CN1366524A - 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由通式(I)表示的可用作基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的新型磺胺衍生物、其异构体及其药学可接受盐,以及制备这些物质的方法。由于本发明的磺胺衍生物在体外选择性地抑制MMP的活性,因此含有该磺胺衍生物作为有效成分的MMP抑制剂可以实际应用于由MMP的过表现和过活化所引起的疾病的预防和治疗。

Description

磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及磺胺衍生物，更具体地说，涉及以下述通式(I)表示的、可用作基质金属蛋白酶抑制剂的新型磺胺衍生物、其药学可接受的盐以及制备该化合物的方法。
Figure A0180087300061
现有技术描述
基质金属蛋白酶(“MMP”)为在其活性位置含有锌离子(Zn2+)的Ca2+依赖的蛋白酶。至少已鉴定了超过18种基质金属蛋白酶，包括基质溶素、胶原酶和明胶酶族。MMP能在生理条件下降解胶原蛋白、层纤连蛋白、蛋白多糖、纤连蛋白、弹性蛋白和明胶的多种细胞外基质成分，因此对关节组织、骨组织和***的生长和重建很有效。MMP在其活性位置含有Zn2+并具有Ca2+依赖的活性。它们是作为惰性形式的原酶分泌的，随后酶原在细胞外的位置与一种天然存在的抑制剂TIMP(金属蛋白的组织抑制)一起被激活。
同时，MMP抑制剂也可用于对由MMP的过表现或过活化引起的各种疾病的预防和治疗。这样的疾病是，例如，类风湿、关节骨炎、异常骨吸收、骨质疏松症、牙周炎、间质性肾炎、动脉硬化、肺气肿、肝硬化、角膜损伤、肿瘤细胞的转移、侵袭和生长、自体免疫疾病、由血细胞渗出或白细胞渗透引起的疾病，动脉血化(请参见：Beeley等，Curr.Opin.Ther.Patents，4(1)：7-16，1994)。例如，据报道，合成的MMP抑制剂具有体内抗癌活性以及抑制患有卵巢癌的小鼠的基底膜重建(请参见：癌症研究(Cancer Res.)，53：2087，1993)。特别是，因为事实上上述MMP酶中的MMP-2和MMP-9在癌细胞生长所必须的血管生成中起主要作用(请参见：生物化学生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)，695，1983)，以及因为发现MMP-1和MMP-3在患有风湿性关节炎的病人的滑膜和软骨中的浓度比正常值高，所以上述MMP酶中的MMP-1和MMP-3在关节炎的发展中起着重要作用(请参见：风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)，35：35-42，1992)，人们认为对MMP-1/MMP-2的选择性在减少副作用如关节痛方面具有关键作用。因此，集中在选择性抑制剂的开发方面进行了研究，并从多个方面设计和合成了多种MMP抑制剂(请参见：酶抑制剂学报(J.Enzyme Inhibitor)，2：1-22，1987；现代药物化学(Current Medicinal Chemistry)，2：743-762，1995；药物化学进展(Progress in Medicinal Chemistry)，29：271-334，1992；Exp.Opin.Ther.Patents，5：1287-1296，1995；现代药物发现(DrugDiscovery Today)，1：16-26，1996；化学综述(Chem.Rev.)，99：2735-2776，1999)。
已知一些具有抑制MMP活性的化合物。它们一般都具有锌结合基团(“ZBG”)，ZBG与MMP酶活性部位的锌离子配位。这样的ZBG包括异羟肟酸、羧酸、磷酸、次膦酸、硫醇等(请参见：WO92/09564；WO95/04033；WO00/04030；WO00/43404；WO95/13289；WO96/11209；WO95/09834；WO95/09620；WO00/40577；WO00/40600；WO98/03166；Chem.Rev.99：2735-2776，1999)。并根据底物主链特别设计和合成了若干种琥珀酸衍生物作为拟肽抑制剂。(请参见：WO99/25693；WO98/43959；WO98/24759；WO98/30551；WO98/30541；WO97/32846；WO99/01428；EP897908；WO98/38179；JP95002797；WO99/18074；WO99/19296；EP641323)。拟肽抑制剂已知包含异羟肟酸作为ZBG，并对MMP酶显示广谱性。
但是，上述的某些拟肽抑制剂通常难以吸收，因此显示低的口服生物利用度。它们具有快速的解蛋白代谢速度，因此半衰期较短。另外，它们对MMP-1/MMP-2的选择性较低，并在临床试验中引起关节痛副作用(请参见：现代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，5：787-819，1999；现代药物发现与发展评述(Current Opinion in DrugDiscovery & Development)，3：353-361，2000；未来药物(Drugs of theFuture)，21(12)：1215-1220，1996)。
在1996年开发了非肽抑制剂以解决所述的问题，这类抑制剂在化学结构方面与上述具有由下面的化学式表示的简单的磺酰基氨基酸衍生物的拟肽抑制剂有明显差别(请参见：USP5,506,242；药物化学学报(J.Med.Chem.)，40：2525-2532，1997)。
考虑到小分子磺胺衍生的MMP抑制剂在体外对MMP酶具有强烈活性，并优于所述的拟肽抑制剂，合成了许多磺胺抑制剂并报道在文献中(请参见：WO98/50348；WO97/20824；WO00/09485；WO99/58531；WO99/51572；WO99/52889；WO99/52910；WO99/37625；WO98/32748；WO99/18076；WO99/06410；WO99/07675；WO98/27069；WO97/22587；EP979816；EP895988；EP878467；EP1041072)。为改进体外酶活性、选择性和药物动力学曲线，通过改变上述结合到酶的S1’下位的磺胺抑制剂的P1’，设计并合成了新的磺胺衍生物。
然而，尽管上述磺胺抑制剂对MMP具有较高的抑制活性，但与先前的拟肽抑制剂相比，它们并不具有对MMP-1/MMP-2的更高的选择性。它们中的一些还在临床试验中具有关节痛副作用(请参见：现代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，5：787-819，1999；CurrentOpinion in Drug Discovery & Development，3：353-361，2000；Exp.Opin.Invest.Drugs，9：2159-2165，2000；Drugs of the Future，24(1)：16-21，1999)。尽管与含有羧酸作为ZBG的磺胺抑制剂相比含有异羟肟酸作为ZBG的磺胺抑制剂通常显示很强的体外抑制活性，但后者由于较低的生物利用度和较低的体内代谢稳定性而使其在口服给药方面受到了限制(请参见：J.Med.Chem.，41：640-649，1988；新药研究(Investigational New Drugs)，16：303-313，1999；Exp.Opin.Ther.Patents，10：111-115，2000；WO00/63194；WO00/27808；WO99/18079；USP6,117,869)。
在这种情况下，就有足够的理由开发对MMP的抑制活性和对MMP-1/MMP-2的选择性得到增强以减少副作用的替代化合物。
本发明概述
本发明人致力于开发对MMP的抑制活性和对MMP-1/MMP-2的选择性得到增强以减少副作用的新型化合物，并最终发现一种新型的合成磺胺衍生物抑制剂，该抑制剂在体外选择性地抑制MMP活性。
因此，本发明的一个主要目的是提供抑制MMP活性的磺胺衍生物。
本发明的其它目的是提供制造所述衍生物的方法。本发明的详细说明
本发明提供由下面的通式(I)表示的、抑制MMP活性的磺胺衍生物、其异构体及其药学可接受的盐，以及制备以上化合物的方法。
Figure A0180087300101
其中，
R1表示氢、C1-12烷基、碳环芳基-低级烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-低级烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基-低级烷基、C2-12低级链烯基、C2-12低级链炔基、碳环芳基、杂环芳基、杂环芳基-低级烷基、联芳基、卤代低级烷基、联芳基-低级烷基芳基烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、烷基或芳基(硫基、亚磺酰基或磺酰基)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、酰胺基低级烷基、(N-低级烷基-哌嗪或N-碳环或杂环芳基-低级烷基哌嗪)-低级烷基或(吗啉基、硫基吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基、碳环芳基-低级烷基、C1-4碳环芳基-低级烷基、C1-4杂环芳基-低级烷基、C1-5烷氧基苯基-低级烷基、C1-5链烯氧基苯基-低级烷基、C1-5链炔氧基苯基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、硫-低级烷基、烷基或芳基-(硫、亚磺酰基或磺酰基)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、羧基-低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基或酰胺基低级烷基；
R3表示氢或C1-6低级烷基；
R4表示氢、C1-12烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-低级烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基-低级烷基、碳环芳基、碳环芳基-低级烷基、杂环芳基、杂环芳基-低级烷基、联芳基、联芳基-低级烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、烷基或芳基-(硫、亚磺酰或磺酰)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、酰胺基低级烷基、羧基低级烷基、(N-低级烷基-哌嗪、或N-碳环或杂环芳基哌嗪)-低级烷基或(吗啉基、硫基吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低级烷基。
R5表示羟基、烷氧基、卤素、硫醇基、硫基烷氧基或羟胺基；
X1和X2表示N-R7(其中，R7为氢、C1-6低级烷基、芳基、杂芳基或芳烷基)、S或O。
除了提到的，上述磺胺化合物的各种异构体也属于本发明的范围。例如，对于烷基、烷氧基、链烯和链炔，本发明的化合物包括由不对称碳原子造成的异构体及其直链和支链异构体。
本发明的药学可接受的盐包括酸加合盐和水合物。在通式(I)中，本发明的化合物可以转化为其相应的盐，优选碱金属盐(钠、钾等)、碱土金属盐(钙、镁等)、铵盐、药用有机胺的无毒盐以及水溶性盐。通式(I)化合物可以转化为无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)和有机酸盐(乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐等)，优选无毒盐和水溶性盐。通式(I)化合物及其盐也可以通过本领域的常规方法转化为其相应的水合物。
在通式(I)化合物当中，通过上述定义的R2和R3的键合可以形成由通式(I-1)表示的环状化合物，或通过R2与R4的键合形成由通式(I-2)表示的环状化合物。
Figure A0180087300121
其中，
R1、R3、R4、R5、X1和X2与上述通式(I)中的定义相同；n为0-4的整数。
以上的每个环状化合物都可以含有氮、氧、硫等的一种或两种杂原子。
通过以下的步骤说明制备通式(I)化合物的两种方法，根据R1的物理和化学性质，两种方法可以应用于该化合物的制备。方法1：如果R1不含芳环且与X2直接键合的碳为伯碳步骤1：中间化合物(IV)的合成
在碱存在下，氨基酸衍生物(III)与磺酰卤(II)在一种有机溶剂中发生反应，得到中间化合物(IV)：该有机溶剂包括大部分非质子溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷，该碱包括三乙胺或N-甲基吗啉。步骤2：引入R4基团
在碱存在下，中间化合物(IV)与R4-L(L：活性离去基团)在一种有机溶剂中发生反应得到中间化合物(V)：优选该有机溶剂包括DMF、THF或MeCN，该碱包括K2CO3、NaHCO3、t-BuOH、NaH等。步骤3：中间化合物(V)的脱保护
在碱或酸存在下，通过水解中间化合物(V)或使其处于H2/Pd-C、KF等不同的条件下，从中间化合物(V)上除去氨基酸保护基R6，得到通式(I)化合物：该碱优选包括NaOH、KOH、LiOH、K2CO3等，该酸优选包括HCl、CF3CO2H等。如果R6为甲硅烷基，通过在HF、KF、TBAF等的F-或甲醇的存在下加热中间化合物(V)将其除去。选择性地一般通过活化中间化合物(V)的酸并与羟胺反应，进行羟胺缩合反应。酸的活化可以通过酰氯法、混合酸酐法、活泼酯法等进行(请参见：J.Med.Chem.，40：2525-2532，1997：J.Med.Chem.，41：640-649，1998)。
Figure A0180087300141
其中，
R1、R2、R3、R4、X1和X2同通式(I)的定义；
R6为用作氨基酸保护基的取代基，如氢、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲硅烷基。
同时，作为原料的磺酰卤(II)按如下方法制备：
Figure A0180087300142
步骤1：制备化合物(XIII)
在室温到100℃下，在有机溶剂中，使用有机盐或无机盐，化合物(XII)与卤代烷发生取代反应制备化合物(XIII)：化合物(XII)优选包括2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并噁唑、羟基苯并噻唑、羟基苯并噁唑、卤代苯并噻唑或卤代苯并噁唑，该有机溶剂优选为水和与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。步骤2：制备磺酰卤(II)
通过下述的常规的已知方法或部分修改的方法完成化合物(XIII)的氯磺酰化(请参见：USP4820332，USP5504098，USP5985870，USP5559081，EP168264，USP5973148，USP5962490)：例如，在温度为50-130℃下，通过使化合物(XIII)在2.5-5.0体积的氯磺酸存在下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2，-四氯乙烷等有机溶剂中或者无有机溶剂时发生反应进行化合物(XIII)的氯磺酰化。同样，在该反应中，尽管可根据R1变化，但2-取代的磺酸(XIV)作为一种产物，是与2-取代的磺酰氯(II)一起以混合物的形式获得的。不进行分离时，混合物与SOCl2、POCl3、PCl3等氯化试剂反应仅得到2-取代的磺酰氯(II)，或通过重结晶分离混合物，得到纯净的2-取代的磺酸(XIV)，然后用SOCl2、POCl3、PCl3等氯化试剂处理2-取代的磺酸(XIV)，将其转化为2-取代的磺酰氯(II)。
在上述方法1中，如果使用化合物(III-1)代替氨基酸衍生物(III)，则通过R2与R3的键合形成的环状化合物按如下方法制备，其中化合物(III-1)可商购或通过常规的已知方法制备(请参见：WO9952889；EP1041072)：其中，
R1、R4、X1和X2与上述通式(1)的定义相同；
R6是用作氨基酸保护基的取代基，如氢、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲硅烷基；
n为0-4的整数。
同样，如果使用化合物(III-2)代替氨基酸衍生物(III)，则通过R2与R4的键合形成的环状化合物按如下方法制备，其中化合物(III-2)可商购或通过常规的已知方法制备(请参见：USP5,861,510；USP5,753,635；WO97/20824；WO98/08814；EP803505；WO98/08815；WO98/08825；WO98/08850；WO98/50348；EP878467)：
Figure A0180087300161
其中，
R1、R3、X1和X2与上述通式(I)的定义相同；
R6是用作氨基酸保护基的取代基，如氢、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲硅烷基；
n为0-4的整数。方法2：如果R1含有一个芳环，或与X2直接键合的碳为仲碳或含有一个杂原子
Figure A0180087300171
其中，
R1、R2、R3、R4、X1和X2与上述通式(I)的定义相同；
R6是用作氨基酸保护基的取代基，如氢、甲基、乙基、叔丁基、苄基、二苯基甲基或甲硅烷基。步骤1：合成磺酰氯
化合物(VI)发生氯磺酰化反应得到化合物(VII)。步骤2：合成中间化合物(VIII)
在碱存在下，氨基酸衍生物(III)与上述化合物(VII)在有机溶剂中发生反应，得到中间化合物(VIII)：该有机溶剂包括几乎所有的非质子溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷，该碱包括三乙胺或N-甲基吗啉。步骤3：中间化合物(VIII)与R1-X2H的取代反应
在70-80℃温度下，在碱存在下，中间化合物(VIII)与R1-X2H在有机溶剂中发生反应得到中间化合物(IV)：该有机溶剂优选包括MeCN、THF或DMF，该碱优选包括K2CO3或NaHCO3。步骤4：引入R4
在碱存在下，中间化合物(IV)与R4-L(L：活性离去基团)在有机溶剂中发生反应得到中间化合物(V)：该有机溶剂优选包括THF、DMF或MeCN，该碱包括K2CO3、NaHCO3、t-BuOH、NaH等。步骤5：中间化合物(V)的脱保护
在碱或酸存在下，通过水解中间化合物(V)或使其处于H2/Pd-C、KF等不同的条件下，从中间化合物(V)上除去氨基酸保护基R6，得到通式(I)化合物：该碱优选包括NaOH、KOH、LiOH、K2CO3等，该酸优选包括HCl、CF3CO2H等。如果R6为甲硅烷基，通过在HF、KF、TBAF等的F-或甲醇的存在下加热中间化合物(V)将其除去。选择性地一般通过活化中间化合物(V)的酸并与羟胺反应，进行羟胺缩合反应。酸的活化可以通过酰氯法、混合酸酐法、活泼酯法等进行(请参见：J.Med.Chem.，40：2525-2532，1997；J.Med.Chem.，41：640-649，1998)。
由以下实施例进一步说明本发明，但这些实施例不应用于限制本
发明的范围。实施例1：制备2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
将2-巯基苯并噻唑(83.4g，0.5mol)分散在100mL甲醇中，并向其中加入24g NaOH在50mL水中形成的溶液。当2-巯基-苯并噻唑完全溶解时，加入正丁基溴(54mL，0.5mol)，将反应液回流12小时。然后，减压从溶液中除去甲醇，并向溶液中加入300mL乙酸乙酯，然后，按顺序用H2O和1M K2CO3洗涤溶液。用MgSO4干燥分离的有机溶液，然后减压蒸馏得到约100g纯净的2-正丁基硫基-6-苯并噻唑(89％)，随后不进一步纯化将2-正丁基硫基-6-苯并噻唑转移到500mL烧瓶中并冷却到0℃。将氯磺酸(130g，2.5当量)缓慢地加入到烧瓶中。反应液在约110℃下反应24小时。当起始物料全部消耗掉时，将反应液冷却到室温(RT)并在向其中加入冰水后剧烈搅拌。然后通过过滤得到固体产物。用乙酸乙酯(300mL)处理过滤所得的固体，然后搅拌1小时。过滤不溶固体并用乙酸乙酯洗涤，得到2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酸(30g)。用5g活性碳和MgSO4处理乙酸乙酯滤液并搅拌1小时。然后，再次在活性碳和MgSO4上过滤乙酸乙酯溶液，并减压干燥除去溶剂，得到固体形式的标题化合物2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(约60g)。用正己烷(150mL)处理该标题化合物，然后搅拌1小时。过滤后，得到纯净的2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(55g)。将作为溶剂和反应物的30mL SOCl2加入到上述得到的2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酸(30g)中。将反应液回流5小时，减压干燥，然后用H2O处理。过滤得到固体产物。将该固体与乙酸乙酯(100mL)一起搅拌1小时。用5g活性碳和MgSO4处理乙酸乙酯溶液并搅拌1小时。将溶液在活性碳和MgSO4上过滤后，减压干燥除去溶剂，得到固体形式的标题化合物2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(约30g)。如上所述用正己烷纯化该化合物得到纯净的2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(25g)。因此，通过两步制备了约80g标题化合物(约56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，
1.8(m，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，
8.45(s，1H)实施例2：制备2-甲硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-甲硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用碘甲烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.8(s，3H)，7.9(dd，2H)，
8.2(s，1H)实施例3：制备2-乙硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-乙硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.5(t，3H)，3.4(q，2H)，
7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)实施例4：制备2-正丙基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正丙基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴丙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H)，1.9(m，2H)，
3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，8.4(s，1H)实施例5：制备2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴戊烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.4(m，4H)，
1.9(p，2H)，3.4(t，2H)，7.9(dd，2H)，
8.3(s，1H)实施例6：制备2-正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴己烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.35(m，4H)，
1.5(m，2H)，1.85(p，2H)，3.4(t，2H)，
8.0(dd，2H)，8.45(s，1H)实施例7：制备2-正庚基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正庚基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴庚烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.27(m，6H)，
1.5(m，2H)，1.83(p，2H)，3.38(t，2H)，
7.85(dd，2H)，8.24(s，1H)实施例8：制备2-正辛基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正辛基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴辛烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(t，3H)，1.22(m，8H)，
1.38(m，2H)，1.73(m，2H)，3.31(t，2H)，
7.68(dd，2H)，8.22(s，1H)实施例9：制备2-正十二烷基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正十二烷基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用1-溴十二烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，3H)，1.27(m，18)，
1.8(m，2H)，3.4(t，2H)，8.0(dd，2H)，
8.45(s，1H)实施例10：制备2-环己基甲硫基-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-环己基甲硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用环己基溴甲烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0(m，6H)，1.7(m，3H)，
1.9(bd，2H)，2.1(m，1H)，3.3(d，2H)，
