SK12252002A3 - 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK12252002A3
SK12252002A3 SK1225-2002A SK12252002A SK12252002A3 SK 12252002 A3 SK12252002 A3 SK 12252002A3 SK 12252002 A SK12252002 A SK 12252002A SK 12252002 A3 SK12252002 A3 SK 12252002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
SK1225-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285571B6 (sk
Inventor
Gerhard Jaehne
Hans-Jochen Lang
Matthias Gossel
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK12252002A3 publication Critical patent/SK12252002A3/sk
Publication of SK285571B6 publication Critical patent/SK285571B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka polycyklických dihydrotiazolov ako aj ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Doterajší stav techniky
Tiazolidínové deriváty s anorektickým účinkom sa už v stave techniky opísali (rakúsky patent č. 365181).
Predkladaný vynález si kladie za úlohu poskytnúť k dispozícii ďalšie zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú terapeuticky využiteľnými anorektickými účinkami.
Podstata vynálezu
Preto sa predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R1 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylo2 vú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CON(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových. častí 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom jeden, viacero alebo všetky atómy vodíka v alkylových zvyškoch môže byť nahradených atómom fluóru, alebo jeden atóm vodíka môže byť nahradený hydroxyskupinou, skupinou OCOCH3, skupinou OCOH, O-CH2-fenylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2-fenyl) 2;
skupinu SO2NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlí.ka, skupinu SO2N (alkyl) 2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S-(CH2) n-fenylovú skupinu, S0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, SO-(CH2)n_ -fenylovú .skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S02-(CH2) n -fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylový zvyšok môže byť až dvojnásobne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou GF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCE3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou;
aminoskupinu, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu N(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu,
0-(CH2) „-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6,
1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu alebo 2- alebo 3-tienylovú skupinu, pričom fenylové, bifenylové, naftylové, pyridylové, furylové alebo tienylové kruhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou N(alkyl)2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou SC>2CH3, karboxylovou skupinou, C00-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylovú skupinu, pričom triazolylový kruh môže byť v polohe 1, 2 alebo 3 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylovú skupinu, pričom tetrazolylový kruh môže byť v polohe 1 alebo 2 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2)η-fenylovú skupinu, (CH2)n-tienylovú skupinu, (CH2)„-pyridylovú skupinu, (CH2)n-furylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka, CO- (CH2) „-fenylovú skupinu, CO- (CH2) „-tienylovú skupinu, CO- (CH2) „-pyridylovú skupinu, CO- (CH2) n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu N3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ((¾) n_fenylovú skupinu, (CH2) n-tienylovú skupinu, (CH2) n _pyridylovú skupinu, (CH2)n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, ä fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
skupinu OCOCH3, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu CONH2, skupinu CONHCH3 alebo skupinu CON(CH3)2;
R4 znamená skupinu (CH2)n-R5, kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
R5 znamená fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2alebo 3-tienylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu, 2-,
4- alebo 5-tiazolylovú skupinu, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu, 3- alebo 5-izoxazolylovú skupinu, 2- alebo 3-pyrolylovú skupinu, 2- alebo 3-pyridazi5 nylovú skupinu, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylovú skupinu, 2-pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazin-2-ylovú skupinu, 2- alebo
5-benzimidazolylovú skupinu, 2-benzotiazolylovú skupinu,
1,2,4-triazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylovú skupinu, tetrazol-5-ylovú skupinu, indol-3-ylovú skupinu, indol-5-ylovú skupinu alebo N-metylimidazol-2-, -4- alebo -5-ylovú skupinu,
R5 je substituovaný NH-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-SO2~fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou ' 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CF3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka aleboskupinou CONH2;
(CH2) n -S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-S02-NH-alkylovu skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2) m-SO2-N (alkyl) 2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2)m-SO2-N[=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať číslo 0 až 6; a
R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou Cľ3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, COO-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovéj časti 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CON(alkyl·)2 obsahujúcou v každej z aikylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovéj časti 3 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperid-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, . (CH2) n _fenylovou skupinou,
0- (CH2) η-fenylovou skupinou, S-(CH2) n-fenylovou skupinou alebo S02- (CH2)n-fenylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R1 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CON(alkyl)2 obsahujúcu v každej z aikylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu.2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, 0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom jeden atóm vodíka v aikylových zvyškoch môže byť nahradený hydroxyskupinou, skupinou OCOCH3, skupinou OCOH, O-CH2-fenylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2-fe7 nyl)2;
skupinu SO2NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu SO2N(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S-(CH2)n-fenylovú skupinu, S0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, SO-(CH2)n. -fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S02-(CH2) n _fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylový zvyšok môže byť až dvojnásobne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1' až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou;
aminoskupinu, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu N (alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 0-(CH2)„-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6,
