigt und anschließend mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde getrocknet, um 3-Cyclohexyl-2-ethoxycarbonylpropionsäure (8,52 g, 37 mmol) als ein Öl zu ergeben.
  • Eine Lösung, bestehend aus 3-Cyclohexyl-2-ethoxycarbonylpropionsäure (8,52 g, 37 mmol) in Ethylacetat (80 ml), wurde auf 0°C abgekühlt und der Reihe nach mit 2 Tropfen DMF und Oxalylchlorid (3,93 ml) behandelt, welches tropfenweise innerhalb von fünf Minuten zugegeben wurde. Man ließ die Mischung langsam erwärmen, und nach etwa 2 Stunden wurde sie eingeengt, um Ethyl-2-chlorcarbonyl-3-cyclohexylpropionat zu ergeben.
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-chlorcarbonyl-3-cyclohexylpropionat (2,65 mmol), Phenethylamin (0,376 ml, 3 mmol) und N-Methylmorpholin (0,44 ml, 4 mmol) in Ethylacetat (6 ml) wurde auf zwischen –20 und –10°C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, rührte sie etwa 12 Stunden lang und verdünnt sie dann mit Ethylacetat (5 ml) und Eis (5 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit kalter 0,05N Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um Ethyl-2-cyclohexylmethyl-N-phenethylmalonamat zu ergeben (366 mg, 1,106 mmol).
  • Eine Lösung, bestehend aus Ethyl-2-cyclohexylmethyl-N-phenethylmalonamat (366 mg, 1,106 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (1,3 ml) 2,5 Stunden behandelt und anschließend mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (10 ml) behandelt. Die Verdünnung wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt, mit 1N Salzsäure (2 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 2-Cyclohexylmethyl-N-phenethylmalonaminsäure zu ergeben (138 mg, 0,45 mmol).
  • BEISPIEL 2
  • 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpent-4-ensäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 Biphenyl-3-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylprop-3-enyl ist
  • Eine Lösung von LDA (2,2 ml, 2,0M in THF) in THF (20 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend mit Biphenyl-3-ylessigsäure (0,212 g, 1,0 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 40 Minuten gerührt, auf –78°C abgekühlt und anschließend mit 3-Brom-2-methylpropen (135 μl, 1,3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit 1M Salzsäure (5 ml) behandelt und anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (60°A) mit 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpent-4-ensäure (250 mg, 0,93 mmol) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,71 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (dd, 1H), 4,75 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 8H). LCMS: 267,1 (M+H)+.
  • BEISPIEL 3
  • 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 Biphenyl-3-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylpropyl ist
  • Eine Mischung aus 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpent-4-ensäure (250 mg, 0,9 mmol), hergestellt wie in Beispiel 2, und 5% Pd/C (50 mg) in 10 ml Ethanol wurde 2 Stunden hydriert (40 psi). Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, um 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure (250 mg, 0,9 mmol) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (d, 6H), 1,81-1,85 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,24-7,37 (m, 8H). LCMS: 269,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 4
  • 4-Methyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)pentansäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 4-Phenylthiazol-2-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylpropyl ist
  • Eine Lösung, bestehend aus Ethyl-2-cyano-4-methylpentanoat (1,69 g, 10 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde mit Triethylamin (3,0 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und durch diese Schwefelwasserstoffgas geleitet und 3 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und die Verdünnung mit 0,1M Salzsäure behandelt, bis die wässrige Schicht sauer war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5% Ethylacetat in Hexan (10 ml) verrieben, um Ethyl-4-methyl-2-thiocarbamoylpentanoat (2,01 g, 10 mmol) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (d, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 7,85 (m, 2H).
  • Eine Lösung, bestehend aus Ethyl-4-methyl-2-thiocarbamoylpentanoat (410 mg, 2 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit 2-Brom-1-phenylethanon (400 mg, 2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten refluxiert und eingeengt, um Ethyl-4-methyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)pentanoat als ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Methanol (5 ml, techn.) gelöst und die Lösung mit Natriumhydroxid (100 mg, 2,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und mit 0,1M Salzsäurelösung verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert und der Extrakt mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (60°A) mit 33% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 4-Methyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)pentansäure (500 mg, 1,8 mmol) zu ergeben. Rf 0,33. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H). LCMS: 275,91 (M+H+).
  • BEISPIEL 5
  • 4-Methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentansäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 2-Phenylthiazol-4-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylpropyl ist
  • Eine Lösung, bestehend aus Ethyl-2-acetyl-4-methylpentanoat (1,86 g, 10 mmol) in Chloroform (20 ml), wurde auf 0°C abgekühlt und mit Brom (0,6 ml, 11,0 mmol) in 10 ml Chloroform behandelt. Die Mischung wurde etwa 12 Stunden gerührt und anschließend eingeengt, um Ethyl-2-bromacetyl-4-methylpentanoat als ein Rohprodukt zu ergeben.
  • Eine Lösung, bestehend aus Ethyl-2-bromacetyl-4-methylpentanoat (0,264 g, 1 mmol) in Ethanol (5 ml), wurde mit Thiobenzamid (0,15 g, 1,1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunden zum Rückfluss erhitzt und eingeengt, um Ethyl-4-methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentanoat als ein Rohprodukt zu ergeben.
  • Eine Lösung, bestehend aus dem Ethyl-4-methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentanoat in Methanol (5 ml), wurde mit Natriumhydroxid (0,1 g, 2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunde gerührt, mit 0,1M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen, angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (60°A) mit 33% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 4-Methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentansäure (200 mg, 1,44 mmol) zu ergeben. Rf 0,41. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (m, 6H), 1,61-1,79 (m, 3H), 3,63 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H). LCMS: 276,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 6
  • 2-Cyclohexylmethyl-4-morpholin-4-yl-4-oxobuttersäure, eine Verbindung der Formel 2, bei der R3 Morpholin-2-ylcarbonylmethyl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 Cyclohexylmethyl ist
  • Eine Lösung von 3-Cyclohexylpropansäure (9,49 g, 60,7 mmol) in THF (100 ml) wurde in einem Eisbad auf –78°C abgekühlt und anschließend mit Triethylamin (15,14 ml, 108 mmol) und Pivaloylchlorid (11,6 ml, 94 mmol) versetzt, um "Mischung A" zu ergeben. Das Kühlbad wurde entfernt und Mischung A 1 Stunde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 4-(S)-Isopropylisoxazolidinon (10,55 g, 81,7 mmol) in THF (100 ml) wurde auf –45°C abgekühlt und anschließend mit Butyllithium (51,1 ml einer 1,6M Hexanlösung) behandelt, wobei eine dicke Aufschlämmung als "Mischung B" gebildet wurde. Mischung B ließ man 1 Stunde lang auf 0°C erwärmen. Mischung A wurde auf –78°C abgekühlt und anschließend Mischung A mit Mischung B versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und man ließ die vereinte Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Mischung blieb 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und wurde anschließend mit 0,25M Salzsäure (200 ml) verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei 0–20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde, um (S)-3-Cyclohexylpropionyl-4-isopropyloxazolidin-2-on (17,2 g) zu ergeben. MS (M+1): 268.
  • Eine Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (92,4 ml einer 0,6M Toluollösung, Aldrich) in THF (70 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von (S)-3-Cyclohexylpropionyl-4-isopropyloxazolidin-2-on (10,5 g, 39,3 mmol) in THF (30 ml) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und anschließend mit einer Lösung von tert.-Butylbromacetat (9,75 ml, 50 mmol) in THF (20 ml) tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, während sie auf –10°C erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 1M Salzsäure (100 ml) verdünnt und die Verdünnung mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und das Produkt auskristallisiert, um tert.-Butyl-3-cyclohexylmethyl-4-(4-isopropyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-4-oxobutyrat zu ergeben (9,09 g, 61%). MS (M+1): 382.
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-3-cyclohexylmethyl-4-(4-isopropyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-4-oxobutyrat (2,90 g, 7,6 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure 4,83 g, 42,5 mmol) behandelt und die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Säure wurden durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ether/Hexan gelöst und das Produkt auskristallisiert, um 3-Cyclohexylmethyl-4-(4-isopropyl-2-oxooxazolin-3-yl)-4-oxobuttersäure zu ergeben (2 g, 81%). MS (M+1): 326.
  • Eine Mischung aus 3-Cyclohexylmethyl-4-(4-isopropyl-2-oxooxazollidin-3-yl)-4-oxobuttersäure (2,00 g, 6,14 mmol) und HBTU (2,56 g, 6,76 mmol) in DMF (20 ml) wurde mit Morpholin (0,591 ml, 6,76 mmol) und N-Methylmorpholin (0,811 ml, 7,37 mmol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend zwischen 4:1:2:3 Ethylacetat/THF/Wasser/Salzlösung (insgesamt 100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 1M Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Hexan gelöst und das Produkt auskristallisiert, um 2-Cyclohexylmethyl-1-(4-isopropyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-4-Morpholin-4-ylbutan-1,4-dion (1,63 g) zu ergeben. MS (M+1): 395.
  • Eine Lösung von 2-Cyclohexylmethyl-1-(4-isopropyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-4-morpholin-4-ylbutan-1,4-dion (1,63 g, 4,13 mmol) in THF (20 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,226 g, 5,37 mmol) und Wasserstoffperoxid (2 ml einer 30%igen Lösung) behandelt und die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Natriumnitrit (1,3 g) behandelt und weitere 30 Minuten gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und die verbliebene Mischung mit Wasser (30 ml) verdünnt. Die Verdünnung wurde mit Methylenchlorid (3 × 30 ml) extrahiert und die wässrige Schicht mit 1M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockene eingeengt, um 2-Cyclohexylmethyl-4-morpholin-4-yl-4-oxobuttersäure (0,56 g, 48%) zu ergeben.
