DE69732571T2 - Beta-sulfonyl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

Beta-sulfonyl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinaseinhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE69732571T2
DE69732571T2 DE69732571T DE69732571T DE69732571T2 DE 69732571 T2 DE69732571 T2 DE 69732571T2 DE 69732571 T DE69732571 T DE 69732571T DE 69732571 T DE69732571 T DE 69732571T DE 69732571 T2 DE69732571 T2 DE 69732571T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
propionamide
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69732571T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69732571D1 (de
Inventor
A. Martha WARPEHOSKI
E. Donald HARPER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co, Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of DE69732571D1 publication Critical patent/DE69732571D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69732571T2 publication Critical patent/DE69732571T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue β-Sulfonyl-Hydroxamsäuren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und das Verfahren ihrer Verwendung. Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren von Matrix-Metall-Proteinasen, die an Gewebezersetzung beteiligt sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ein Verlust der Integrität von Bindegewebe tritt bei vielen Krankheitsvorgängen auf, einschließlich Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Osteopenien wie z. B. Osteoporose, Tumormetastase (Invasion und Wachstum), Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulzeration, Hautulzeration, Magenulzeration, Entzündung, Asthma und anderer Krankheiten, die mit Bindegewebszersetzung zusammenhängen. Obwohl diese Krankheiten in der industrialisierten Welt weit verbreitet sind, gibt es keine Behandlung, die den auftretenden Gewebeschaden verhindert. Mehrere wissenschaftliche Nachweise deuten darauf hin, dass eine unkontrollierte Aktivität von Bindegewebs-Matrix-Metall-Proteinase (MMPs) für den Schaden verantwortlich ist, und folglich ist die Hemmung dieser Enzyme das Ziel therapeutischer Intervention geworden (s. Matrisian, L. M., Bases, Band 14, S. 445–463 (1992); Emonard, H. et al., Cellular and molecular Biology, Band 36, S. 131–153 (1990); Docherty, A. J. P. et al., Annals of the Rheumatic, Band 49, S. 469–479 (1990)).
  • Hydroxamsäurederivate sind eine Klasse bekannter therapeutisch wirksamer MMPs-Inhibitoren, und es gibt im Fachgebiet zahlreiche Referenzen, die eine Vielzahl von Hydroxamsäurederivaten offenbaren. Zum Beispiel offenbart die Europäische Patentveröffentlichung 0,606,046 A1 Arylsulfonamidosubstituierte Hydroxamsäuren, die als Matrix-Metall-Proteinase-Inhibitoren nützlich sind. Die Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 95/35275 und WO 95/35276 offenbaren Sulfonamid-Hydroxamsäure- und Carbonsäurederivate, die als Matrix-Metall-Proteinase-Inhibitoren nützlich sind. Alle diese Referenzen beziehen sich auf Sulfonamid-Hydroxamsäuren. Die Verbindungen dieser Erfindung sind neu und unterscheiden sich von allen anderen Sulfonamid-Hydroxamsäuren darin, dass das herkömmliche Stickstoffatom durch ein Kohlenstoffatom ersetzt wird. Die Erfindung stellt Sulfonyl-Hydroxamsäurederivate bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen verschiedene Enzyme aus der Matrix-Metallo-Proteinase-Familie, hauptsächlich Stromelysin und Gelatinase, und sind daher nützlich zur Behandlung von Matrix-Metallo-Endoproteinase-Krankheiten, wie z. B. Osteoporose, Tumormetastase, -invasion und -wachstum, Periodontitis, Gingivitis, Hornhaut-Epidermis-Ulzeration, Magenulzeration, Entzündung und anderen Krankheiten, die mit Bindegewebsabbau zusammenhängen.
  • INFORMATIONSOFFENBARUNG
  • Die folgenden Referenzen offenbaren Sulfonyl-Hydroxamsäurederivate.
  • Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/09841 offenbart Hydroxamsäureverbindungen, die als Inhibitoren von TNF und Matrix-Metall-Proteinasen nützlich sind.
  • Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/20047 offenbart Hydroxamsäureverbindungen, die als Inhibitoren der Produktion von Tumornekrose-Faktor und Matrix-Metall-Proteinasen nützlich sind.
  • Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 90/05719 offenbart Hydroxamsäureverbindungen, die bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, die Gewebeabbau beinhalten, und/oder bei der Förderung der Wundheilung.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen in diesen Referenzen haben eine obligatorische Peptid-Hauptkette. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den oben genannten Referenzen darin, dass sie keine Peptid-Hauptkette haben. Die folgenden Referenzen sind nachveröffentlichte Dokumente und daher unter Art. 54(3) EPC nur für die Neuheit in Erwägung zu ziehen.
  • EP-0,780,386-A1 beschreibt Verbindungen mit der folgenden Formel M
    Figure 00030001
    und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon, die Matrix-Metall-Proteasen, insbesondere interstitielle Collagenasen, hemmen und daher nützlich sind bei der Behandlung von Säugetieren mit Krankheitszuständen, die durch die Hemmung solcher Matrix-Metallo-Proteasen gebessert werden.
  • WO9805635-A1 betrifft Hydroxam- und Carbonsäurederivate, und deren Verwendung in der Medizin, mit der Formel (I): B-X-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-CONHOH und (Ia): B-5(O)1·2-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COOR2.
  • W09749679-A1 betrifft Aryl(sulfid, sulfoxid, sulfon)-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Matrix-Metallo-Proteinase-Inhibitoren, die sie als Wirkstoff enthalten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen mit der Formel I bereit
    Figure 00040001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R1 folgendes ist:
    a) -(CH2)h-Aryl,
    b) -(CH2)h-Aryl, substituiert mit C1-4-Alkoxy-CF3,
    R2 ist:
    a) C1-12-Alkyl, substituiert mit ein bis drei Halo, -CN, -NO2 oder -CF3, -N(R3)2, -SR3 oder OH,
    b) -(CH2)h-Aryl, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -CF3 -OH, -CN, -SO2(C1-4-Alkoxy) oder -NC (=O)R3,
    c) -(CH2)h-Q.
    d) -(CH2)h-Q, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halo oder Phenyl,
    e) -(CH2)i-X-R4, wahlweise kann die -(CH2)i-Kette substituiert sein mit C1-4-Alkyl oder Phenyl, die wiederum substituiert sein können mit ein bis drei Halo oder C1-4-Alkyl, oder
    f ) -(CH2)iCHR5R6;
    R3 ist
    a) H,
    b) C1-4-Alkyl,
    c) -(CH2)h-Phenyl oder
    d) -(CH2)h-Phenyl, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halo;
    X ist
    a) -O-,
    b) -S(O)j-,
    c ) -NR7-,
    d) -S(=O)2NR8- oder
    e) -C(=O)-,
    R4 ist
    a) H,
    b) C1-4-Alkyl,
    c) -(CH2)h-Phenyl,
    d) -(CH2)h-Phenyl, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halo, -NO2 oder -CN oder
    e) -(CH2)h-het;
    R5 ist
    a) C1-4-Alkyl oder
    b) -C(=O)R3;
    R6 ist
    a) -C(=O)R3 oder
    b) -(CH2)hC(=O)R3;
    R7 ist
    a) H,
    b) C1-4-Alkyl,
    c) -(CH2)h-Phenyl,
    d) -(CH2)h-Phenyl, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halo,
    e) -C(=O)-R3,
    f) -S(=O)2R3 oder
    g) -C (=O)OR3;
    R8 ist
    a) C1-4-Alkyl,
    b) -(CH2)h-Phenyl oder
    c) -(CH2)h-Phenyl, substituiert mit ein bis drei C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Halo;
    Aryl ist ein monocarbocyclischer oder bicarbocyclischer aromatischer Anteil; het ist ein 5- bis 10-gliedriger ungesättigter heterocyclischer Anteil mit ein bis drei Atomen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
    Q ist ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter heterocyclischer Anteil mit ein bis zwei Atomen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
    h ist 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, unter der Voraussetzung, dass h und I nicht 0 sind, für die Bedeutungen c) und e) von R2 oben; i ist 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und
    j ist 0, 1 oder 2.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen verschiedene Enzyme aus der Matrix-Metall-Proteinase-Familie, hauptsächlich Stromelysine, und sind daher nützlich zur Behandlung von Matrix-Metallo-Endoproteinase-Krankheiten.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Für den Zweck der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffgehalt verschiedener Kohlenwasserstoff enthaltender Anteile gekennzeichnet durch ein Präfix, das die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen im Anteil anzeigt, d. h. das Präfix Ci-j bestimmt die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich zur ganzen Zahl "j" vorhanden sind. Somit bezeichnet C1-4-Alkyl Alkyl mit ein bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen davon.
  • Die Begriffe "C1-4-Alkyl", "C4-8-Alkyl", "C1-12-Alkyl" und "C1-18-Alkyl" bezeichnen eine Alkylgruppe mit ein bis vier, vier bis acht, ein bis zwölf bzw. ein bis achtzehn Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und deren isomere Formen davon, vorzugsweise eine Alkylgruppe von R1 mit vier bis acht Kohlenstoffatomen und eine Alkylgruppe von R2 mit ein bis acht Kohlenstoffatomen.