1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu alebo 2- alebo 3-tienylovú skupinu, pričom fenylové, bifenylové, naftylové, pyridylové, furylové alebo tienylové kruhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou
N(alkyl)2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou SO2CH3, karboxylovou skupinou, C00-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylovú skupinu, pričom triazolylový kruh môže byť v polohe 1, 2 alebo 3 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylovú skupinu, pričom tetrazolylový kruh môže byť v polohe 1 alebo 2 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2) n_fehylovú skupinu, (CH2) n~tienylovú skupinu, (CH2) n-pyridylovú skupinu, (CH2) n-furylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka, CO- (CH2)n-fenylovú skupinu, CO-(CH2) η-tienylovú skupinu, CO-(CH2) n-pyridylovú skupinu, CO-(CH2)n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu N3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (CH2) n-fenylovú skupinu, (CH2) η-tienylovú skupinu, (CH2)n“Pyridylovú skupinu, (CH2)n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
skupinu OCOCH3, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu CONH2, skupinu CONHCH3 alebo skupinu CON(CH3)2;
R4 znamená skupinu (CH2)n-R5/ kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
R5 znamená fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu alebo 2- alebo 3-tienylovú skupinu; a
R5 je substituovaný NH-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-S02-fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou Cľ3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až. 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
(CH2)n -S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-S02-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2) m-SO2-N (alkyl) 2' obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2) m-SO2-N[=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať číslo 0 až 6; a
R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, COO-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v.cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CON(alkyl)2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2) n-fenylovou skupinou, O-(CH2)n-fenylovou skupinou, S-(CH2) n~fenylovou skupinou alebo SO2~ (CH2) n-fenylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R1 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti '1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, O-al11 kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu
SO2NH2, fenylovú skupinu, 0-(CH2) n _fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylové kryhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substi1 tuované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou alebo skupinou CONH2;
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2)n-fenylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-(CH2) n~fe~ nylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru,' kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, (CH2)n _fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu alebo skupinu CONH2;
R4 znamená skupinu (CH2)n-R5, kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
R5 znamená fenylovú skupinu alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu; a
R5 je substituovaný NH-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-S02-fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CF3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
(CH2) n-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-S02-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2)m-S02-N (alkyl) 2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2)m-SO2-N[=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať číslo 0 až 6; a
R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, aminoskupinou, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n-fenylovou skupinou, 0- (CH2)„-fenylovou skupinou alebo S02-(CH2)n~feriylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Predkladaný vynález sa vzťahuje aj na zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme ich racemátov, racemických zmesí a čistých enantiomérov, ako aj ich diastereoizomérov a ich zmesí.
Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny vo význame substituentov R1, R1 , R2, R3 a R5 môžu byť tak lineárne ako aj rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka svojej vyššej rozpustnosti vo vode oproti východiskovým resp. základným zlúčeninám obzvlášť vhodné na lekárske použitie. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodnými farmaceutický prijateľnými adičnými sólami zlúčenín podľa vynálezu s kyselinou sú soli anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová a kyselina sírová, ako aj soli organických kyselín, ako sú napr. kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová. Na lekárske účely sa v obzvlášť výhodnom prípade použije chloridová sol. Vhodnými farmaceutický prijateľnými bázickými sólami sú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú sodné soli a draselné soli, a soli kovov alkalických zemín, ako sú horečnaté soli a vápenaté soli.
Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom takisto spadajú do rámca predkladaného vynálezu ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na iné než terapeutické použitie, napr. použitie in vitro.
V rámci predkladaného vynálezu použitý výraz „fyziologicky funkčný derivát označuje ľubovoľný fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, napr. esI 1 ’ 1 ' ter, ktorý je pri podaní cicavcovi, ako napr. človeku, schopný (priamo či nepriamo) vytvoriť zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej účinný metabolit.
Medzi fyziologicky funkčné deriváty patria aj profarmaká zlúčenín podľa vynálezu. Tieto profarmaká sa môžu metabolizovať in vivo na zlúčeninu podľa vynálezu. Tieto profarmaká samotné môžu, ale nemusia byť účinné.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať aj v rôznych polymorfných formách, napr. ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podľa vynálezu spadajú do rámca vynálezu a predstavujú ďalšie uskutočnenie vynálezu.