  • BEISPIEL 7
  • 2-Biphenyl-3-yl-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 1) eine Verbindung der Formel I, bei der R1 und R2 Wasserstoff sind, R3 Biphenyl-3-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylpropyl ist
  • Eine Lösung, bestehend aus 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure (0,251 mg, 0,91 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3, in DMF (5 ml) wurde mit Aminoacetonitril (180 mg, 2 mol), PyBOP (520 mg, 1 mmol) und Triethylamin (500 μl, 3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1M gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1M Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus 30% Ethylacetat in Hexan umkristallisiert, um 2-Biphenyl-3-yl-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (300 mg, 0,89 mmol) zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (d, 6H), 1,81-1,85 (m, 3H), 3,73 (dd, 1H), 4,35 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24-7,37 (m, 8H), 8,31 (s, 1H). LCMS: 307,3 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden durch Vorgehen wie in Beispiel 7 hergestellt:
    2-Biphenyl-4-yl-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 2); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,93 (d, 6H), 1,71-1,83 (m, 3H), 3,72 (dd, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,31 (d, 2H), 8,31-8,47 (m, 3H), 9,81 (s, 1H), 11 (s, 1H); LCMS: 307,1 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4-(3-pyrid-4-ylureido)phenyl]pentanamid (Verbindung 3); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,87 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 3H), 3,72 (dd, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 5H); LCMS: 366,3 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4-(3-pyrid-4-ylmethylureido)phenyl]pentanamid (Verbindung 4); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,91 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 3H), 3,62 (dd, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,53 (d, 2H), 6,98-7,24 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 8,31-8,81 (m, 4H); LCMS: 380,1 8M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4-(3-pyrid-3-ylmethylureido)phenyl]pentanamid (Verbindung 5); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96 (d, 6H), 1,71-1,83 (m, 3H), 3,62 (t, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,57 (d, 2H), 6,98-7,24 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,31-8,81 (m, 4H); LCMS: 379,9 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-{3-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)ureido]phenyl}pentanamid (Verbindung 6); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (d, 6H), 1,65-1,83 (m, 5H), 2,37-2,40 (m, 6H), 3,51-3,60 (m, 6H), 3,71 (t, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,71-8,81 (m, 2H); LCMS: 416,3 (M+H+);
    2-Morpholin-4-ylethyl-3-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenylcarbamat (Verbindung 7); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (d, 6H), 1,65-1,83 (m, 3H), 2,37-2,40 (m, 6H), 3,51-3,60 (m, 6H), 3,68 (t, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,61-8,67 (m, 2H); LCMS: 403,3 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-naphth-1-ylpentanamid (Verbindung 9); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,91-0,96 (d, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 4H), 7,81-7,91 (m, 3H), 8,43 (d, 1H); LCMS: 279,8 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pent-4-enamid (Verbindung 10); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,61 (s, 3H), 2,42-2,62 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 7,41 (m, 4H), 8,43 (d, 1H); LCMS: 308 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-2-(3-bromphenyl)-4-methylpent-4-enamid (Verbindung 11); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,91 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,31-7,52 (m, 4H), 7,83 (m, 2H), 8,43 (d, 1H); LCMS: 308 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-naphth-2-ylpentanamid (Verbindung 12); 1H-NMR (DMSO-d6): 1,03 (d, 6H), 1,17 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,61-7,67 (m, 4H), 8,38 (d, 1H); LCMS: 280,1 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4-phenylthiazol-2-yl)pentanamid (Verbindung 13); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96-1,08 (m, 6H), 1,31-1,39 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,13 (d, 2H), 7,12-7,24 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 9,10 (s, 1H); LCMS: 314,0 (M+H+);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4-(3-nitrophenyl)thiazol-2-yl]pentanamid (Verbindung 14); 1H-NMR (DMSO-d6): 0,84-0,93 (m, 6H), 1,31-1,59 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); LCMS; 359,0 (M+H+) und
    2-[4-(3-Aminophenyl)thiazol-2-yl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 15); 1H-NMR (DMSO-d6).
  • BEISPIEL 8
  • N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentanamid (Verbindung 16), eine Verbindung der Formel I, bei der R1 und R2 Wasserstoff sind, R3 2-Phenylthiazol-4-yl ist und X1 -CHR7- ist, wobei R7 2-Methylpropyl ist
  • Eine Lösung, bestehend aus 4-Methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentansäure (150 mg, 0,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5, in DMF (5,0 ml) wurde mit PyBOP (300 mg, 0,7 mmol), Aminoacetonitril-Hydrochlorid (100 mg, 1 mmol) und Triethylamin (250 μl, 1,5 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und anschließend zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1M gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1M Salzsäurelösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (60°A) mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2-phenylthiazol-4-yl)pentanamid (120 mg, 0,46 mmol) zu ergeben. Rf 0,30. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (m, 6H), 1,31-1,59 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 8,61 (s, 1H). LCMS: 312,2,0 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden durch Vorgehen wie in Beispiel 8 hergestellt:
    2-Biphenyl-4-yl-N-cyanomethyl-5-methylhexanamid (Verbindung 17);
    2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl-3-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenylcarbamat (Verbindung 18);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-thien-3-ylphenyl)pent-4-enamid (Verbindung 19);
    N-Cyanomethyl-3-methyl-2-phenylpentanamid (Verbindung 20);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2-pyrid-4-ylaminothiazol-4-yl)pentanamid (Verbindung 22);
    N-Cyanomethyl-2-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 23);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)thiazol-2-yl]pentanamid (Verbindung 24);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2-pyrid-4-ylthiazol-4-yl)pentanamid (Verbindung 25);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-yl)pentanamid (Verbindung 26);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-3-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 27);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[2-(4-morpholin-4-ylphenyl)thiazol-4-yl]pentanamid (Verbindung 28).
  • BEISPIEL 9
  • tert.-Butyl-3'-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-ylmethylcarbamat (Verbindung 29)
  • Eine Mischung, bestehend aus N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pentanamid (250 mg, 0,702 mmol), tert.-Butyl-4-brombenzylcarbamat (303 mg, 1,053 mmol), Natriumhydrogencarbonat (1,1 ml, 2,11 mmol), Palladium(II)chlorid (18 mg, 0,0211 mmol) und DMF (15,8 ml) wurde unter Stickstoff zwischen 80 und 85°C gerührt, bis die Reaktion beendet war. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Diethylether (3×) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und anschließend im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um tert.-Butyl-3'-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-ylmethylcarbamat (252 mg, 0,576 mmol) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,79 (br. s, 1H), 7,58-7,26 (m, 9H), 4,16 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (br. s, 2H), 3,67 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 10H), 0,88 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 434,6 (M-H)–.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden durch Vorgehen wie in Beispiel 9 zur Verfügung gestellt:
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(2-methylchinolin-6-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 30), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 370,4 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-6-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 31), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,42 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43- 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,13 (br. s, 2H), 3,69 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,3, 6,3 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 344,2 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 32), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,47-4,42 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,87 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 346,2 (M-H)–;
    2,2-Dichlorethyl'-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-ylcarbamat (Verbindung 33), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,08 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 5H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 460,1 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-phenoxybiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 34), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (br. s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18-7,04 (m, 5H), 4,11 (br. s, 2H), 3,66 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 397,8 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1-oxoindan-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 35), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 359,2 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-2-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 36), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,83 (br. s, 1H), 8,66 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 3H), 7,44-7,33 (m, 3H), 4,11 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 306,0 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-(3-fur-3-ylphenyl)-4-methylpentantmid (Verbindung 37), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,77 (br. s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,10 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,87 (dd, J = 6,9 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 295,3 (M-H)–;
    3'-(1-Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carboxamid (Verbindung 38), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 348,7 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 39), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,19 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,80 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,11 (br. s, 2H), 3,70 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 7,4 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 306,9 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-(4'-methylsulfonylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 40), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,82 (br. s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,11 (br. s, 2H), 3,70 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 383,7 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-[3-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 41), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,81 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 3), 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,87 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 324,2 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrimidin-2-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 42), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,91-8,85 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 4,12 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,58-1,90 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 307,3 (M-H)–;
    tert.-Butyl-N-5-[3-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenyl]pyrimidin-2-yl-N-(tert.-butoxycarbonyl)carbamat (Verbindung 43), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,07 (s, 2H), 7,99 (br. s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 20H), 0,92 (dd, J = 4,3, 4,2 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 522,7 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-[3-(4,5-dichlor-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 44);
    tert.-Butyl-3'-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-ylcarbamat (Verbindung 45), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 10H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 420,1 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-3-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 46);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 47);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 48).
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden durch Vorgehen wie in den in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren zur Verfügung gestellt:
    N-Cyanomethyl-2-(4'-methoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 49);
    N-Cyanomethyl-2-(2',4'-dimethoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 50);
    N-Cyanomethyl-2-(3'-methoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 51);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-morpholin-4-ylsulfonylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 52);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-morpholin-4-ylsulfonylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 53);
    Methyl-3'-(1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-2-carboxylat (Verbindung 54);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 55);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 56);
    N-Cyanomethyl-2-[4'-(1-hydroxyethyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentanamid (Verbindung 57);
    N-Cyanomethyl-2-(3',5'-bistrifluormethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 58);
    2-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 59);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 60);
    N-Cyanomethyl-2-(3-isochinolin-4-ylphenyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 61);
    N-Cyanomethyl-2-(3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 62);
    2-[3-(6-Brompyrid-2-yl)phenyl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 63);
    N-Cyanomethyl-2-(2',6'-diethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 65);
    N-Cyanomethyl-2-(2'-methoxy-5'-nitrobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 66);
    2-Biphenyl-3-yl-N-(1-cyano-3-methylsulfanylpropyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 67);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-nitrobiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 69);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-nitrobiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 70);
    2-(2'-Cyanobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 71);
    2-(3'-Cyanobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 72);
    2-(4'-Cyanobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 73);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-8-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 74);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-3-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 75);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-trifluormethoxybiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 76);
    2-(3'-Aminobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 77);
    2-(4'-Aminobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 78);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-dimethylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 79);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-4-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 80);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-thiazol-2-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 81);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 82);
    N-Cyanomethyl-2-[3'-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentanamid (Verbindung 83);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-hydroxy-3'-isoxazol-5-ylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 84);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-thien-2-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 86);
    2-Biphenyl-3-yl-N-(1S-cyanoethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 87);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-methylsulfamoylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 88);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-methylsulfamoylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 89);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(5-nitrothiazol-2-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 90);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 91);
    Benzyl-[5-(2-biphenyl-3-yl-4-methylpentanoylamino)-5-cyanopentyl]carbamat (Verbindung 92);
    N-Cyanomethyl-2-(5'-acetyl-2'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 93);
    N-(1S-Cyanopentyl)-2-biphenyl-3-yl-4-methylpentanamid (Verbindung 94);
    N-Cyanomethyl-2-[3'-(2-guanidinothiazol-4-yl)biphenyl-4-yl]-4-methylpentanamid (Verbindung 95);
    3-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpentanoat (Verbindung 96), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,46 (s, 1H), 8,80 (br. s, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82-6,79 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,09 (br. s, 2H), 3,85 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,83-1,63 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 6H);
    N-Cyanomethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 97), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,74 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,51-1,44 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 0,85 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 259,0 (M-H)–;
    2-(4'-Aminomethylbiphenyl-3-yl)-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 98), 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 8,01 (br. s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,17 (dd, J = 27,6, 17,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 0,91 (dd, J = 6,35, 3,5 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 334,4 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 99), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,81 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 359,2 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 100), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,78 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,64 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 3,16-3,12 (m, 4H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 390,3 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 101), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,99 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 389,0 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 102), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,80 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,97- 1,89 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 391,3 (M-H)–;
    5-[3-(1-Cyanomethylaminocarbonyl-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carbonsäure (Verbindung 103), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,79 (s, 1H), 8,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,11 (m, 3H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 388,3 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 104), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,37 8t, J = 7,6, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 3,18-3,16 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 6H); MS (–ESI) m/z 390,4 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2'-morpholinylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 105), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,3, 6,3 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 390,4 (M-H)–;
    2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid (Verbindung 106); 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,69 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,11 (br. s, 2H), 3,64 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,3, 6,3 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 358,8 (M-H)–;
    5-[3-(1-Cyanomethyl)aminocarbonyl-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carboxamid (Verbindung 107), 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 10,90 (s, 1H), 7,97 (br. s, 1H), 7,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,81-7,49 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 0,94-0,87 (n, 6H); MS (–ESI) m/z 387,4 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-piperazin-1-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 108), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,10-3,06 (m, 4H), 2,85-2,82 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (+ESI) m/z 391,2 (M+H)+;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)biphenyl-3-yl]pentanamid (Verbindung 109), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 4H), 2,47-2,44 (m, 4H), 2,22 (m, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (+ESI) m/z 405,1 (M+H)+;
    N-Cyanomethyl-2-{3-[3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol-5-yl]phenyl}-4-methylpentanamid (Verbindung 110), 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 10,18 (s, 1H), 7,94 (br. s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 6H); MS (+ESI) m/z 404,4 (M+H)+;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 111), 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 9,94 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (br. s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 1H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 361,4 (M-H)– und
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 112), 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,72 (s, 1H), 8,80 8br. s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,12 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 345,4 (M-H)–;
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-3-ylphenyl)pentanamid (Verbindung 113);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 114);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 115);
    N-Cyanomethyl-2-(4'-aminomethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid (Verbindung 116);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 117);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 118);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 119);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 120);
    5-{3-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]phenyl}-1H-indol-2-carbonsäure (Verbindung 121);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 122);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(2'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 123);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(7-amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 124);
    5-{3-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]phenyl}-1H-indol-2-carboxamid (Verbindung 125);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-piperazin-1-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid (Verbindung 126);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)biphenyl-3-yl]pentanamid (Verbindung 127);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(3-dimethylaminomethyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 128);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 129);
    N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 130);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 131);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrid-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 132);
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 133);
    Ethyl-4-[3'-(1-{[(cyanomethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-1-piperazincarboxylat (Verbindung 134) und
    2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]phenyl}-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 135).