7.8(dd，2H)，8.25(s，1H)实施例11：制备2-(3-环己基-1-丙硫基)-6-苯并噻唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-(3-环己基-1-丙硫基)-6-苯并噻唑磺酰氯，不同之处在于使用3-环己基-1-丙基溴。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，2H)，1.25(m，4H)，
1.37(m，2H)，1.7(m，5H)，1.85(m，2H)，
3.35(t，2H)，7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)实施例12：制备2-正丙基硫基-6-苯并噁唑磺酰氯
以与实施例1类似的方式制备标题化合物2-正丙基硫基-6-苯并噁唑磺酰氯，不同之处在于使用2-巯基噁唑代替2-巯基苯并噁唑作为起始物料，1-溴丙烷作为卤化物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(t，3H)，1.9(m，2H)，
3，3(t，3H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)，
8.2(s，1H)实施例13：制备2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯
将2-氯-6-苯并噻唑(1.7g，10mmol)冷却到0℃，并用氯磺酸(3.3mL)缓慢处理。将反应液在120℃下加热24小时。当起始物料全部消耗掉时，将反应液冷却到室温(RT)并在向其中加入冰水后剧烈搅拌。然后，用乙酸乙酯萃取产物。用H2O洗涤有机相，用5g活性碳和MgSO4处理，并搅拌1小时。过滤除去活性碳和MgSO4后，减压干燥滤液以除去溶剂，得到标题化合物2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯。使用硅胶色谱以正己烷为洗脱剂对化合物进行纯化，得到液体形式的标题化合物2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯(1.88g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，
8.3(s，1H)实施例14：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
将(D)-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.2g，1.19mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，用三乙胺(0.5mL)和二氯甲烷溶液处理反应液，二氯甲烷溶液是由实施例2中制备的2-甲硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.33g，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)中形成的。5小时后当起始物料消耗掉时，用1N HCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.35g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H)，0.95(d，3H)，
2.0(m，1H)，2.8(s，3H)，3.4(s，3H)，
3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.9(dd，2H)，
8.2(s，1H)
将(2R)-3-甲基-2[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.35g，0.9mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并加入LiOH(0.16g，5当量)。反应液回流6小时后，减压蒸馏溶液并用1N HCl处理。用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。分离的有机相用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(54mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，2.8(s，1H)，3，72(m，1H)，
5，5(d，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)实施例15：制备(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
将实施例14中制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(54mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃，并加入草酰氯(0.04mL，3当量)和催化量的DMF。反应液在室温下放置3小时。然后，蒸馏反应液并减压干燥除去溶剂。然后，将由此获得的(2R)-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰氯溶于THF(1mL)中。盐酸羟胺(0.11g，10当量)和NaHCO3(0.15g，12当量)溶于THF/H2O(1mL/1mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，将上述酰氯的THF溶液缓慢加入羟胺溶液中。1小时后从反应液中除去溶剂。然后，产物用乙酸乙酯(5mL)萃取并用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺(50mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(d，6H)，2.0(m，1H)，
2.82(s，3H)，3.5(m，1H)，6，6(d，1H)，
7.9(s，2H)，8.3(s，1H)，10.5(bs，1H)实施例16：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
使用以上制备的2-正乙硫基-6-苯并噻唑磺酰氯，按照与实施例14类似的方式制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，
1.5(t，3H)，2.0(m，1H)，3.4(q，2H)，
3.41(s，3H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，
7.85(dd，2H)，8.25(s，1H)实施例17：制备(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
使用实施例16制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-乙硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸，按照与实施例15类似的方式制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72(m，6H)，1.4(t，3H)，
1.75(m，1H)，3.30(q，2H)，7.77(d，1H)，
7.93(d，1H)，8.05(d，1H)，8.4(s，1H)，
8.7(s，1H)，10.5(s，1H)
实施例18：
根据起始物料的性质，按照与实施例14或15相同或稍作修改的方法制备如下的标题化合物。实施例18-1：(2R)-3-甲基-2-[(2-正丙基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，
1.1(t，3H)，1.86(m，2H)，2.1(m，1H)，
3.3(t，2H)，3.8(m，1H)，5.3(d，1H)，
7.85(m，2H)，8.3(s，1H)实施例18-2：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正丙基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(m，6H)，1.1(t，3H)，
1.87(m，2H)，2.0(m，1H)，3.36(t，2H)，
3.5(m，1H)，5.5(m，1H)，7.87(m，2H)，
8.3(s，1H)， 9.5(b，1H)实施例18-3：(2R)-3-甲基-2-[(2-正丁基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，0.98(d，3H)，
1.0(t，3H)，1.53(m，2H)，1.83(m，2H)，
2.1(m，1H)，3.33(t，2H)，3.83(m，1H)，
5.3(d，1H)，7.86(m，2H)，8.3(s，1H)实施例18-4：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正丁基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(m，6H)，1.0(t，3H)，
1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.05(m，1H)，
3.4(t，2H)，3.6(s，1H)，5.7(s，1H)，
7.9(d，2H)，8.3(s，1H)，9.3(b，1H)实施例18-5：(2R)-3-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，0.91(d，3H)，
1.01(d，3H)，1.43(m，4H)，1.84(p，2H)，
2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，3.8(m，1H)，
5.3(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(s，1H)实施例18-6：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.71(m，6H)，0.86(t，3H)，
1.36(m，4H)，1.76(m，3H)，3.35(q，2H)，
7.8(d，2H)，7.93(d，1H)，8.0(d，1H)，
8.4(s，1R)，8.7(s，1H)，10.4(s，1H)实施例18-7：(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，
1.33(m，4H)，1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，
2.12(m，1H)，3.33(t，2H)，3.83(m，1H)，
5.18(d，1H)，7.86(q，2H)，8.28(s，1H)实施例18-8：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72(m，6H)，0.85(t，3H)，
1.3(m，4H)，1.45(m，2H)，1.8(m，3H)，
7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，1H)，
8.7(s，1H)，10.5(s，1H)实施例18-9：(2R)-3-甲基-2-[(2-正庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，
1.3(m，6H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，
2.1(m，1H)，3.32(t，2H)，3.8(m，1H)，
5.2(d，1H)，7.9(m，2H)，8.3(s，1H)实施例18-10：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(m，9H)，1.27(m，6H)，
1.45(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，
3.34(m，2H)，3.5(m，1H)，6.5(bd，1H)，
7.3(d，1H)，7.8(s，2H)，8.3(s，1H)，
10.4(s，1H)实施例18-11：(2R)-3-甲基-2-[(2-正辛基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，
1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.75(m，1H)，
5.2(d，1H)，7.86(m，2H)，8.28(s，1H)实施例18-12：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正辛基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.7～0.9(m，9H)，1.3(m，8H)，
1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，
3.4(t，2H)，3.5(m，1H)，5.5(d，1H)，7.9(m，2H)，
8.3(s，1H)，10.1(bs，1H)实施例18-13：(2R)-3-甲基-2-[(2-正十二烷基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，6H)，1.0(d，3H)，
1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.8(m，1H)，
5.2(d，1H)，7.85(m，2H)，8.27(s，1H)实施例18-14：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-正十二烷基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(m，9H)，1.26(m，14H)，
1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，
3.37(t，2H)，3.6(bs，1H)，6.4(d，1H)，
7.9(s，2H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)，
10.4(s，1H)实施例18-15：(2R)-3-甲基-2-[(2-环己基-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，
1.0～1.3(m，5H)，1.7(m，4H)，1.9(m，2H)，
2.1(m，1H)，3.22(d，2H)，3.8(m，1H)，
5.4(d，1H)，7.85(m，2H)，8.27(s，1H)实施例18-16：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-环己基-甲硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(m，6H)，1.1(m，2H)，
1.27(m，3H)，1.78(m，4H)，1.95(m，3H)，
3.3(d，2H)，3.6(m，1H)，6.4(d，1H)，
7.86(s，2H)，8.3(s，1H)，10.3(s，1H)实施例18-17：(2R)-3-甲基-2-[(2-(1-环己基-3-丙基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(m，5H)，1.0(d，3H)，
1.3(m，4H)，1.5(m，2H)，1.7(m，5H)，
1.84(m，2H)，2.2(m，1H)，3.3(t，2H)，
3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.9(m，2H)，
8.27(s，1H)实施例18-18：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-(1-环己基-3-丙基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.8(m，6H)，0.9(m，2H)，
1.3(m，6H)，1.7(m，5H)，1.85(m，3H)，
3.55(t，2H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，
8.2(d，1H)，8.5(s，1H)，8.8(s，1H)，
10.5(s，1H)实施例19：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
将(D)-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.2g，1.19mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.37mL，3当量)。保持温度为0℃，加入含有按上述实施例制备的2-正丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰氯(0.26g，1.0当量)和二氯甲烷(2mL)的二氯甲烷溶液。5小时后当起始物料消耗掉时，有机相用1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.31g，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(d，3H)，0.95(d，3H)，
1.1(t，3H)，1.87(m，2H)，2.05(m，1H)，
3.32(t，2H)，3.43(s，3H)，3.78(m，1H)，
5.15(d，1H)，7.64(d，1H)，7.76(d，1H)，
7.8(s，1H)
将(2R)-3-甲基-2[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.19g，0.48mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并加入LiOH(0.10g，5当量)。回流6小时后，减压蒸馏反应液并用1N HCl处理。用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。分离的有机相用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(0.14g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.97(d，3H)，
1.22(t，3H)，1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，
3.5(q，2H)，3.65(m，1H)，5.7(d，1H)，
7.1(d，1H)，7.65(m，2H)，11，7(s，1H)实施例20：制备(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
将实施例19中制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(112mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃，然后加入草酰氯(0.08mL，3当量)和催化量的DMF。反应结束后，减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥。然后，将按此种方法制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酰氯溶于THF(1mL)中。将盐酸羟胺(0.21g，10当量)和NaHCO3(0.303g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并冷却至0℃制备羟胺溶液。然后，保持温度为0℃，将酰氯的THF溶液缓慢加入到羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。然后，用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸馏干燥的物质并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-丙基硫基苯并噁唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺(100mg，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.82(m，9H)，1.8(m，2H)，
2.1(m，1H)，3.32(t，2H)，4.0(m，1H)，
7.25(d，1H)，7.63(m，2H)，7.94(d，1H)，
8.76(s，1H)，10.5(s，1H)实施例21：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯
将(D)-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.33g，2.0mmol)分散在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。将实施例13中制备的2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯(0.5g，1.0当量)溶于二氯甲烷(3mL)中得到二氯甲烷溶液。保持温度为0℃，加入三乙胺(0.83mL，3当量)和二氯甲烷溶液。5小时后当起始物料消耗掉时，有机相用1N HCl洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸馏。然后，通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/3)溶剂洗脱和纯化产物，制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.65g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.96(d，3H)，
2.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.8(m，1H)，
5.3(bd，1H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，
8.33(s，1H).实施例22：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯
将按照与实施例20类似的方式制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.154mg，0.44mmol)溶于MeCN(3mL)中并加入固体K2CO3(0.1mg，1.6当量)。再加入苯硫酚(0.055mL，1.2当量)，并使反应液回流3小时。当起始物料消耗掉时，加入H2O/乙酸乙酯(5mL/10mL)萃取产物。用NaCl溶液洗涤有机相中的萃取产物，用MgSO4干燥并减压蒸馏。用正己烷/乙酸乙酯(3/1)溶液结晶萃取的产物制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(190mg，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，
2.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.76(m，1H)，
5.13(d，1H)，7.56(m，3H)，7.8(m，3H)，
8.0(d，1H)，8.17(s，1H)
实施例23：实施例23-1：使用苯硫酚衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备下列衍生物，不同之处在于使用苯硫酚衍生物作为起始物料。
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(400mg，89％)；
(2R)-3-甲基-2[(2-(4-甲氧基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(420mg，89％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-溴苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(430mg，85％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(424mg，90％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氟苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(430mg，94％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-正丁基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(260mg，80％)。实施例23-2：使用苯酚衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备(2R)-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯，不同之处在于使用苯酚衍生物作为起始物料。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.4(s，3H)，3.8(m，1H)，
5.1(d，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，2H)，
7.5(d，2H)，7.8(m，2H)，8.2(s，1H)实施例23-3：使用苄硫醇衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备下列化合物，不同之处在于使用苄硫醇衍生物作为起始物料。
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基-硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(1.5g，75％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(d，3H)，0.95(d，3H)，