  • Die Begriffe "C1-4-Alkenyl" und "C4-8-Alkenyl" beziehen sich auf mindestens eine Doppelbindungs-Alkenylgruppe mit jeweils zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Heptdienyl, Octenyl, Octadienyl, Octatrienyl, Nonenyl, Undecenyl, Dodecenyl und deren isomere Formen davon.
  • Der Begriff "C2-12-Alkinyl" bezeichnet mindestens eine Dreifachbindungs-Alkinylgruppe mit zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Octadinyl, Octatrinyl, Noninyl, Nondinyl und deren isomere Formen davon, vorzugsweise eine Alkinylgruppe von R1 mit vier bis acht Kohlenstoffatomen und eine Alkenylgruppe von R2 mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "C3-8-Cycloalkyl" bezeichnet ein Cycloalkyl mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und deren isomere Formen davon, vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "C3-8-Cycloalkenyl" bezeichnet ein Cycloalkenyl mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und deren isomere Formen davon, vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe mit fünf bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • Die Begriffe "C1-4-Alkoxy", "C1-6-Alkoxy" und "C1-8-Alkoxy" bezeichnen eine Alkylgruppe mit eins bis vier, eins bis sechs bzw. eins bis acht Kohlenstoffatomen, gebunden an ein Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy und deren isomere Formen davon.
  • Der Begriff "Aryl" bezeichnet einen monocarbocyclischen oder bicarbocyclischen aromatischen Anteil, wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl. Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Phenyl substituiert mit C1-4-Alkoxy, -CF3.
  • Der Begriff "het" bezeichnet einen 5- bis 10-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Anteil mit einem oder mehreren Atomen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wie z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5- Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazol, 4-Isothiazol, 5-Isothiazol, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2- Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, Benzoisothiazol, Benzoisoxazol, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, 4-Isopyrrolyl, 5-Isopyrrolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl, vorzugsweise Pyridyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl oder Indolyl. Jeder dieser Anteile kann, je nach Erfordernis, mit einem oder zwei C1-4-Alkyl, -NO2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert werden.
  • Der Begriff "Q" bezeichnet einen 5- bis 10-gesättigten heterocyclischen Anteil mit ein bis zwei Atomen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wie z. B. Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, Piperazinyl, Morpholino, 3-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, Dioxolan, Imidazolidin, [1,3]-Oxathiolan, [1,3]-Oxazolidin, vorzugsweise Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino oder 4-Thiomorpholinyl.
  • Der Begriff "Halo" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, soweit angebracht, gemäß herkömmlichen Verfahren in ihre Salze umgewandelt werden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf Säureadditionssalze, die zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung nützlich sind und Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Zitronensäure, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen einschließen. Diese Salze können in hydratisierter Form vorliegen. Einige der Verbindungen dieser Erfindung können Metallsalze bilden, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, und diese sind in den Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" eingeschlossen.
  • Die Verbindungen mit der Formel I dieser Erfindung enthalten ein chirales Zentrum an der α-Position von Hydroxamsäuren; als solche existieren zwei Enantiomere oder eine racemische Mischung aus beiden. Diese Erfindung bezieht sich auf beide Enantiomere sowie auf Mischungen, die beide Isomere enthalten. Zusätzlich können, je nach den Substituenten, weitere chirale Zentren und andere Isomere Formen in jeder der R2-Gruppen vorhanden sein, und diese Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Formen in dieser Gruppe.
  • R1 ist vorzugsweise Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-n-Butyloxyphenyl, Benzyl, 4-Phenylbenzyl und 4-Ethoxybenzyl. Mehr bevorzugt ist R1 Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl und 4-Ethoxybenzyl.
  • R2 ist vorzugsweise 2-Cyanoethyl, 2-Bromethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Phenylaminomethyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Ethoxybenzyl, 1-Methylcarbonylmethyl, 2-Phenylcarbonylethyl, Isopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 1,1-Ethoxycarbonylmethyl, 2,2-Ethoxycarbonylethyl, 1,2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylpropyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 1-Ethoxycarbonylmethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylmethyl, Pyridylcarbonylmethyl, Piperidinylmethyl, Piperazinylmethyl, Morpholinomethyl, Morpholinoethyl, Morpholinopropyl, Thiomorpholinomethyl, Thiomorpholinopropyl, 4-Methoxybenzensulfonylmethyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl) aminopropyl, 3-Hydroxy, Amino, 3-Phenoxypropyl, 2-Phenylethyloxy, (4-Butoxybenzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1,5, 5-trimethylhydantoin), Methyl-3-(1-butyl-5,5-dimethylhydantoin), (4-Methaxybenzensulfonyl)methyl, (4-Chlorbenzensulfonyl)-methyl, (4-Brombenzensulfonyl)methyl, (n-Butylsulfonyl)methyl, (n-Octylsulfonyl)methyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-Methylbenzensulfonyl)methyl, (Benzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1-methylhydantoin), Methyl-3-(1-butylhydantoin) und Methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin). Mehr bevorzugt ist R2 (4- Methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-Chlorbenzensulfonyl)methyl, (4-Brombenzensulfonyl)methyl, (n-Butylsulfonyl)methyl, (n-Octylsulfonyl)methyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-Methylbenzensulfonyl)methyl, (Benzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1-methylhydantoin), Methyl-3-(1-butylhydantoin) und Methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin).
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind wie folgt: (1) N-Hydroxy-2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (6) (N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-4-pentenamid,
    (7) N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (8) N-Hydroxy-2-[methoxy-3-(1-methylhydantoin])-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (9) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (10) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (11) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (12) (+)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (13) (-)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (14) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (15) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (16) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (17) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid,
    (18) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (19) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid,
    (20) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4- methoxybenzensulfonyl)-propionamid oder
    (21) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)1-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können gemäß dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In Schema I sind R1 und R2 die Gruppen wie oben definiert. Substituierte Malonatester 2 werden entweder im Handel erworben oder können durch Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, problemlos aus der Struktur 1 hergestellt werden. Zum Beispiel liefert die Reaktion eines Enolats mit der Struktur 1, hergestellt durch eine geeignete Base in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem Alkylierungsmittel R2-I (I ist Brom, Chlor, Tosylat, Mesylat, Epoxide usw.) die gewünschten substituierten Malonatester 2. Siehe: Organic Synthesis, Band 1 S. 250 (1954); Organic Synthesis, Band 3, S. 495 (1955). Verbindung 2 wird zur einsäurigen Verbindung 3 hydrolysiert, durch Reaktion mit einem Äquivalent einer geeigneten Base, wie z. B. Alkalihydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 30°C. In Gegenwart von Formaldehyd und Piperidin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, Ethanol, Dioxan, bei Rückfluss-Temperaturen, wird die Verbindung 3 in Acrylsäureester 4 umgewandelt. In vielen Fällen sind Acrylsäureester 4 im Handel erhältlich. Ein Thiol (H-SR1) wird bei Raumtemperatur zum Acrylsäureester 4 hinzugefügt, um in Gegenwart von entweder einer katalytischen Menge von Alkoholat in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einer tertiären Aminbase in Chloroform Sulfidester 5 zu ergeben. Die resultierenden Sulfide 5 werden leicht zu Sulfonen 6 oxidiert, durch ein Oxidationsmittel wie z. B. meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, oder durch Verwendung von Wasserstoffperoxid in Essigsäure als Lösungsmittel. Die Ester können durch Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, hydrolysiert werden, wie z.B. Verwendung von 6 N HCl und Erhitzen unter Rückfluss für 10 bis 20 Stunden oder unter Verwendung von Iodtrimethylsilan in Chloroform, um freie Säuren 7 zu liefern. Die Kopplung von Säuren 7 mit Hydroxylammoniumchloriden, um Hydroxamate 9 zu bilden, kann über mehrere Wege erzielt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Zum Beispiel können die Säuren 7 durch Chlorethylformiat in trockenem THF oder einem ähnlichen kompatiblen Lösungsmittel aktiviert werden, oder durch ein Carbodiimid-Kondensationsmittel, wie z. B. EDC, mit oder ohne HOBT, in DMF und Methylenchlorid. Ein tertiäres Amin ist in beiden Situationen erforderlich. Die anschließende Reaktion von aktiviertem 7 mit Hydroxylamin liefert die gewünschten Hydroxamsäurederivate. Alternativ können die Säuren 7, unter Verwendung derselben Reagenzien wie oben beschrieben, mit Benzyl-geschütztem Hydroxylammoniumchlorid kondensiert werden, um die geschützten Hydroxamate 8 zu ergeben. Die Verbindungen 8 sind oft leichter zu reinigen und können durch einen Palladiumkatalysator in alkoholischen Lösungsmitteln leicht hydrogenolytisch in die freien Hydroxamate 9 gespalten werden. Andere geschützte Hydroxylamine, wie z. B. tert-Butyl-Hydroxylamin, können ebenfalls verwendet werden, und das freie Hydroxamat kann gewonnen werden, indem es mit Trifluoressigsäure behandelt wird.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung ist die Verwendung von kommerziell erhältlichen Acrylsäuren 10 wie in Schema II dargestellt. Die Behandlung von Acrylsäuren mit Thiolen ergibt die Verbindungen 11. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Erhitzen eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, unter Rückfluss, mit Piperidin als einem Katalysator. Siehe: Armelen, Band 564, S. 73–78 (1949). Eine Abwandlung dieses Verfahrens ist im Schema III dargestellt, in dem α-Brommethylacrylsäuren 12 mit zwei Mol von Thiolen zur Reaktion gebracht werden, um bis-Sulfide 13 zu ergeben. Die Oxidation der resultierenden Sulfide mit meta-Chlorperbenzoesäure oder mit überschüssigem Wasserstoffperoxid ergibt die Verbindung 7 in Schema II bzw. die Verbindung 14 in Schema III. Die restlichen synthetischen Schritte, die zu den Produkten 9 und 15 führen, sind den Verfahren ähnlich, die in Schema I angeführt sind.