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 156). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,92 (d, 6H), 1,21-1,51 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,81 (m, 5H), 3,80 (m, 6H), 4,21 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 7H), 7,61 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,81-9,10 (m, 2H). LCMS: 474,2 (M+H+).
    2-(4'-Hydroxy-3'-isoxazol-5-ylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 157). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,89 (d, 6H), 1,21-1,88 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,71-7,64 (m, 6H), 7,81-8,24 (m, 3H), 8,81 (s, 1H), 9,01 (m, 1H). LCMS: 390,3 (M+H+).
    2-[4'-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 158). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,93 (d, 6H), 1,31-1,78 (m, 3H), 2,89-3,18 (m, 6H), 4,32 (m, 3H), 6,58-6,84 (m, 12H), 7,21 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,93 (m, 2H). LCMS: 433,1 (M+H+).
    2-[3'-(2-Guanidinothiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 159). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,93 (d, 6H), 1,41-1,88 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,21 (s, 1H), 7,41-7,81 (m, 5H), 8,71 (m, 1H). LCMS: 447,0 (M+H+),
    4-Methyl-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)thiophen-2-yl]phenyl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 160). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,93 (d, 6H), 1,41-1,88 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,12-3,88 (m, 7H), 4,12 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,41-7,81 (m, 4H), 8,81 (s, 1H). LCMS: 475,1 (M+H+).
    4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]phenyl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 161). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,93 (d, 6H), 1,41-1,88 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,12-3,80 (m, 7H), 4,12 (m, 3H), 7,10-7,24 (m, 3H), 7,61-7,81 (m, 2H), 8,81 (s, 1H). LCMS: 412,1 (M+H+).
    N-{3-[5-(3‚5-Dichlor-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]propyl}guanidin (Verbindung 162). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,96 (d, 6H), 1,38-1,81 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,28-3,44 (m, 4H), 3,60-3,88 (m, 10H), 4,12 (m, 3H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,61-7,81 (m, 2H), 8,81 (s, 1H). LCMS: 505,3 (M+H+).
    2-{3-[2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]phenyl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 163). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,93 (d, 6H), 1,11 (d, 6H), 1,21-1,88 (m, 3H), 3,01 (s, 2H), 3,62-3,80 (m, 8H), 4,12 (m, 4H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 8,71 (s, 1H). LCMS: 426,0 (M+H+).
    4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-5-yl]phenyl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 164). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,89 (d, 6H), 1,21-1,41 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,12-3,80 (m, 7H), 4,12 (m, 4H), 6,91-7,24 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS: 411,8 (M+H+).
    4-Methyl-2-[2-(4-piperazin-1-ylphenyl)thiazol-4-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 165). 1H-NMR (dmso-d6): 0,89 (d, 6H), 1,21-1,68 (m, 3H), 3,12-3,48 (m, 8H), 3,61 (m, 1H), 4,12 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,61 (s, 1H). LCMS: 397,8 (M+H+).
    4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]biphenyl-3-yl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 166). 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,92 (d, 6H), 1,21-1,51 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,12-3,80 (m, 7H), 4,16 (m, 4H), 7,15-7,56 (m, 6H), 7,61 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS: 487,8 (M+H+).
    4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl]biphenyl-3-yl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 167): 1H-NMR (dmso-d6): δ 0,98 (d, 6H), 1,26-1,61 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,12-3,80 (m, 7H), 4,20 (m, 4H), 7,15-7,56 (m, 7H), 7,81 (d, 2H), 8,81 (s, 1H). LCMS: 488,4 (M+H+).
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 168). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,98 (1H, br. s), 8,83 (1H, t, J 6,3 Hz), 7,57 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,00 (2H, dd, J = 8,52, 2,2 Hz), 5,25 (1H, br. s), 4,11 (2H, d), 3,68 (1H, dd), 3,46 (2H, m), 3,36 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 392.
    2-{3'-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-yloxy]biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 169). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,79 (1H, t), 7,56 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,35 (3H, m), 7,15 (2H, m), 6,98 (1H, dd), 4,48 (1H, br. s), 4,11 (2H, d), 3,67 (1H, dd), 3,51 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,96 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: 449,4.
    4-Methyl-2-[3'-(piperidin-4-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 170). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,82 (1H, t), 8,46 (2H, br. s), 7,57 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,40 (2H, t), 7,30 (1H, d), 7,20 (2H, m), 0,35 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,68 (1H, dd), 3,26 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,09 (2H, m), 1,88 (3H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,90 (6H, m). LC/MS: M+1: 406,4.
    4-Methyl-2-[4'-(piperidin-4-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 171). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,80 (1H, t), 8,45 (1H, br. s), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,09 (2H, d), 4,70 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,65 (1H, dd), 3,26 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,87 (3H, m), 1,53 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 405,8.
    2-{4'-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-yloxy]biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 172). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,79 (1H, t), 7,53 (3H, d), 7,45 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,03 (2H, d), 4,42 (1H, br. s), 4,11 (2H, d), 3,65 (1H, dd), 3,50 (2H, m), 2,75 (2H, br. s), 2,30 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 449,6.
    4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 173). 1H-NMR (dmso-d6): δ 9,00 (1H, br. s), 8,81 (1H, t), 7,59 (2H, d), 7,54 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,07 (2H, d), 5,20 (1H, br. s), 4,11 (2H, d), 3,67 (1H, dd), 3,41 (4H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 391,6.
    2-[3'-(2-Dimethylaminoethoxy)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 174). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,79 (1H, t), 7,57 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,94 (2H, m), 4,11 (2H, d), 4,03 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,24 (6H, s), 2,22 (3H, s), 1,92 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 394,0.
    4-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 175). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,79 (1H, t), 7,54 (2H, d), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,07 (2H, d), 4,61 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,65 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,55 (2H, m), 1,40 (10H, m), 0,88 (6H, m).
    4-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-3-yloxy}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 176). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,78 (1H, t), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,37 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,67 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,93 (3H, m), 1,55 (3H, m), 1,40 (10H, m), 0,90 (6H, m).
    3-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-3-yloxy}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 177). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,78 (1H, t), 7,57 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,39 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,00 (1H, m), 5,10 (1H, br. s), 4,11 (2H, s), 3,66 (1H, m), 3,43 (4H, m), 2,11 (2H, m), 1,93 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (10H, m), 0,89 (6H, m).
    3-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-yloxy)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 178). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,78 (1H, t), 7,56 (2H, d), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,04 (2H, d), 5,06 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,65 (1H, m), 3,40 (4H, m), 2,10 (2H, m), 1,91 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,40 (10H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 492.
    2-[5'-Fluor-2'-(pyrrolidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 179). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,87 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,25 (6H, m), 4,98 (1H, br. s), 4,13 (2H,), 3,67 (1H, dd), 3,30 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,91 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 410.
    3-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-3-yloxy}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 180). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,77 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,36 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,12 (1H, s), 6,95 (1H, m), 5,10 (1H, br. s), 4,10 (2H, d), 3,65 (1H, dd), 3,42 (4H, m), 2,10 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,38 (10H, m), 0,89 (6H, m).
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 181). 1H-NMR (dmso-d6): δ 9,00 (1H, br. s), 8,80 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,15 (1H, s), 6,98 (1H, dd), 5,25 (1H, br. s), 4,10 (2H, d), 3,68 (1H, dd), 3,40 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,20 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,38 (1H, m), 0,88 (6H, m).
    4-Methyl-2-[3-(2-piperazin-1-ylmethylthiazol-4-yl)phenyl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 182). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,84 (1H, t), 8,54 (1H, br. s), 8,05 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,29 (1H, d), 4,10 (2H, d), 3,99 (2H, s), 3,66 (1H, dd), 3,12 (4H, m), 2,74 (4H, m), 2,32 (6H, s), 1,92 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,39 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 412.
    4-(4-{3-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]phenyl}thiazol-2-ylmethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 183). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,82 (1H, m), 8,02 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,37 (1H, t), 7,28 (1H, d), 4,11 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,36 (8H, m), 1,92 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,39 (10H, m), 0,88 (6H, m).
    3-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-5-fluorbiphenyl-2-yloxy]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 184). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,77 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,15 (3H, m), 4,92 (1H, br. s), 4,09 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,30 (6H, m), 2,00 (3H, m), 1,40 (11H, m), 0,88 (m).
    4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 185). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,98 (1H, br. s), 8,82 (3H, t), 7,57 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,16 (1H, s), 6,99 (1H, m), 5,25 (1H, br. s), 4,11 (2H, d), 3,67 (1H, dd), 3,40 (4H, m), 2,21 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,39 (1H, m), 0,88 (6H, m).
    2-(3-Isochinolin-4-ylphenyl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 186). 1H-NMR (dmso-d6): δ 9,35 (1H, s), 8,83 (1H, t), 8,43 (1H, s), 8,23 (1H, d), 7,80 (3H, m), 7,47 (4H, m), 4,12 (2H, d), 3,72 (1H, dd), 1,90 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,43 (1H, m), 0,89 (6H, m).
    4-Methyl-2-[4'-(toluol-3-sulfonylamino)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 187). 1H-NMR (dmso-d6): δ 10,37 (1H, s), 8,76 (1H, t), 7,60 (2H, m), 7,48 (6H, m), 7,32 (1H, t), 7,20 (3H, m), 4,09 (2H, d), 3,63 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,87 (6H, m). LC/MS: M+1: 476.
    4-Methyl-2-(4'-nitrobiphenyl-3-yl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 189). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,83 (1H, m), 8,33 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,66 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,40 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,71 (1H, dd), 1,94 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,90 (6H, m). LC/MS: M+1: 352.
    2-(2',4'-Dimethoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 190). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,75 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,28 (1H, s), 7,18 (2H, m), 6,60 (2H, m), 4,09 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,60 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,38 (1H, m), 0,86 (6H, m). LC/MS: M+1: 367.
    2-(4'-Methoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 191). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,79 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,23 (1H, d), 7,04 (2H, d), 5,22 (2H, s), 4,11 (2H, d), 3,79 (3H, s), 3,65 (1H, dd), 1,92 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 337.
    2-(4'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 192). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,75 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,36 (4H, m), 0,81 (1H, d), 6,63 (2H, d), 4,10 (2H, d), 3,61 (1H, dd), 1,89 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,39 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 322.
    2-(3'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 193). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,80 (1H, t), 7,49 (1H, s), 7,36 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,09 (1H, t), 6,80 (1H, t), 6,73 (1H, d), 6,55 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,11 (2H, m), 3,65 (1H, dd), 1,91 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,42 (1H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+1: 322.
    4-Methyl-2-(3'-nitrobiphenyl-3-yl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 194). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,83 (1H, t), 8,41 (1H, t), 8,24 (1H, m), 8,13 (1H, m), 7,78 (1H, t), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,39 (1H, d), 4,12 (2H, m), 3,72 (1H, dd), 1,95 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,89 (6H, 6H). LC/MS: M+1: 352.