2.04(m，1H)，3.37(s，3H)，3.8(s，3H)，
4.6(s，2H)，5.2(d，1H)，6.86(d，2H)，
7.37(d，2H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，
8.2(s，1H)
(2R)-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(310mg，75％)；
(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基-硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(400mg，83％)。实施例23-4：使用苄基烷基硫醇衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(320mg，75％)，不同之处在于使用苄基烷基硫醇衍生物作为起始物料。实施例23-5：使用脂肪族环硫醇衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备(2R)-3-甲基-2-[(2-环戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(214mg，50％)，不同之处在于使用脂肪族环硫醇衍生物作为起始物料。实施例23-6：使用卤代烷基硫醇衍生物作为起始物料制备衍生物
按照与实施例22类似的方式制备(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-氯-1-丙基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(240mg，55％)，不同之处在于使用卤代烷基硫醇衍生物作为起始物料。实施例24：制备(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸及衍生物
将在实施例23中制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.3g，0.66mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中。加入LiOH(0.14g，5当量)并将反应液回流6小时。然后，减压蒸馏溶液并用1N HCl处理。用乙酸乙酯(10mL)萃取含有产物的有机相，用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空下蒸馏和干燥，制备化合物(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(0.23g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85 (d，3H)，0.97(d，3H)，
2.1(m，1H)，2.5(s，3H)，3.6(m，1H)，
5.4(d，1H)，7.34(d，2H)，7.62(d，2H)，
7.86(m，2H)，8.16(s，1H)
在上述水解条件下，通过使用实施例23中制备的物质制备以下的最终物质。实施例24-1：(2R)-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(d，3H)，0.95(d，3H)，
2.0(m，1H)，3.6(m，1H)，5.3(d，1H)，
7.56(m，3H)，7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，
8.17(s，1H)实施例24-2：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，
5.3(d，1H)，7.0(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(s，
2H)，8.17(s，1H)实施例24-3：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-溴苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(bm，6H)，2.1(bm，1H)，
3.7(m，1H)，7.6(dd，4H)，7.8(s，2H)，
8.2(s，1H)实施例24-4：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(d，3H)，0.92(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.6(m，1H)，5.5(d，1H)，
7.1(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(m，2H)，8.2(s，1H)实施例24-5：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氟苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(d，1H)，
7.24(d，2H)，7.72(m，2H)，7.87(m，2H)，
8.20(s，1H)实施例24-6：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-正丁基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9～1.0(m，9H)，1.4(m，2H)，
1.6(m，2H)，2.1(m，2H)，2.7(t，2H)，
3.7(m，1H)，5.3(d，1H)，7.34(d，2H)，
7.60(d，2H)，7.85(m，2H)，8.18(s，1H)实施例24-7：(2R)-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，5.2(d，1H)，7.6(m，
3H)，7.75(d，2H)，7.9(m，2H)，8.2(s，1H)实施例24-8：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.8(s，3H)，4.53(s，2H)，
5.24(d，1H)，6.87(d，2H)，7.35(d，2H)，
7.87(dd，2H)，8.27(s，1H)实施例24-9：(2R)-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.58(s，2H)，
5.25(d，1H)，7.33(m，3H)，7.45(m，2H)，
7.87(dd，2H)，8.28(s，1H)实施例24-10：(2R)-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H)，1.0(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.56(s，2H)，
5.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，
7.88(dd，2H)，8.28(s，1H)实施例24-11：(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，3H)，0.98(d，3H)，
2.1(m，1H)，3.13(t，2H)，3.56(t，2H)，
3.8(m，1H)，5.25(d，1H)，7.28(m，3H)，
7.32(m，2H)，7.86(m，2H)，8.27(s，1H)实施例24-12：(2R)-3-甲基-2-[(2-环戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(d，3H)，1.0(d，3H)，
1.77(m，8H)，2.3(m，1H)，3.8(m，1H)，
4.05(m，1H)，5.2(d，1H)，7.86(m，2H)，
8.28(s，1H)实施例24-13：(2R)-3-甲基-2-[(2-(3-氯-丙基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(d，3H)，1.0(d，3H)，
1.8(m，2H)，2.3(m，1H)，3.55(t，2H)，
3.75(t，2H)，3.9(m，1H)，5.2(d，1H)，
7.8(m，2H)，8.28(s，1H)实施例25：制备(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺及其衍生物
将实施例24中制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(84mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。然后加入草酰氯(0.05mL，3当量)和催化量的DMF。室温下反应3小时后，减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥，制备(2R)-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰氯。然后，将该化合物溶于THF(1mL)中。将盐酸羟胺(0.13g，10当量)和NaHCO3(0.194g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并冷却至0℃得到羟胺溶液。保持温度为0℃，将酰氯的THF溶液缓慢加入到羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。然后，用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，最终制得标题化合物(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-甲基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺(80mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.7(m，6H)，1.7(m，1H)，
2.4(s，3H)，3.2(m，1H)，7.41(d，2H)，
7.7(d，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，
8.0(d，1H)，8.3(s，1H)，8.7(s，1H)，
10.5(s，1H)
在上述氯化及盐酸羟胺(10当量)和NaHCO3(12当量)的条件下，通过使用实施例24中制备的酸制备下列化合物。实施例25-1：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-苯基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(m，6H)，2.0(m，1H)，
3.53(m，1H)，6.4(m，1H)，7.3(s，1H)，
7.56(m，3H)，7.76(m，2H)，7.89(m，2H)，
8.2(s，1H)，10.3(s，1H)实施例25-2：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-甲氧基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.7(m，6H)，1.7(m，1H)，
3.2(m，1H)，3.84(s，3H)，7.15(d，2H)，
7.75(m，3H)，7.88(d，1H)，8.0(m，1H)，
8.3(s，1H)，8.73(s，1H)，10.5(s，1H)实施例25-3：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-溴苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.73(m，6H)，1.7(m，1H)，
3.24(m，1H)，7.16(d，2H)，7.60(d，2H)，
7.84(d，1H)，7.9(s，2H)，8.73(s，1H)，
10.4(s，1H)实施例25-4：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-氯苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.73 (m，6H)，1.7 (m，1H)，
3.24(m，1H)，7.18(d，2H)，7.64(d，2H)，
7.87(d，1H)，7.95(s，2H)，8.75(s，1H)，
10.47(s，1H)实施例25-5：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-氟苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.74(m，6H)，1.7(m，1H)，
3.3(m，1H)，7.19(d，2H)，7.65(m，2H)，
7.92(d，1H)，7.96(s，2H)，8.76(m，1H)，
10.47(s，1H)实施例25-6：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-((4-正丁基苯基)硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(m，6H)，0.94(t，3H)，
1.4(m，2H)，1.6(m，3H)，2.7(t，2H)，
3.5(bs，1H)，6.1(bs，1H)，7.32(d，2H)，
7.63(d，2H)，7.8(s，2H)，8.1(s，1H)，
10.1(bs，1H)实施例25-7：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-苯氧基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺(120mg，72％)实施例25-8：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-(4-甲氧基苯基)甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(m，6H)，1.9(m，1H)，
3.55(m，1H)，3.78(s，3H)，4.58(s，2H)，
6.4(d，1H)，6.87(d，2H)，7.36(m，3H)，
7.89(m， 2H)，8.29(s，1H)，10.3(bs，1H)实施例25-9：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-苄基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(m，6H)，1.22(m，1H)，
3.5(m，1H)，4.6(s，2H)，6.2(m，1H)，
7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.86(m，2H)，
8.26(s，1H)，10.2(s，1H)实施例25-10：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-(4-氯苯基)甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72(m，6H)，1.7(m，1H)，
3.2(m，1H)，4.7(s，2H)，7.38(d，2H)，
7.53(d，2H)，7.82(d，1H)，7.95(d，1H)，
7.98(d，1H)，8.7(s，1H)，10.5(s，1H)实施例25-11：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-(3-苯乙基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(d，3H)，0.81(d，3H)，
1.8(m，1H)，3.13(t，2H)，3.58(m，1H)，
P4 3.62(t，3H)，5.8(bs，1H)，7.28(m，5H)，
7.9(m，2H)，8.3(s，1H)实施例25-12：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(2-环戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72(m，6H)，1.68(m，9H)，
3.3(m，1H)，4.1(m，1H)，7.77(d，1H)，
7.92(d，1H)，8.0(m，1H)，8.4(s，1H)，
8.74(s，1H)，10.5(s，1H)实施例26：制备(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯及其它衍生物
将按照与实施例14类似的方式制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-乙基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸甲酯(0.16g，0.376mmol)溶于DMF(1mL)中。在室温下加入K2CO3(150mg，3当量)和苄基溴(0.056mL，1.3当量)。在室温下搅拌反应液1小时后，当起始物料消耗掉时，加入乙酸乙酯(5mL)和H2O以进行相分离。分离的有机相用H2O洗涤几次，用MgSO4干燥，减压蒸馏，制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯(180mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，1.51(t，3H)，
2.0(m，1H)，3.36(s，3H)，3.38(q，2H)，
4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.21(m，3H)，
7.33(m，2H)，7.76(d，1H)，7.83(d，1H)，
8.0(s，1H)实施例26-1：(2R)-3-甲基-2-[(甲基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，6H)，2.0(m，1H)，
2.82(s，3H)，3.35(s，3H)，4.23(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.25(m，2H)，
7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-2：(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，1.1(t，3H)，
1.87(q，2H)，2.0(m，1H)，3.36(m，5H)，
4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，
7.33(m，2H)，7.78(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-3：(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯并噁唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(m，6H)，1.1(t，3H)，
1.89(q，2H)，1.9(m，1H)，3.32(t，2H)，
3.38(s，3H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，
7.22(m，3H)，7.34(m，2H)，7.64(dd，2H)，
7.78(s，1H)实施例26-4：(2R)-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，0.98(t，3H)，
1.5(m，2H)，1.82(m，2H)，2.0(m，1H)，
3.35(s，3H)，3.38(q，2H)，4.23(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，
7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-5：(2R)-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，0.93(t，3H)，
1.45(m，4H)，1.85(p，2H)，1.95(m，1H)，
3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，4.22(d，1H)，
4.65(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.33(m，2H)，
7.79(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-6：(2R)-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，0.9(t，3H)，
1.33(m，4H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，
4.2(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，
7.3(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-7：(2R)-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，0.88(t，3H)，
1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.85(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，
4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，
7.33(m，2H)，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例26-8：(2R)-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，6H)，0.85(t，3H)，
1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37(t，2H)，
4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，
7.33(m，2H )，7.8(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例27：制备(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸及其它衍生物
将实施例26中制备的(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸甲酯(180mg，0.376mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并向其中加入LiOH(0.08g，5当量)。回流6天后，减压蒸馏反应液并用1N HCl处理，并加入乙酸乙酯(10mL)萃取产物。含有产物的分离的有机相用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，并减压蒸馏。残余物通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸酯(1/1/痕量)作为溶剂纯化，真空干燥，制备标题化合物(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸(0.1g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.90(d，3H)，
1.5(t，3H)，2.0(m，1H)，3.33(q，2H)，
4.24(d，1H)，4.63(dd，2H)，7.21(m，3H)，
7.35(m，2H)，7.79(m，2H)，8.0(s，1H)实施例27-1：(2R)-3-甲基-2-[(羟基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，3H)，0.91(d，3H)，
2.0(m，1H)，4.1(d，1H)，4.6(m，2H)，
7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，
7.8(s，1H)实施例27-2：(2R)-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，
1.1(t，3H)，1.8(q，2H)，2.0(m，1H)，
3.3(t，2H)，4.25(d，1H)，4.6(dd，2H)，
7.2(m，3H)，7.37(m，2H)，7.75(s，2H)，
8.0(s，1H)实施例27-3：(2R)-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.9(d，3H)，
0.97(t，3H)，1.65(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.31(t，2H)，4.23(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.35(m，2H)，
7.78(s，2H)，8.0(s，1H)实施例27-4：(2R)-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.92(m，6H)，
1.4(m，4H)，1.8(p，2H)，2.0(m，1H)，
3.32(t，2H)，4.23(d，1H)，4.6(dd，2H)，
7.2(m，3H)，7.35(m，2H)，7.8(s，2H)，
8.0(s，1H)实施例27-5：(2R)-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.9(m，6H)，
1.33(m，4H)，1.45(m，2H)，1.79(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.23(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.35(m，2H)，