V ďalšej časti opisu sa všetky odkazy na „zlúčeninu(y) všeobecného vzorca I vzťahujú na zlúčeninu(y) všeobecného vzorca, ako sa už opísali, práve tak ako na jej (ich) soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sa tu opisujú.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, závisí od radu faktorov, napr. od zvolenej konkrétnej zlúčeniny, zamýšľaného použitia, spôsobu .podania a klinického stavu pacienta. Vo všeobecnosti sa denná dávka pohybuje v rozsahu od 0,3 mg do 100 mg, typicky od 3 mg do 50 mg denne na kilogram telesnej hmotnosti, napr. 3 až 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napr. v rozsahu od'0,3 mg do 1,0 mg/kg, a môže sa vhodne podávať v podobe infúzie od 10 ng do 100 ng na kilogram za minútu. Infúzne roztoky vhodné na tento účel môžu obsahovať napr. od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg, na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napr. od 1 mg do 10 mg účinnej látky. Preto môžu ampule pre injekcie obsahovať napr. od 1 mg do 100 mg, a prípravky vo forme jednotkovej dávky použiteľné na orálne podávanie, ako napr. tablety či kapsule, môžu obsahovať od 1,0 mg do 1000 mg, typicky od 10 mg do 600 mg, účinnej látky. V prípade farmaceutický prijateľných solí sa uvedené hmotnostné údaje vzťahujú na hmotnosť dihydrotiazolových iónov, ktoré sa môžu z tejto soli uvoľniť. Na prevenciu alebo liečenie uvedených stavov sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako také, výhodne však spolu s prijateľným nosičom vo forme farmaceutickéj kompozície. Nosič musí byť prirodzene prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s inými zložkami kompozície a nie je zdraviu škodlivý pre pacienta. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina alebo oboje, a výhodne je formulovaný spolu so zlúčeninou v podobe jednotkovej dávky, napr. v podobe tablety, ktorá môže obsahovať od 0,05 % do 95 % hmotn. účinnej látky. Môžu sa použiť aj ďalšie farmaceutický účinné látky, vrátane ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť jednou zo známych farmaceutických metód, ktoré spočívajú v podstate v tom, že sa zložky zmiešajú s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú také kompozície, ktoré sú vhodné na orálne, rektálne, miestne, perorálne (napr. sublingválne) a parenterálne (napr. subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne) podávanie, hoci najvhodnejší spôsob podania v každom jednotlivom prípade závisí od charakteru a závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť, a od charakteru použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Do rámca predkladaného vynálezu spadajú prípravky vo forme dražé a:poťahované prípravky vo forme dražé. Výhodné sú prípravky odolné voči kyselinám a žalúdočným šťavám. Vhodné poťahy odolné voči žalúdočným šťavám zahŕňajú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, acetátftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické kompozície na orálne podávanie môžu byť v oddelených jednotkách, ako napr. v kapsulách, oblátkových kapsulách, cmúlacích tabletách či tabletách, ktoré obsahujú práve určité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I; ako prášok či granulát; ako roztok či suspenzia vo vodnej alebo inej než vodnej kvapaline; alebo ako emulzia typu olej vo vode alebo voda v oleji. Ako sa už uviedlo, tieto kompozície sa môžu pripravovať jedným z vhodných farmaceutických spôsobov, ktorý zahŕňa stupeň, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý sa môže skladať z jednej či viacerých prídavných zložiek) privedú do vzájomného kontaktu. Vo všeobecnosti sa tieto kompozície pripravia rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozdrveným tuhým nosičom, a následne sa, ak je to žiaduce, produkt tvaruje. Takto sa dá pripraviť napr. tableta, pričom sa prášok alebo granulát zlúčeniny stlačí alebo tvaruje prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Stlačené tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom zariadení pomocou tabletovania zlúčeniny vo voľne plynúcej forme, ako napr. prášku alebo granulátu, prípadne zmiešaných so spájadlom, s lubrikantom, inertným riedidlom a/alebo jedným (viacerými) povrchovo aktívnym/dispergačným činidlom. Tvarované tablety sa môžu pripravovať vo vhodnom zariadení pomocou tvarovania zlúčeniny v podobe prášku zvlhčeného inertným kvapalným riedidlom.
Farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na perorálne (sublingválne) podávanie, zahŕňajú cmúiacie tablety, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s ochuťovadlom, zvyčajne sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozície na parenterálne podávanie zahŕňajú najmä sterilné vodné prípravky so zlúčeninou všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou príjemcu. Tieto prípravky sa výhodne podávajú intravenózne, hoci sa môžu podávať aj subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne, vo forme injekcie. Tieto prípravky sa môžu výhodne pripraviť tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a získaný roztok sa sterilizuje a upraví tak, aby bol izotonický s krvou. Injikovateľné kompozície podlá vynálezu vo všeobecnosti obsahujú od 0,1 do 5 % hmotn. účinnej zlúčeniny.
Vhodnými farmaceutickými kompozíciami na rektálne podávanie sú najmä jednotlivé dávky vo forme čapíku. Tieto sa môžu pripraviť tak, že sa zmieša zlúčenina všeobecného vzorca I s jedným alebo viacerými zvyčajnými tuhými nosičmi, napr. kakaovým maslom, a vzniknutá zmes sa vloží do formy.
Vhodnými farmaceutickými kompozíciami na miestnu aplikáciu na kožu sú napr. masti, krémy, lotiony, pasty, spreje, aerosóly alebo oleje. Ako nosič sa môže použiť vazelína, lanolíh, polyetylénglykol, alkoholy a zmesi dvoch alebo viacerých z týchto látok. Koncentrácia účinnej látky je vo všeobecnosti od 0,1 do 15 % hmotn., kompozície, napr. od 0,5 do 2 %.
Možné je aj transdermálne podávanie. Vhodné farmaceutické kompozície na. transdermálne podávanie môžu byť v podobe jednotlivých náplastí, ktoré sú vhodné na dlhodobý tesný styk s pokožkou pacienta. Tieto náplasti vhodne obsahujú účinnú látku v prípadne pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú a/alebo dispergovanú v adhezíve alebo dispergovanú v polyméri. Vhodná koncentrácia účinnej látky je približne 1 % až 35 %, výhodne približne 3 % až 15 %. Ako najvýhodnejšia možnosť sa môže účinná látka uvoľňovať pomocou elektrotransportu alebo ionoforézy, ako sa napr. opisuje v publikácii Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986).
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú tak, že sa postupuje podlá nasledovnej reakčnej schémy:
v ktorom majú symboly R1 a R1 významy uvedené pre všeobecný vzorec I, prevedie pomocou brómu na zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom môže mať symbol R3 významy uvedené pre všeobecný vzorec I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa potom pomocou tioamidov všeobecného vzorca IV
S
H v ktorom má symbol R4 významy uvedené pre všeobecný vzorec I, prevedie na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde symbol R2 predstavuje práve atóm vodíka.
Tieto zlúčeniny sa môžu pomocou štandardných spôsobov previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde symbol R2 nadobúda významy uvedené pre všeobecný vzorec I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť aj vo forme soli s kyselinou. Ako anorganické kyseliny prichádzajú do úvahy napr. halogénvodíkové kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková a kyseI lina bromovodíková, ako aj kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfónová.
Ako organické kyseliny sa môžu uviesť napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina izetiónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, 1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón alebo 6-metyl-l,2,3-oxatiazin-4(3H)-ón-2,2-dioxid.