    4-Methyl-2-(4'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 195). 1H-NMR (dmso-d6): δ 7,86 (4H, dd), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, d), 1,42 (3H, m), 4,12 (2H, s), 3,70 (1H, dd), 1,92 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,41 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M: 385,9.
    2-(5'-Acetyl-2'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung (196). 1H-NMR (dmso-d6): δ 8,83 (1H, t), 7,90 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,43 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,13 (1H, d), 4,10 (2H, d), 3,65 (1H, m), 3,49 (4H, br. s), 2,81 (4H, br. s), 2,53 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,43 (1H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+1: 434.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[3-(2-methyl-6-chinolinyl)phenyl]pentanamid (Verbindung 197). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 370,4 (M-H)–.
    N-(Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(3-chinolinyl)phenyl]pentanamid (Verbindung 198). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,22 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,79-7,73 (m, 3H), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 7,0 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 306,0 (M-H)–.
    N-(Cyanomethyl)-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid (Verbindung 199). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,15 (s, 1H), 8,80 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,11 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 344,3 (M-H)–.
    4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3'-(1-{[(cyanomethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl (Verbindung 200). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (7,37 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 10H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 420,1 (M-H)–.
    4-{[(tert.-Butoxycarbonyl)aminomethyl]-3'-(1-{[(cyanomethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl (Verbindung 201). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,79 (br. s, 1H), 7,58-7,26 (m, 9H), 4,16 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (br. s, 2H), 3,67 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 10H), 0,88 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 434,6 (M-H)–.
    2-[4'-(Aminomethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 202). 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 8,01 (br. s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,17 (dd, J = 27,6, 17,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 0,91 (dd, J = 6,35, 3,5 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 334,4 (M-H)–.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 203). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,81 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 359,2 (M-H)–.
    2-[3-(7-Nitro-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 204). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,99 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,0, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 389,0 (M-H)–.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 205). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 391,3 (M-H)–.
    2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 206). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,69 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,11 (br. s, 2H), 3,64 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,3, 6,3 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 358,8 (M-H)–.
    N-(Cyanomethyl)-2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl}phenyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 207). 1H-NMR (400 MHz, d6-Aceton): δ 10,18 (s, 1H), 7,94 (br. s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 6H); MS (+ESI) m/z 404,4 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)phenyl]pentanamid (Verbindung 208). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,72 (s, 1H), 8,80 (br. s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,12 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (–ESI) m/z 345,4 (M-H)–.
    2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]phenyl}-N-(cyanomethyl)-4-methylpentanamid (Verbindung 209). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 10,16 (σ, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 12,0, 5,5 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,75-3,53 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 1H), 0,92 (dd, J = 6,3, 2,9 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI m/z 411,3 (M+Na)+.
    (2R)-N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 210). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 4H), 2,47-2,44 (m, 4H), 2,22 (m, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (+ESI) m/z 405,1 (M+H)+.
    (2R)-N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 211). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,10-3,06 (m, 4H), 2,85-2,82 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H); MS (+ESI) m/z 391,2 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[3-(6-chinolinyl)phenyl]pentanamid (Verbindung 212). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 8,90 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 1H), 0,93 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 6H) ppm. MS (+ESI) m/z 358,1 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-3-cyclopropyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]propanamid (Verbindung 213) 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (dq, J = 5,9, 17,4 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, 1H), 3,19-3,31 (m, 4H), 2,47-2,49 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,64-1,70 (m, 1H), 0,64-0,70 (m, 1H), 0,34-0,43 (m, 2H), 0,03-0,15 (m, 2H) ppm; MS (+ESI) m/z 404,2 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 214). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 8,06 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 2H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,33 (m, 2H), 6,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J 10,6, 5,8 Hz, 2H), 3,78 8dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,46-3,45 (m, 2H), 3,03-3,00 (2H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 388,2 (M+H)+.
    (4S)-N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]hexanamid (Verbindung 215). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 8,75, 8,68 (t, t, J = 5,4, 5,0, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,06-4,21 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 4H), 2,48-2,51 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 0,5H), 1,14-1,52 (m, 4,5H), 0,81-0,93 (m, 6H) ppm.
    (2R)-N-(Cyanomethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methylpentanamid (Verbindung 216). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 7,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 10,4, 5,8 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,25-3,21 (m, 4H), 2,65-2,62 (m, 4H), 2,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 435,1 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[2'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 217). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39-7,20 (m, 4H), 7,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,62 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 2,50 (br. s, 4H), 2,49 (br. s, 4H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 391,1 (M+H)+.
    (2R)-N-(Cyanomethyl-4-methyl-2-{3-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]phenyl}pentanamid (Verbindung 218). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 5,5, 3,2 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,54-3,50 (m, 4H), 2,90-2,87 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 393,1 (M+H)+.
    (2R)-N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 219). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 8,64 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 7,5, 5,9 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 0,93 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 384,0 (M+H)+.
    (2R)-N-(Cyanomethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methylpentanamid (Verbindung 220). 1H-NMR (400 MHz, d6-Me2CO): δ 7,91 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,24-3,21 (m, 4H), 2,77-2,74 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,17 (s, 6H), 0,91 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 384,0 (M+H)+.
    N-(Cyanomethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-piperidinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]pentanamid (Verbindung 221). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 3H), 1,43-1,36 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 6H) ppm; MS (+ESI) m/z 390,9 (M+H)+.
    4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 222): 1H-NMR (DMSO): δ 0,82-0,87 ppm (m, 6H), δ 1,32-1,41 ppm (m, 1H), δ 1,46-1,55 ppm (m, 1H), δ 1,83-1,94 ppm (m, 1H), δ 2,2 ppm (s, 3H), δ 2,4 ppm (s, 4H), δ 3,15 ppm (s, 4H), δ 3,58-3,63 ppm (t, 1H), δ 4,08-4,09 ppm (d, m, 2H), δ 6,98-7,00 ppm (d, m, 2H), δ 7,15-7,17 ppm (d, 1H), δ 7,28-7,33 ppm (t, m, 1H), δ 7,40-7,47 ppm (m, 4H), δ 8,75-8,78 ppm (t, m, 1H). LC/MS (405,2 M+H+).
    2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure(1-cyanocyclopropyl)amid (Verbindung 223): 1H-NMR (DMSO): δ 0,83-0,86 ppm (m, 6H), δ 0,93-1,05 ppm (m, 2H), δ 1,31-1,54 ppm (m, 4H), δ 1,81-1,91 ppm (m, 1H), δ 2,41-2,55 ppm (m, 12H), δ 3,15 ppm (s, 4H), δ 3,47-3,55 ppm (m, 4H), δ 6,97-7,00 ppm (d, m, 2H), δ 7,13-7,15 ppm (d, 1H), δ 7,28-7,33 ppm (t, m, 1H), δ 8,98 ppm (s, 1H). LC/MS (460,8 M+H+).
    4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-yl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 224): 1H-NMR (DMSO): δ 0,83-0,88 ppm (m, 6H), δ 1,33-1,42 ppm (m, 1H), δ 1,47-1,56 ppm (m, 1H), δ 1,85-1,95 ppm (m, 1H), δ 2,2 ppm (s, 3H), δ 2,44 ppm (s, 4H), δ 3,17 ppm (s, 4H), δ 3,62-3,66 ppm (t, 1H), δ 4,08-4,09 ppm (d, m, 2H), δ 6,90-6,93 ppm (d, 1H), δ 6,96-6,99 ppm (d, 1H), δ 7,06 ppm (s, 1H), δ 7,23-7,29 ppm (m, 2H), δ 7,31-7,37 ppm (t, d, 1H), δ 7,45-7,5 ppm (m, 2H), δ 8,75-8,79 ppm (m, 1H). LC/MS (404,8 M+H+).
    2-(3-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]thiazol-4-yl}phenyl)-4-methylpentansäure(1-cyanocyclopropyl)amid (Verbindung 225): 1H-NMR (DMSO): δ 0,82-0,86 ppm (m, 6H), δ 0,94-1,05 ppm (m, 2H), δ 1,3-1,51 ppm (m, 4H), δ 1,82-1,91 ppm (m, 1H), δ 3,23-3,27 ppm (m, 4H), δ 3,4-3,76 ppm (m, 14H), δ 4,03-4,08 ppm (d, 2H), δ 7,18-7,2 ppm (d, 1H), δ 7,28-7,03 ppm (d, 1H), δ 7,33 ppm (s, 1H), δ 7,67-7,70 ppm (d, 1H), δ 7,73 ppm (s, 1H), δ 9,01 ppm (s, 1H). LC/MS (468,2 M+H+).
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure(cyanomethylmethyl)amid (Verbindung 226). 1H-NMR (DMSO): δ 0,85-0,9 ppm (t, 6H), δ 1,32-1,34 ppm (d, 2H), δ 1,34-1,44 ppm (m, 2H), δ 1,49-1,58 ppm (m, 1H), δ 1,87-1,96 ppm (m, 1H), δ 3,6-3,65 ppm (t, 1H), δ 4,59-4,69 ppm (m, 1H), δ 7,25-7,60 ppm (m, 9H), δ 8,84-8,87 ppm (d, 1H). LC/MS (321 M+H+).
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure(1-cyano-3-methylsulfanylpropyl)amid (Verbindung 227). 1H-NMR (DMSO): δ 0,86-0,9 ppm (t, 6H), δ 1,34-1,49 ppm (m, 1H), δ 1,5-1,6 ppm (m, 1H), δ 1,86-2,03 ppm (m, 6H), δ 2,28-2,33 ppm (t, 2H), δ 3,61-3,66 ppm (t, 1H), δ 4,72-4,79 ppm (m, 1H), δ 7,25-7,60 ppm (m, 9H), δ 8,85-8,87 ppm (d, 1H). LC/MS (381,2 M+H+).
    [5-(2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentanoylamino)-5-cyanopentyl]carbaminsäurebenzylester (Verbindung 228): 1H-NMR (DMSO): δ 0,84-0,89 ppm (m, 6H), δ 1,12-1,74 ppm (m, 8H), δ 1,86-1,96 ppm (m, 1H), δ 2,81-2,85 ppm (m, 1H), δ 2,92-2,96 ppm (m, 1H), δ 3,62-3,67 ppm (m, 1H), δ 4,57-4,69 ppm (m, 1H), δ 4,93-4,97 ppm (m, 2H), δ 7,16-7,59 ppm (m, 14H), δ 8,8-8,84 ppm (m, 1H). LC/MS (512,2 M+H+).
    4-Methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 229): 1H-NMR (DMSO): δ 0,81-0,85 ppm (t, m, 6H), δ 1,27-1,47 ppm (m, 2H), δ 1,78-1,87 ppm (m, 1H), δ 2,18 ppm (s, 3H), δ 2,41 ppm (m, 4H), δ 3,04-3,08 ppm (m, 4H), δ 3,45-3,50 ppm (t, 1H), δ 4,05-4,07 ppm (d, 2H), δ 6,66-6,68 ppm (d, 1H), δ 6,73-6,76 ppm (d, 1H), δ 6,82 ppm (s, 1H), δ 7,06-7,11 ppm (t, 1H), δ 8,64-8,68 ppm (t, 1H). LC/MS (329,4 M+H+).
    2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure(1-cyanopentyl)amid (Verbindung 230): 1H-NMR (DMSO): δ 0,81-0,89 ppm (m, 12H), δ 1,09-1,32 ppm (m, 12H), δ 1,68-1,95 ppm (m, 5H), δ 3,62-3,67 ppm (t, 1H), δ 4,6-4,72 ppm (m, 1H), δ 4,82-4,87 ppm (t, 1H), δ 7,24-7,61 ppm (m, 9H), δ 8,8-8,86 ppm (t, 1H). LC/MS (363 M+H+).