7.78(s，2H)，8.06(s，1H)实施例27-6：(2R)-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.9(m，6H)，
1.3(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.23(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.37(m，2H)，
7.78(s，2H)，8.06(s，1H)实施例27-7：(2R)-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，3H)，0.87(m，6H)，
1.26(m，14H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.0(m，1H)，3.3(t，2H)，4.2(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.2(m，3H)，7.38(m，2H)，
7.8(s，2H)，8.05(s，1H)实施例28：制备(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺及其它衍生物
将实施例27中制备的(2R)-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酸(50mg，0.108mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.094mL，10当量)和催化量的DMF。然后，反应液在室温下反应3小时。然后，减压蒸馏、减压干燥溶液，制备(2R)-3-甲基-2-[(2-乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰氯。将该化合物溶于THF(1mL)中得到酰氯的THF溶液。将羟胺盐酸盐(0.08g，10当量)和NaHCO3(0.11g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，将酰氯的THF溶液缓慢加入到羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物，(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(乙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺(52mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.57(d，3H)，0.84(d，3H)，
1.5(t，3H)，2.2(m，1H)，3.36(q，2H)，
3.8(d，1H)，4.55(dd，2H)，7.2(m，3H)，
7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，
7.9(s，2H)，9.4(s，1H)实施例28-1：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正丙基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.59(d，3H)，0.82(d，2H)，
1.1(t，3H)，1.87(m，2H)，2.2(m，1H)，
3.33(t，2H)，3.88(d，2H)，4.61(dd，2H)，
7.18(m，3H)，7.31(m，2H)，7.62(d，1H)，
7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，9.5(s，1H)实施例28-2：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.72(t，6H)，0.91(t，3H)，
1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，1H)，
3.37(t，2H)，3.8(d，1H)，4.7(s，2H)，
7.15(m，3H)，7.35(m，2H)，7.8(dd，2H)，
8.2(s，1H)，8.9(s，1H)，10.7(s，1H)实施例28-3：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.75(d，3H)，0.86(d，3H)，
0.93(t，3H)，1.43(m，4H)，1.8(p，2H)，
2.1(m，1H)，3.36(t，2H)，3.95(d，1H)，
4.7(s，2H)，7.15(m，3H)，7.31(m，2H)，
7.74(dd，2H)，7.88(s，1H)，10.5(s，1H)实施例28-4：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.49(d，3H)，0.85(d，3H)，
0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.57(m，2H)，
1.8(p，2H)，2.2(m，1H)，3.37(t，2H)，
3.75(d，1H)，4.58(dd，2H)，7.24(m，3H)，
7.33(m，2H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，
7.9(s，1H)，9.0(s，1H)实施例28-5：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正辛基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.54(d，3H)，0.88(m，6H)，
1.32(m，8H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
2.25(m，1H)，3.36(t，2H)，3.85(d，1H)，
3.6(dd，1H)，7.2(m，3H)，7.31(m，2H)，
7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.92(s，1H)，
9.2(s，1H)实施例28-6：(2R)-N-羟基-3-甲基-2-[(正十二烷基硫基-6-苯并噻唑磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.52(d，3H)，0.85(m，6H)，
1.26(m，16H)，1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，
.25(m，1H)，3.35(t，2H)，3.8(d，1H)，
4.6(dd，2H)，7.22(m，3H)，7.31(m，2H)，
7.65(d，1H)，7.85(d，1H)，7.9(s，1H)，
9.2(s，1H)实施例29：制备(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸及其它衍生物
将(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.2g，1.43mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃。将上述实施例中制备的2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.39g，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)中。保持温度为0℃，将三乙胺(0.6mL，3当量)和上面制备的二氯甲烷溶液加入。当起始物料在5小时后消耗掉时，用1N HCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(0.4g，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.41(d，3H)，
1.42(m，4H)，1.86(p，2H)，3.39(t，2H)，
3.52(s，3H)，4.05(p，1H)，5.31(d，1H)，
7.91(dd，2H)，8.28(s，1H)
将(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(0.22g，0.547mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并用LiOH(0.115g，5当量)处理。回流6小时后，减压蒸馏反应液除去溶剂并用1N HCl处理，并加入乙酸乙酯(10mL)萃取产物。然后，用NaCl溶液洗涤分离的有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸(0.2mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.45(m，7H)，
1.83(p，2H)，3.35(t，3H)，4.04(p，1H)，
5.45(d，1H)，7.86(m，2H)，8.28(s，1H)
通过使用其它磺酰氯代替上述方法中使用的2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯制备如下的标题化合物。实施例29-1：(2R)-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，
1.45(m，5H)，1.83(p，2H)，3.32(m，2H)，
4.05(p，1H)，5.4(d，1H)，7.86(m，2H)，
8.29(s，1H)实施例29-2：(2R)-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(m，2H)，1.24(m，3H)，
1.45(d，3H)，1.80(m，4H)，1.95(d，2H)，
3.26(d，2H)，4.06(m，1H)，5.45(d，1H)，
7.88(m，2H)，8.30(s，1H)
实施例30：
按照与实施例29类似的方式制备如下的标题化合物，不同之处在于使用了下列氨基酸：(D)-苯丙氨酸、(D)-甲硫氨酸、(D)-亮氨酸、(D)-天冬氨酸、(D)-谷氨酸、(D)-色氨酸甲酯和(±)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯。实施例30-1：(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.40(m，4H)，
1.83(p，2H)，3.12(dd，1H)，3.12(dd，1H)，
3.33(t，2H)，4.2(m，1H)，5.2(d，1H)，
7.08(m，2H)，7.18(m，3H)，7.75(dd，2H)，
8.07(s，1H)实施例30-2：(2R)-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，
1.55(m，2H)，1.82(p，2H)，2.99(dd，1H)，
3.15(dd，1H)，3.34(t，2H)，4.25(m，1H)，
5.2(d，1H)，7.09(m，2H)，7.2(m，3H)，
7.71(d，1H)，7.79(d，1H)，8.07(s，1H)实施例30-3：(2R)-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.09(m，2H)，1.25(m，3H)，
1.71(m，4H)，1.93(d，2H)，3.0(dd，1H)，
3.11(dd，1H)，3.27(d，2H)，4.15(m，1H)，
5.6(d，1H)，7.15(m，5H)，7.74(dd，2H)，
8.08(s，1H)实施例30-4：(2R)-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.40(m，4H)，
1.83(m，2H)，1.9(m，1H)，2.06(s，3H)，
2.1(m，1H)，2.57(m，2H)，3.32(t，2H)，
4.2(m，1H)，5.5(d，1H)，7.87(m，2H)，
8.30(s，1H)实施例30-5：(2R)-4-甲基硫基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.33(m，4H)，
1.5(m，2H)，1.83(m，2H)，1.9(m，1H)，
2.06(s，3H)，2.1(m，1H)，2.55(m，2H)，
3.32(t，2H)，4.15(m，1H)，5.47(d，1H)，
7.88(m，2H)，8.30(s，1H)实施例30-6：(2R)-4-甲基硫基-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.15(m，2H)，1.24(m，3H)，
1.74(m，4H)，1.90(m，3H)，2.06(s，1H)，
2.1(m，1H)，2.57(m，2H)，3.22(d，2H)，
4.2(m，1H)，5.54(d，1H)，7.87(m，2H)，
8.3(s，1H)实施例30-7：(2R)-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(m，9H)，1.4(m，4H)，
1.5(m，2H)，1.83(p，3H)，3.33(t，2H)，
4.0(m，1H)，5.18(d，1H)，7.87(m，2H)，
8.28(s，1H)实施例30-8：(2R)-4-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(m，9H)，1.34(m，4H)，
1.54(m，4H)，1.84(m，3H)，3.33(t，2H)，
4.0(m，1H)，5.1(m，1H)，7.86(m，2H)，
8.28(s，1H)实施例30-9：(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁二酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.90(t，3H)，1.26(m，2H)，
1.45(m，2H)，1.79(p，2H)，2.9(dd，1H)，
3.1(dd，1H)，3.37(t，2H)，4.15(m，1H)，
6.1(d，1H)，7.9(s，2H)，8.3(s，1H)实施例30-10：(2R)-2-[(2-己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁二酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.3(m，4H)，
1.5(m，2H)，1.75(p，2H)，2.9(dd，1H)，
3.1(dd，1H)，3.3(t，2H)，4.2(m，1H)，
6.7(d，1H)，7.83(s，2H)，8.23(s，1H)实施例30-11：(2R)-2-[(2-戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊二酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.41(m，4H)，
1.84(m，3H)，2.15(m，1H)，2.45(m，2H)，
3.36(t，2H)，3.95(m，1H)，5.9(d，1H)，
7.87(s，1H)，8.28(s，1H)实施例30-12：(2R)-2-[(2-己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊二酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.86(t，3H)，1.30(m，4H)，
1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，1.9(m，1H)，
2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，3.32(t，2H)，
3.85(m，1H)，5.8(m，1H)，7.83(s，2H)，
8.24(s，1H)实施例30-13：(2R)-2-[(2-戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.86(t，3H)，1.36(m，4H)，
1.76(m，2H)，2.8(dd，1H)，3.1(dd，1H)，
3.37(t，2H)，3.87(m，1H)，6.78(t，1H)，
6.90(t，1H)，7.04(s，1H)，7.14(m，2H)，
7.53(d，1H)，7.69(d，1H)，8.13(s，1H)，
8.3(d，1H)，10.74(s，1H)实施例30-14：(±)-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.34(m，4H)，
1.48(m，5H)，1.8(p，2H)，3.1(d，1H)，
3.3(d，1H)，3.35(t，1H)，5.45(s，1H)，
7.27(m，5H)，7.85(s，2H)，8.0(s，1H)，
8.2(s，1H)实施例31：制备(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酰胺
将实施例29中制备的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸(190mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.17mL，4当量)和催化量的DMF并将反应液在室温下回流3小时。然后，减压蒸馏溶液除去溶剂并减压干燥，得到(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酰氯。然后，将该化合物溶于THF(2mL)中得到酰氯的THF溶液。将羟胺盐酸盐(0.34g，10当量)和NaHCO3(0.49g，12当量)溶于THF/H2O(1mL/1mL)中并冷却至0℃。将酰氯的THF溶液在0℃下缓慢地加入到羟胺溶液中，1小时后除去溶剂。然后，用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，蒸馏并真空干燥，制备标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酰胺(190mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(s，3H)，1.23(m，3H)，
1.43(m，4H)，1.86(p，2H)，3.37(t，2H)，
3.85(m，1H)，6.6(m，1H)，7.88(s，1H)，
8.29(s，1H)，10.2(s，1H)实施例32：制备各种异羟肟酸
通过使用实施例29和30中制备的各种酸衍生物，按照与实施例31类似的方式制备下列异羟肟酸。实施例32-1：(2R)-N-羟基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.23(m，3H)，
1.33(m，4H)，1.49(m，2H)，1.85(m，2H)，
3.37(t，2H)，4.9(m，1H)，6.55(d，1H)，
7.88(m，2H)，8.3(s，1H)，10.2(s，1H)实施例32-2：(2R)-N-羟基-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.06～1.28(m，8H)，
1.76(m，4H)，2.0(m，2H)，3.24(d，2H)，
3.9(m，1H)，6.2(s，1H)，7.87(s，2H)，
8.3(s，1H)实施例32-3：(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.5(m，4H)，
1.8(p，2H)，2.8(dd，1H)，3.05(dd，1H)，
3.37(t.2H)，4.0(m，1H)，6.3(m，1H)，
7.0(m 5H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，
7.93(s，1H)，10.1(s，1H)实施例32-4：(2R)-N-羟基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.33(m，4H)，
1.47(m，2H)，1.81(m，2H)，2.8(m，1H)，
3.0(m，1H)，3.34(t，2H)，4.0(m，1H)，
6.5(m，1H)，6.98(s，5H)，7.66(dd，2H)，
7.89(s，1H)，10.2(s，1H)实施例32-5：(2R)-N-羟基-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(m，5H)，1.7(m，4H)，
1.93(m，2H)，2.85(m，1H)，3.1(m，1H)，
3.3(d，2H)，3.95(m，1H)，5.55(s，1H)，
6.86(m，2H)，7.0(m，3H)，7.55(d，1H)，
7.75(d，1H)，7.9(s，1H)实施例32-6：(2R)-N-羟基-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.41(m，4H)，
1.81(m，2H)，1.9～2.1(m，7H)，3.35(m，2H)，
3.9(s，1H)，6.7(m，1H)，7.86(s，2H)，
8.3(s，1H)，10.1(s，1H)实施例32-7：(2R)-N-羟基-4-甲基硫基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.3(m，4H)，
1.5(m，2H)，1.83(m，3H)，2.0(s，3H)，
2.1(m，1H)，2.35(m，2H)，3.37(t，2H)，
4.0(d，1H)，6.6(d，1H)，7.89(m，2H)，
8.3(s，1H)，10.2(s，1H)实施例32-8：(2R)-N-羟基-4-甲基硫基-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(m，2H)，1.23(m，3H)，
1.73(m，9H)，1.91(m，4H)，2.32(d，2H)，
4.0(d，1H)，6.2(d，1H)，7.9(M，2H)，
8.31(s，1H)，9.4(s，1H)实施例32-9：(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.64(m，3H)，0.87(m，6H)，
1.4～1.8(m，9H)，3.31(t，2H)，3.8(d，1H)，
6.4(d，1H)，7.8(s，2H)，8.3(s，1H)，
10.4(s，1H)实施例32-10：(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]戊酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.64～0.87(m，9H)，
1.3～1.78(m，9H)，3.32(m，2H)，3.8(m，1H)，
6.3(m，1H)，7.83(s，2H)，8.23(s，1H)，
10.2(s，1H)实施例33：制备(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸及其它衍生物
将实施例29中制备的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(131mg，0.325mmol)溶于DMF(1mL)中。在室温下加入K2CO3(135mg，3当量)和苄基溴(0.05mL，1.3当量)，并在室温下搅拌1小时。当起始物料消耗掉时，加入乙酸乙酯(5mL)和H2O以进行相分离。分离的有机相用水洗涤几次，用MgSO4干燥，减压蒸馏，制备标题化合物(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸甲酯(160mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.31(d，3H)，
1.45(m，4H)，1.85(p，2H)，3.38(t，2H)，
3.42(s，3H)，4.58(dd，2H)，4.68(q，1H)，
7.26(m，5H)，7.84(dd，2H)，8-18(s，1H)
将上面制备的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸甲酯(146mg，0.296mmol)溶于THF/H2O(1mL/1mL)中。加入LiOH(62mg，5当量)并使反应液回流5-7天，直到起始物料消耗完毕。反应完成后，减压蒸馏反应液并用1N HCl溶液处理，并加入乙酸乙酯(5mL)。用NaCl溶液洗涤分离所得的含有萃取产物的有机相，用MgSO4干燥并减压蒸馏。蒸馏后的剩余物质通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/乙酸酯(1/1/痕量)作溶剂进行纯化。真空干燥纯化的化合物，制备标题化合物，(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸(142mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.38～1.45(m，7H)，1.83(p，2H)，3.35(t，2H)，4.42(d，1H)，4.65(m，2H)，7.28(m，5H)，7.87(m，2H)，8.20(s，1H)
通过水解N-苄基中间物制备如下标题化合物，其中N-苄基中间物的制备方法是：在LiOH/THF/H2O条件下按照上述类似方式将按照类似于实施例29的方法制备的各种甲酯的酰胺作为起始物料，在甲酯的酰胺的氮上引入苄基。实施例33-1：(2R)-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0～1.28(m，5H)，
1.37(d，3H)，1.78(m，4H)，1.9(d，2H)，
3.23(d，2H)，4.35(d，1H)，4.65(m，2H)，
7，26(m，5H)，7.85(m，2H)，8.17(s，1H)实施例33-2：(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.38(m，4H)，
1.83(p，2H)，2.3(m，2H)，2.9(m，1H)，
3.33(t，2H)，4.5(dd，2H)，5.9(s，1H)，