  • Die Schemata IV, V und VI stellen Verfahren dar, die speziell für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel I angepasst wurden, worin die R2-Gruppe Heteroatome enthält. In Schema IV ist der Substituent R4 wie zuvor definiert. Die Gruppe I in der Struktur 16 ist Brom, Chlor, Tosylat, Mesylat oder Epoxide und kann durch einen Stoff R4-X-H ersetzt werden gemäß Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind (X kann O, NR7, S usw. sein). Die restlichen synthetischen Schritte, die zur Verbindung 18 führen, sind den Verfahren ähnlich, die in Schema I angeführt sind.
  • In Schema V kann ein geeignet geschütztes Cystein (P in Struktur 19 ist eine Schutzgruppe) in das entsprechende Thiol 20 umgewandelt werden. Nach dem Entfernen der Schutzgruppe kann eine R4-Gruppe (wie zuvor definiert) in das Stickstoffatom eingeführt werden, wie in der Struktur 23 gezeigt. Das in Schema V dargestellte Verfahren wird detaillierter in Synthesis Communication, Band 16, Nr. 5, S. 565 (1986) behandelt. Dieses Verfahren kann sowohl für das Racemat als auch für ein einzelnes Enantiomer durchgeführt werden. Gemäß den allgemeinen Verfahren wie oben beschrieben, aber von enantiomerisch angereicherten Isomeren ausgehend, kann das gewünschte einzelne Enantiomer, entweder R oder S, gewonnen werden.
  • In Schema VI wird die Struktur 12 zunächst mit einem Äquivalent von Thiol oder Sulfinat zur Reaktion gebracht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluen, in Abwesenheit oder Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Triethylamin, bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss, um 25 bzw. 26 zu ergeben. Die Umwandlung von 25 in 26 wird mit einem Oxidans, wie z. B. meta-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei 0°C. Die Intermediatverbindung 26 wird mit dem Anion oder der korrespondierenden Säure von W zur Reaktion gebracht (worin W eine Gruppe ist, die über ein Heteroatom gebunden wird, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel), in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluen oder Dimethylformamid, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Basekatalysators, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Triethylamin, vorzugsweise unter Rückfluss, um die Intermediatverbindung 7 zu ergeben, in der die R2-Gruppe -CH2XR4, -CH2-het oder -CH2-Q sein kann. Die restlichen synthetischen Schritte, die zu den endgültigen Hydroxamsäureprodukten 9 führen, sind den Verfahren, die in Schema I angeführt sind, ähnlich.
  • Zusätzlich zu den Schemata IV, V und VI können die Verbindungen mit der Formel I, worin die R2-Gruppe Heteroatome enthält, auch gemäß Schema II hergestellt werden, durch Verwendung der Struktur 12. In diesem Verfahren wird α-Brommethylacrylsäure 12 mit einem Äquivalent von Anion oder Konjugat-Säure von W zur Reaktion gebracht, um Acrylsäuren 10 zu ergeben, in denen die R2-Gruppe -CH2-W sein kann (worin W wie oben definiert ist). Die restlichen synthetischen Schritte, die zu den endgültigen Hydroxamprodukten 9 führen, sind den Verfahren ähnlich, die in Schema II angeführt sind. Wenn W ein Thiol oder Thiolat ist, kann der in R2 enthaltene Schwefel zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden, um z. B. asymmetrische bis-Sulfonylhydroxamate zu liefern.
  • Die Chemie in den Schemata I, II, IV und VI verläuft durch achirale oder racemische Intermediate, und reine Enantiomere der Endprodukte können gewonnen werden durch Spaltung der Intermediate 5–9 oder 11 durch chirale Chromatographie oder klassische Derivatisierungsverfahren, wie z. B. Bildung chiraler Salze der Intermediatverbindung 7.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können hergestellt werden durch Kombination der Verbindungen mit der Formel I dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und wahlweise mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Bindemitteln unter Anwendung herkömmlicher und Standardverfahren. Zusammensetzungen der festen Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Suppositorien ein. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, Lösungsvermittler, Schmierstoff, Suspendiermittel, Bindemittel, Tabletten-Desintegrationsmittel und Verkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose-Materialien, Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter u. Ä. ein. Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Zum Beispiel können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung bereitgestellt werden, die in Wasser, Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykolsystemen aufgelöst sind, wahlweise herkömmliche Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthaltend.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Verwenden herkömmlicher Verfahren bereitgestellt. Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheits-Dosierform vor, die eine wirksame Menge des Wirkstoffs enthält, d. h. der Verbindungen mit der Formel I gemäß dieser Erfindung.
  • Die Menge des Wirkstoffs, d. h. der Verbindungen mit der Formel I gemäß dieser Erfindung; in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheits-Dosierform davon kann stark variiert oder angepasst werden, je nach dem speziellen Anwendungsverfahren, der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung und der gewünschten Konzentration. Im Allgemeinen wird die Menge des Wirkstoffs zwischen 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegen.
  • In der therapeutischen Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an Krankheiten leidet, die Bindegewebsabbau mit sich bringen, oder dafür anfällig ist, oder bei der Hemmung verschiedener Enzyme aus der Matrix-Metall-Proteinase-Familie, einschließlich Collagenase, Stromelysin und Gelatinase, werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen davon oral, parenteral und/oder topisch verabreicht, bei einer Dosierung, die geeignet ist, eine Konzentration, d. h. eine Menge, oder einen Blutspiegel des Wirkstoffs beim behandelten Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten, die wirksam ist, um solche Enzyme zu hemmen. Im Allgemeinen liegt eine wirksame Menge des Wirkstoffs im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg. Es versteht sich, dass die Dosierungen variieren können, je nach den Bedürfnissen des Patienten, des Schweregrads des behandelten Bindegewebsabbaus und der speziellen verwendeten Verbindungen. Es versteht sich auch, dass die verabreichte Anfangsdosierung über den oben erwähnten oberen Wert hinaus erhöht werden kann, um den erwünschten Blutspiegel rasch zu erreichen, oder die Anfangsdosierung kann kleiner sein als das Optimum, und die Tagesdosierung kann im Laufe der Behandlung fortlaufend erhöht werden, abhängig von der jeweiligen Situation. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis zur Verabreichung auch in mehrere Dosen unterteilt werden, z. B. zwei- bis viermal am Tag.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen verschiedene Enzyme aus der Matrix-Metall-Proteinase-Familie, vor allem Stromelysin und Gelatinase, und sind daher nützlich zur Behandlung von Matrix-Metall-Endoproteinase-Krankheiten, wie z. B. Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis, septischer Arthritis, Osteopenien, wie z. B. Osteoporose, Tumormetastase (Invasion und Wachstum), Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulzeration, Hautulzeration, Magenulzeration und anderen Krankheiten, die mit Bindegewebsabbau zusammenhängen. Solche Krankheiten und Leiden sind gut bekannt und werden von einem Arzt mit normalen Fachkenntnissen leicht diagnostiziert.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung werden im Allgemeinen eine pharmazeutisch verträgliche Menge der Verbindungen gemäß Formel I als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basensalz) enthalten, aufgelöst in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger, wie z. B. Wasser zur Injektion, und einer angemessen gepufferten isotonischen Lösung mit einem pH von ungefähr 3,5–6. Geeignete Puffersubstanzen schließen z. B. folgende ein: Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um einige wenige zu nennen. Die Verbindungen gemäß Formel I werden im Allgemeinen im Träger in einer Menge aufgelöst, die ausreicht, um eine pharmazeutisch verträgliche injizierbare Konzentration im Bereich von ungefähr 1 mg/ml bis ungefähr 400 mg/ml bereitzustellen. Die resultierende flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die oben erwähnte inhibitorisch wirksame Menge der Dosierung erzielt wird. Die Verbindungen mit der Formel I gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierformen verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellungsweisen werden im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen besser verständlich, die zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen.