    4-Methyl-2-(3'-piperazin-1-ylbiphenyl-3-yl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 231): 1H-NMR (DMSO): δ 0,84-0,87 ppm (m, 6H), δ 1,03-1,08 ppm (t, 1H), δ 1,33-1,41 ppm (m, 1H), δ 1,46-1,55 ppm (m, 1H), δ 1,84-1,93 ppm (m, 1H), δ 2,3 ppm (s, 9H), δ 3,23 ppm (m, 4H), δ 3,39 ppm (m, 4H), δ 3,55 ppm (m, 1H), δ 3,62-3,72 ppm (1H), δ 4,08-4,95 ppm (m, 1H), δ 6,96-6,99 ppm (d, 1H), δ 7,06-7,09 ppm (d, 1H), δ 7,13 ppm (s, 1H), δ 7,25-7,39 ppm (m, 3H), δ 7,44-7,57 ppm (m, 2H), δ 8,78-8,82 (t, 1H). LC/MS (391,07 M+H+).
    4-{3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-3-yl}piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 232): 1H-NMR (DMSO): δ 0,84-0,88 ppm (t, m, 6H), δ 1,03 ppm (m, 2H), δ 1,12-1,17 ppm (t, m, 1H), δ 1,4 ppm (s, 10H), δ 1,45-1,56 ppm (m, 1H), δ 1,86-1,96 ppm (m, 1H), δ 3,13 ppm (m, 4H), δ 3,29 ppm (m, 1H), δ 3,45 ppm (m, 1H), δ 3,62-3,67 ppm (t, 1H), δ 4,08-4,10 ppm (m, 2H), δ 6,92-6,95 ppm (d, 1H), δ 7-7,03 ppm (d, 1H), δ 7,09 ppm (s, 1H), δ 7,24-7,29 ppm (t, 1H), δ 7,32-7,37 ppm (t, 1H), δ 7,46-7,5 ppm (m, 2H), δ 8,77 ppm (m, 1H). LC/MS (490,4 M+H+).
    2-(5-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]phenyl}pyridin-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 233). 1H-NMR (DMSO): δ 0,84-0,89 ppm (t, 6H), δ 1,32-1,43 ppm (m, 1H), δ 1,51-1,60 ppm (m, 1H), δ 1,87-1,97 ppm (m, 1H), δ 2,4-2,5 ppm (m, 6H), δ 3,17 ppm (s, 4H), δ 3,49-3,53 ppm (t, 2H), δ 3,65-3,70 ppm (t, 1H), δ 4,09-4,11 ppm (d, 2H), δ 7-7,03 ppm (d, 2H), δ 7,51-7,54 ppm (d, 2H), δ 7,85 ppm (s, 1H), δ 8,35 ppm (s, 1H), δ 8,67 ppm (s, 1H), δ 8,85-8,88 ppm (t, 1H). LC/MS (436,2 M+H+).
    2-{5-[4-(4-Formylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 234). 1H-NMR (DMSO): δ 0,87 ppm (m, 6H), δ 1,32-1,43 ppm (m, 1H), δ 1,51-1,60 ppm (m, 1H), δ 1,87-1,97 ppm (m, 1H), δ 3,16-3,22 ppm (m, 4H), δ 3,5 ppm (s, 4H), δ 3,65-3,7 ppm (t, 1H), δ 4,09-4,11 ppm (m, 2H), δ 7,05-7,08 ppm (d, 2H), δ 7,54-7,57 ppm (d, 2H), δ 7,85 ppm (s, 1H), δ 8,06 ppm (s, 1H), δ 8,36 ppm (s, 1H), δ 8,67 ppm (s, 1H), δ 8,85-8,88 ppm (t, 1H). LC/MS (420,2 M+H+).
    4-Methyl-2-[5-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyridin-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 235). 1H-NMR (DMSO): δ 0,84-0,89 ppm (t, 6H), δ 1,3-1,41 ppm (m, 1H), δ 1,55-1,64 ppm (m, 1H), δ 1,88-1,98 ppm (m, 1H), δ 3,23 ppm (m, 4H), δ 3,41 ppm (m, 4H), δ 3,72-3,78 ppm (t, 1H), δ 4,1-,4,11 ppm (d, m, 2H), δ 7,09-7,12 ppm (d, 2H), δ 7,61-7,65 ppm (d, 2H), δ 8,06 ppm (s, 1H), δ 8,45 ppm (s, 1H), δ 8,79 ppm (s, 1H), δ 8,9-8,95 ppm (t, 1H). LC/MS (392,4 M+H+).
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester (Verbindung 236) (CDCl3) 1H-NMR δ 7,95 (d, 1H), δ 7,61-7,18 (m, 8H), δ 6,30 (s, 1H), δ 4,08 (d, 2H), δ 3,74 (s, 3H), δ 3,59 (t, 1H), δ 2,01 (m, 1H), δ 1,84 (s, br., 1H), δ 1,71 (s, 1H), δ 1,47 (m, 1H), δ 1,24 (s, 1H), δ 0,89 (m, 6H). M+H+ = 365,2.
    2-[3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)phenyl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 237) (CD2Cl2). 1H-NMR δ 7,50-6,90 (m, 7H), δ 4,30 (m, 4H), δ 4,25-3,97 (m, 2H), δ 4,35 (t, 1H), δ 2,05 (m, 1H), δ 1,86-1,19 (dd, 4H), δ 0,89 (d, 6H). M+H+ = 365,2.
    2-[4'-(1-Hydroxyethyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 238) (DMSO) 1H-NMR δ 8,78 (t, 1H), δ 7,62-7,23 (m, 8H), δ 4,73 (m, 1H), δ 4,08 (d, 2H), δ 4,07 (m, 2H), δ 3,64 (t, 1H), δ 1,90 (s, br., 1H), δ 1,52 (m, 1H), δ 1,44-1,18 (m, 4H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 351,1.
    2-(3',5'-Bistrifluormethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 239). (DMSO) 1H-NMR δ 8,78 (m, 1H), δ 8,25 (s, 2H), δ 8,09 (s, 1H), δ 7,70 (m, 1H), δ 7,50-7,37 (m, 2H), δ 4,01 (m, 2H), δ 3,70 (m, 1H), δ 1,94 (s, 1H), δ 1,53 (m, 1H), δ 1,39 (m, 1H), δ 0,87 (m, 6H).
    2-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 240) (DMSO) 1H-NMR δ 8,78 (m, 1H), δ 7,78 (s, 1H), δ 7,71 (d, 1H), δ 7,45-7,18 (m, 5H), δ 7,50-7,37 (m, 2H), δ 4,01 (m, 2H), δ 3,70 (m, 1H), δ 1,94 (s, 1H), δ 1,53 (m, 1H), δ 1,39 (m, 1H), δ 0,87 (m, 6H).
    N-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-2-(2-fluor-3-methylphenylmethansulfonyl)ethyl]benzamid (Verbindung 241) (DMSO) 1H-NMR δ 8,74 (m, 1H), δ 7,40-6,97 (m, 7H), δ 4,07 (m, 2H), δ 3,60 (m, 1H), δ 2,18 (m, 4H), δ 1,78 (m, 1H), δ 1,55 (m, 1H), δ 1,32 (m, 1H), δ 1,19 (m, 1H), δ 0,97-0,79 (m, 12H).
    N-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-2-(2,5-difluorphenylmethansulfonyl)ethyl]benzamid (Verbindung 242) (DMSO) 1H-NMR δ 8,79 (m, 1H), δ 8,26 (m, 1H), δ 8,05 (m, 1H), δ 7,46-7,27 (m, 5H), δ 4,07 (m, 2H), δ 3,88 (s, 3H), δ 3,64 (m, 1H), δ 1,95 (m, 1H), δ 1,85 (m, 1H), δ 1,53 (m, 1H), δ 1,37 (m, 1H), δ 1,19-1,0 (m, 2H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 382,2.
    2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]-4'-methoxybiphenyl-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 243) (DMSO) 1H-NMR δ 9,58 (s, br., 1H), δ 8,84 (m, 1H), δ 7,92 (m, 2H), δ 7,55-7,24 (m, 5H), δ 5,38 (m, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 3,70 (m, 4H), δ 3,71 (d, 4H), δ 3,13 (m, 4H), δ 1,90 (m, 1H), δ 1,51 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 529,2.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid (Verbindung 244) (DMSO) 1H-NMR δ 8,80 (s., br., 1H), δ 7,94 (d, 2H), δ 7,74 (d, 2H), δ 7,68-7,54 (m, 2H), δ 7,45-7,28 (m, 2H), δ 4,08 (m, 2H), δ 4,0-2,98 (m, 8H), δ 2,47 (m, 4H), δ 1,90 (m, 1H), δ 1,51 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 463,2.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid (Verbindung 245) (DMSO) 1H-NMR δ 9,85 (s, br., 1H), δ 8,86 (d, 2H), δ 8,08 (s, 1H), δ 7,82 (dd, 2H), δ 7,60 (s, 1H), δ 7,56 (d, 2H), δ 7,42 (t, 1H), δ 7,31 (d, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 3,98 (m, 2H), δ 3,73-3,47 (m, 8H), δ 3,13 (m, 2H), δ 2,47 (m, 4H), δ 1,92 (m, 1H), δ 1,52 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 463,2.
    4-Methyl-2-[3'-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 246) (DMSO) 1H-NMR δ 8,81 (m, 1H), δ 7,87 (d, 2H), δ 7,77 (d, 1H), δ 7,70-7,50 (m, 4H), δ 7,45 (t, 1H), δ 7,33 (d, 2H), δ 7,42 (t, 1H), δ 7,31 (d, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 3,67 (m, 2H), δ 3,47 (m, 4H), δ 2,88 (m, 2H), δ 2,31-2,15 (m, 6H), δ 1,92 (m, 1H), δ 1,52 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 499,2.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-ylethyl)amid (Verbindung 247) (DMSO) 1H-NMR δ 8,91 (m, 1H), δ 8,44 (m, 1H), δ 7,91 (d, 2H), δ 7,55-7,15 (m, 8H), δ 4,92 (s, br., 8H), δ 4,00-3,4 (m, 11H), δ 3,0 (m, 4H), δ 1,85 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 1,26 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 463,2.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)methylamid (Verbindung 248) (DMSO). 1H-NMR δ 8,79 (m, 1H), δ 7,66 (d, 2H), δ 7,59 (s, 1H), δ 7,53 (d, 1H), δ 7,43 (d, br., 8H), δ 7,39 (t, 1H), δ 7,30 (d, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 3,65 (t, 1H), δ 3,52 (s, 1H), δ 3,34-3,24 (d, 4H), δ 2,94 (d, 4H), δ 2,38-1,84 (m, 9H), δ 1,51 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 434,6.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid (Verbindung 249) (DMSO) 1H-NMR δ 8,79 (m, 1H), δ 8,43 (d, 1H), δ 7,90 (d, 2H), δ 7,69 (d, 2H), δ 7,60 (s, 1H), δ 7,55 (d, 1H), δ 7,40 (t, 1H), δ 7,30 (d, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 3,65 (t, 1H), δ 2,39 (m, 4H), δ 2,16 (s, 6H), δ 1,92 (m, 9H), δ 1,51 (m, 1H), δ 1,36 (m, 1H), δ 0,85 (m, 6H). M+H+ = 420,8.