Uvedený spôsob prípravy sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca III prevedú pomocou tioamidov všeobecného vzorca IV v molárnom pomere od 1 : 1 do 1 : 1,5. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napr. v polárnych organických rozpúšťadlách, ako sú dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón, dioxán,. tetrahydrofurán, acetonitril, nitrometán alebo dietylénglykoldimetyléter. Ako obzvlášť výhodné rozpúšťadlá sa však ukázali metylester kyseliny octovej a etylester kyseliny octovej, alkoholy s krátkym reťazcom, ako sú metanol, etanol, propanol a izopropanol, ako aj nižšie dialkylketóny, ako napr. acetón, butan-2-ón alebo hexan-2-ón. Môžu sa použiť aj zmesi uvedených rozpúšťadiel; a rovnako sa môžu použiť aj zmesi uvedených rozpúšťadiel s rozpúšťadlami, ktoré samotné sú menej vhodné, ako napr. zmesi metanolu a ben20 zénu, etanolu a toluénu, metanolu a dietyléteru alebo terc-butylmetyléteru, etanolu a tetrachlórmetánu, acetónu a chloroformu, dichlórmetánu alebo 1,2-dichlóretánu, pričom sa vhodne vždy použije polárnejšie rozpúšťadlo v nadbytku. Reaktanty môžu byť v príslušnom reakčnom prostredí suspendované alebo rozpustené. V princípe sa môže reakcia uskutočniť aj bez rozpúšťadla, najmä vtedy, keď príslušný tioamid sa vyznačuje čo najnižšou teplotou topenia. Reakcia je len málo exotermická a môže sa uskutočňovať pri teplotách medzi 10 °C a 150 °C, výhodne medzi 30 °C a 100 ’C. Ako obzvlášť výhodné sa spravidla ukazuje teplotný rozsah medzi 50 °C a 90 °C.
Reakčný čas do značnej miery závisí od reakčnej teploty a pohybuje sa medzi 2 minútami a 3 dňami podľa toho, či sa reakcia uskutočňuje pri vyšších alebo nižších teplotách. Pri výhodnom teplotnom rozsahu sa reakčný čas vo všeobecnosti pohybuje medzi 5 minútami a 48 hodinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa v priebehu reakcie často vylučujú vo forme ťažko rozpustných adičných solí s kyselinami; za týmto účelom sa následne pridáva ešte vhodné zrážacie činidlo. Ako vhodné zrážacie činidlá sa používajú napr. uhľovodíky, ako benzén, toluén, cyklohexán alebo heptán, alebo tetrachlórmetán; ako obzvlášť vhodné sa ukazujú najmä alkylestery kyseliny octovej, ako etylester kyseliny octovej alebo n-butylester kyseliny octovej, alebo dialkylétery, ako dietyléter, diizcpropyléter, di-n-butyléter alebo terc-butylmetyléter. Ak po ukončení reakcie zostáva reakčný produkt v roztoku, soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa po prípadnom skoncentrovaní reakčného roztoku vyzrážajú pomocou uvedených zrážacích činidiel. Rozcok reakčnej zmesi sa môže takisto výhodne za miešania pridávať do jedného z uvedených zrážacích činidiel. Spracovanie reakčnej zmesi sa môže uskutočňovať aj tak, že sa reakčná zmes zalkalizuje pridaním organickej bázy, ako napr. trietylamínu alebo diizobutylamínu alebo amoniaku alebo morfolínu alebo piperidínu alebo 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu, a surový reakčný pro21 dukt sa po skoncentrovaní prečistí chromatografiou, napr. cez stĺpec silikagélu. Ako vhodné elučné činidlá sa javia napr. zmesi etylesteru kyseliny octovej s metanolom, zmesi dichlórmetánu s metanolom, zmesi toluénu s metanolom alebo etylesterom kyseliny octovej, alebo zmesi etylesteru kyseliny octovej s uhľovodíkmi, ako je heptán. Ak sa uskutoční prečistenie surového produktu takýmto spôsobom, môže sa z takto získanej voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I získať adičný produkt zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou tak, že sa báza rozpustí či suspenduje v organickom protickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol, alebo v organickom aprotickom rozpúšťadle, ako je etylester kyseliny octovej, dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, dioxán, tetrahydrofurán, acetón alebo butan-2-ón, a táto zmes sa následne podrobí reakcii s aspoň ekvimolárnym množstvom anorganickej kyseliny, ako napr. kyseliny chlorovodíkovej, rozpustenej v inertnom rozpúšťadle, ako napr. v dietyléteri alebo etanole, alebo sa táto nahradí inou z uvedených anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu rekryštalizovať z vhodného inertného rozpúšťadla, ako napr. acetónu, butan-2-ónu, acetonitrilu alebo nitrometánu. Obzvlášť výhodné je však vyzrážanie z rozpúšťadla, ako napr. dimetylformamidu, dimetylacetamidu, nitrometánu alebo acetonitrilu, výhodne z metanolu alebo etanolu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III s tioamidmi všeobecného vzorca IV sa môže uskutočniť aj tak, že sa k reakčnej zmesi pridá aspoň ekvimolárne množstvo bázy, ako napr. trietylamínu, a takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa následne prípadne prevedú na ich adičné produkty s kyselinou.
Adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinou sa môžu pôsobením bázy previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I (voľné bázy). Ako bázy prichádzajú do úvahy napr. roztoky anorganických hydroxidov, ako sú hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid bárnatý, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov, ako sú uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a amínov, ako sú trietylamín, diizopropylamín, dicyklohexylamín, piperidín, morfolín alebo metyldicyklohexylamín.