7.0(m，10H)，7.73(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例33-3：(2R)-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]-3-苯基丙酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(m，5H)，1.74(m，4H)，
1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9(m，1H)，3.2(d，
2H)，4.4(dd，2H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，
7.2(m，8H)，7.7(dd，2H)，8.0(s，1H)实施例33-4：(2R)-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]]酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，1H)，1.4(m，4H)，
1.7(m，2H)，1.8(s，1H)，2.1(m，2H)，2.3(m，
2H)，3.3(t，2H)，4.3(d，1H)，4.7(m，2H)，
7.3(m，5H)，7.86(s，1H)，8.3(s，1H)实施例33-5：(2R)-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]戊酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.55(d，3H)，0.85(d，3H)，
0.93(t，3H)，1.47(m，7H)，1.83(p，2H)，
3.34(t，2H)，4.4(d，1H)，4.6(m，1H)，
4.72(d，1H)，7.26(m，3H)，7.37(m，2H)，
7.84(m，2H)，8.18(s，1H)实施例34：制备(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酰胺及其它衍生物
将实施例33中制备的(2R)-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酸(157mg，0.328mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.114mL，10当量)和催化量的DMF，并使反应液在室温下回流3小时。反应后，减压蒸馏溶液除去溶剂，并减压干燥得到(2R)-3-甲基-2-[(2-甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酰氯。然后将该化合物溶于THF(1mL)中得到酰氯的THF溶液。将羟胺盐酸盐(0.23g，10当量)和NaHCO3(0.33g，12当量)溶于THF/H2O(3mL/3mL)中并冷却至0℃，得到羟胺溶液。将上述酰氯的THF溶液在0℃下缓慢加入到羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。然后，用乙酸乙酯(10mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酰胺(163mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.93(t，3H)，1.23(m，3H)，
1.3(m，4H)， 1.85(p，2H)，3.38(t，2H)，
4.3(d，1H)，4.5(m，1H)，4.7(d，1H)，
7.28(m，5H)，7.8(dd，2H)，8.2(s，1H)，
9.0(s，1H)
使用实施例33中制备的各种N-苄基磺酸衍生物作为起始物料，通过使用上述方法在草酰氯/盐酸羟胺/NaHCO3/THF/H2O条件下制备如下标题化合物。实施例34-1：(2R)-N-羟基-2-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.26(m，8H)，1.74(m，4H)，
1.9(m，2H)，3.28(d，2H)，4.2(d，1H)，
4.4(m，1H)，4.6(d，1H)，7.3(m，5H)，
7.8(dd，2H)，8.1(s，1H)，9.0(s，1H)实施例34-2：(2R)-N-羟基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]-3-苯基丙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H)，1.3(m，4H)，
1.86(p，2H)，2.7(dd，1H)，3.2(dd，1H)，
3.4(t，2H)，4.6(dd，2H)，6.8(m，2H)，
7.0(m，3H)，7.3(m，5H)，7.7(d，1H)，
7.8(d，1H)，7.9(s，1H)，9.0(s，1H)实施例34-3：(2R)-N-羟基-4-甲基硫基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]丁酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.3(m，7H)，
1.8(m，3H)，2.2(m，2H)，3.38(t，2H)，
4.3(d，1H)，4.6(m，2H)，7.29(m，5H)，
7.8(dd，2H)，8.1(s，1H)，9.1(s，1H)实施例34-4：(2R)-N-羟基-4-甲基-2-[(2-正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)苄基氨基]戊酰胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.64(dd，6H)，0.93(t，3H)，
1.26(m，1H)，1.4(m，5H)，1.8(m，3H)，
3.83(t，2H)，4.4(m，2H)，4.65(d，1H)，
7.28(m，5H)，7.7(d，1H)，7.82(d，1H)，
8.0(s，1H)，9.1(s，1H)实施例35：制备(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基-膦酸酯及其它衍生物
将通过常规的已知方法制备的1-氨基-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.14g，0.5442mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.08mL，1.1当量)。将上面实施例中制备的2-正丁基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.184g，1.05当量)溶于二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。保持温度为0℃，将该二氯甲烷溶液加入。5小时后，当起始物料消耗掉时，用1N HCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基-膦酸二乙酯(0.206g，70％)。
使用由与以上相同的方法制备的2-正己基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.25g，1.05当量)和2-(环己基甲基硫基)-6-苯并噻唑磺酰氯(0.177g，1.05当量)，制备如下的标题化合物。实施例35-1：(±)-二乙基-1-[(2-(正己基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.35(t，10H)，
1.50(m，2H)，1.83(p，2H)，2.75(m，1H)，
3.1(m，1H)，3.36(t，2H)，4.07(m，4H)，
4.25(m，1H)，6.85(d，1H)，6.95(m，5H)，
7.65(dd，2H)，7.86(s，1H)实施例35-2：(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，3H)，1.3(q，6H)，
1.53(h，2H)，1.83(p，2H)，2.82(m，1H)，
3.1(m，1H)，3.39(d，2H)，4.10(m，4H)，
4.25(m，1H)，6.65(d，1H)，6.97(m，5H)，
7.68(dd，2H)，7.87(s，1H)实施例35-3：(±)-二乙基-1-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基膦酸酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(m，2H)，1.26(m，9H)，
1.71(m，4H)，1.93(d，2H)，2.83(m，1H)，
3.11(m，1H)，3.28(d，2H)，4.09(m，4H)，
4.27(m，1H)，6.78(d，1H)，6.93(m，5H)，
7.67(dd，2H)，7.86(s，1H)实施例36：制备(±)-1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基膦酸及其它衍生物
将实施例35中制备的(±)-二乙基-1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基膦酸酯(0.1g，0.184mmol)在无水氮气氛下溶于无水二氯甲烷(3mL)中。然后，将溴基三甲基硅烷(0.24mL，10当量)在0℃下，在氮气的存在下加入其中，并将反应温度缓慢升至室温，然后搅拌12小时。当起始物料消耗掉时，减压干燥除去溶剂并用冷水结晶，得到固体产物，然后过滤。将如此得到的化合物用H2O洗涤几次并减压干燥，制备标题化合物(±)-1-[(2-(正丁基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基膦酸(80mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.53(m，2H)，
1.85(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，
3.4(t，2H)，4.0(m，1H)，6.9(m，5H)，
7.67(m，2H)，7.8(s，1H)
按照与上述类似的方式制备下列标题化合物，不同的是使用实施例35中制备的(±)-1-[(2-(正己基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.05g，0.087mmol)和(±)-1-[(2-(环己基甲硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯基乙基膦酸二乙酯(0.05g，0.0858mmol)作为起始物料。实施例36-1：(±)-1-[(2-(正己基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基膦酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，
1.50(m，2H)，1.89(p，2H)，2.7(m，1H)，
3.0(m，1H)，3.4(t，2H)，4.0(m，1H)，
6.88(m，5H)，7.5(d，1H)，7.68(d，1H)，
7.7(s，1H)实施例36-2：(±)-1-[(2-(环己基甲基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-2-苯乙基膦酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17(m，2H)，1.28(m，3H)，
1.79(m，4H)，1.95(d，2H)，2.7(m，1H)，
3.1(m，1H)，3.33(d，2H)，4.09(m，1H)，
6.86(m，5H)，7.6(d，1H)，7.73(d，1H)，
7.83(s，1H)实施例37：(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-甲基羧基吡咯烷
将(D)-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.29g，1.75mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.73mL，3当量)。将实施例2中制备的2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.35g，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然后，保持温度为0℃，将该二氯甲烷溶液加入。起始物料消耗掉(约5小时)后，用1N HCl洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-甲基羧基-吡咯烷(0.17g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，
1.84(m，3H)，2.0(m，3H)，3.37(t，3H)，
3.5(m，1H)，3.7(s，3H)，4.4(t，1H)，
7.9(m，2H)，8.3(s，1H)实施例38：(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酸
将实施例37中制备的(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-甲基羧基吡咯烷(0.17g，0.4mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并加入LiOH(0.083g，5当量)。回流反应6小时后，减压蒸馏反应液并用1N HCl处理，再用乙酸乙酯(10mL)萃取。萃取的产物用NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酸(160mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，
1.82(m，3H)，1.83(m，2H)，2.15(m，1H)，
3.3(m，1H)，3.38(t，2H)，3.6(m，1H)，
4.35(m，1H)，7.95(dd，2H)，8.3(s，1H)实施例39：(2R)-N-[2-(正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，
1.49(m，2H)，1.8(m，3H)，1.87(m，2H)，
2.2(m，1H)，3.3(q，1H)，3.38(t，2H)，
3.6(m，1H)，4.3(m，1H)，7.95(dd，2H)，
8.3(s，1H)实施例40：制备(3R)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-异喹啉羧酸
将通过常规已知的方法制备的(3R)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸(0.2g，1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.4mL，3当量)。将实施例2中制备的2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.26g，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然后，保持温度为0℃，将该二氯甲烷溶液加入。当起始物料消耗掉(约5小时)后，用1N HCl溶液处理，然后用NaCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(3R)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-异喹啉羧酸(0.3g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.4(m，4H)，
1.83(m，2H)，3.18(d，2H)，3.35(t，2H)，
4.6(dd，2H)，5.0(t，1H)，7.15(m，4H)，
7.83(m，2H)，8.25(s，1H)实施例41：制备(±)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉羧酸甲酯
将通过常规已知的方法制备的(±)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-3-异喹啉羧酸甲酯(0.16g，0.78mmol)分散在二氯甲烷(3mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.73mL，3当量)。将实施例2中制备的2-正戊基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.35g，1.0当量)溶于二氯甲烷(2mL)中，得到二氯甲烷溶液。然后，保持温度为0℃，将该二氯甲烷溶液加入。当起始物料消耗掉(约5小时)后，用1N HCl溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(±)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉羧酸甲酯(0.17g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，
1.58(s，3H)，1.84(m，2H)，2.88(d，1H)，
3.25(d，1H)，3.36(t，2H)，3.80(s，3H)，
4.4(dd，2H)，7.2(m，4H)，7.89(m，2H)，
8.3(s，1H)实施例42：制备(±)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉羧酸
将(±)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉羧酸甲酯(0.17g，0.337mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，并加入LiOH(0.071g，5当量)。反应液回流反应6小时后，减压蒸馏除去溶剂并用1N HCl处理，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用NaCl溶液洗涤萃取的物质，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(±)-1，2，3，4-四氢-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉羧酸(100mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.45(m，4H)，
1.64(s，3H)，1.84(m，2H)，2.96(d，1H)，
3.31(d，1H)，3.37(t，2H)，4.4(dd，2H)，
7.0(d，4H)，7.20(m，3H)，7.91(m，2H)，
8.33(s，1H)实施例43：制备(3S)-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸
将通过常规已知的方法(请参见：WO9720824)制备的(3S)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(0.93g，5.31mmol)溶于DMF(7mL)中。加入DBU(0.95mL，1.2当量)，并将反应液在室温下搅拌1小时。然后，加入二甲基己基氯化硅烷(1.15mL，1.1当量)并在室温下搅拌反应液5小时。将反应液加入冰水/己烷∶叔丁基甲基醚(7mL∶7mL)溶液中，然后轻轻振摇。用MgSO4干燥有机相，减压蒸馏并真空干燥，得到液体形式的(3S)-二甲基己基甲硅烷基-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸酯(1.5g)。将其溶于EDC(15mL)中并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.62mL，1.2当量)，然后搅拌30分钟。将2-环己基甲基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(1.7g，1当量)溶于EDC(5mL)中，然后将该溶液加入到反应混合物中。当起始物料消耗掉后，用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。用NaCl溶液洗涤萃取出的产物，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，得到(3S)-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸二甲基己基甲硅烷基酯。将该化合物溶于甲醇(20mL)中并将该溶液回流6小时。然后，减压蒸馏除去溶剂并用2N HCl把pH值调整至2，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。用MgSO4干燥萃取的产物，减压蒸馏并真空干燥。通过硅胶色谱以乙酸乙酯/己烷(1/5)为洗脱剂纯化剩余的混合物，得到标题化合物(3S)-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(1.08g，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(m，2H)，1.25(m，4H)，
1.37 (s，3H)，1.64(s，3H)，1.74(m，3H)，
1.9(m，2H)，2.5(d，1H)，3.15(m，1H)，
3.21(d，H)，3.7(m，1H)，4.12(m，1H)，
4.47(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(d，1H)，
8.2(s，1H)实施例44：制备(3S)-4-[2-(正丁基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.38(s，3H)，
1.53(m，2H)，1.65(s，3H)，1.82(m，2H)，
2.5(d，1H)，3.15(m，1H)，3.33(t，2H)，
3.7(m，1H)，4.1(d，1H)，4.5(s，1H)，
7.75(d，1H)，7.87(d，1H)，8.2(s，1H)实施例 45：制备(3S)-4-[2-(正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.38(m，4H)，
1.39(s，3H)，1.50(m，2H)，1.67(s，3H)，
1.82(m，2H)，2.5(d，1H)，3.2(m，1H)，
3.31(t，2H)，3.75(m，1H)，4.16(d，1H)，
4.5(s，1H)，7.77(d，1H)，7.89(d，1H)，
8.22(s，1H)实施例46：制备(2R)-N-羟基-1-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酰胺
将实施例38中制备的(2R)-N-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酸(0.16g，0.39mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.1mL，3当量)和催化量的DMF，并在室温下反应3小时。然后，减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥。然后将剩余的物质溶于THF(1mL)中。将盐酸羟胺(0.27g，10当量)和NaHCO3(0.39g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并冷却至℃。保持温度为℃，将如此得到的酰氯/THF溶液缓慢加入羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，然后用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-羟基-1-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基羧酰胺(0.14g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.43(m，4H)，
1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，
3.2(m，1H)，3.37(t，2H)，3.6(m，1H)，
4.2(d，1H)，7.94(dd，2H)，8.3(s，1H)，
9.5(s，1H)实施例47：制备(2R)-N-羟基-1-[2-(正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2-吡咯烷基-羧酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.33(m，4H)，
1.45(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，3H)，
2.2(m，1H)，3.2(m，1H)，3.38(t，2H)，
3.6(m，1H)，4.2(d，1H)，7.94(dd，2H)，
8.3(s，1H)，9.5(s，1H)实施例48：制备(3R)-N-羟基-1，2，3，4-四氢-2-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-异喹啉羧酰胺
将实施例40中制备的(3R)-1，2，3，4-四氢-2-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-异喹啉羧酸(0.2g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.11mL，3当量)和催化量的DMF，并在室温下反应3小时。然后减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥。然后将剩余的物质溶于THF(1mL)中。将盐酸羟胺(0.29g，10当量)和NaHCO3(0.42g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，将如此得到的酰氯/THF溶液缓慢加入羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，然后用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备(3R)-N-羟基-1，2，3，4-四氢-2-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-异喹啉羧酰胺(0.2g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.41(m，4H)，