    3'-[1-(Cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carbonsäuremethyl-(2-morpholin-4-ylethyl)amid (Verbindung 250) (CDCl3). 1H-NMR δ 8,78 (s, 1H), δ 7,70-7,26 (m, 8H), δ 4,08 (d, 2H), δ 3,74-3,22 (m, 9H), δ 2,94 (s, 3H), δ 2,27 (d, 4H), δ 1,91 (s, br., 1H), δ 1,54 (s, 1H), δ 1,38 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). M+H+ = 476,4.
    2-(3'-Fluorbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 251) (CDCl3) 1H-NMR δ 7,5-7,23 (m, 7H), δ 7,04 (m, 1H), δ 6,12 (t, 1H), δ 4,14 (dd, 1H), δ 4,0 (dd, 1H), δ 3,56 (t, 1H), δ 2,0 (m, 1H), δ 1,76 (m, 1H), δ 1,45 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H).
    2-[3-(6-Brompyridin-2-yl)phenyl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 252) (CDCl3) 1H-NMR δ 7,81-7,74 (m, 2H), δ 7,66-7,53 (m, 2H), δ 7,43-7,31 (m, 3H), δ 6,64 (t, 1H), δ 4,12 (dd, 1H), δ 3,93 (dd, 1H), δ 3,54 8t, 1H), δ 2,0 (m, 1H), δ 1,76 (m, 1H), δ 1,40 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H).
    2-(2'-Cyanobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 253) M+H+ = 332,04.
    2-(3'-Cyanobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 254) M+H+ = 331,99.
    2-(4'-Cyanobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 255) M+H+ = 332,00.
    4-Methyl-2-(3-chinolin-8-ylphenyl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 256) (CDCl3). 1H-NMR δ 8,88 (m, 1H), δ 8,30-7,20 (m, 8H), δ 6,90 (m, 1H), δ 4,05 (dd, 1H), δ 3,85 (dd, 1H), δ 3,45 (t, 1H), δ 2,77 (s, br., 1H), δ 2,0 (m, 1H), δ 1,80 (m, 1H), δ 1,45 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). M+H+ = 358,01.
    4-Methyl-2-(3-chinolin-3-ylphenyl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 257) (CDCl3) 1H-NMR δ 8,95 (s, br., 1H), δ 8,14 (d, 1H), δ 8,05 (d, 1H), δ 7,86-7,22 (m, 8H), δ 4,14 (m, 2H), δ 3,61 (t, 1H), δ 2,38 (s, br., 1H), δ 2,0 (m, 1H), δ 1,74 (m, 1H), δ 1,48 (m, 1H), δ 1,22 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H).
    4-Methyl-2-(4'-trifluormethoxybiphenyl-3-yl)pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 258). M+H+ = 391,0.
    4-Methyl-2-[3-(5-nitrothiazol-2-yl)phenyl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 259) (CDCl3) 1H-NMR δ 8,51 (s, 1H), δ 7,87 (s, 1H), δ 7,79 (dt, 1H), δ 7,50-7,40 (m, 2H), δ 5,84 (t, 1H), δ 4,15 (dd, 1H), δ 4,03 (dd, 1H), δ 3,48 (t, 1H), δ 1,99 (dt, 1H), δ 1,70 (m, 1H), δ 1,74 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H).
    2-(4'-Acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 260) (CDCl3) 1H-NMR δ 7,85 (s, 1H), δ 7,55-7,28 (m, 8H), δ 6,75 (s, 1H), δ 4,14-3,85 (m, 2H), δ 3,58 (t, 1H), δ 2,15 (s, 3H), δ 2,05-1,60 (m, 3H), δ 1,55 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H).
    4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 261). 1H-NMR (DMSO) δ 8,88 (t, 1H), δ 7,86 (d, 2H), δ 7,78 (d, 2H), δ 7,63 (s, 1H), δ 7,59 (d, 1H), δ 7,44 (t, 1H), δ 7,35 (d, 1H), δ 4,08 (d, 2H), δ 3,70 (t, 1H), δ 2,88 (s, br., 4H), δ 2,34 (s, 4H), δ 2,10 (s, 3H), δ 1,94-1,86 (m, 1H), δ 1,58-1,49 (m, 1H), δ 1,39-1,32 (m, 1H), δ 0,86 (m, 6H). MS M+H+ = 469,2.
    4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 262). 1H-NMR (DMSO) δ 8,77 (t, 1H), δ 7,97 (d, 1H), δ 7,67 (t, 1H), δ 7,58 (t, 1H), δ 7,35-7,19 (m, 5H), δ 4,07 (d, 2H), δ 3,61 (t, 1H), δ 2,47 (s, br., 4H), δ 2,05 (s, 8H), δ 1,94-1,81 (m, 1H), δ 1,58-1,49 (m, 1H), δ 1,39-1,32 (m, 1H), δ 0,86 (m, 6H). MS M+H+ = 469,2.
    4-Methyl-2-[4'-(piperazin-1-sulfonyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 263). 1H-NMR (DMSO δ 8,82 (t, 1H), δ 7,89 (d, 2H), δ 7,79 (d, 2H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,60 (d, 1H), δ 7,46 (t, 1H), δ 7,36 (d, 1H), δ 4,11 (m, 2H), δ 3,69 (dd, 1H), δ 2,80 (m, 4H), δ 2,72 (s, 4H), δ 1,94 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,39 (m, 1H), δ 0,88 (m, 6H). MS M+H+ = 454,6.
    2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-carbonyl]biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 264). 1H-NMR (DMSO) δ 8,80 (t, 1H), δ 7,68 (d, 2H), δ 7,62 (s, 1H), δ 7,55 (d, 1H), δ 7,50-7,31 (m, 5H), δ 4,11 (d, 2H), δ 3,69-3,30 (m, 9H), δ 2,50-2,42 (m, 4H), δ 1,94 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 463,2.
    2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-carbonyl]biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 265). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,80 (t, 1H), δ 7,68-7,31 (m, 8H), δ 4,11 (d, 2H), δ 3,75-3,20 (m, 9H), δ 2,50-2,30 (m, 4H), δ 1,94 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 463,2.
    4-Methyl-2-[4'-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 266). 1H-NMR (DMSO) δ 8,80 (t, 1H), δ 7,88 (d, 2H), δ 7,83 (d, 2H), δ 7,63 (s, 1H), δ 7,58 (d, 1H), δ 7,44 (t, 1H), δ 7,35 (d, 1H), δ 4,10 (d, 2H), δ 3,68 (dd, 1H), δ 3,48 (t, 4H), δ 2,88 (t, 2H), δ 2,30-2,23 (m, 6H), δ 1,91 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 499,4.
    2-(4'-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethylsulfamoyl}-3-yl)-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 267). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,82 (t, 1H), δ 7,92-7,82 (m, 4H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,60 (d, 1H), δ 7,45 (t, 1H), δ 7,36 (d, 1H), δ 4,33 (t, 1H), δ 4,12 (d, 2H), δ 3,72 (t, 1H), δ 3,56 (t, 1H), δ 3,34 8s, 4H), δ 2,91-2,80 (m, 2H), δ 2,45 (m, 6H), δ 1,95 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,41 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 517,2.
    4-Methyl-2-[4'-(3 -morpholin-4-ylpropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 268). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,19 (t, 1H), δ 7,89-7,82 (m, 4H), δ 7,64 (s, 1H), δ 7,59 (d, 1H), δ 7,45 (t, 1H), δ 7,36 (d, 1H), δ 4,10 (d, 2H), δ 3,70 (dd, 1H), δ 3,49 (t, 4H), δ 2,81 (t, 2H), δ 2,22 (m, 6H), δ 1,95 (m, 1H), δ 1,54 (m, 1H), δ 1,43 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 513,4.
    4-Methyl-2-[4'-(3-morpholin-4-ylpropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 269). 1H-NMR (DMSO) δ 8,19 (t, 1H), δ 7,89-7,82 (m, 4H), δ 7,64 (s, 1H), δ 7,59 (d, 1H), δ 7,45 (t, 1H), δ 7,36 (d, 1H), δ 4,10 (d, 2H), δ 3,70 (dd, 1H), δ 3,49 (t, 4H), δ 2,81 (t, 2H), δ 2,22 (m, 6H), δ 1,95 (m, 1H), δ 1,54 (m, 1H), δ 1,43 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 513,4.
    2-[4'-(2-Dimethylamino-1-methylethylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 270). MS M+H+ = 471,2.
    2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 271). MS M+H+ = 430,2.
    2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 272) APC-014358 MS M+H+ = 477,0.
    2-[4'-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-sulfonyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 273). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,73 (t, 1H), δ 7,80 (s, 4H), δ 7,58 (s, 1H), δ 7,37 (d, 1H), δ 7,29 (d, 1H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,62 (dd, 1H), δ 3,33-3,21 (m, 6H), δ 3,05 (m, 1H), δ 2,78 (t, 1H), δ 1,95 (s, 6H), δ 1,85 (m, 1H), δ 1,48 (m, 1H), δ 1,34 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 482,4.
    4-Methyl-2-{4'-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)sulfamoyl]biphenyl-3-yl}pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 274). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,81 (t, 1H), δ 7,86 (s, 4H), δ 7,67 (s, 1H), δ 7,62 (d, 1H), δ 7,45 (t, 1H), δ 7,36 (t, 1H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,11 (d, 2H), δ 3,70 (dd, 1H), δ 2,72 (s, 3H), δ 2,59 (m, 1H), δ 2,36-2,25 (m, 2H), δ 2,12-1,87 (m, 6H), δ 1,58-1,41 (m, 3H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 483,0.
    2-[4'-(4-Formylpiperazin-1-sulfonyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäurecyanomethylamid (Verbindung 275). 1H-NMR (in DMSO) δ 8,81 (t, 1H), δ 7,92 (s, 1H), δ 7,88 (d, 2H), δ 7,80 (d, 2H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,61 (d, 1H), δ 7,46 (t, 1H), δ 7,36 (d, 1H), δ 4,10 (m, 1H), δ 4,11 (d, 2H), δ 3,45 (t, 1H), δ 3,40 (m, 4H), δ 2,96 (m, 4H), δ 1,94 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,39 (m, 1H), δ 0,89 (m, 6H). MS M+H+ = 483,2.
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]pentansäure-(1-cyanocyclopropyl)amid (Verbindung 276): 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,91 (d, 6H), 1,42 (m, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 7,12-7,78 (m, 9H), 8,81 (m, 2H). ES-MS: 500,1 (M+H+).
    4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]pentansäurecyanomethylamid (Verbindung 277): 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,91 (d, 6H), 1,22-1,42 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,11 (m, 2H), 7,12-7,78 (m, 7H), 8,01 (m, 2H), 8,81 (m, 2H). ES-MS: 474,3 (M+H+).
    4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-ylthiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]pentansäure-(1-cyanocyclopropyl)amid (Verbindung 278): 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,91-1,07 (m, 8H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 7,12-7,78 (m, 9H), 8,81 (m, 2H). ES-MS: 500,3 (M+H+).