Tioamidy všeobecného vzorca IV sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu získať premenou zodpovedajúcich amidov karboxylovej kyseliny pomocou fosforpentasulfidu v pyridíne (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev., 61, 45 (1961)) alebo pomocou Lawessonovho činidla v toluéne, pyridíne alebo v hexametylfosfáttriamide (Scheibye, Pedersen a Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belges, 87, 229 (1978)), výhodne v zmesi tetrahydrofurán s l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1/í)-pyrimidinónom alebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónom. Hydroxyskupiny, aminoskupiny alebo ďalšie karbonylové funkčné skupiny sa pritom chránia vhodným spôsobom znovu odštiepitelnou ochrannou skupinou, ako napr. benzylovou skupinou, terc-butyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, prípadne prevedením na acetál, prípadne cyklický acetál. Vhodné spôsoby sú opísané napr. v publikácii Th. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Willey & Sons, New York 1991.
Tioamidy všeobecného vzorca IV sa môžu získať aj tak, že sa nitrily všeobecného vzorca VII
ΝΞΞΟ—R4 (VII) prevedú pomocou sírovodíka (Houben-Weyl IX, 762) alebo tioaceť amidu (E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Amer. Chem. Soc., 82, 2656 (1960)) alebo kyseliny O,O-dietylditiofosforečnej. Premena pomocou sírovodíka sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, premena pomocou tioacetamidu v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid s prídavkom kyseliny chlorovodíkovej, premena pomocou kyseliny O,O-dietylditiofosforečnej v rozpúšťadle, ako je etylester kyseliny octovej v kyslom prostredí, napr. HCI, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote .
Nasledovné príklady uskutočnenia vynálezu slúžia iba na objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby ho v nejakom smere obmedzovali. Namerané hodnoty teplôt tuhnutia, resp. topenia (t. t.) nie sú korigované a vo všeobecnosti závisia od rýchlosti zohrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabulka 1
Príklady:
Príklad R1; R1' R2 R3 R4 Soľ u 0 EH
1 6-C1; H H H (C6H4) -4-NH-SO2- (C6H4) -4-C1 - 116
2 6-C1; H H H (C6H4) -4- (NH-SO2-CH3) - 166
3 6-C1; H H H (C5H3) -3- (SO2-N=CH-N (CH3) 2- -4-C1 - 148
4 6-C1; H H H (C6H3) -3- (SO2-NH2) -4-C1 - 148
5 6-C1; H H H (CsH4)-4-(SO2-NH2) - 160
6 H; H H H (C6H4)-4-(SO2-NH2) HBr 250
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú priaznivým pôsobením na výmenu tukových látok a sú vhodné obzvlášť ako anorektiká. Tieto zlúčeniny sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s ďalšími anorekticky účinnými látkami. Tieto ďalšie anorekticky účinné látky sú uvedené napr. v „Roten Liste, kapitola 01,. pod hlavičkou Abmagerungsmittel/Appetitzugler (odtučňovacie prostriedky/prostriedky potláčajúce chuť k jedlu). Zlúčeniny sú vhodné na prevenciu, ako aj najmä na liečenie obezity. Zlúčeniny sú ďalej vhodné na prevenciu, ako aj najmä na liečenie diabetu typu II.
Účinnosť zlúčenín sa testovala nasledovným spôsobom:
Biologický testovací model
Skúška anorektického pôsobenia sa uskutočnila na samcoch či samiciach myší kmeňa NMRI. Po 24 hodinovom obmedzení potravy sa prostredníctvom pašerákovej sondy podal testovaný preparát. Zvieratá sa udržiavali oddelene a mali voľný prístup k pitnej vode. 30 minút po podaní preparátu sa zvieratám ponúklo kondenzované mlieko. Spotreba kondenzovaného mlieka sa sledovala v priebehu 3 hodín v polhodinových intervaloch a pozoroval sa celkový stav zvierat. Zistená spotreba mlieka sa porovnala so spotrebou mlieka u neliečených kontrolných zvierat.
Tabuľka 2
Anorektické pôsobenie stanovené ako zníženie kumulovanej spotreby mlieka u ošetrených zvierat v porovnaní s neošetrenými zvieratami
Zlúčenina/ príklad Orálna dávka (mg/kg) Počet zvierat/ kumulovaná spotreba mlieka u ošetrených zvierat (N/ml) Počet zvierat/ kumulovaná spotreba mlieka u neošetrených zvierat (N/ml) Zníženie kumulovanej spotreby mlieka v % kontroly
R1 (I)
Príklad 4 50 samičie zvieratá 5/0,82 samičie zvieratá 5/2,66 69
Príklad 5 50 samčie zvieratá 5/0,08 samčie zvieratá 5/1,54 95
Príklad 6 50 samčie zvieratá 5/1,26 samčie zvieratá 5/5,10' 76
Z uvedenej tabuľky sa dá vyčítať, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú velmi dobrým anorektickým pôsobením.
V ďalšej časti opisu sa detailnejšie opisujú príklady prípravy niektorých zlúčenín. Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať analogicky.