1.8(m，2H)，2.65(m，1H)，3.15(m，1H)，
3.35(t，2H)，4.5(m，3H)，7.09(m，4H)，
7.8(dd，2H)，8.16(s，1H)，9.4(s，1H)实施例49：制备(±)-N-羟基-1，2，3，4-四氢-2-[2-(正戊基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-3-甲基-3-异喹啉-羧酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.40(m，4H)，
1.65(s，3H)，1.83(m，2H)，2.85(d，1H)，
3.24(d，1H)，3.38(t，2H)，4.42(d，1H)，
4.55(d，1H)，7.24(m，4H)，7.87(m，2H)，
8.28(s，1H)，8.8(s，1H)实施例50：制备(3S)-N-羟基-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酰胺
将实施例43中制备的(3S)-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酸(0.84g，1.68mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。加入草酰氯(0.44mL，3当量)和催化量的DMF，并在室温下反应3小时。然后，减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥。然后，将剩余的物质溶物THF(1mL)中。将盐酸羟胺(1.17g，10当量)和NaHCO3(1.69g，12当量)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，将如此制得的酰氯/THF溶液缓慢加入羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，然后用H2O和0.1N HCl洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(3S)-N-羟基-4-(2-环己基甲基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酰胺(0.87g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(m，5H)，1.28(s，3H)，
1.58(s，3H)，1.74(m，4H)，1.9(d，2H)，
2.45(d，1H)，3.1(m，1H)，3.28(d，2H)，
3.8(m，2H)，4.3(s，1H)，7.77(d，1H)，
7.87(d，1H)，8.21(s，1H)，10.8(s，1H)实施例51：制备(3S)-N-羟基-4-[2-(正丁基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.29(s，3H)，
1.53(m，4H)，1.60(s，3H)，1.83(m，2H)，
2.5(d，1H)，3.2(m，2H)，3.38(t，2H)，
4.1(d，1H)，4.6(s，1H)，7.1(s，1H)，
7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.23(s，1H)，
9.7(s，1H)实施例52：制备(3S)-N-羟基-4-[2-(正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)]-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-羧酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，3H)，1.26(s，3H)，
1.35(m，4H)，1.5(m，2H)，1.58(s，3H)，
1.9(m，2H)，2.5(d，1H)，3.1(m，1H)，
3.37(m，3H)，3.78(t，2H)，4.0(d，1H)，
4.53(s，1H)，7.8(dd，2H)，8.2(s，1H)，
9.9(s，1H)实施例53：(±)-2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸甲酯盐酸盐
将钠(0.624g，27mmol)完全溶解在纯乙醇中并加入固体形式的乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.9g，27mmol)，然后搅拌1小时。然后，加入4-苯基氯化苄(5g，24.67mmol)和KI(0.1当量)，在50-60℃的温度下反应12小时。当起始物料4-苯基氯化苄全部消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取。用1N HCl洗涤分离的有机相，用无水MgSO4干燥，减压干燥，制备乙酰氨基(4-联苯基甲基)丙二酸二乙酯(9.1g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(t，6H)，1.98(s，3H)，
3.48(s，2H)，4.19(q，4H)，7.07(d，2H)，
7.48(d，2H)，7.65(m，5H)，8.17(s，1H)
在室温下将5N的NaOH(5mL，1.05当量)加入到乙酰氨基(4-联苯基甲基)丙二酸二乙酯(9.1g，23.73mmol)中并水解。然后，从反应液中除去溶剂，并加入乙酸乙酯(20mL)除去杂质。然后，过滤得到固体产物，用水洗涤几次并减压干燥，得到2-乙基羧基-2-乙酰基氨基-3-(4-联苯基)丙酸(6.7g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.17(t，3H)，1.95(s，3H)，
3.48(dd，2H)，4.13(q，2H)，7.07(d，2H)，
7.34(t，1H)，7.45(t，2H)，7.61(dd，4H)，
7.91(s，1H)
将2-乙基羧基-2-乙酰氨基-3-(4-联苯基)丙酸溶于甲苯(40mL)中并回流反应6小时以完成脱羧反应。起始物料消耗掉后，从反应液中除去溶剂。将剩余的物质再次溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，减压干燥，制备2-乙酰氨基-3-(4-联苯基)丙酸乙酯(4.4g，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.0(s，3H)，
3.16(d，2H)，4.21(q，2H)，4.91(q，1H)，
5.97(d，1H)，7.18～7.71(m，9H)
将2-乙酰氨基-3-(4-联苯基)丙酸乙酯(4.4g，14.1mmol)加到6N HCl溶液中并回流反应12小时。然后，将溶液冷却至室温并过滤，得到固体，然后用水洗涤固体并减压干燥，最终制得2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸盐酸盐(3.2g，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.05(dd，1H)，
3.20(dd，1H)，3.84(t，1H)，7.37(m，3H)，
7.47(t，2H)，7.65(m，4H)
将2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸盐酸盐(3.2g，11.6mmol)溶于甲醇中并冷却至0℃。缓慢加入二氯亚砜(4.53mL，5当量)并将温度升至室温。然后，搅拌溶液12小时，并从溶液中除去溶剂，得到固体。将该固体分散在二异丙醚中，搅拌1小时并过滤，最终制得2-氨基-3-(4-联苯基)丙酸甲酯盐酸盐(3.3g，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.14(t，2H)，3.72(s，3H)
4.37(t，1H)，7.37(m，3H)，7.47(t，2H)，
7.66(m，4H)，8.41(bs，2H)实施例54：(±)-2-氨基-3-(2-苯基噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐
按照与实施例14类似的方式制备标题化合物2-氨基-3-(2-苯基噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐(0.52g，20％)，不同之处在于使用了乙酰氨基丙二酸二乙酯(1.76g，8.1mmol)和2-苯基噻唑-5-甲基氯化物(1.54g，7.35mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.72(m，2H)，4.35(m，1H)，
7.50(m，4H)，7.95(m，2H)，8.30(bs，2H)实施例55：(±)-2-氨基-3-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸三盐酸盐
按照与实施例14类似的方式制备标题化合物2-氨基-3-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸三盐酸盐(1.38g，22％)，不同之处在于使用乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.78g，22mmol)和咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲基氯化物(3.33g，20mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.5(m，2H)，4.48(t，1H)，
7.49(m，1H)，7.96(m，2H)，8.28(s，1H)，
8.98(d，1H)实施例56：(±)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯盐酸盐
将钠(0.515g，1.1当量)完全溶解在纯乙醇中并加入N-(叔丁氧羰基氨基)丙二酸二乙酯(5.6g，20.37mmol)，然后搅拌1小时。然后，加入苯乙基溴(3.06mL，1.1当量)和KI(0.1当量)并在50-60℃下反应12小时。当起始物料苯乙基溴完全消耗掉后，减压除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取产物。然后，用1N HCl洗涤分离的有机相，用无水MgSO4干燥并减压干燥，得到N-(叔丁氧羰基)氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯。不纯化，用5N NaOH水溶液(5当量)水解两种酯，并将化合物在1，4-二氧六环中脱羧基，最终制得2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁酸(4.18g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.98(m，1H)，
2.19(m，1H)，2.72(t，2H)，4.0(m，1H)，
4.35(m，1H)，5.0(bs，1H)，7.19(m，3H)，
7.29(m，2H)
将2-N-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁酸(4.18g，15mmol)溶于甲醇中并冷却至0℃，并缓慢加入二氯亚砜(5.9mL，5当量)。然后，将温度升至室温并搅拌溶液12小时。从溶液中除去溶剂得到固体产物，然后将该产物分散在二异丙醚中，搅拌1小时并过滤，最终制得2-氨基-4-苯基丁酸甲酯盐酸盐(2.9g，85％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.15(m，2H)，2.66(m，2H)，
3.72(s，3H)，4.04(t，1H)，7.18(m，3H)，
7.27(m，2H)实施例57：(±)-2-氨基-5-苯基戊酸甲酯
将钠(0.49g，1.1当量)完全溶解于纯乙醇中并加入固体形式的N-(叔丁氧羰基氨基)丙二酸二乙酯(5.33g，19.35mmol)，然后搅拌1小时。然后加入苯基丙基溴(3.23mL，1.1当量)和KI(0.1当量)，并在50-60℃下反应12小时。当起始物料苯基丙基溴完全消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取产物。然后，用1N HCl洗涤分离的有机相，用无水MgSO4干燥，并减压干燥，得到2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，80％)。不纯化，用5N NaOH水溶液(5当量)水解两种酯，并将化合物在1，4-二氧六环中脱羧基，制备2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.43(s，9H)，1.68(m，3H)，
1.90(m，1H)，2.63(m，2H)，3.96(m，1H)，
4.34(m，1H)，4.97(m，1H)，7.18(m，3H)，
7.28(m，2H)
将2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5-苯基戊酸(4.5g，15.48mmol)溶于甲醇中并冷却至0℃，并缓慢加入二氯亚砜(6mL，5当量)。然后，将温度升至室温并搅拌溶液12小时。从溶液中除去溶剂得到一种固体产物，然后将该产物分散在二异丙醚中，搅拌1小时并过滤，最终制得2-氨基-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐(3.2g，85％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ1.6(m，2H)，1.83(m，2H)，
2.58(t，2H)，3.72(s，3H)，4.02(t，1H)，
7.16(m，3H)，7.26(m，2H)实施例58：(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(5.6g，19mmol)溶于丙酮(60mL)中。将K2CO3(3.92g，1.5当量)和KI(0.314g，0.1当量)加入溶液中，然后缓慢加入烯丙基溴(1.7mL，1.2当量)。然后，反应液回流12小时。当起始物料完全消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取产物。用水洗涤分离的有机相，用无水MgSO4干燥并减压干燥，得到(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(6g，95％)。不纯化，将该化合物溶于乙酸乙酯(50mL)中并冷却至0℃，然后通入无水HCl气体(5当量)。在室温下放置5小时后，过滤溶液得到固体，然后将该固体减压干燥，最终制得(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(3.9g，79％)。1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.13(m，2H)，3.74(s，3H)，4.30(m，1H)，4.53(m，2H)，5.22(d，1H)，5.33(d，1H)，6.04(m，1H)，6.92(d，2H)，7.13(d，2H)实施例59：(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(4.35g，14.7mmol)溶于丙酮(60mL)中。将K2CO3(3.04g，1.5当量)和KI(0.24g，0.1当量)加入溶液中，然后缓慢加入炔丙基溴(1.97mL，1.2当量)。然后将反应液回流12小时。当起始物料完全消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取产物。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥并减压干燥，得到(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(4.9g，100％)。不纯化，将该化合物溶于乙酸乙酯(50mL)中并冷却至0℃，然后通入无水HCl(5当量)气体。在室温下放置5小时后，过滤溶液得到固体，然后减压干燥固体，制备(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(3.78g，95％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.83(t，1H)，3.16(dd，1H)，
3.21(dd，1H)，3.73(s，3H)，4.28(t，1H)，
6.97(d，2H)，7.24(d，2H)实施例60：(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.46g，4.94mmol)溶于丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.02g，1.5当量)和KI(0.082g，0.1当量)，然后缓慢加入苄基溴(0.7mL，1.2当量)。然后将反应液回流12小时。当起始物料完全消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(100mL/100mL)萃取产物。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并减压干燥，得到(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(1.9g，100％)。不纯化，将该化合物溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷却至0℃，然后通入无水HCl气体(5当量)。在室温下放置12小时后，过滤溶液得到固体，然后将该固体减压干燥，制备(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.48g，93％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ3.08(dd，1H)，3.14(dd，1H)，
3.71(s，3H)，4.25(t，1H)，5.07(s，2H)，
6.95(d，2H)，7.11(d，2H)，7.35(m，5H)实施例61：(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.56g，5.35mmol)溶于丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.11g，1.5当量)和KI(0.089g，0.1当量)，然后缓慢加入苯乙基溴(0.88mL，1.2当量)。然后，将反应液回流48小时。然后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取产物。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，然后通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/4)纯化，并减压干燥，得到(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基-丙酸甲酯(1.28g，60％)。将该化合物溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷却至0℃，然后通入无水HCl气体(5当量)。在室温下放置12小时后，过滤溶液得到固体，然后将该固体减压干燥，最终制得(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.08g，100％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.99(t，2H)，3.08(dd，1H)，
3.13(dd，1H)，3.72(s，3H)，4.23(t，2H)，
4.25(t，1H)，6.87(d，2H)，7.10(d，2H)，
7.25(m，5H)实施例62：(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.51g，5.12mmol)溶于丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(1.06g，1.5当量)和KI(0.085g，0.1当量)，然后缓慢加入3-苯基-1-溴丙烷(0.93mL，1.2当量)。然后，将反应液回流24小时。当起始物料完全消耗掉后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取产物。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥并减压干燥，得到(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯。不纯化，将该化合物溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷却至0℃，然后，通入无水HCl气体(5当量)。在室温下放置12小时后，过滤溶液得到固体，然后将该固体减压干燥，最终制得(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.9g，50％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ1.99(p，2H)，2.70(t，2H)，
3.08(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.71(s，3H)，
3.93(t，2H)，4.24(t，1H)，6.87(d，2H)，
7.10(d，2H)，7.21(m，5H)实施例63：(D)-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐
将(D)-N-叔丁基羧基酪氨酸甲酯(1.26g，4.28mmol)溶于丙酮(20mL)中。向溶液中加入K2CO3(0.89g，1.5当量)和KI(0.071g，0.1当量)，然后缓慢加入N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.38g，1.2当量)。然后，将反应液回流12小时。然后，减压蒸馏除去溶剂并用水/乙酸乙酯(40mL/40mL)萃取产物。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，然后通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)纯化，并减压干燥，得到(D)-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-(N-叔丁基羧基)氨基丙酸甲酯(1.34g，65％)。将该化合物溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷却至0℃，然后通入无水HCl气体(5当量)。在室温下放置12小时后，过滤溶液得到固体，然后减压干燥该固体，最终制得(D)-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.07g，92％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.04(p，2H)，3.00(dd，1H)，
3.09(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.76(t，2H)，
4.01(t，2H)，4.19(t，1H)，6.56(d，2H)，
6.96(d，2H)，7.70(s，4H)实施例64：(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸
将实施例19中制备的(D)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.112g，0.41mmol)分散在二氯甲烷(10mL)中并冷却至0℃，然后将三乙胺(0.17mL，3当量)加入。将实施例7中制备的2-正庚基硫基-6-苯并噻唑磺酰氯(0.180g，1.2当量)溶于二氯甲烷(2mL)中得到二氯甲烷溶液。然后，保持温度为0℃，将二氯甲烷溶液加入。当在5小时后起始物料消耗掉时，用1N HCl溶液洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸甲酯(0.204g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.3(m，6H)，
1.5(m，2H)，1.8(p，2H)，2.96(dq，2H)，
3.36(t，2H)，3.48(s，3H)，4.15(m，1H)，
4.46(m，2H)，5.18(d，1H)，5.27(d，1H)，
5.43(d，1H)，6.05(m，1H)，6.74(d，2H)，
6.94(d，2H)，7.71(d，1H)，7.85(d，1H)，
8.11(s，1H)
将(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸甲酯(0.204g，0.36mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中并加入LiOH(0.076g，5当量)，回流反应12小时。然后，减压蒸馏反应液并用1N HCl处理。用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。用NaCl溶液洗涤分离的有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸(0.71mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.28(m，6H)，
1.45(m，2H)，1.80(m，2H)，2.87(dd，1H)，
3.03(dd，1H)，3.31(t，2H)，4.16(m，1H)，
4.40(m，2H)，5.25(d，1H)，5.37(d，1H)，
5.77(d，1H)，6.01(m，1H)，6.66(d，2H)，6.97(d，2H)，7.71(d，1H)，7.79(d，1H)，8.04(s，1H)，8.96(s，1H)
使用实施例59中制备的(D)-3-(4-炔丙氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.29(m，6H)，1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，2.53(s，1H)，2.91(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.35(m，2H)，4.2(m，1H)，4.63(s，2H)，5.30(d，1H)，6.79(d，2H)，7.0(d，2H)，7.70(d，1H)，7.81(d，1H)，8.10(s，1H)
使用实施例60中制备的(D)-3-(4-苄氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式制备(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.30(m，6H)，1.44(m，2H)，1.83(m，2H)，2.96(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.33(t，2H)，4.25(m，1H)，5.0(s，1H)，5.1(d，1H)，6.8(d，2H)，7.0(d，2H)，7.43(m，5H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)，8.11(s，1H)
使用实施例61中制备的(D)-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(2-苯乙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.26(m，6H)，
1.45(m，2H)，1.83(m，2H)，2.9(dd，1H)，
3.09(m，3H)，3.4(m，2H)，4.09(t，2H)，
4.25(m，1H)，5.3(d，1H)，6.7(d，2H)，
7.0(d，2H)，7.3(m，5H)，7.85(dd，2H)，
8.12(s，1H)
使用实施例62中制得的(D)-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式，制备以下的标题化合物，(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.27(m，6H)，
1.42(m，2H)，1.78(m，2H)，2.06(m，2H)，
2.88(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.31(t，2H)，
3.83(t，2H)，4.18(m，1H)，5.75(d，1H)，
6.64(d，2H)，6.97(d，2H)，7.16(m，5H)，
7.79(dd，2H)，8.06(s，1H)，8.85(s，1H)
使用实施例63中制得的(D)-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式，制备以下标题化合物，(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，
1.43(m，2H)，1.83(m，2H)，2.15(m，2H)，
2.90(m，2H)，3.36(t，2H)，3.93(m，4H)，
4.2(m，1H)，5.3(d，1H)，6.62(d，2H)，
6.9(d，2H)，7.71(m，3H)，7.84(m，3H)，
8.11(s，1H)
使用实施例56中合成的(±)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式，制备以下的标题化合物，(±)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-4-苯基丁酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.30(m，6H)，
1.46(m，2H)，1.82(p，2H)，2.0(m，1H)，
2.17(m，1H)，2.72(m，2H)，3.32(t，2H)，
4.0(m，1H)，5.32(d，1H)，7.0(d，2H)，
7.25(m，3H)，7.85(dd，2H)，8.24(s，1H)
使用实施例57中制备的(±)-2-氨基-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐，按照与上面类似的方式，制备以下标题化合物，(±)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-5-苯基戊酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.31(m，6H)，
1.45(m，2H)，1.67(m，3H)，1.82(m，3H)，
2.58(m，2H)，3.32(t，2H)，4.0(m，1H)，
5.23(d，1H)，7.0(d，2H)，7.25(m，3H)，
7.84(dd，2H)，8.26(s，1H)实施例65：(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酰胺
将实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酸(0.17g，0.31mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。然后加入草酰氯(0.14mL，5当量)和催化量的DMF。在室温下反应3小时后，减压蒸馏反应液除去溶剂并减压干燥，得到(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酰氯，然后将该物质溶于THF(1mL)中。将盐酸羟胺(0.215g，10当量)和NaHCO3(0.260g，10当量)溶于THF/H2O(1mL/1mL)中并冷却至0℃。保持温度为0℃，将酰氯/THF溶液缓慢加入到羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。然后，用乙酸乙酯(5mL)萃取产物，用H2O和0.1N HCl洗涤，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-烯丙氧基)苯基丙酰胺(0.157g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，1.3(m，6H)，
1.44(m，2H)，1.78(m，2H)，2.74(m，1H)，
3.09(m，1H)，3.32(t，1H)，4.09(s，2H)，
5.24(d，1H)，5.35(d，1H)，5.93(m，1H)，
6.31(d，1H)，6.77(m，4H)，7.6(m，2H)，
7.85(s，1H)，10.6(s，1H)
使用实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-炔丙氧基)苯基丙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，
1.43(m，2H)，1.80(m，2H)，2.47(d，1H)，
2.8(m，1H)，3.05(m，1H)，3.32(t，2H)，
4.03(m，1H)，4.42(s，2H)，6.40(d，2H)，
  6.50(m，1H)，6.78(d，2H)，7.48(d，1H)，
7.62(d，1H)，7.86(s，1H)，10.4(s，1H)
使用实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-苄氧基苯基)丙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87(t，3H)，1.26(m，6H)，
1.44(m，2H)，1.83(m，2H)，2.88(dd，1H)，
3.18(m，3H)，4.12(m，1H)，4.75(s，2H)，
6.44(d，2H)，7.0(d，2H)，7.3(m，5H)，
7.65(dd，2H)，7.9(s，1H)
使用实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(2-苯基乙基)氧基苯基)丙酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(2-苯基乙基)氧基苯基)丙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.26(m，6H)，
1.43(m，2H)，1.81(m，2H)，2.92(dd，1H)，
3.07(m，2H)，3.3(m，1H)，3.37(t，2H)，
3.96(m，2H)4.1(m，1H)，5.2(d，1H)，
6.4(s，1H)，6.7(d，2H)，6.93(d，2H)，
7.29(m，5H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，
7.93(s，1H)，8.1(s，1H)
使用实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-苯基-1-丙基)氧基苯基)丙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.23(m，6H)，
1.42(m，2H)，1.74(m，2H)，2.01(m，2H)，
2.75(m，1H)，3.21(m，3H)，3.74(m，2H)，
4.1(m，1H)，6.4(d，2H)，6.8(d，2H)，
7.66(m，5H)，8.0(m，3H)
使用实施例64中制备的(2R)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(2R)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.3(m，6H)，
1.43(m，2H)，1.77(m，2H)，2.05(m，2H)，
2.77(m，3H)，3.0(m，1H)，3.31(m，2H)，
3.72(t，2H)，4.05(m，1H)，6.05(bs，1H)，
6.4(d，2H)，6.78(d，2H)，7.21(m，4H)，
7.63(dd，2H)，7.9 (s，1H)，10.1(bs，1H)
使用实施例64中制备的(±)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-4-苯基丁酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(±)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-4-苯基丁酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.23(m，6H)，
1.45(m，2H)，1.77(m，3H)，2.05(m，1H)，
2.34(m，2H)，3.33(t，2H)，3.80(bs，1H)，
6.8(m，2H)，6.9(m，3H)，7.8(m，2H)，
8.2(s，1H)，10.2(bs，1H)
使用实施例64中制备的(±)-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-5-苯基戊酸，按照与上面类似的方式制备下面的标题化合物，(±)-N-羟基-2-[(2-庚基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-5-苯基戊酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.29(m，6H)，
1.43(m，2H)，1.70(m，3H)，1.87(m，3H)，
2.30(m，2H)，3.36(t，2H)，3.83(bs，1H)，
6.5(bs，1H)，6.8(m，2H)，7.06(m，3H)，
7.82(m，2H)，8.23(s，1H)，10.04(bs，1H)实施例66：(2R)-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯
将(D)-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.49g，1.17mmol)分散于二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃，并加入三乙胺(0.5mL，3当量)。将实施例13中制备的2-氯-6-苯并噻唑磺酰氯(0.38g，1.2当量)溶于二氯甲烷(3mL)中得到二氯甲烷溶液。然后，保持温度为0℃，将该二氯甲烷溶液加入。当1小时后起始物料消耗掉时，用1N HCl洗涤有机相，用无水MgSO4干燥并减压蒸馏。然后，通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)纯化产物，制备标题化合物(2R)-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.7g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.17(m，2H)，2.98(m，2H)，
3.52(s，3H)，3.93(m，4H)，4.15(m，1H)，
5.4(d，1H)，6.62(d，2H)，6.9(d，2H)，
7.73(m，3H)，7.86(m，3H)，8.0(s，1H)实施例67：(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯
将按照与实施例59的类似方式制备的(2R)-2-[(2-氯苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.24g，0.39mmol)溶于MeCN(3mL)中。将固体形式的K2CO3(0.081g，1.5当量)加入溶液中，然后加入4-甲氧基苯并噻唑(0.053mL，1.1当量)并回流3小时。当起始物料消耗掉后，加入水/乙酸乙酯(5mL/10mL)，用有机溶剂萃取产物。用NaCl溶液洗涤有机相，用无水MgSO4干燥并减压蒸馏，然后，通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/正己烷(1/2)纯化产物，制备标题化合物(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.2g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.13(m，2H)，2.91(m，2H)，
3.42(s，3H)，3.85(s，3H)，3.93(m，4H)，
4.0(m，1H)，5.27(d，1H)，6.57(d，2H)，
6.85(d，2H)，7.0(d，2H)，7.62(d，2H)，
7.68(m，3H)，7.81(m，3H)，8.0(s，1H)实施例68：(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸
将实施例61中制备的(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸甲酯(0.196g，0.27mmol)溶于THF/H2O(2mL/2mL)中，加入LiOH(0.057g，5当量)并回流12小时。然后，减压蒸馏反应液除去溶剂并用1N HCl处理。用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。用NaCl溶液洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏并真空干燥，制备标题化合物(2R)-2-[(2-(4-甲氧基苯基硫基)苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]-3-(4-(3-邻苯二甲酰亚氨基-1-丙基)氧基苯基)丙酸(0.15g，80％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ2.09(m，2H)，2.6(dd，1H)，
2.9(dd，1H)，3.87(s，3H)，3.95(m，4H)，
4.0(m，1H)，6.25(d，1H)，6.51(d，2H)，
6.87(d，2H)，7.12(d，2H)，7.55(m，5H)，
7.71(m，3H)，7.95(s，1H)实施例69：制备N-羟基-(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酰胺
将实施例18-7中制备的(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸(7.9g，0.018mol)溶于丙酮(100mL)中，并在室温下把该溶液加入到二苯基重氮甲烷(0.02摩尔)丙酮溶液中。在室温下搅拌反应液12小时，浓缩并用正己烷结晶，得到11.0g(100％)(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸二苯基甲酯。将(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)氨基]丁酸二苯基甲酯(1.0g，1.7mmol)溶于丙酮(3mL)中。向溶液中加入K2CO3(0.47g，2.0当量)和溴乙酸乙酯(0.204mL，1.1当量)并在50C下反应12小时。然后，减压蒸馏反应液除去溶剂并用水/乙酸乙酯萃取产物。用无水MgSO4处理有机相除去溶剂，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酸二苯基甲酯(1.14g，100％)。不进行进一步纯化，将该化合物溶于CH2Cl2(50mL)中。然后，加入TFA(1.29mL，10.0当量)和苯甲醚(0.55mL，3当量)并使溶液处于室温下2小时。然后，从溶液中除去溶剂，然后用正己烷处理溶液，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酸(1.0g)。将该产物溶于二氯甲烷(25mL)中并将溶液冷却至0℃。加入草酰氯(0.73mL，5当量)和催化量的DMF，并在室温下反应3小时。然后，减压蒸馏溶液除去溶剂并减压干燥，得到(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酰氯，然后将该酰氯溶于THF(20mL)中。将盐酸羟胺(1.16g，10当量)和NaHCO3(2.83g，12当量)溶于THF/H2O(20mL/20mL)中并冷却至0℃制备羟胺溶液。将如此制得的酰氯/THF溶液缓慢加入到该羟胺溶液中。1小时后，从反应液中除去溶剂。用乙酸乙酯(50mL)萃取产物，然后用H2O和0.1N HCl洗涤，并用MgSO4干燥制得1.23gN-羟基-(2R)-3-甲基-2-[(2-正己基硫基苯并噻唑-6-磺酰基)乙氧基羰基甲基氨基]丁酰胺。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ0.84(d，3H)，0.93(d，3H)，
1.37(m，6H)，1.52(m，6H)，1.86(m，2H)，
2.1(m，1H)，3.3(t，2H)，4.3(m，5H)，
2.09(m，2H)，2.6(dd，1H)，2.9(dd，1H)，
3.87(s，3H)，6.65(bs，1H)，7.97(m，2H)，
8.37(m，1H)，9.33(bs，1H)实施例70：体外对白明胶酶A(MMP-2)的抑制
本试验通过测定荧光物质(7-甲氧基香豆素-4-乙酰基-Pro-Leu-Gly)的荧光强度完成，其中(7-甲氧基香豆素-4-乙酰基-Pro-Leu-Gly)通过由白明胶酶A(Boehringer Manneheim Cat#1782916，来自人体纤维肉瘤细胞)切割一种荧光性合成肽底物((7-甲氧基香豆素-4-乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(2，4-二硝基苯基氨基)Ala-Ala-Arg-NH2制备(Sigma Chem.Co.，U.S.A.))。
通过将试验化合物、TNBC缓冲溶液(25mM Tris-HCl，pH7.5，0.1MNaCl，0.01％Brij-35，5mM CaCl2)、刚刚在酶反应之前用1mM APMA(氨基苯基乙酸汞)在37℃下活化30分钟的白明胶酶A(孔中的终浓度：4.17nM)和底物荧光性合成肽(孔中终浓度：9.15μM)置于96孔板中，然后在37C下反应30分钟完成使用荧光性合成肽的酶反应，使用分光荧光计(Fmax(分子装置))测量在328nm激发和393nm发射的荧光强度。由如下的方程式计算抑制率(％)：
Figure A0180087300871
其中，
A表示与抑制剂反应之前的荧光强度；
B表示与抑制剂反应之后的荧光强度；
C表示在不用抑制剂时反应之前的荧光强度；和
D表示在不用抑制剂时反应之后的荧光强度实施例71：体外对白明胶酶B(MMP-9)的抑制
按照与实施例70类似的方式测定对白明胶酶B(MMP-9)的体外抑制率，不同之处在于使用白明胶酶B(Boehringer ManneheimCat#1758896，来自人类血液)以及白明胶酶B的浓度(孔中的终浓度：2.715nM)和底物荧光性合成肽的浓度(孔中的终浓度：4.575μM)。实施例72：体外对胶原酶(MMP-1)的抑制
按照与实施例70类似的方式测定对胶原酶(MMP-1)的体外抑制率，不同之处在于使用胶原酶(AngioLab.Co.，Ltd)，以及胶原酶的浓度(孔中的终浓度：7.25nM)。
                                                      表1
序号 R1 R2 R4 R3 IC50(nM)MMP-2 IC50(nM)MMP-9 IC50(nM)MMP-1
  1     正戊基     CH3   H   CO2H   38.9   180.0
  2     正戊基     CH3   H   CONHOH   0.3   1.0     1600
  3     正己基     CH3   H   CO2H   100.0   1520.0
  4     正己基     CH3   H   CONHOH   0.5   3.0
  5     正戊基     CH3   苄基   CO2H   63.5   130.0
  6     正戊基     CH3   苄基   CONHOH   1.4   1.0
  7     环己基-CH2     CH3   H   CO2H   14.7   190.0
  8     环己基-CH2     CH3   H   CONHOH   0.5   3.0
  9     环己基-CH2     CH3   苄基   CO2H   23.6   110.0
  10   环己基-CH2     CH3   苄基 CONHOH     1.2     2.0
  11   正戊基     苄基   H  CONHOH     0.4     1.5   13896
  12   正戊基     苄基   苄基  CONHOH     2.3     2.6
  13   正己基     苄基   H  CONHOH     12     8.0   25640
  14   环己-CH2     苄基   H  CONHOH     1.2     9.0
  15   环己基-CH2     苄基   苄基  CONHOH     9.1     22.0
16 正戊基 CH3SCH2CH2 H CONHOH 0.3 0.6 3013
  17   正己基     CH3SCH2CH2   H  CONHOH     0.8     3.0
  18   正戊基     CH3SCH2CH2   苄基  CONHOH     4.3     3.8
  19   环己基-CH2     CH3SCH2CH2   H  CCNHOH     0.6     3.0
  20   正戊基     HO2CCH2CH2   H  CO2H     47.0     610.0
  21   正己基     HO2CCH2CH2   H  CO2H     76.2     800.0   330400
  22   正己基     HO2CCH2   H  CO2H     95.0     420.0   311430
  23   正戊基     异丁基   H  CONHOH     0.2     0.4   3380
 24   正己基     异丁基   H  CONHOH     0.4     2.0   7070
 25   正戊基     2-吲哚-CH2  H  CO2H     6.4     20.0   11909
 26   正己基     2-吲哚-CH2   H  CO2H     9.1     20.0
 27   正戊基     2-吲哚-CH2   H  CONHOH     1.5     2.7
 28   正己基     2-吲哚-CH2   H  CONHOH     3.0     6.0
 29   CH3     异丙基   H  CO2H     640.0     4800.0
 30   CH3     异丙基   H  CONHOH     5.0     34.0
  31     C2H5     异丙基 H  CO2H   210.0   7400.0
  32     C2H5     异丙基 H  CONHOH   1.3   16.0
  33     C2H5     异丙基 苄基  CO2H   1200.0   6280.0
  34     C2H5     异丙基 苄基  CONHOH   6.0   20.4
  35     正丙基     异丙基 H  CO2H   150.0   4100.0
  36     正丙基     异丙基 H  CONHOH   0.2   4.0
  37     正丙基     异丙基 苄基  CO2H   900.0   3180.0
  38     正丙基     异丙基 苄基  CONHOH   2.5   5.0
  39     正丁基     异丙基 H  CO2H   1.6   144.0   3819
 40     正丁基     异丙基 H CONHOH   0.3   0.2
 41     正丁基     异丙基 苄基 CO2H   270.0   700.0
 42     正丁基     异丙基 苄基 CONHOH   2.7   3.0
 43     正戊基     异丙基 H CO2H   16.0   189.0
 44     正戊基     异丙基 H CONHOH   0.2   0.5   2606
 45     正戊基     异丙基 苄基 CO2H   400.0   660.0
 46     正戊基     异丙基 苄基 CONHOH   3.8   3.5
 47     正己基     异丙基 H CO2H   15.0   178.0   172380
 48     正己基     异丙基 H CONHOH   0.6   3.1   2780
 49     正己基     异丙基 苄基 CO2H   385.0   1767.0
 50     正己基     异丙基 苄基 CONHOH   3.0   4.9
 51     正庚基     异丙基 H CO2H     5.0   496.0   12504
 52     正庚基     异丙基 H CONHOH     0.3   2.0   6303
 53     正庚基     异丙基 苄基 CO2H
 54     正庚基     异丙基 苄基 CONHOH
 55     正辛基     异丙基 H CO2H     9.0   764.0
 56     正辛基     异丙基 H CONHOH     0.5   3.0
 57     正辛基     异丙基 苄基 CO2H     780.0   5210.0
 58     正辛基     异丙基 苄基 CONHOH     28.0   77.0
 59     正十二烷基     异丙基 H CO2H     170.0   4210.0
 60     正十二烷基     异丙基 H CONHOH     17.0   77.0
 61     正十二烷基     异丙基 苄基 CO2H     23400.0   59600.0
 62     正十二烷基     异丙基 苄基 CONHOH     0.7   27.0
 63     环己基-CH2     异丙基 H CO2H     9.3   202.0
 64     环己基-CH2     异丙基 H CONHOH     0.046   0.24   4671
 65     环己基-CH2CH2CH2     异丙基 H CO2H     8.0   0.7
 66     环己基-CH2CH2CH2     异丙基 H CONHOH     0.7   5.8
 67     环戊基     异丙基 H CO2H     690.0   8250.0
 68     环戊基     异丙基 H CONHOH     1.4   5.0
 69     苄基     异丙基 H CO2H     90.0   99.0
 70     苄基     异丙基 H CONHOH     0.7   0.7
  71   对氯苄基   异丙基   H   CO2H   40.0   79.0
  72   对氯苄基   异丙基   H   CONHOH   0.2   0.6     2331
  73   对甲氧基苄基   异丙基   H   CO2H   36.0   420.0
  74   对甲氧基苄基   异丙基   H   CONHOH   0.8   0.2
  75   苯基丙基   异丙基   H   CO2H   1120.0   3190.0
  76   苯基丙基   异丙基   H   CONHOH   10.7   34.0
  77   苯基   异丙基   H   CO2H   410.0   1880.0
  78   苯基   异丙基   H   CONHOH   0.6   2.3
  79   对甲基苯基   异丙基   H   CO2H   250.0   1710.0
  80   对甲基苯基   异丙基   H   CONHOH   0.74   2.0
  81   对溴苯基   异丙基   H   CO2H   320.0   930.0
  82   对溴苯基   异丙基   H   CONHOH   5.3   28.0
  83   对氟苯基   异丙基   H   CO2H   1430.0   451.0
  84   对氟苯基   异丙基   H   CONHOH   8.7   23.0
  85   对甲氧基苯基   异丙基   H   CO2H   290.0   740.0
  86   对甲氧基苯基   异丙基   H   CONHOH   0.2   0.2     13432
  87   对正丁基苯基   异丙基   H   CO2H   120.0   660.0
  88   对正丁基苯基   异丙基   H   CONHOH   0.6   2.0
  89   正丁基   苄基   H   PO3H2   52200.0   4491610
  90   正己基   苄基   H   PO3H2   40140.0   289770
  91   环己基-CH2   苄基   H   PO3H2   20560.0   537500
Figure A0180087300901
                                           表2
序号 R1 R2 X n IC50(nM)MMP-2 IC50(nM)MMP-9
    1  正丁基   OH   S   1     1219     7535
    2  正丁基   NHOH   S   1     18.4     26.6
    3 正丁基   OH   S   3     651     3922
    4 正丁基 NHOH  S  3     7.0     20.0
    5 正丁基 OH  S  4     246     1364
    6 正丁基 NHOH  S  4     5.9     14.2
Figure A0180087300911
                             表3
序号 R1 R2 X   IC50(nM)MMP-2   IC50(nM)MMP-9
    1 正戊基     OH   S     1210     8050
    2 正戊基     NHOH   S     5.8     4.2
    3 正己基     OH   S     944     14100
    4 正己基     NHOH   S     5.6     1
Figure A0180087300912
                              表4
序号 R1 R2 R3 X IC50(nM)MMP-2  IC50(nM)MMP-9
    1 正戊基   H   OH   S     380     1290
    2 正戊基   H   NHOH   S     0.4     0.6
    3 正戊基   CH3   OH   S     37460     207257
    4 正戊基   CH3   NHOH   S     1000     2052
                                        表5
 序号 R1 R2 R3 n   IC50(nM)MMP-2   IC50(nM)MMP-9   IC50(nM)MMP-1
  1   (±)   正庚基     H  OH   2     119     1550
  2   (±)   正庚基     H  NHOH   2     3.4     39
  3   (±)   正庚基     H  OH   3     69     742
  4   (±)   正庚基     H  NHOH   3     1.63     6
  5   (±)   正庚基     HCCCH2-O-  OH   1     81     84
  6   (±)   正庚基     HCCCH2-O-  NHOH   1     3.63     2.74
  7   (R)   正庚基     HCCCH2-O-  OH   1     56     3072
  8   (R)   正庚基     HCCCH2-O-  NHOH   1     1.6     9.8
  9   (R)   正庚基     HCCHCH2-O-  OH   1     137     7915
  10   (R)   正庚基     HCCHCH2-O-  NHOH   1     1.2     8
  11   (R)   正庚基     苯基丙氧基  OH   1     704     28770
  12   (R)   正庚基     苄氧基 NHOH   1   6   87
  13   (R)   正庚基     苄氧基 OH   1   684   1430
  14   (R)   正庚基     苯基乙氧基 NHOH   1   23   134
  15   (R)   正庚基     苯基乙氧基 OH   1   508   2330
  16   (R)   正庚基     苯基丙氧基 NHOH   1   2   22
  17   (R)   正庚基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- OH   1   40   476
  18   (R)   正庚基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- NHOH   1   0.8   8
  19   (R)   正戊基     苯基丙氧基 OH   1   340   915
  20   (R)   正戊基     苯基丙氧基 NHOH   1   4.9   9.1
  21   (R)   正戊基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   OH   1     40   129
  22   (R)   正戊基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   NHOH   1     0.9   1.9
  23   (R)   正己基     HCCHCH2-O-   OH   1     101   536   1144.4
  24   (R)   正己基     HCCHCH2-O-   NHOH   1     1.5   5   27.6
  25   (R)   正己基     HCCCH2-O-   OH   1     62   462
  26   (R)   正己基     HCCCH2-O-   NHOH   1     6.4   9   45.8
  27   (R)   正己基     苯基丙氧基   OH   1     251   1495
  28   (R)   正己基     苯基丙氧基   NHOH   1     7.6   30   139.7
  29   (R)   正己基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   OH     40   223
  30   (R)   正己基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   NHOH     1.6   1.1   10.2
31 (R)   对氯苄基 邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- OH 193 332
32 (R)   对氯苄基 邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- NHOH 4.5 5.8
33 (R)   对甲氧基苄基 邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- OH 1057 5148
34 (R)   对甲氧基苄基 邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O- NHOH 3.2 7
  35   (R)   环戊基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   OH     1144   7956
  36   (R)   环戊基     邻苯二甲酰亚氨基-(CH2)3-O-   NHOH     4.7   23.5
                                        表6
   序号 R1 R2∶R3 R4 Y   IC50(nM)MMP-2 IC50(nM)MMP-9 IC50(nM)MMP-1
    1     正丁基-S-   CH3∶CH3     OH    S     483     1474
    2     正丁基-S-   CH3∶CH3     NHOH    S     0.4     0.4
    3     正己基-S-   CH3∶CH3     OH    S     172     795
    4     正己基-S-   CH3∶CH3     NHOH    S     0.3     0.4     150
    5     环己基CH2-S-   CH3∶CH3     OH    S     46     232
    6     环己基CH2-S-   CH3∶CH3     NHOH    S     0.7     1
    7     甲氧基   H∶H     OH    CH2     16100     13400
    8     C2H5-S-   H∶H     OH    CH2     1560     3030
    9     C2H5-S-   H∶H     NHOH    CH2     2.0     9.0
    10     正丁基-S-   H∶H     OH    CH2     120     1820
    11     正丁基-S-   H∶H     NHOH    CH2     13     0.7
    12     正己基-S   H∶H     OH    CH2     86     2270
    13     正己基-S-   H∶H     NHOH    CH2     1.8     2.8
    14     正庚基-S-   H∶H     OH    CH2     49     2250
    15     正庚基-S-   H∶H     NHOH    CH2     1.7     8.9
    16     正辛基-S-   H∶H     OH    CH2     53     1950
    17     正辛基-S-   H∶H     NHOH    CH2     3.6     21.8
    18     环己基CH2-S   H∶H     OH    CH2     31     680
    19     环己基CH2-S-   H∶H     NHOH    CH2     0.5     1.9
Figure A0180087300941
                                            表7
   序号 R1 X R3 n R4 IC50(nM)MMP-2  IC50(nM)MMP-9
    1     甲基   S     N-吗啉基   1   NHOH     8.8     17.2
    2     甲基   S     N-吗啉基   1   OH     1846     9790
    3     正己基   O     -CO2C2H5   2   NHOH     19.1     1.5
    4     正己基   O     -CO2C2H5   2   OH     1800     1118
    5     正己基   O     N-吗啉基   1   NHOH     14.0     4.4
    6     正己基   O     3-吡啶基   0   NHOH     6.3     1.9
    7     环己基甲基   S     肟基   1   OH     16.2     83.5
    8     正己基   O     苯基   0   NHOH     11.4
    9     甲基   S     OH   2   NHOH     7.4     13.1
    10     甲基   S     乙酰基   2   NHOH     4.8     6.7
    11     环己基甲基   S     1，3-二氧戊环-2-   1   OH     19.9     93.0
    12     正丙基   S     乙酰基   2   NHOH     1.6     2.0
    13     正丙基   S     OH   2   NHOH     1.5     2.2
    14     正己基   S     乙酰基   2   NHOH     0.9     0.7
    15     正己基   S     OH   2   NHOH     0.4     0.4
    16     环己基甲基   S     邻苯二甲酰亚氨基-1-   2   NHOH     7.4     11.6
    17     环己基甲基   S     琥珀酰亚氨基-1-   2   NHOH     1.8     2.7
    18     正丙基   S     -CO2H   2   NHOH     2.0     2.2
    19     正丙基   S     -CO2C2H5   2   NHOH     1.4     1.7
    20     甲基   S     -CO2H   2   NHOH     6.7     9.3
    21     甲基   S     -CO2C2H5   2   NHOH     2.7     3.3
    22     环己基甲基   S     -CO2H   3   NHOH     0.9     1.3
    23     环己基甲基   S     -CO2C2H5   3   NHOH     3.2     3.8
    24     环己基甲基   S     OH   2   NHOH     0.6     1.0
    25     环己基甲基   S     乙酰基   2   NHOH     1.6     2.2
  26     正己基   S     4-CO2H-苯基-   0   NHOH     0.5     0.2
  27     正己基   S     -CO2H   4   NHOH     0.2     0.2
  28     正己基   S     4-CH3CO2-苯基-   0   NHOH     20.0     15.3
  29     正己基   S     -CO2C2H5   4   NHOH     4.4     1.2
  30     环己基甲基   S     N-吗啉基   1   NHOH     1.2     1.8
  31     环己基甲基   S     3-吡啶基   1   NHOH     2.0     2.7
  32     环己基甲基   S     -CO2C2H5   0   NHOH     4.2     15.1
  33     正己基   S     N-吗啉基   1   NHOH     0.7     0.4
  34     正己基   S     3-吡啶基   0   NHOH     1.3     0.9
  35     正己基   S     -CO2-叔丁基   0   NHOH     3.2     1.6
  36     正己基   S     -CO2C2H5   2   NHOH     1.3     0.5
  37     正己基   S     -CO2C2H5   0   NHOH     2.1     1.5
  38     正己基   S     -CO2H   2   NHOH     0.4     0.2
如上清晰地描述并证明本发明提供了抑制MMP活性的新型的磺胺衍生物、其异构体及其药学可接受的盐，以及制备这些化合物的方法。由于本发明的磺胺衍生物在体外选择性地抑制MMP的活性，因此含有该磺胺衍生物作为活性组分的MMP抑制剂可以实际应用于由MMP的过表现及过活化所引起的疾病的预防和治疗。
尽管出于说明的目的公开了本发明的优选实施方案，但熟悉本领域的技术人员应当理解在不偏离本发明附带的权利要求中描述的范围和精神的情况下，可以进行各种改进、补充及替换。

Claims (8)

1.一种由如下的通式(I)表示的化合物、其异构体及其药学可接受的盐：
Figure A0180087300021
其中，
R1表示氢、C1-12烷基、碳环芳基-低级烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-低级烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基-低级烷基、C2-12低级链烯基、C2-12低级链炔基、碳环芳基、杂环芳基、杂环芳基-低级烷基、联芳基、卤代低级烷基、联芳基-低级烷基芳基烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、烷基或芳基(硫基、亚磺酰基或磺酰基)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、酰胺基低级烷基、(N-低级烷基-哌嗪或N-碳环或杂环芳基-低级烷基哌嗪)-低级烷基或(吗啉基、硫基吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低级烷基；
R2表示氢、低级烷基、碳环芳基-低级烷基、C1-4碳环芳基-低级烷基、C1-4杂环芳基-低级烷基、C1-5烷氧基苯基-低级烷基、C1-5链烯氧基苯基-低级烷基、C1-5链炔氧基苯基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、硫-低级烷基、烷基或芳基-(硫、亚磺酰基或磺酰基)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、羧基-低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基或酰胺基低级烷基；
R3表示氢或C1-6低级烷基；
R4表示氢、C1-12烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-低级烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基、(氧基、氨基或硫基)C3-7环烷基-低级烷基、碳环芳基、碳环芳基-低级烷基、杂环芳基、杂环芳基-低级烷基、联芳基、联芳基-低级烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基烷基、酰氧基-低级烷基、烷基或芳基-(硫、亚磺酰或磺酰)低级烷基、(氨基、一或二烷基氨基)低级烷基、酰胺基低级烷基、羧基低级烷基、(N-低级烷基-哌嗪、或N-碳环或杂环芳基哌嗪)-低级烷基或(吗啉基、硫基吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基或哌啶基)-低级烷基；
R5表示羟基、烷氧基、卤素、硫醇基、硫基烷氧基或羟胺基；
X1和X2表示N-R7(其中，R7为氢、C1-6低级烷基、芳基、杂芳基或芳烷基)、S或O。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3键合形成由如下的通式(I-1)表示的C3-6碳环或杂环：
Figure A0180087300031
其中，R1、R4、R5、X1和X2与上述通式(I)中的定义相同；
n为0-4的整数。
3.权利要求1的化合物，其中R2和R4键合形成由如下的通式(I-2)表示的C3-7碳环或杂环：
Figure A0180087300032
其中，
R1、R3、R4、R5、X1和X2与上述通式(I)中的定义相同；
n为0-4的整数。
4.权利要求1-3之一的化合物，其中该化合物抑制基质金属蛋白酶。
5.一种制备由通式(I)表示的化合物的方法，该方法包括：
(i)在碱的存在下，使磺酰卤(II)与化合物(III)在有机溶剂中反应，得到中间化合物(IV)；
(ii)在碱的存在下，使中间化合物(IV)与R4-L(L：活性离去基团)在有机溶剂中反应，得到中间化合物(V)；和
(iii)将中间化合物(V)水解成化合物(I，R5：OH)，或进一步缩合该化合物(I，R5：OH)制备化合物(I，R5：NHOH)；其中，
R1、R2、R3、R4、X1和X2与上述通式(I)中的定义相同；
R6为用作氨基酸保护基的取代基。
6.权利要求5的制备由通式(I)表示的化合物的方法，其中步骤(iii)中的水解在碱—氢氧化锂的存在下进行。
7.一种制备由通式(I)表示的化合物的方法，该方法包括：
(i)将化合物(VI)氯磺酰化得到化合物(VII)；
(ii)在碱的存在下，使化合物(VII)与氨基酸衍生物(III)在有机溶剂中反应，得到中间化合物(VIII)；和
(iii)在碱的存在下，在70-80℃下，将中间化合物(VIII)和R1-X2H一起在有机溶剂中加热，得到中间化合物(IV)；
(iv)在碱的存在下，使中间化合物(IV)与R4-L(L：活性离去基团)在有机溶剂中反应，得到中间化合物(V)；和
(v)将中间化合物(V)水解成化合物(I，R5：OH)，或进一步缩合该化合物(I，R5：OH)制备化合物(I，R5：NHOH)；
Figure A0180087300051
其中，
R1、R2、R3、R4、X1和X2与上述通式(I)中的定义相同；
R6为用作氨基酸保护基的取代基。
8.权利要求7的制备由通式(I)表示的化合物的方法，其中步骤(v)中的水解在碱—氢氧化锂的存在下进行。
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