  • BEISPIEL 4: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid
    Figure 00170001
  • Schritt 1 Herstellung von 2-(4-Methoxybenzenthiomethyl)-3-(4-methoxybenzenthio)-propionsäure.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 2-Brommethylacrylsäure (10g, 60 mmol) in 125 ml Toluen bei Raumtemperatur werden Natriumbicarbonat (15 g, 180 mmol) und 4-Methoxybenzenthiol (16,5 ml, 140 mmol) gegeben, und diese Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zwischen wässerigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt, die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 12.1, 7.25, 6.85, 3.74, 3.05, 2.50;
    13C NMR (DMSO) δ 174.60, 159.59, 134.05, 125.57, 115.66, 55.93, 55.63, 45.38, 36.93.
  • Schritt 2: Herstellung von 2-(4-Methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionsäure.
  • Eine gerührte Mischung aus 2-(4-Methoxybenzenthiomethyl)-3-(4-methoxybenzenthio)-propionsäure (18,5 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (250 ml) wird in einem Trockeneis-/Acetonbad gekühlt, und m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (54,5 g, 213 mmol) wird in kleinen Portionen über einen Zeitraum von ungefähr 30 Minuten hinzugegeben. Nachdem sie bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt und für einen Tag stehen gelassen wurde, wird die Mischung in vacuo über einem Pfropfen aus Silikagel 60 (230–400 Maschen) filtriert, und der Filtrand wird mit Chloroform eluiert, gefolgt von Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (89:10:1). Das Filtrat wird konzentriert und mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    Smp. 174–5°C;
    MS (FAB) m/z 430, 429, 239, 171, 109, 10?, 103, 89, 61;
    1H NMR (DMSO) δ 7.66, 7.12, 3.86, 3.57, 2.69;
    13C NMR (DMSO) δ 171.57, 163.97, 130.61, 130.12, 115.13, 56.28, 55.84, 30.04.
  • Schritt 3: Herstellung von N-Benzyloxy-2-(4-Methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
  • Eine Mischung aus 2-(4-Methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionsäure (5,0 g, 12 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,3 g, 23 mmol), Benzylhydroxylammoniumchlorid (2,3 g, 14 mmol) und destilliertem Wasser (30 ml) wird über Nacht gerührt. Die Mischung wird filtriert, um ein weißes Präzipitat zu ergeben, das in Chloroform (200 ml) aufgelöst und filtriert wird. Das Filtrat wird mit Salzlösung (100 ml) extrahiert, und die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um N-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid (2,24 g, 36%) zu ergeben. Das ursprüngliche Filtrat aus der Über-Nacht-Reaktion wird in Ethylacetat überführt und mit 10% Salzsäure, Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert und in vacuo konzentriert, um auch die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    Smp. 151°C (dec.)
    1H NMR (DMSO) δ 11.5, 7.70, 7.37, 7.13, 4.69, 3.86, 3.50, 2.80;
    13C NMR (DMSO) δ 166.68, 164.31, 136.72, 130.96, 130.93, 129.65, 129.09, 115.51, 77.56, 56.65, 56.34, 55.72, 34.00.
  • Schritt 4: Herstellung von N-Hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
  • Eine Suspension aus N-Benzyloxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid (5,0 g, 9,4 mmol), Pearlman's-Katalysator (0,9 g) und Ethylalkohol (50 ml) wird unter Wasserstoff (20 psig) bei Raumtemperatur über Nacht bewegt. Die Reaktionsmischung wird durch Celite filtriert, und die lösbaren Feststoffe werden mit Methylalkohol aufgelöst, gefolgt von Chloroform/Methylalkohol (9:1). Die kombinierten Filtrate werden in vacuo konzentriert, um N-Hydroxy-2-(4-methoxybenzensulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    Smp.173,5–4,5°C;
    IR (mull) 3292, 1640; 1597, 1579, 1500, 1320, 1313, 1304, 1294, 1282, 2266, 1145, 1089, 1023, 838 cm–1;
    1H NMR (DMSO) δ 10.9, 8.9, 7.69, 7.12, 3.87. 3.48, 2.82;
    13C NMR (DMSO) δ 166.13, 163.93, 130.55, 130.20, 115.15, 55.24, 55.9?, 33.4?.
  • BEISPIEL 2: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(4-methylbenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methylbenzensulfonyl)propionamid
  • Dieses Beispiel stellt nicht die Erfindung wie beansprucht dar.
  • Figure 00200001
  • Schritt 1: Herstellung von 2-[(4-Methylbenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methylbenzensulfonyl) propionsäure.
  • Eine Mischung aus 2-Brommethylacrylsäure (2,0 g, 12 mmol), p-Toluensulfinsäure, Natriumsalz, Monohydrat (6,4 g, 27 mmol) und Natriumbicarbonat (1,0 g, 12 mmol) in Toluen (50 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert und mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.66, 7.41, 3.47, 2.82, 2.69;
    13C NMR (DMSO) δ 171,46, 145.33, 135.72, 130.44, 128.29, 55.4?, 36.15, 21.60.
  • Schritt 2: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(4-methylbenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methylbenzensulfonyl)propionamid.
  • Zu N-Methylpyrrolidinon (20 ml), gekühlt in einem Eisbad, werden 2-[(4-Methylbenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methylbenzensulfonyl)-propionsäure (4,4 g, 11 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,2 g, 22mmol) und Hydroxylammoniumchlorid (1,5 g, 22 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure, destilliertem Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert und aus Hexan verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 10.9, 8.9, 7.62, 7.41, 8.47, 2.82, 2.42;
    13C NMK (DMSO) δ 165.94, 145.12; 136.19, 130.42, 128.37, 55.8?, 33.34, 21.61.
  • BEISPIEL 10: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(benzensulfonyl)methyl]-3-(benzensulfonyl)-propionamid.
    Figure 00210001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 9 angeführt ist, und unter Durchführung unentscheidender Veränderungen, aber ausgehend von Benzensulfinsäure, Natriumsalz (2,5 g, 15 mmol) in Schritt 1, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen.
    Gefunden: C, 50.06; H, 4.56; N, 3.7; S, 16.44;
    MS (FAB) m/z 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125;
    1H NMR (DMSO) δ 10.9, 8.9, 7.75, 7,66, 3.63, 2.86;
    13C NMR (DMSO) δ 165.83, 139.03, 134.62, 130.02, 128.21, 55.77, 33.19.
  • BEISPIEL 11: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)-methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentanamid.
    Figure 00210002
  • Schritt 1: Herstellung von 3-(4-Methoxybenzenthio)-propylmalonsäure, Diethylester.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 3-Chlorpropylmalonsäure, Diethylester (2,1 g, 8,6 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) werden 4-Methoxybenzenthiol (1,2 ml, 9,5 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) und Natriumbicarbonat (0,72 g, 8,6mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure, destilliertem Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert und in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird mit Hexan verrieben, mit destilliertem Wasser extrahiert, in vacuo konzentriert und mit Methylenchlorid/Hexan (9/1) über Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung als klares, farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.29, 6.89, 4.08, 3.73, 3.45, 2.83, 1.85, 1.49, 1.14;
    13C NMR (DMSO) δ 169.66, 159.19, 133.05, 126.51, 115.52, 61.66, 55.99, 51.48, 34.65, 28.00, 27.01, 14.70.
  • Schritt 2: Herstellung von 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)-propylmalonsäure, Diethylester.
  • Eine gerührte Mischung aus 3-(4-Methoxybenzenthio)propylmalonsäure, Diethylester (2,4 g, 7,0 mmol) in Chloroform (150 ml) wird gekühlt, und m-Chlorperbenzoesäure (3,3 g, 15mmol) wird in kleinen Portionen hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung in Chloroform/Methylalkohol (9/1) überführt und mit wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlösung, extrahiert und in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methylalkohol (99,5/0,5) chromatographiert, und das Eluat wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als ein klares, farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.77, 7.14, 4.06, 3.84, 3.49, 3.26, 1.79, 1.51, 1.11;
    13C NMR (DMSO) δ 169.16, 163.67, 130.92, 115.04, 61.36, 56.23, 54.84, 50.90, 27.03, 20.69, 14.32.
  • Schritt 3: Herstellung von 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)-propylmalonsäure, Monoethylester.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)-propylmalonsäure, Diethylester (2,0 g, 5,4 mmol) in absolutem Ethylalkohol (50 ml) wird Kaliumhydroxid (0,41 g, 5,9 mmol) in absolutem Ethylalkohol gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung zwischen Chloroform/Methylalkohol (9/1) und wässerigem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform/Methylalkohol (9/1) extrahiert, und die organischen Extrakte werden in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als klares, farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.18, 7.15, 4.06, 3.85, 3.36, 3.27, 1.80, 1.54, 1.13;
    13C NMR (DMSO) δ 170.97, 169.99, 164.03, 131.32, 130.73, 61.54, 56.60, 55.83, 51.57, 27.53, 21.17, 14.73.
  • Schritt 4: Herstellung von 2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)propyl]-2-propensäure, Ethylester.