Príklad 1 (zlúčenina 1)
4-Chlór-N-[4-(6-chlór-3a-hydroxy-8, 8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d] -tiazol-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid
a) 2-Bróm-5-chlórindan-l-ón !
g (0,06 mol) 5-chlórindan-l-ónu sa pri teplote miestnosti za miešania rozpustilo v 120 ml ladovej kyseliny octovej. Potom sa po kvapkách pridalo 0,05 ml 48 % roztoku HBr vo vode a následne 3,074 ml (0,06 mol) brómu rozpusteného v 25 ml ladovej kyseliny octovej. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakcia ukončila (DC-kontrola) Roztok surového produktu sa za miešania pomaly prikvapkal do 300 ml ladovej vody. Vyzrážaný surový produkt sa izoloval a dôkladne sa premyl vodou. Vlhký zvyšok sa z filtra získal pomocou etylesteru kyseliny octovej a fázy filtrátu sa oddelili. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 120 ml horúceho n-heptánu, horúci roztok sa prefiltroval cez skladaný filter a potom sa roztok nechal pri teplote 0 °C kryštalizovať. Vykryštalizovaný produkt sa izoloval a vysušil sa vo vákuu.
Teplota topenia 94-96 °C.
b) 4-(4-Chlórbenzénsulfonylamino)tiobenzamid
0,26 g 4-chlór-4'-kyanobenzénsulfónamidu sa suspendovalo v 10 ml absolútneho etanolu, pridalo sa 0,15 ml dietylditiofosfátu a zmes sa miešala počas 8 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa pridala ďalšia porcia 0,15 ml dietylditiofosfátu a v miešaní pri teplote varu pod spätným chladičom sa pokračovalo počas ďalších 12 hodín. Vychladená reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal v dichlórmetáne, tuhý zvyšok sa izoloval, premyl sa dichlórmetánom a vysušil sa vo vákuu. Takto získaný 4-(4-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tio27 benzamid sa použil v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
c) 4-Chlór-N- [4 - (6-chlór-3a-hydroxy-8,8a-dihydro-3a/ŕ-indeno- [1,2-d] tiazol-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid
Pri teplote miestnosti sa v 5 ml suchého acetónu rozpustilo 0,15 g zlúčeniny z príkladu lb a 0,11 g zlúčeniny z príkladu la a následne sa zmes miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Pridalo sa 65 μΐ trietylamínu a v miešaní pri teplote miestnosti sa pokračovalo počas noci. Potom sa pridalo ďalších 20 μΐ trietylamínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas ďalšej noci. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylesteri kyseliny octovej, roztok sa premyl dvakrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentroval sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli so zmesou toluén/acetón 3 : 1. Získal sa 4-chlór-N- [4- (6-chlór-3a-hydroxy-8,8a-dihydro-3a/í-indeno [1,2-d] tiazol-2-yl) -fenyl]benzénsulfónamid s teplotou topenia 116 °C.
Príklad 2 (zlúčenina 6) [4- (6-Chlór-3a-hydroxy-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazol-2-yl)fenyl]benzénsulfónamid sa pripravil analogickým spôsobom z 2-bróm-5-chlórindan-l-ónu a 4-sulfamoyltiobenzamidu. Zlúčenina mala teplotu topenia 160 °C.
TF /2/5-zoo2-

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R1 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, CONH-alkýlovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 äž 6 atómov uhlíka, skupinu CON(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom jeden, viacero alebo všetky atómy vodíka v alkylových zvyškoch môže byť nahradených atómom fluóru, alebo jeden atóm vodíka môže byť nahradený hydroxyskupinou, skupinou' OCOCH3, skupinou OCOH, O-CÉ2-fenylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2-fenyl)2 ;
    skupinu SO2NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu l.až 6 atómov uhlíka, skupinu SO2N(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S-(CH2) n-fenylovú skupinu, S0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, SO-(CH2)n-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, SO2- (CH2) n _fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylový zvyšok môže byť až dvojnásobne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou;
    aminoskupinu, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu N(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 1 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu,
    0-(CH2) η-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6,
    1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu alebo 2- alebo 3-tienylovú skupinu, pričom fenylové, bifenylové, naftylové, pyridylové, furylové alebo tienylové kruhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou N (alkyl ) 2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou SO2CH3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylovú skupinu, pričom triazolylový kruh môže byť v polohe 1, 2 alebo 3 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylovú skupinu, pričom tetrazolylový kruh môže byť v polohe 1 alebo 2 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2) n-f enylovú skupinu, (CH2) n-tienylovú skupinu, (CH2) „-pyridylovú skupinu, (CH2) n-furylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovéj časti 3 až 6 atómov uhlíka, CO- (CH2) n_fenylovú skupinu, CO-(CH2) n-tienylovú skupinu, CO-(CH2) „-pyridylovú skupinu, CO-(CH2) „-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu N3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (CH2)„-fenylovú skupinu, (CH2)n-tienylovú skupinu, (CH2)„-pyridylovú skupinu, (CH2) n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    skupinu OCOCH3, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej· časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu CONH2, skupinu CONHCH3 alebo skupinu CON(CH3)2;
    R4 znamená skupinu (CH2)n*R5/ kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
    R5 znamená fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2alebo 3-tienylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu, 2-,
    4- alebo 5-tiazolylovú skupinu, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu, 3- alebo 5-izoxazolylovú skupinu, 2- alebo 3-pyrolylovú skupinu, 2- alebo 3-pyridazinylovú skupinu, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylovú skupinu, 2-pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazin-2-ylovú skupinu, 2- alebo
    5- benzimidazolylovú skupinu, 2-benzotiazolylovú skupinu,
    1,2,4-triazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylovú skupinu, tetrazol-5-ylovú skupinu, indol-3-ylovú skupinu, indol-5-ylovú skupinu alebo N-metylimidazol-2-, -4- alebo -5-ylovú skupinu, a
    R5 je substituovaný NH-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-SO2-fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CF3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
    (CH2) n-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (CH2) m—S02—NH2, (CH2) m-S02-NH-alkylovu skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2)m-SO2-N.(alkyl) 2 obsahujúcou v každej z aikylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2)m-SO2-N[=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať číslo 0 až 6; ä
    R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, SO-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, COO-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovéj časti 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CON(alkyl)2 obsahujúcou v každej z aikylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, CONH-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovéj časti 3 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperid-l-ylovou skupinou, pipérazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, (CH2) „-fenylovou skupinou, 0-(CH2)„-fenylovou skupinou, S-(CH2)„-fenylovou skupinou alebo S02-(CH2) „-fenylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