  • Die folgenden genannten Verbindungen der Formel I werden durch die in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren zur Verfügung gestellt:
    N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-2-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-3-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-4-ylphenyl)pentanamid, 2-[3-(6-Aminopyrid-3-yl)phenyl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[3-(4,6-dimethylpyrid-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-thien-2-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-thiazol-2-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)pentanamid, N-Cyanomethyl-2-(2',6'-dimethoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-(3'-fluorbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, 2-[4'-(2-Aminothiazol-4-yl)biphenyl-3-yl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-pyrrol-1-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[4'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-]pentanamid, N-Cyanomethyl-2-[3-(6-brompyrid-3-yl)phenyl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[3-(6-brompyrid-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-(4'-[1,3]dioxolan-2-ylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)phenyl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylphenyl)-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[4'-(1-hydroxyethyl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentanamid, Methyl-3'-[1-(cyanomethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-2-carboxylat, N-Cyanomethyl-2-(4'-dimethylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-(4'-cyano-2'-methylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-6-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-7-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-chinolin-8-ylphenyl)pentanamid, 2-(2'-Cyanobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-(3',5'-bistrifluormethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid, 2-(2'-Chlor-5'-hydroxybiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-2-[4'-(4-hydroxypiperidin-4-yl)biphenyl-3-yl]-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(1-oxoindan-5-yl)phenyl]pentanamid, 2-(4'-Acetylaminobiphenyl-3-yl)-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3-(5-nitrothiazol-2-yl)phenyl]pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-yl)biphenyl-3-yl]pentanamid, 2-[3-(3-Brom-5-sulfamoylthien-2-yl)phenyl]-N-cyanomethyl-4-methylpentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-morpholin-4-ylcarbonylbiphenyl-3-yl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(4'-morpholin-4-ylsulfonylbiphenyl-3-yl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3-morpholin-4-ylphenyl)pentanamid, N-Cyanomethyl-4-methyl-2-(3'-methylsulfanylbiphenyl-3-yl)pentanamid, 1-Biphenyl-3-yl-N-cyanomethylcyclohexancarboxamid, 3-Cyanomethyl-1-isobutyl-1-(3'-morpholin-4-ylbiphenyl-3-yl)harnstoff, 1-Biphenyl-3-yl-3-cyanomethyl-1-isobutylharnstoff, N-(2-Benzyloxy-1-cyanoethyl)-2-biphenyl-3-yl-4-methylpentanamid, 2-Biphenyl-3-yl-N-(1-cyano-2-oxazol-2-ylethyl)-4-methylpentanamid und N-(1-Cyano-4-phenylbutyl)-2-biphenyl-3-yl-4-methylpentanamid.
  • Nichtlimitierende Beispiele für die vorliegende Erfindung sind u. a. die folgenden:
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
  • Die Folgenden sind weitere Verbindungen der Formel I, die durch das in dieser Anmeldung beschriebene Verfahren hergestellt werden können.
  • Figure 00700001
    Formel I
  • Tabelle A gibt die verschiedenen Substituenten A an:
    Figure 00700002
    Figure 00710001
  • Die Folgenden sind weitere Verbindungen der Formel I, die durch das in dieser Anmeldung beschriebene Verfahren hergestellt werden können.
  • Figure 00720001
    Formel I
  • Tabelle A gibt die verschiedenen Substituenten A an:
    Figure 00720002
    Figure 00730001
  • Tabelle BI gibt die verschiedenen Substituenten BI an:
    Figure 00740001
    Figure 00750001
  • Die Folgenden sind weitere Verbindungen der Formel I, die durch das in dieser Anmeldung beschriebene Verfahren hergestellt werden können.
  • Figure 00760001
    Formel I
  • Tabelle AII gibt die verschiedenen Substituenten AII an:
    Figure 00760002
    Figure 00770001
  • Tabelle BII gibt die verschiedenen Substituenten BII an:
    Figure 00780001
  • Tabelle C gibt verschiedene Substituenten C an.
  • Figure 00790001
  • BEISPIEL 11
  • Kathepsin-B-Test
  • Lösungen von Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und anschließend in Testpuffer (40 μl, enthaltend: N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES), 50 mM (pH 6); Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, 0,05%; und Dithiothreit (DTT), 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin B (0,025 Mol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, abgedeckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-FR-AMC (20 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben, und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei 460 nm 5 Minuten lang verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymverlaufskurven durch Anwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden durch den oben beschriebenen Test getestet, und es wurde beobachtet, dass sie eine Kathepsin-B-Inhibitorwirkung besitzen.
  • BEISPIEL 12
  • Kathepsin-K-Test
  • Lösungen von Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und anschließend in Testpuffer (40 μl, enthaltend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin K (0,0906 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, abgedeckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben, und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei 460 nm 5 Minuten lang verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymverlaufskurven durch Anwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden durch den oben beschriebenen Test getestet, und es wurde beobachtet, dass sie eine Kathepsin-K-Inhibitorwirkung besitzen.
  • BEISPIEL 13
  • Kathepsin-L-Test
  • Lösungen von Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und anschließend in Testpuffer (40 μl, enthaltend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin L (0,05 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, abgedeckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben, und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei 460 nm 5 Minuten lang verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymverlaufskurven durch Anwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden durch den oben beschriebenen Test getestet, und es wurde beobachtet, dass sie eine Kathepsin-L-Inhibitorwirkung besitzen.
  • BEISPIEL 14
  • Kathepsin-S-Test
  • Lösungen von Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und anschließend in Testpuffer (40 μl, enthaltend: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; und NaCl, 100 mM) verdünnt. Menschliches Kathepsin S (0,158 pMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Verdünnungen zugegeben. Die Testlösungen wurden 5–10 Sekunden auf einer Schüttelplatte vermischt, abgedeckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMol in 25 μl Testpuffer) wurde zu den Testlösungen zugegeben, und die Hydrolyse wurde spektrophotometrisch bei 460 nm 5 Minuten lang verfolgt. Scheinbare Inhibierungskonstanten (Ki) wurden aus den Enzymverlaufskurven durch Anwendung von mathematischen Standardmodellen berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden durch den oben beschriebenen Test getestet, und es wurde beobachtet, dass sie eine Kathepsin-S-Inhibitorwirkung besitzen.
  • BEISPIEL 15
  • Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten: ORALE FORMULIERUNG
    Verbindung der Formel I 10–100 mg
    Citronensäuremonohydrat 105 mg
    Natriumhydroxid 18 mg
    Aroma
    Wasser q.s. bis 100 ml
    INTRAVENÖSE FORMULIERUNG
    Verbindung der Formel I 0,1–10 mg
    Dextrosemonohydrat q.s., um isotonisch zu machen
    Citronensäuremonohydrat 1,05 mg
    Natriumhydroxid 0,18 mg
    Wasser zur Injektion q.s. bis 1,0 ml
    TABLETTENFORMULIERUNG
    Verbindung der Formel I 1%
    Mikrokristalline Cellulose 73%
    Stearinsäure 25%
    Kolloidale Kieselsäure 1%
  • Die resultierenden Tabletten eignen sich zur Verabreichung zur Behandlung oder Prävention eines durch Kathepsin vermittelten Erkrankungszustandes, wie z. B. Osteoporose.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00820001
    worin: X1 für -CR4R5- oder -CR6R7- steht, worin: R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angelagert sind, Folgendes darstellt:
    Figure 00820002
    worin R31 und R32 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy darstellen, R31 und R32 als Alternative zusammen genommen werden können, um eine Oxogruppe (=O-Gruppe) darzustellen; R6 für H steht; R7 für verzweigtes (C4-8)-Alkyl oder -CH2-Cyclopropyl steht; R1 für Wasserstoff steht; R2 für Wasserstoff oder R2a steht; R1 und R2 als Alternative zusammen -CH2-CH2- darstellen; R2a für (C2-4)-Alkyl steht; R3 für Phenyl oder (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R3 weiter substituiert sein kann durch ein Radikal, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: -X3NR8R21, -X3NR8C(O)R21, -X3NR8C(O)OR21, -X3NR8C(O)NR8R21, -X3OR21, -X3SR21, -X3C(O)R21, -X3C(O)OR21, -X3OC(O)R21, -X3C(O)NR8R21, -X3OR52, -X3CONR8R52 und -R21, worin: X3 eine Bindung oder (C1-5)-Alkylen, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R21 für (C1-8)-Alkyl oder -X3R22 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist; R22 aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C5-10)-Heterocycloalkyl, (C6-10)-Aryl, (C5-10)-Heteroaryl und (C8-10)-Heterobicycloaryl, worin R22 weiter substituiert sein kann durch ein Radikal, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: (C1-4)-Alkyl, -X3NR8R23, -X3C(O)NR8R52, -X3OR23, -X3NR8C(O)OR23, -X3SO2NR8R52, -X3C(O)NR8R23, -X3SO2NR8R23, -X3COR23, -X3OR52, -X3S(O)2R23, -X3N(R8)2 und -R23, worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R23 für (C1-8)-Alkyl oder -X3R24 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist; R24 aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C5-10)-Heterocycloalkyl und (C5-10)-Heteroaryl, worin R24 weiter substituiert sein kann durch R25, -X3OR52, -X3NR8R25, -X3COOR25 und -X3SO2NR8R52; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R25 für (C1-8)-Alkyl oder -X3R26 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist; R26 für (C5-10)-Heterocycloalkyl steht; und worin jedwedes (C3-10)-Cycloalkyl, (C5-10)-Heterocycloalkyl, (C6-10)-Aryl, (C5-10)-Heteroaryl, (C9-10)-Bicycloaryl und (C8-10)-Heterobicycloaryl, das in R3, R22, R24 und R26 enthalten ist, weiter durch bis zu fünf Substituenten substituiert sein kann, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-6)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Halogensubstituiertem (C1-3)-Alkyl, -X3NR16R16, -X3OR52 und -X3C(O)R16, worin: X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2 oder -CH2CN steht, R16 bei jedem Auftreten unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, (C1-3)-Alkyl oder Halogensubstituiertem (C1-3)-Alkyl und R17 für (C1-3)-Alkyl oder Halogen-substituiertes (C1-3)-Alkyl steht; und die N-Oxid-Derivate, geschützten Derivate, individuellen Stereoisomere und Gemische von Stereoisomeren, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, unter der Voraussetzung, dass nur eines von R3, R22, R24 und R26 eine kondensierte bicylische Ringstruktur darstellt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X1 für -CHR7- steht; R7 für i-Propyl steht; R2 für Wasserstoff oder R2a steht; R2a für (C4)-Alkyl steht; R3 für Phenyl oder (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R3 weiter substituiert sein kann durch ein Radikal, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -X3NR8R21, -X3NR8C(O)R21, -X3NR8C(O)OR21 und -R21; R21 für -X3R22 steht; R22 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C5-6)-Heterocycloalkyl, (C6)-Aryl, (C5-10)-Heteroaryl und (C8-9)-Heterobicycloaryl, worin R22 optional weiter substituiert sein kann durch ein Radikal, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C1-4)-Alkyl, -X3OR23, -X3NR8R23, -X3C(O)NR8R23, -X3C(O)NR8R52, -X3SO2NR8R23 und R23; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig einen Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R23 für (C1-8)-Alkyl oder -X3R24 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist; R24 aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C5-6)-Heterocycloalkyl und (C5-6)-Heteroaryl, worin R24 weiter substituiert sein kann durch R25, -X3OR52, -X3NR8R25, -X3COOR25 und -X3SO2NR8R52; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R25 für (C1-4)-Alkyl oder -X3R26 steht, worin X3 wie vorstehend definiert ist; R26 für (C5-10)-Heterocycloalkyl steht; und worin das (C3-10)-Cycloalkyl, das in R26 enthalten ist, weiter durch bis zu drei Gruppen substituiert sein kann, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: R2 für Wasserstoff steht; R3 für Phenyl oder (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R3 durch -R21 substituiert ist; R21 für -X3R22 steht; X3 eine Bindung darstellt; R22 für (C6)-Heteroaryl oder (C5-6)Heteroaryl steht, worin R22 weiter durch R23 substituiert ist; R23 für -X3R24 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; R24 für (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R24 weiter durch R25, X3OR52, X3NR8R25, X3COOR25 oder -X3SO2NR8R52 substituiert sein kann; worin X3 eine Bindung oder (C1-6)-Alkylen darstellt, R52 für -CH2CH2-N(CH2CH2OH)2, -CH(CH3)CH2N(CH3)2, CH2CH2OH, -CH2CN oder -CH2CH2N(CH3)2 steht, R8 bei jedem Auftreten unabhängig Wasserstoff oder (C1-6)-Alkyl darstellt und R25 für -X3R26 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; und R26 für (C5-6)-Heterocycloalkyl steht, substituiert durch bis zu zwei (0–2) Gruppen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 und R2 Wasserstoff darstellen; R3 für Phenyl oder (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R3 durch -R21 substituiert ist; R21 für -X3R22 steht; -X3 eine Bindung darstellt; R22 für (C5-6)-Heteroaryl steht, worin R22 durch -R23 substituiert ist; R23 für -X3R24 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; R24 für (C5-6)-Heteroaryl, substituiert durch R25 steht; R25 für -X3R26 steht, worin X3 eine Bindung darstellt; und R26 für (C5-6)-Heterocycloalkyl steht, substituiert durch bis zu zwei (0–2) Gruppen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-2)-Alkyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-[3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-[2-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethyl-amid; 4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl]-pentansäure(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanomethylamid; 4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-{4'-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-amino]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'(pyrrolidin-2-yl-methoxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(1-methylpyrrolidin-3-yl-methyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(4'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyanmethylcarbamoy])-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminethyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-4-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 2-{3-[1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(3-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-thiophen-2-yl}-phenyl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-5-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-methyl-amid; 