  • Eine Mischung aus 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propylmalonsäure, Monoethylester (1,1 g, 3,2 mmol), Paraformaldehyd (0,11 g, 3,5 mmol), Piperidin (0,03 ml, 0,32 mmol) und Pyridin (20 ml) wird drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure, destilliertem Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert, und die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als klares, farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.79, 7.15, 6.05, 5.69, 4.09, 8.84, 3.21, 2.29, 1.67, 1.16;
    13C NMR (DMSO) δ 166.80, 164.05, 139.74, 131.80, 130.78, 126.72, 115.44, 61.17, 56.61, 55.23, 30.45, 22.33, 14.80.
  • Schritt 5: Herstellung von 2-[(4-Methoxybenzenthio)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentansäure, Ethylester.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 4-Methoxybenzenthiol (0,30ml, 2,2 mmol) in absolutem Ethylalkohol (1 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird Natriumethoxidlösung (0,2 ml, 0,22 mmol) gegeben, nach fünfzehn Minuten gefolgt von 2-[(4- Methoxybenzensulfonyl)propyl]-2-propensäure, Ethylester (0,70 g, 2,2 mmol) in absolutem Ethylalkohol (2 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure, destilliertem Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird mit Hexan verrieben, die filtrierten Feststoffe werden mit Chloroform extrahiert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.76, 7.31, 7.14, 6.86, 3.96, 3.83, 3.72, 3.16, 2.90, 2.40, 1.58, 1.44, 1.08;
    13C NMR (DMSO) δ 173.70, 163.70, 159.18, 133.49, 130.87, 125.42, 115.23, 115.04, 60.56, 56.23, 55.66, 55.00, 45.06, 37.08, 29.88, 20.81, 14.48.
  • Schritt 6: Herstellung von 2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentansäure, Ethylester.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 2-[(4-Methoxybenzenthio) methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentansäure, Ethylester (0,8g, 1,8 mmol) in Chloroform (50 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird m-Chlorperbenzoesäure (0,81 g, 3,7 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung in Ethylacetat überführt, das mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert wird. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, mit Hexan verrieben, und die filtrierten Feststoffe werden in Chloroform aufgelöst. Die Chloroform-Mischung wird dann mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert, und die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.75, 7.15, 3.89, 3.85, 3.50, 3.39, 3.16, 2.59, 1.67, 1.42, 1.57, 1.41, 1.08;
    13C NMR (DMSO) δ 172.94, 164.27, 164.46, 131.21, 130.95, 130.73, 115.46, 61.37, 57.29, 56.66, 56.62, 55.17, 30.78, 20.81, 14.65.
  • Schritt 7: Herstellung von 2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentansäure.
  • Eine Mischung aus 2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentansäure, Ethylester (0,70 g, 1,4mmol) in 6N Salzsäure (20 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat überführt, das mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert wird. Der kombinierte wässerige Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser organische Extrakt wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 12.5, 7.77, 7.14, 8.85, 3.50, 3.32, 3.16, 2.49, 1.57, 1.45;
    13C NMR (DMSO) δ 174.47, 164.20, 164.03, 131.29, 131.17, 130.90, 130.67, 115.45, 80.03, 57.24, 56.62, 55.28, 30.68, 20.73.
  • Schritt 8: Herstellung von N-Benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentanamid.
  • Eine Mischung aus 2-[(4-Methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentansäure (0,5 g, 1,1 mmol), Benzylhydroxylammoniumchlorid (0,21 g, 1,3 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,42 g, 2,2mmol) und Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, 10 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wird in Ethylacetat überführt, das mit wässeriger 10%-iger Salzsäure, destilliertem Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert wird. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 11.2, 7.76, 7.37, 7.12, 4.60, 3.84, 3.78, 3.50, 3.22, 3.10, 2.39, 1.48, 1.35.
  • Schritt 9: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)pentanamid.
  • Eine Mischung aus N-Benzyloxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl) methyl]-5-(4-methoxybenzensulfonyl)-pentanamid (0,3 g, 0,5mmol), Pearlman-Katalysator (0,11 g) und absolutem Ethylalkohol wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (15 psig) bewegt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird mit Chloroform/Ethylacetat/Methylalkohol/Essigsäure (50/40/10/1) über Silikagel chromatographiert, und das Eluat wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    IR (mull) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837, cm–1; MS (FAB) m/z 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, 57, 55, 43;
    Spezifisches Drehvermögen [a]25 D = 0;
    1H NMR (DMSO) δ 10.5, 8.8, 7.76, 7.14, 3.86, 3.42, 3.18, 2.3, 1.46.
  • BEISPIEL 12: Herstellung von N-Hydroxy-2-(n-octylsulfonylmethyl)-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
    Figure 00260001
  • Schritt 1: Herstellung von 2-[(n-Octylthio) methyl)-2-propensäure.
  • Eine Mischung aus 2-Brommethylacrylsäure (1,0 g, 6,0 mmol), n-Octylthiol (1,2 ml, 6,6 mmol) und Dimethylformamid (10 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in Ethylacetat überführt und mit wässeriger 10%-iger Salzsäure und destilliertem Wasser extrahiert. Die organische Phase wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 6.00, 5.60, 3.27, 2.37, 1.46, 1.28, 1.22, 0.84;
    13C NMR (DMSO) δ 167.62, 188.23, 125.42, 32.28, 31.69, 31.07, 29.15, 29.06, 29.02, 28.70, 22.53, 14.37.
  • Schritt 2: Herstellung von 2-[(n-Octylthio) methyl]-3-(4-methoxybenzenthio)-propensäure.
  • Eine Mischung aus 2-[(n-Octylthio)methyl]-2-propensäure (1,0 g, 4,3 mmol), 4-Methoxybenzenthiol (1,1 ml, 8,6 mmol) und Dimethylformamid (25 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zwischen Ethylacetat und wässeriger 10%-iger Salzsäure aufgeteilt, und die organische Phase wird in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird unter Verwendung von Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (98/1/1) über Silikagel chromatographiert, und das Eluat wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 12.5, 7.36, 6.90, 3.73, 3.04, 2.72, 2.56, 2.38, 1.42, 1.21, 0.84;
    13C NMR (DMSO) δ 174.76, 159.53, 133.66, 152.92, 152.65, 115.58, 55.98, 46.02, 38.80, 33.12, 32.28, 32.07, 29.87, 29.55, 29.47, 29.39, 22.93, 14.75.
  • Schritt 3: Herstellung von 2-[(n-Octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionsäure.
  • Zu einer gerührten Mischung aus 2-[(n-Octylthio)methyl]-3-(4-methoxybenzenthio)-propionsäure (0,6 g, 1,6 mmol) in Chloroform (15 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird m-Chlorperbenzoesäure (1,4 g, 6,6 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung zwischen Hexan und wässeriger 10%-iger Salzsäure aufgeteilt, und die wässerige Phase wird weiter mit Hexan und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird in vacuo konzentriert und mit Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (98/1/1) über Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.80, 7.17, 5.68, 3.61, 3.49, 3.38, 3.02, 1.59, 1.52, 1.23, 0.85.
  • Schritt 4: Herstellung von N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 4 (Schritte 3 und 4) angeführt ist, und unter Durchführung unkritischer Änderungen, aber ausgehend von 2-[(n-Octylsulfonyl) methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionsäure (0,5 g, 1,2mmol) in Schritt 3, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    Smp. 134,5°C;
    MS (FAB) m/z 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39;
    1H NMR (DMSO) δ 10.9, 8.9, 7.80, 7.15, 3.86, 3.73, 3.50, 3.01, 2.70, 2.36, 1.55, 1.08, 0.82;
    13C NMR (DMSO) δ 166.20, 163.90, 130.82, 130.58, 116.13, 60.8?, 58.27, 52.90, 52.68, 44.69, 32.98, 31.63, 28.87, 28.13, 22.51, 21.63, 14.40.
  • BEISPIEL 13: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)]propionamid.
    Figure 00280001
  • Schritt 1: Herstellung von 2-[Methyl-3-(1-methylhydantoin)]-2-propensäure.
  • Eine Mischung aus 2-Brommethylacrylsäure (1,0 g, 6,0 mmol), 1-Methylhydantoin (0,85 g, 7,2 mmol), Natriumbicarbonat (1,1 g, 13 mmol) und Toluen (50 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat überführt und mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat und Chloroform/Methylalkohol (9/1) extrahiert. Die Konzentration der organischen Extrakte ergibt die Titelverbindung als Feststoff.
    1H NMR (DMSO) δ 6.08, 5.47, 4.08, 4.00, 2.65.
  • Schritt 2: Herstellung von 2-[Methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzenthio)-propionsäure.
  • Eine Mischung aus 2-Methenyl-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-propensäure (1,1 g, 5,5 mmol), 4-Methoxybenzenthiol (0,75 ml, 6,0 mmol), Natriumbicarbonat (0,92g, 11 mmol) und Toluen (50 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in vacuo konzentriert und unter Verwendung von Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (97/2/1) über Silikagel chromatographiert. Das Eluat wird in vacuo konzentriert und mit Hexan verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 12.3, 7.53, 6.90, 3.92, 8.74, 3.60, 2.95, 2.83, 2.74;
    13C NMR (DMSO) δ 173.90, 173.02, 159.58, 156.98, 133.87, 152.92, 115.61, 56.02, 62.01, 44.45, 40.13, 35.63, 30.01.