    R1 a R1 nezávisle jeden od druhého, znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyánoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, CONH-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CON(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 .atómov uhlíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom jeden atóm vodíka v alkylových zvyškoch môže byť nahradený hydroxyskupinou, skupinou OCOCH3, skupinou OCOH, O-CH2-fenylovou skupinou, aminoskupinou, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2-fenyl) 2;
    skupinu SO2NH2, S02NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu SO2N (alkyl) 2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, S-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S-(CH2) „-fenylovú skupinu, S0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, SO-(CH2)„-fenylovú skupinu, S02-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, S02-(CH2) „-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylový zvyšok môže byť až dvojnásobne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6-atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou;
    aminoskupinu, NH-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu N(alkyl)2 obsahujúcu v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, NH-acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 0- (CH2) n-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6,
    1- alebo 2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, 2- alebo 3-furylovú skupinu alebo 2- alebo 3-tienylovú skupinu, pričom fenylové, bifenylové, naftylové, pyridylové, furylové alebo tienylové kruhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou .obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou N(alkyl)2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou SO2CH3, karboxylovou skupinou, C00-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylovú skupinu, pričom triazolylový kruh môže byť v polohe 1, 2 alebo 3 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylovú skupinu, pričom tetrazolylový kruh môže byť v polohe 1 alebo 2 substituovaný metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2) η-fenylovú skupinu, (CH2) n_tienylovú skupinu, (CH2)n-pyridylovú skupinu, (CH2)n _furylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-cykloalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka, CO- (CH2) n-fenylovú skupinu, CO-(CH2) n-tienylovú skupinu, CO-(CH2) n _pyridylovú skupinu,
    CO- (CH2) n“furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu N3, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, (CH2)n_fenylovú skupinu, (CH2) „-tienylovú skupinu, (CH2) „-pyridylovú skupinu, (CH2)n-furylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    skupinu OCOCH3, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti .1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, skupinu CONH2, skupinu CONHCH3 alebo skupinu CON(CH3)2;
    R4 znamená skupinu (CH2)n-R5, kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
    R5 znamená fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 1- alebo
    2-naftylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu alebo
    2- alebo 3-tienylovú skupinu; a
    R5 je substituovaný NH-SC>2-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-SO2-fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CF3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
    (CH2) n-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, (CH2) ra-S02-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2)m-SO2-N (alkyl) 2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2) m-SO2-N [=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať číslo 0 až 6; a
    R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1· až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, COO-cykloalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, CONH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CON(alkyl)2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou, NH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2) n-fenylovou skupinou, O-(CH2)n-fenylovou skupinou, S-(CH2) n-fenylovou skupinou alebo S0237
    - (CH2) n_fenylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
    ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty. '
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, kde
    R1 a R1 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CONH2, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu SO2NH2, fenylovú skupinu, 0- (CH2) n-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 6, a fenylové kryhy môžu byť vždy jedenkrát až trikrát substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou OCF3, 0-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinou alebo skupinou C0NH2;, l '
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CH2) n_fenylovú skupinu, CO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, CO-(CH2) n-fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, (CH2) n~fenylovú skupinu, kde n môže znamenať číslo 0 až 5, a fenylová skupina môže byť až dvojnásobne substituovaná vždy atómom chlóru, atómom fluóru, kyanoskupinou, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyskupinou alebo O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka;
    COO-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu alebo skupinu CONH2;
    R4 znamená skupinu (CH2)n-R5, kde n môže znamenať číslo 0 až 6;
    R5 znamená fenylovú skupinu alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu; a
    R5 je substituovaný NH-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, NH-S02-fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CF3, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou CONH2;
    (CH2) n-S02-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde n môže znamenať číslo 1 až 6, skupinou (GH2)m-SO2.-NH2, (CH2) m-S02-NH-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou (CH2) m-SO2-N (alkyl) 2 obsahujúcou v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou (CH2) m-SO2-N [=CH-N-(CH3)2], kde m môže znamenať Číslo 0 až 6; a
    R5 môže byť navyše prípadne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, hydroxyskupinou, skupinou CF3, kyanoskupinou, skupinou OCF3, O-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, COO-alkylovou skupinou t
    obsahujúcou v alyklovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou CONH2, aminoskupinou, MH-CO-alkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n_fenylovou skupinou, 0-(CH2)n-fenylovou skupinou alebo SO2- (CH2) n-fenylovou skupinou, kde n môže znamenať číslo 0 až 3;
    ako aj ich fyziologicky prijatelné soli.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu, alebo viacero zlúčenín podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 a jednu alebo viacero anorekticky účinných látok.
  6. 6. Zlúčeniny podľa jedného, alebo viacerých z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo na prevenciu alebo liečenie obezity.
  7. 7. Zlúčeniny podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo na prevenciu alebo liečenie diabetu typu
    II.
  8. 8. .Zlúčeniny podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 v kombinácii s aspoň jednou anorekticky účinnou látkou na použitie ako liečivo na prevenciu alebo liečenie obezity.