4-Methyl-2-[4'-(piperidin-4-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-phenyl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; und 2-[3'-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Hydroxy-3'-isoxazol-5-yl-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[3'-(2-Guanidinothiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-thiophen-2-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid; N-{3-[5-(3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-propyl}-guanidin; 2-{3-[2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-phenyl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-5-yl]-phenyl}-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[2-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-thiazol-4-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{3'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-[1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-oxy]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(piperidin-4-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(piperidin-4-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{4'-[1-{2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-oxy]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl-pentansäure-cyanmethylamid; 2-[3'-(2-Dimethylaminoethoxy)-biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-yl-oxy}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester, 4-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl-oxy}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester; 3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester; 3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester; 2-[5'-Fluor-2'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-(4-{3-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-phenyl}-thiazol-2-yl-methyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 3-{3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-5-fluorbiphenyl-2-yl-oxy}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-Methyl-2-[3'-(pyrrolidin-3-yl-oxy)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(3-Isochinolin-4-yl-phenyl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(toluen-3-sulfonylamino)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(4'-nitrobiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(2',4'-Dimethoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Methoxybiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(3'-Aminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(3'-nitrobiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(4'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(5'-Acetyl-2'-morpholin-4-yl-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-methyl-6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(3-chinolinyl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid; 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl; 4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-1,1'-biphenyl; 2-[4'-(Aminomethyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid; 2-[3-(7-Nitro-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid; 2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl}phenyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)phenyl]-pentanamid; 2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]pheny]}-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-3-cyclopropyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-propanamid; N-(Cyanmethyl-4-methyl-2-[4'(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; (4S)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-hexanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[2'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-{3-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]phenyl}-pentanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-pyridinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; (2R)-N-(Cyanmethyl)-2-{4'-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1-piperazinyl][1,1'-biphenyl]-3-yl}-4-methyl-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-piperidinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; 4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-{4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(3-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-thiazol-4-yl}-phenyl)-4-methylpentansäure-(1-cyancyclo-propyl)-amid; 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(cyanmethyl-methyl)-amid; 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(1-cyan-3-methylsulfanylpropyl)-amid; [5-(2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentanoylamino)-5-cyanpentyl]-carbamidsäure-benzylester; 4-Methyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-Biphenyl-3-yl-4-methylpentansäure-(1-cyanpentyl)-amid; 4-Methyl-2-(3'-piperazin-1-yl-biphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-{3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 2-(5-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-pyridin-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-{5-[4-(4-Formylpiperazin-1-yl)-phenyl]-pyridin-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[5-(4-piperazin-1-yl)-phenyl)-pyridin-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-2-carbonsäuremethylester; 2-[3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-phenyl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(1-Hydroxyethyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(3',5'-Bistrifluormethylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Cyan-2'-methylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; N-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-2-(2-fluor-3-methylphenylmethansulfonyl)-ethyl]-benzamid; N-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-2-(2,5-difluorphenylmethansulfonyl)-ethyl]-benzamid; 2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-4'-methoxybiphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyamnethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 3-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-3-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-2-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-methyl-amid; 3'-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid; 3-[1-(Cyanmethyl-carbamoyl)-3-methylbutyl]-biphenyl-4-carbonsäure-methyl-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid; 2-(3'-Fluorbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[3-(6-Brompyridin-2-yl)-phenyl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(2'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(3'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Cyanbiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(3-chinolin-8-yl-phenyl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(3-chinolin-3-yl-phenyl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-(4'-trifluormethoxybiphenyl-3-yl)-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3-(5-nitrothiazol-2-yl)-phenyl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-Acetylaminobiphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[3'-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(piperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-carbonyl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-(4'-{2-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethylsulfamoyl}-biphenyl-3-yl)-4-methylpentansäure-cyanmethyl-amid; 4-Methyl-2-[4'-(3-morpholin-4-yl-propylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(3-morpholin-4-yl-propylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(2-Dimethylamino-1-methyl-ethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(2-Hydroxyethylsulfamoyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-[4'-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-(2-(3-Dimethylaminopyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethyl-amid; 4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; [5-(5-Amino-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl)-6,3'-dihydroxybiphenyl-3-yl}-essigsäure; 2-{3'-[2-(4-tert-Butylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethylamid; 2-{3'-[2-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-biphenyl-3-yl}-4-methylpentansäure-cyanmethyl-amid; 4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-[3'-(2-piperazin-1-yl-methylthiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-cyanmethylamid; 4-Methyl-2-[4'-(2-piperazin-1-yl-thiazol-4-yl)-biphenyl-3-yl]-pentansäure-(1-cyancyclopropyl)-amid; 4-Methyl-2-{4'-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-sulfamoyl]-biphenyl-3-yl}-pentansäure-cyanmethyl-amid; und 2-[4'-(4-Formylpiperazin-1-sulfonyl)-biphenyl-3-yl]-4-methylpentansäure-cyanmethylamid.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(pyrid-2-yl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(1H-indol-6-yl)phenyl]-4-methylpentanamid; N-Cyanmethyl-2-(4'-methylsulfonylbiphenyl-3-yl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(5-pyrimidinyl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-pyrimidinyl)phenyl]-pentanamid; 3'-(1-Cyanmethylcarbamoyl)-3-methylbutyl]biphenyl-4-carboxamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(4-isochinolinyl)phenyl]-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(3-chinolinyl)phenyl]-pentanamid; 2-[4'-(Acetylamino)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(3-furyl)phenyl]-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-methyl-6-chinolinyl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(4,5-dichlor-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)phenyl]-4-methylpentanamid; tert-Butyl-3'-(1-cyanmethyl-carbamoyl-3-methylbuty])biphenyl-4-yl-carbamat; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentanamid; 2,2-Dichlorethyl-3'-(1-cyanmethyl-carbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-yl-carbamat; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-(4'-phenoxy[1,1'-biphenyl]-3-yl)-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)phenyl]-pentanamid; 3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylpentanoat; tert-Butyl-3'-(1-cyanmethylcarbamoyl-3-methylbutyl)biphenyl-4-yl-methylcarbamat; N-(Cyanmethyl)-2-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamid; tert-Butyl-N-5-{3-(1-cyanmethylcarbamoyl-3-methylbutyl)phenyl]pyrimidin-2-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)-carbamat; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-1H-indol-5-yl}phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl-4-methyl-2-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]phenyl]-pentanamid; 2-[3-(7-Amino-1H-indol-5-yl)phenyl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(7-nitro-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)phenyl]-pentanamid; 5-[3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(1-{[(Cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)phenyl]-1H-indol-2-carboxamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)phenyl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[3'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[2'-(4-morpholinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-2-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-1H-indol-5-yl}phenyl)-4-methylpentanamid; 2-[4'-(Aminomethyl)[1,1'-Biphenyl]-3-yl]-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(4-methyl-1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; N-(Cyanmethyl)-4-methyl-2-[4'-(1-piperazinyl)[1,1'-biphenyl]-3-yl]-pentanamid; Ethyl-4-[3'-(1-{[(cyanmethyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl}-1-piperazincarboxylat; und 2-{3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl]phenyl}-N-(cyanmethyl)-4-methylpentanamid; und die N-Oxid-Derivate, geschützten Derivate, individuellen Isomere und Gemische von Isomeren davon; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in der Behandlung einer Krankheit eines Tiers, die ausgewählt ist aus: Tumorinvasion und -Metastasen, insbesondere als ein Antiangiogenetikum, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Pankreatitis, inflammatorischer Atemwegserkrankung, Knochen- und Gelenkserkrankungen, Knochenresorptionsstörungen, z. B. Osteoporose, Autoimmunkrankheiten, einschließlich juveniler Diabetes, multipler Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, allergischen Krankheiten, einschließlich Asthma; und allogenen Immunantworten, einschließlich Organtransplantationen oder Gewebstransplantationen.
  9. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 8, worin die Erkrankung Osteoporose darstellt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en).
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, die weiter einen oder mehr Wirkstoffe) umfasst, der/die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, bestehend aus: (i) einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bisphosphonsäure oder einem Säureester davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptoragonisten oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Bisphosphonsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisphosphonsäure, 2-Pyrid-2-yl-ethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 1-Hydroxy-2-pyrid-3-yl-ethyliden-1,1-bisphosphonsäure, 4-Chlorphenyl-thiomethylen-bisphosphonsäure und 1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden-1,1-bisphosphonsäure oder einem Säureester davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Bisphosphonsäure 1,1-Dichlormethylen-1-1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, die 1,1-Dichlormethylen-1,1-diphosphonat-Natriumtrihydrat umfasst.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit eines Tiers, die ausgewählt ist aus: Tumorinvasion und -Metastasen, insbesondere als ein Antiangiogenetikum, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuter Pankreatitis, inflammatorischer Atemwegserkrankung, Knochen- und Gelenkserkrankungen, Knochenresorptionsstörungen, z. B. Osteoporose, Autoimmunkrankheiten, einschließlich juveniler Diabetes, multipler Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves-Krankheit, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, allergischen Krankheiten, einschließlich Asthma; und allogenen Immunantworten, einschließlich Organtransplantationen oder Gewebstransplantationen.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin die Krankheit Osteoporose darstellt.
  17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, worin das Tier einen Menschen darstellt.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Mensch eine postmenopausale Frau darstellt.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00940001
    und die N-Oxid-Derivate, geschützten Derivate, individuellen Isomere und Gemische von Isomeren, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (A) Zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel 2:
    Figure 00940002
    mit einer Verbindung der Formel NH2CR1R2CN, worin X1, R1, R2 und R3 wie nach Anspruch 1 definiert sind; und (B) optional Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz; (C) optional Umwandlung einer Salzform einer Verbindung der Formel I in eine Nichtsalzform; (D) optional Umwandlung einer nicht oxidierten Form einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches N-Oxid; (E) optional Umwandlung einer N-Oxidform einer Verbindung der Formel I in ihre nicht oxidierte Form; und (F) optional Trennung eines individuellen Isomers einer Verbindung der Formel I aus einem Gemisch von Isomeren.
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