  • Schritt 3: Herstellung von 2-[Methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionsäure.
  • Eine Mischung aus 2-[Methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzenthio)-propionsäure (1,0 g, 3,0 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird gekühlt, und m-Chlorperbenzoesäure (1,4 g, 6,3 mmol) wird hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung in vacuo konzentriert und unter Verwendung von Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (94/5/1) über Silikagel 60 (230–400 Maschen) chromatographiert. Das Eluat wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.75, 7.14, 5.87, 3.84, 3.54; 3.35, 2.92, 2.80.
  • Schritt 4: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 4 (Schritte 3 und 4) angeführt ist, und unter Durchführung unkritischer Änderungen, aber ausgehend von 2-[Methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionsäure (0,6g, 1,6 mmol) in Schritt 3, wird die Titelverbindung erhalten.
    MS (EI) m/z 385 (M+), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77, 56;
    1H NMR (DMSO) δ 10.8, 8.2, 7.76, 7.13, 3.84, 8.44, 3.24, 2.81;
    13C NMR (DMSO) δ 170.68, 166.39, 163.77, 156.41, 130.72, 130.51, 115.06, 56.26, 54.99, 51.68, 39.68, 37.24, 29.66.
  • BEISPIEL 14: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid.
    Figure 00300001
  • Schritt 1 Herstellung von 4-Butoxybenzensulfinsäure, Natriumsalz.
  • Zu einer gerührten Mischung aus Natriumiodid (8,8 g, 59mmol) in Aceton (250 ml) wird 4-Butoxybenzensulfonylchlorid (5,0 g, 20 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung filtriert, und die filtrierten Feststoffe werden mit Aceton gewaschen, um 4-Butoxybenzensulfinsäure, Natriumsalz, als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.49, 6.81, 3.93, 1.67, 1.40, 4.90.
  • Schritt 2: Herstellung von 2-[(4-Butoxybenzensulfonyl)methyl]-2-propensäure.
  • Eine Mischung aus 2-Brommethylacrylsäure (1,0 g, 6,0 mmol), 4-Butoxybenzensulfinsäure, Natriumsalz (3,1 g, 13 mmol), Natriumcarbonat (1,9 g, 18 mmol) und Dimethylformamid (20 ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zwischen Ethylacetat und wässeriger 10%-iger Salzsäure aufgeteilt, und die organische Phase wird in vacuo konzentriert.
  • Das Konzentrat wird mit Chloroform/Methylalkohol/Essigsäure (94/5/1) über Silikagel 60 (230–400 Maschen) chromatographiert, und das Eluat wird in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 12.9, 7.67, 7.10, 6.26, 5.70, 4.22, 4.03, 1.68, 1.41, 0.90;
    13C NMR (DMSO) δ 167.04, 163.63, 133.06, 131.33, 130.91, 130.47, 114.08, 68.69, 57.60, 31.33, 19.48, 14.4?.
  • Schritt 3: Herstellung von 2-[Methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionsäure.
  • Eine Mischung aus 2-[(4-Butoxybenzensulfonyl)methyl]-2-propensäure (1,0 g, 3,4 mmol), 1-Butylhydantoin (0,78 g, 5,0mmol), Natriumbicarbonat (0,63 g, 7,4 mmol) und Toluen (50ml) wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Ethylacetat überführt, mit wässeriger 10%-iger Salzsäure extrahiert und in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wird mit Hexan und Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO) δ 7.73, 7.14, 5.74, 4.07, 3.90, 3.59, 3.54, 3.23, 2.96, 1.72, 1.42, 1.24, 0.93, 0.87;
    13C NMR (DMSO) δ 172.46, 171.21, 163.73, 156.53, 130.89, 130.63, 115.88, 68.73, 55.72, 65.52, 49.94, 42.42, 31.32, 29.83, 20.02, 19.47, 14.47, 14.34.
  • Schritt 4: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl) propionamid.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 4 (Schritte 3 und 4) angeführt ist, und unter Durchführung unkritischer Änderungen, aber ausgehend von 2-[Methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionsäure (0,59g, 1,3 mmol) in Schritt 3 wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    MS (FAB) m/z 472, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23;
    1H NMR (DMSO) δ 10.8, 8.8, 7.74, 7.10, 5.73, 4.06, 3.88, 3.47, 3.21, 2.82, 1.71, 1.42, 1.26, 0.92, 0.87.
  • BEISPIEL 15: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
    Figure 00320001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 14 (Schritte 1 bis 4) gezeigt ist, und unter Durchführung unkritischer Änderungen, aber ausgehend von 4-Methoxybenzensulfonylchlorid in Schritt 1, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen.
    MS (FAB) m/z 428 (MH+), 429, 428, 223, 149, 129, 71, 57, 55, 43, 41;
    1H NMR (DMSO) δ 10.80, 8.81, 7.77, 7.12, 3.85, 3.49, 3.23, 2.83, 1.43, 1.24, 0.88;
    13C NMR (DMSO) δ 170.79, 166.40, 163.77, 156.17, 130.78, 130.47, 115.08, 55.26, 55.08, 46.63, 42.10, 41.2, 37.25, 29.49, 19.68, 13.99.
  • BEISPIEL 16: Herstellung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
    Figure 00320002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in BEISPIEL 14 (Schritte 1 bis 4) gezeigt ist, und unter Durchführung unkritischer Änderungen, aber ausgehend von 5,5- Dimethylhydantoin (1,5 g, 11 mmol) in Schritt 3, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen.
    1H NMR (DMSO) δ 10.8, 8.2, 7.77, 7.12, 3.84, 3.41, 3.17, 2.85, 1.21;
    13C NMR (DMSO) δ 177.62, 166.35, 163.82, 155.28, 130.85, 130.49, 115.14, 58.16, 56.26, 55.3?, 37.20, 24.9, 24.87.
  • BEISPIEL 17: Herstellung von (+)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid und (-)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid.
  • Eine racemische Mischung aus N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(n-octylsulfonyl)propionamid (BEISPIEL 12) wird über einer Chiralpak AD-Säule mit absolutem Ethylalkohol eluiert, und die Eluate, die bei Rf = 13,5 Minuten und Rf = 23,5 Minuten gesammelt werden, werden in vacuo konzentriert, um ein Enantiomer (17A) ([α]25 D = +4°) bzw. ein Enantiomer (17B) ([α]25 D = –4°) zu ergeben.
  • BEISPIEL 18: Herstellung von (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propionamid und (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  • Eine racemische Mischung aus N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid (BEISPIEL 13) wird über einer Chiralpak AD-Säule mit absolutem Ethylalkohol eluiert, und die Eluate, die bei Rf = 8,6 Minuten und Rf = 10,5 Minuten gesammelt werden, werden in vacuo konzentriert, um die Enantiomere 18A bzw. 18B zu ergeben.
  • BEISPIEL 19: Herstellung von (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid und (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  • Eine racemische Mischung von N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionamid (BEISPIEL 14) wird über einer Chiralpak AD-Säule mit absolutem Ethylalkohol eluiert, und die Eluate, die bei Rf = 16,5 Minuten und Rf = 17,8 Minuten gesammelt wurden, werden in vacuo konzentriert, um ein Enantiomer (19A) ([α]25 D = –3°) bzw. ein Enantiomer (19B) ([α]25 D = +3°) zu ergeben.
  • BEISPIEL 20: Herstellung von (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid und (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  • Eine racemische Mischung aus N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid (BEISPIEL 15) wird über einer Chiralpak AD-Säule mit absolutem Ethylalkohol eluiert, und die Eluate, die bei Rf = 13,4 Minuten und Rf = 15,8 Minuten gesammelt wurden, werden in vacuo konzentriert, um ein Enantiomer (20A) ([α]25 D = –4°) bzw. ein Enantiomer (20B) ([α]25 D = +4°) zu ergeben.