  9. 9. Zlúčeniny podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 v kombinácii s aspoň jednou anorekticky účinnou látkou na použitie ako liečivo na prevenciu alebo liečenie diabetu typu II. .
  10. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho jednu alebo viacero zlúčenín podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša účinná látka s farmaceutický vhodným nosičom a táto zmes sa vloží do formy vhodnej na podávanie.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie obezity.
  12. 12. Použitie zlúčenín podía jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie diabetu typu II.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa podľa nasledovnej reakčnej schémy
    R4-C(S)-νη2 (IV) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorej majú symboly R1, R1 a R3 významy uvedené pre všeobecný vzorec I, pomocou brómu na zlúčeninu všeobecného vzorca Rl'a R3 významy uvedené pre zlúčenina všeobecného vzorca všeobecného vzorca IV, v ktorom všeobecný vzorec I, prevedie na
    III, v ktorom majú symboly Rl, všeobecný vzorec I, a že sa III potom pomocou tioamidov má symbol R4 významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
SK1225-2002A 2000-02-26 2001-02-13 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK285571B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10009311 2000-02-26
PCT/EP2001/001553 WO2001062747A1 (de) 2000-02-26 2001-02-13 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12252002A3 true SK12252002A3 (sk) 2003-03-04
SK285571B6 SK285571B6 (sk) 2007-04-05

Family

ID=7632679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1225-2002A SK285571B6 (sk) 2000-02-26 2001-02-13 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6352987B2 (sk)
EP (1) EP1261593B1 (sk)
JP (1) JP4950405B2 (sk)
KR (1) KR100763214B1 (sk)
CN (1) CN1173959C (sk)
AT (1) ATE248155T1 (sk)
AU (2) AU2001244136B2 (sk)
BR (1) BR0108631A (sk)
CA (1) CA2400704C (sk)
CZ (1) CZ301253B6 (sk)
DE (1) DE50100558D1 (sk)
DK (1) DK1261593T3 (sk)
EE (1) EE04963B1 (sk)
ES (1) ES2206412T3 (sk)
HK (1) HK1052515B (sk)
HR (1) HRP20020687B1 (sk)
HU (1) HU229137B1 (sk)
IL (1) IL151460A (sk)
MX (1) MXPA02007025A (sk)
NO (1) NO323400B1 (sk)
NZ (1) NZ520981A (sk)
PL (1) PL202763B1 (sk)
PT (1) PT1261593E (sk)
RS (1) RS49933B (sk)
RU (1) RU2263113C2 (sk)
SI (1) SI1261593T1 (sk)
SK (1) SK285571B6 (sk)
WO (1) WO2001062747A1 (sk)
ZA (1) ZA200206580B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7261482B2 (en) * 2004-01-21 2007-08-28 Silverbrook Research Pty Ltd Photofinishing system with slitting mechanism
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2640358A1 (de) 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE19831878C2 (de) * 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908533A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
CZ2001170A3 (cs) * 1999-07-03 2001-06-13 Aventis Pharma Gmbh Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
CZ20011111A3 (cs) * 1999-09-16 2001-07-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003531117A (ja) 2003-10-21
CA2400704C (en) 2008-11-04
RU2002125673A (ru) 2004-01-10
IL151460A (en) 2008-08-07
DK1261593T3 (da) 2003-12-01
NO323400B1 (no) 2007-04-23
BR0108631A (pt) 2002-12-03
NZ520981A (en) 2004-08-27
PL357195A1 (en) 2004-07-26
HK1052515B (zh) 2005-04-22
SI1261593T1 (en) 2004-02-29
RS49933B (sr) 2008-09-29
US6444669B1 (en) 2002-09-03
HK1052515A1 (en) 2003-09-19
EP1261593B1 (de) 2003-08-27
ATE248155T1 (de) 2003-09-15
HRP20020687A2 (en) 2004-12-31
PL202763B1 (pl) 2009-07-31
US6352987B2 (en) 2002-03-05
CN1173959C (zh) 2004-11-03
NO20023977L (no) 2002-10-18
DE50100558D1 (de) 2003-10-02
EP1261593A1 (de) 2002-12-04
ES2206412T3 (es) 2004-05-16
KR20020079897A (ko) 2002-10-19
EE200200467A (et) 2003-12-15
AU4413601A (en) 2001-09-03
MXPA02007025A (es) 2003-03-27
HUP0300304A2 (hu) 2003-06-28
CZ301253B6 (cs) 2009-12-23
AU2001244136B2 (en) 2005-04-14
CN1406234A (zh) 2003-03-26
SK285571B6 (sk) 2007-04-05
HUP0300304A3 (en) 2004-10-28
HU229137B1 (en) 2013-08-28
PT1261593E (pt) 2004-01-30
ZA200206580B (en) 2003-05-15
US20010039278A1 (en) 2001-11-08
RU2263113C2 (ru) 2005-10-27
WO2001062747A1 (de) 2001-08-30
NO20023977D0 (no) 2002-08-21
CZ20022861A3 (cs) 2002-11-13
CA2400704A1 (en) 2001-08-30
EE04963B1 (et) 2008-02-15
JP4950405B2 (ja) 2012-06-13
YU56402A (sh) 2005-11-28
HRP20020687B1 (en) 2011-01-31
KR100763214B1 (ko) 2007-10-08
US20020103231A1 (en) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12252002A3 (sk) 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
RU2261860C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
AU777569B2 (en) Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments
AU766295B2 (en) Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity
US6187801B1 (en) Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
RU2252219C2 (ru) Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150213