  • BEISPIEL 21: Biologischer Wirksamkeitstest
  • Die inhibitorische Aktivität (Wirksamkeit) wird bei einem oder mehreren der MMP-Enzyme (Stromelysin, Gelatinase und Collagenase) in vitro bewertet, unter Anwendung des Partikelkonzentrations-Fluoreszenz-Assays. Ein Inhibitor bindet an MMP-Enzyme, was den Abbau eines Substrats durch Stromelysin, Gelatinase oder Collagenase verhindert. An das Substrat sind ein Fluorescein- und ein Biotinanteil gebunden. Das intakte Substrat bindet sich dann über den Biotinanteil an einen mit Avidin beschichteten Partikel. Sobald der Partikel gewaschen und getrocknet wurde, wird ein fluoreszentes Signal erzeugt, da die fluoreszierende Gruppe an den Partikel gebunden ist. Ohne Anwesenheit eines Inhibitors wird das Substrat durch MMP-Enzyme abgebaut, und die Fluorescein-Gruppe wird entfernt, daher kann kein fluoreszierendes Signal nachgewiesen werden. Testverbindungen werden in DMSO bis zur gewünschten Konzentration aufgelöst, dann werden die Lösungen mit MMP-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 150 mM NaCl; 0,02% NaN3) verdünnt. Serielle zweifache Verdünnungen jeder Verbindung werden hergestellt. Eine konzentrierte, aktivierte Enzymlösung wird in jede Platte der Testverbindungen überführt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang inkubiert. Dann wird aufgetautes MMP-Substrat in alle Platten gegeben, und die Platten werden im Dunkeln bei Raumtemperatur 1–3 Stunden lang inkubiert. An diesem Punkt wird die Substratmischung mit 0,1% Avidin-beschichteten Polystyrolpartikeln gemischt. Nach 15 Minuten werden die Fluoreszenzwerte nach Filtration und Waschen der Kügelchen gemessen. Dann werden Ki-Werte berechnet. Die inhibitorischen Daten für die Verbindungen dieser Erfindung sind in TABELLE 1 dargestellt. Von Verbindungen mit niedrigeren Ki-Werten wird erwartet, dass sie als MMP-Inhibitoren wirksamer sind. Es wird erwartet, dass eine Verbindung mit einem Ki von weniger als 15 μM gegen Stromelysin therapeutische Wirkungen bei Bindegewebskrankheiten aufweisen wird.
  • TABELLE 1 MMP-Inhibitionskonstanten (Ki, μM) der Verbindungen der Erfindung
    Figure 00350001
  • SCHEMA I
    Figure 00360001
  • SCHEMA II
    Figure 00370001
  • SCHEMA III
    Figure 00380001
  • SCHEMA IV
    Figure 00390001
  • SCHEMA V
    Figure 00400001
  • SCHEMA VI
    Figure 00410001

Claims (18)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 00420001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin: R1 ist a) -(CH2)h-Aryl, b) -(CH2)h-Aryl, substituiert mit C1-4 Alkoxy, -CF3 R2 ist a) C1-12 Alkyl substituiert mit ein bis drei Halo, -CN, -NO2 oder -CF3, -N(R3)2, -SR3 oder OH, b) -(CH2)h-Aryl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, -CF3-OH, -CN, -SO2(C1-4 Alkoxy) , oder -NC(=O)R3, c ) -(CH2)h-Q d) -(CH2)h-Q substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, Halo oder Phenyl, e) -(CH2)i-X-R4, wahlweise kann die -(CH2)i-Kette substituiert sein mit C1-4 Alkyl oder Phenyl, welche wiederum substituiert sein können mit ein bis drei Halo oder C1-4 Alkyl, oder f ) -(CH2)iCHR5R6; R3 ist a) H, b ) C1-4 Alkyl, c ) -(CH2)h-Phenyl, oder d) -(CH2)h-Phenyl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy oder Halo; X ist a) -O-, b) -S(O)j-, c ) -NR7-, d) -S(=O)2NR8-, oder e) -C(=O)- RQ ist a) H, b) C1-4 Alkyl, c) -(CH2)h-Phenyl, d) -(CH2)h-Phenyl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, Halo, -NO2 oder -CN oder e) -(CH2)h-Het; R5 ist a) C1-4 Alkyl, oder b) -C(=O)R3; R6 ist a) -C(=O)R3, oder b) -(CH2)hC(=O)R3; R7 ist a) H, b) C1-4 Alkyl, c ) -(CH2)h-Phenyl, d) -(CH2)h-Phenyl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy oder Halo, e ) -C(=O)-R3, f) -S(=O)2R3, oder g) -C(=O)OR3; R8 ist a ) C1-4 Alkyl, b) -(CH2)h-Phenyl, oder c) -(CH2)h-Phenyl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy oder Halo; Aryl ist ein monocarbocyclischer oder bicarbocyclischer aromatischer Anteil; Het ist ein 5- bis 10-gliedriger ungesättigter heterocyclischer Anteil, der ein bis drei Atome hat, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; Q ist ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter heterocyclischer Anteil, der ein bis zwei Atome hat, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; h ist 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, unter der Voraussetzung, daß h und i nicht 0 sind für die Bezeichnungen c) und e) von R2 oben; i ist 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und j ist 0, 1 oder 2.
  2. Eine Verbindung mit der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R2 ist a) C1-12 Alkyl substituiert mit ein bis drei Halo, -CN, -NO2 oder -CF3, -N(R3)2, -SR3 oder OH, b) Aryl substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, -CF3 -OH, -CN, -SO2(C1-4 Alkoxy), oder -NC(=O)R3, c) -(CH2)i-Q, d) -(CH2)i-Q substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, Halo oder Phenyl, e) -(CH2)i-X-R4, wahlweise kann die -(CH2)i-Kette substituiert sein mit C1-4 Alkyl oder Phenyl, die wiederum mit ein bis drei Halo oder C1-4 Alkyl substituiert sein können, oder f) -(CH2)iCHR5R6; worin R3, X, R4, R5, R6, Aryl und Q wie in Anspruch 1 definiert sind; h ist 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, und i ist 1, 2, 3, 4, 5, oder 6.
  3. Eine Verbindung mit der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R2 ist a) -(CH2)i-Q b) -(CH2)i-Q substituiert mit ein bis drei C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy, Halo oder Phenyl, c) -(CH2)i-X-R4, wahlweise kann die -(CH2)i-Kette substituiert sein mit C1-4 Alkyl oder Phenyl, die wiederum substituiert sein können mit ein bis drei Halo oder C1-4 Alkyl, worin X, R4 und Q wie in Anspruch 1 definiert sind; h ist 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; und i ist 1, 2, 3, 4, 5, oder 6.
  4. Eine Verbindung mit der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 ist a) -(CH2)h-Phenyl, oder b) -(CH2)h-Phenyl substituiert mit C1-4 Alkyl oder C1-4 Alkoxy; R2 ist a) -(CH2)h-Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, 4-Thiomorpholinyl, Butyrolactamyl, 2-Oxo-oxazolidinyl oder 2,4-Dioxo-imidazolidinyl, die wahlweise substituiert sein können mit ein bis drei C1-4 Alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom; b) -(CH2)i-X-R4; X ist a) -S(=O)j- R4 ist a) C1-8 Alkyl, b) Phenyl, oder c) Phenyl substituiert mit C1-4 Alkyl, C1-4 Alkoxy oder Halo; h ist 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; i ist 1, 2, 3, 4, 5, oder 6; und j ist 0, 1 oder 2.
  5. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-n-Butoxyphenyl, Benzyl, 4-Phenylbenzyl und 4-Ethoxybenzyl.
  6. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxyphenyl, 4-n-Butoxyphenyl, Benzyl und 4-Ethoxybenzyl.
  7. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin R2 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Cyanoethyl, 2-Bromethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminopropyl, Phenylaminomethyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Ethoxybenzyl, 1- Methylcarbonylmethyl, 2-Phenylcarbonylethyl, Isopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 1,1-Ethoxycarbonylmethyl, 2,2-Ethoxycarbonylethyl, 1,2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylpropyl, 3-Methoxycarbonylproyl, 1-Ethoxycarbonylmethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylmethyl, Pyridylcarbonylmethyl, Piperidinylmethyl, Piperazinylmethyl, Morpholinomethyl, Morpholinoethyl, Morpholinopropyl, Thiomorpholinomethyl, Thiomorpholinopropyl, 4-Methoxybenzensulfonylmethyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)aminopropyl, 3-Hydroxy, Amino, 3-Phenoxypropyl, 2-Phenylethyloxy, (4-Butoxybenzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1,5,5-trimethylhydantoin), Methyl-3-(1-butyl-5,5-dimethylhydantoin), (4-Methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-Chlorbenzensulfonyl)-methyl, (4-Brombenzensulfonyl)methyl, (n-Butylsulfonyl)methyl, (n-Octylsulfonyl)-methyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-Methylbenzensulfonyl)methyl, (Benzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1-methylhydantoin), Methyl-3-(1-butylhydantoin) und Methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin).
  8. Eine Verbindung von Anspruch 1, worin R2 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (4-Methoxybenzensulfonyl)methyl, (4-Chlorbenzensulfonyl)methyl, (4-Brombenzensulfonyl)methyl, (n-Butylsulfonyl)methyl, (n-Octylsulfonyl)methyl, 3-(4-Methoxybenzensulfonyl)propyl, (4-Methylbenzensulfonyl)methyl, (Benzensulfonyl)methyl, Methyl-3-(1-methylhydanotin), Methyl-3-(1-butylhydantoin und Methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin).
  9. Eine Verbindung von Anspruch 1, die folgendes ist: (1) N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (6) N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-4-pentenamid, (7) N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (8) N-Hydroxy-2-[methoxy-3-(1-methylhydantoin])-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (9) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (10) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (11) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (12) (+)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (13) (-)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (14) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (15) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (16) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (17) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (18) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (19) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (20) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, oder (21) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid.
  10. Eine Verbindung von Anspruch 1, die folgendes ist: (1) N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (6) N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-4-pentenamid, (7) N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (8) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (9) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (10) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (11) N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (12) (+)-N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (13) (-)N-Hydroxy-2-[(n-octylsulfonyl)methyl]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (14) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (15)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-methylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (16) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionamid, (17)(-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid, (18) (+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid, (19) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(1-butylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, (20)(+)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylhydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-propionamid, oder (21) (-)-N-Hydroxy-2-[methyl-3-(5,5-dimethylydantoin)]-3-(4-methoxybenzensulfonyl)-priopionamid.
  11. Eine Verbindung von Formel 7
    Figure 00480001
    worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Eine Verbindung von Anspruch 1 für die Verwendung als ein Medikament.
  13. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1, für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung überschüssiger Matrixmetalloproteinasen in einem Menschen, der an Erkrankungen leidet oder für Erkrankungen anfällig ist, die einen Bindegewebeabbau einschließen.
  14. Die Verwendung von Anspruch 13, worin Matrixmetalloproteinasen Stromelysin, Collagenase und Gelatinase umfassen.
  15. Die Verwendung von Anspruch 14, worin die Erkrankung, die mit einem Bindegewebeabbau zusammenhängt, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, septische Arthritis, und Osteopenien wie beispielsweise Osteoporose, Tumormetastasen, Invasion und Wachstum, Periodontitis, Gingivitis, corneale epidermale Ulzeration oder Magengeschwür ist.
  16. Die Verwendung von Anspruch 12, worin die Verbindung von Anspruch 1 oral, parenteral oder topisch verabreicht wird.
  17. Die Verwendung von Anspruch 12, worin die Verbindung von Anspruch 1 in einer Menge von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht wird.
  18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger und, als einen aktiven Bestandteil, eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, umfaßt.
DE69732571T 1996-09-27 1997-09-19 Beta-sulfonyl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinaseinhibitoren Expired - Fee Related DE69732571T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2684896P 1996-09-27 1996-09-27
US26848P 1996-09-27
PCT/US1997/016348 WO1998013340A1 (en) 1996-09-27 1997-09-19 β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69732571D1 DE69732571D1 (de) 2005-03-31
DE69732571T2 true DE69732571T2 (de) 2006-01-12

Family

ID=21834136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69732571T Expired - Fee Related DE69732571T2 (de) 1996-09-27 1997-09-19 Beta-sulfonyl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinaseinhibitoren

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5847153A (de)
EP (1) EP0929519B1 (de)
JP (1) JP2001516338A (de)
KR (1) KR20000048639A (de)
CN (1) CN1158254C (de)
AT (1) ATE289590T1 (de)
AU (1) AU726799B2 (de)
BR (1) BR9712134A (de)
CA (1) CA2266368A1 (de)
CZ (1) CZ92399A3 (de)
DE (1) DE69732571T2 (de)
EA (1) EA001460B1 (de)
ES (1) ES2236829T3 (de)
HK (1) HK1022468A1 (de)
HU (1) HUP0000145A3 (de)
ID (1) ID21897A (de)
IL (1) IL128900A0 (de)
NO (1) NO312893B1 (de)
NZ (1) NZ334729A (de)
PL (1) PL332509A1 (de)
UA (1) UA48262C2 (de)
WO (1) WO1998013340A1 (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
CZ297278B6 (cs) * 1996-08-07 2006-10-11 Darwin Discovery Limited Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich pouzití
AU726799B2 (en) * 1996-09-27 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
AU5337498A (en) 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
CA2283272A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6063786A (en) * 1997-11-12 2000-05-16 Darwin Discovery, Ltd. Heterocyclic compounds having MMP and TNF inhibitory activity
UA66818C2 (uk) * 1997-11-21 2004-06-15 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ГІДРОКСИ, АМІНО- ТА ГАЛОПОХІДНІ <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛГІДРОКСАМОВИХ КИСЛОТ, ПОХІДНІ ПРОПІОНОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЛЮДИНИ, ЩО СТРАЖДАЄ ВІД АБО ЧУТЛИВОЇ ДО ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНОЇ З РУЙНУВАННЯМ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
ATE346041T1 (de) * 1998-01-30 2006-12-15 Darwin Discovery Ltd N-hydroxyformamid-derivate
ES2310636T3 (es) 1998-06-18 2009-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para sulfuros de arilalquilo.
GB9916562D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
GB0017435D0 (en) * 2000-07-14 2000-08-30 Pharmacia & Upjohn Spa 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivatives
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JP2009519349A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
US7935715B2 (en) * 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
JP5030114B2 (ja) 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
US8546563B2 (en) 2007-11-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
CA2730037A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
BRPI0919172A2 (pt) 2008-09-25 2015-12-15 Boehringer Ingelheim Int compostos os quais modulam seletivamente o receptor de cb2
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (de) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidin 2 -carboxamidderivate als cb2-rezeptormodulatoren
WO2011037795A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2523936A1 (de) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Cb2 rezeptor-modulierende verbindungen
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2803668A1 (de) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neuartige (Cyano-dimethyl-methyl)-isoxazole und -[1,3,4]-thiadiazole

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB689608A (en) * 1950-04-13 1953-04-01 Basf Ag Improvements in the production of gamma-sulphonyl carboxylic acids
US2659752A (en) * 1951-08-09 1953-11-17 Goodrich Co B F Method for preparing beta-(arylsulfonyl) carboxylic acids and salts thereof
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
DE4233100A1 (de) * 1992-10-01 1994-04-07 Hoechst Ag Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Sulfonylmethylpropionsäuren sowie Zwischenprodukte
DE4233099A1 (de) * 1992-10-01 1994-04-07 Hoechst Ag Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 3-substituierten 2-Thiomethylpropionsäuren
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
EP0640594A1 (de) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoinderivat als Metalloproteaseinhibitor
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ATE262899T1 (de) * 1996-01-02 2004-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
AU726799B2 (en) * 1996-09-27 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1158254C (zh) 2004-07-21
JP2001516338A (ja) 2001-09-25
KR20000048639A (ko) 2000-07-25
DE69732571D1 (de) 2005-03-31
US6235928B1 (en) 2001-05-22
WO1998013340A1 (en) 1998-04-02
BR9712134A (pt) 1999-08-31
NO991494L (no) 1999-05-26
UA48262C2 (uk) 2002-08-15
HK1022468A1 (en) 2000-08-11
ID21897A (id) 1999-08-05
NO991494D0 (no) 1999-03-26
ATE289590T1 (de) 2005-03-15
AU4645997A (en) 1998-04-17
IL128900A0 (en) 2000-01-31
CA2266368A1 (en) 1998-04-02
CN1230177A (zh) 1999-09-29
EP0929519A1 (de) 1999-07-21
HUP0000145A2 (en) 2000-07-28
PL332509A1 (en) 1999-09-13
AU726799B2 (en) 2000-11-23
NZ334729A (en) 2001-01-26
ES2236829T3 (es) 2005-07-16
NO312893B1 (no) 2002-07-15
EA199900332A1 (ru) 1999-12-29
US5847153A (en) 1998-12-08
EA001460B1 (ru) 2001-04-23
EP0929519B1 (de) 2005-02-23
HUP0000145A3 (en) 2001-12-28
CZ92399A3 (cs) 1999-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69732571T2 (de) Beta-sulfonyl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinaseinhibitoren
DE69728375T2 (de) Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
DE69730151T2 (de) Cyclische sulfonderivate
DE69633947T2 (de) Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
DE69822839T2 (de) Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
DE69637307T2 (de) Aus d-aminosäuren abgeleitete cystein-und serinproteasehemmer
EP0254856A2 (de) Pyridinäthanolaminderivate
DE60120881T2 (de) Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
WO1993004035A1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0157267B1 (de) Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE60012303T2 (de) Alkinylische hydroxamsäureverbindungen als tace inhibitoren
DE69815137T2 (de) Epoxybernsteinsäureamid-derivate
JPH0341027A (ja) 〔３‐（ｃ↓１↓６〜ｃ↓１↓８）アルカンスルフィニル―及びスルホニル‐２‐メトキシメチル―プロピル〕‐（２‐トリメチルアンモニオ―エチル）ホスフェート、その製造方法及びその化合物を含有する医薬
AT395421B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern
DE69734764T2 (de) Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE69824839T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aryl-3-aryl-5-halogen-pyridinen, verwendbar als cox-2 inhibitoren
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
EP0133935A2 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
EP1005449B1 (de) 3-aryl-succinamido-hydroxamsäuren, prozesse zu ihrer herstellung und diese substanzen enthaltende medikamente
DE60012302T2 (de) Acetylenische arylsulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäure-derivate als tace inhibitoren
DE69907337T2 (de) Hydroxamsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
EP1157014B1 (de) Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0162217A1 (de) 1,2,4-Triazacycloalkadienderivate
DE60004432T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxamsäuren
DE69911455T2 (de) Hydrazin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee