DE60008369T2 - N-cyanomethylamide als protease-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Anmeldung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der Cysteinprotease-Aktivität zusammenhängen, insbesondere Krankheiten, die mit der Aktivität der Cathepsine B, K, L oder S zusammenhängen.
  • Cysteinproteasen stellen eine Klasse von Peptidasen dar, die durch die Gegenwart eines Cysteinrests in der katalytischen Stelle des Enzyms gekennzeichnet sind. Cysteinproteasen sind mit dem normalen Abbau und der Verarbeitung von Proteinen verbunden. Die anomale Aktivität von Cysteinproteasen, beispielsweise als Ergebnis von zunehmender Expression oder erhöhter Aktivierung, kann jedoch pathologische Folgen haben. In dieser Hinsicht hängen bestimmte Cysteinproteasen mit mehreren Krankheitszuständen zusammen, einschließlich Arthritis, Muskeldystrophie, Entzündung, Tumorinvasion, Glomerulonephritis, Malaria, parodontaler Krankheit, metachromatischer Leukodystrophie und anderen. Zum Beispiel werden erhöhte Cathepsin B-Spiegel und eine Wiederverteilung des Enzyms in Tumoren festgestellt; folglich wird eine Rolle für das Enzym bei der Tumorinvasion und -metastasierung nahe gelegt. Außerdem wird eine anomale Cathepsin B-Aktivität bei solchen Krankheitszuständen, wie chronischer Polyarthritis (rheumatoider Arthritis), Osteoarthritis, Pneumocystis Carinii, akuter Pankreatitis, entzündlicher Atemwegserkrankung sowie Knochen- und Gelenkerkrankungen, impliziert.
  • Die auffallende Expression von Cathepsin K in Osteoklasten und in zu Osteoklasten verwandten polynuklearen Zellen sowie deren hohe kollagenolytische Aktivität legen nahe, dass das Enzym in Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und folglich in Knochenanomalien eingebunden ist, wie sie in der Osteoporose auftritt. Außerdem legen die Cathepsin K-Expression in der Lunge und deren elastinolytische Aktivität nahe, dass das Enzym ebenso eine Rolle bei Lungenerkrankungen spielt.
  • Cathepsin L wird bei der normalen lysosomalen Proteolyse sowie mehreren Krankheitzuständen einbezogen, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf die Metastasierung von Melanomen. Cathepsin S wird mit der Alzheimer-Krankheit und bestimmten Autoimmunerkrankungen, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf infantilen Diabetes, Multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves' disease (Graves' Krankheit (Basedow-Krankheit)), Myasthenia gravis pseudoparalytica (Erb-Goldflam-Krankheit), systemischen Lupus erythematodes, chronische Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Hashimoto-Thyreoiditis; allergische Erkrankungen, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf Asthma; und allogene Immunantworten, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf Abstoßung von Organtransplantaten oder Gewebetransplantaten, in Verbindung gebracht.
  • Angesichts der Anzahl von Krankheiten sind, zu denen bekannt ist, dass eine Zunahme der Cysteinprotease-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt, sind Moleküle, bei denen gezeigt wird, dass sie die Aktivität dieser Klasse von Enzymen hemmen, insbesondere Moleküle, welche Inhibitoren der Cathepsine B, K, L und/oder S sind, als therapeutische Mittel nützlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einer bestimmten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei gilt:
    R1 ist ein Rest mit der Formel (a):
    Figure 00030002
    wobei gilt:
    X1 ist ein Rest -C(O)-;
    R5 ist ein Wasserstoffatom;
    R7 ist ein Wasserstoffatom;
    R9 ist (i) ein (C1-6)-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest -OR14 oder -SR14, wobei R14 ein (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, oder (ii) ein Rest, der ausgewählt ist aus einem (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkylrest; wobei in R9 jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 und -X3C(O)R13, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-3)-Alkyl- oder Halo gen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist, und R13 ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und
    R11 ist ein Rest -X4X5R18, wobei X4 ein Rest -C(O)- ist; X5 eine Bindung ist, und R18 (i) ein (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-12)-Aryl-(C1-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist oder (ii) ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 oder -X9NR25C(NR25)NR24R25, wobei X9 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R24 ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, und R25 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, Halogenatom, Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 und -X3NR12C(O)OR12, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist; und
    R2 ist ein Wasserstoffatom; und
    R3 and R4 sind beide Wasserstoffatome; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Vorzugsweise ist R9 in der vorstehenden Verbindung ein Cyclohexylmethylrest, wobei der Cyclohexylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-4)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest oder einem Rest -X3OC(O)R13, oder ein Phenylmethylsulfanylmethyl- oder Phenylsulfanylethylrest ist, wobei der Phenylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-6)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist, und R13 ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und R11 ein Benzoyl-, Furylcarbonyl-, Phenyloxybenzoyl-, Pyridylthienylcarbonyl-, Benzoylbenzoyl-, Thienylcarbonyl-, Morpholinylcarbonyl-, Phenylureidobenzoyl-, Cyclohexenylcarbonyl- oder Piperazinylcarbonylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einem tert-Butoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylaminomethylrest, einem Bromatom, Chloratom, Ethoxyrest, Fluoratom, einer Hydroxy-, Methoxy- und Methylsulfanylgruppe; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Es ist ferner bevorzugt, dass in Formel (a) R9 eine Gruppe mit der folgenden Formel ist:
    Figure 00050001
    in der q 0 bis 5 ist, und R26 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-6)-Alkylrest ist, und R13 ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Es ist noch weiter bevorzugt, dass in Formel (a) R9 eine Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzylsulfanyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, Cyclohexyl-, 4-Ethylidencyclohexyl-, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methyl-3-trifluorcarbonyloxycyclohexylmethyl-, 4-Methylencyclohexylmethyl- oder 2-Nitrobenzylsulfanylmethylgruppe ist, und R11 eine 4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoyl-, 3-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl-, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-4-ylcarbonyl-, Fur-3-ylcarbonyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 3-Phenoxybenzoyl-, 5-Pyrid-2-ylthien-2-ylcarbonyl-, 3-Benzoylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, Thien-2-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, 5-Bromthien-2-ylcarbonyl-, 5-Chlorthien-2-ylcarbonyl-, 5-Methylthien-2-ylcarbonyl-, 2-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureidobenzoyl-, Cyclohex-1-en-1-ylcarbonyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 3-Fluorbenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl- oder Piperidin-1-ylcarbonylgruppe ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • In einer anderen bestimmten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches eine Verbindung von Formel I oder deren N-Oxid-Derivat, Vorarzneistoff-Derivat, einzelnes Isomer oder Gemisch von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz in Mischung mit einem oder mehreren geeigneten Excipienten enthält.
  • In einer anderen bestimmten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit bei einem Tier, bei welcher Inhibierung einer Cysteinprotease die Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit verhindern, inhibieren oder verbessern kann, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung mit der Formel I oder deren N-Oxid-Derivats, Vorarzneistoff-Derivats, einzelnen Isomers oder Gemisches von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes an ein Tier umfasst.
  • In einer anderen bestimmten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der Formel I und von deren N-Oxid-Derivaten, Vorarzneistoff-Derivaten, geschützten Derivaten, einzelnen Isomeren und Gemischen von Isomeren und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wie in ”Ausführliche Beschreibung der Erfindung” aufgezeigt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen:
  • Wenn nicht etwas anders bestimmt ist, werden die folgenden in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendeten Begriffe zu Zwecken dieser Anmeldung definiert und haben die Bedeutungen, die in diesem Abschnitt gegeben werden:
    Der Begriff ”alicyclisch” bezeichnet eine Einheit, die durch die Anordnung der Kohlenstoffatome in geschlossenen nicht aromatischen Ringstrukturen mit Eigenschaften, die denen von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ähneln, gekennzeichnet ist, und die gesättigt oder mit zwei oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen teilweise ungesättigt sein kann.
  • Der Begriff ”aliphatisch” bezeichnet eine Einheit, die durch eine gerad- oder verzweigtkettige Anordnung der aufbauenden Kohlenstoffatome gekennzeichnet ist, und die gesättigt oder mit zwei oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen teilweise ungesättigt sein kann.
  • Der Begriff ”Alkyl” bezeichnet, alleine angezeigt, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit der angezeigten Anzahl von Kohlenstoffatomen (beispielsweise schließt ein (C1-6)-Alkylrest eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methylallyl-, Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinylgruppe und dergleichen ein). Alkyl bedeutet, angezeigt als Teil eines längeren Restes (beispielsweise wie in Arylalkyl) einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen zweiwertigen Rest mit der angezeigten Anzahl von Kohlenstoffatomen, oder bedeutet, wenn 0 Atome angezeigt sind, eine Bindung (beispielsweise bedeutet ein (C0-3)-Alkylrest eines (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-3)-alkylrestes eine Bindung, Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1-Methylethylengruppe oder dergleichen).
  • Der Begriff ”Alkylen” bezeichnet, wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwertigen Rest mit der angezeigten Anzahl von Kohlenstoffatomen (beispielsweise schließt ein (C1-6)-Alkylenrest eine Methylen-(-CH2-), Ethylen-(-CH2CH2-), Trimethylen-(-CH2CH2CH2-), 2-Methyltrimethylen-(-CH2CH(CH3)CH2-), Tetramethylen-(-CH2CH2CH2CH2-), 2-Butenylen-(-CH2CH=CHCH2-), 2-Methyltetramethylen-(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), Pentamethylengruppe (-CH2CH2CH2CH2CH2-) und dergleichen ein). Zum Beispiel ist der Fall, bei dem R5 ein Wasserstoffatom ist und R9, zusammengenommen mit R7, gegebenenfalls einen substituierten Trimethylenrest bildet, durch das folgende veranschaulicht:
    Figure 00080001
    in der R eine fakultative Hydroxy- oder Oxogruppe ist, und X1 und R11 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben.
  • Der Begriff ”Alkylidene” bezeichnet einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, zweiwertigen Rest mit der angezeigten Anzahl von Kohlenstoffatomen (beispielsweise schließt ein (C1-6)-Alkylidenrest eine Methylen-(CH2), Ethyliden-(CHCH3), Isopropyliden-(C(CH3)2), Propyliden-(CHCH2CH3), Allylidengruppe (CHCH=CH2) und dergleichen ein).
  • Der Begriff ”Amino” bezeichnet den Rest -NH2. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Aminoeinheiten enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Aminoeinheiten schließen Acetyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen und dergleichen ein.
  • Der Begriff ”Tier” schließt Menschen, nicht menschliche Säugetiere (beispielsweise Hunde, Katzen, Kaninchen, Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine, Rotwild usw.) und Nichtsäugetiere (beispielsweise Vögel usw.) ein.
  • Der Begriff ”Aryl” bezeichnet ein monocyclisches oder bicyclisches Ringelement (kondensiert oder verbunden durch eine Einzelbindung), die die angezeigte Gesamtzahl der Ringkohlenstoffatome enthält, wobei jeder Ring aus 6 Ringkohlenstoffatomen besteht und aromatisch ist oder, wenn er mit einem zweiten Ring kondensiert ist, ein aromatisches Ringelement erzeugt. Zum Beispiel schließt ein (C6-12)-Arylrest eine Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylylgruppe ein.
  • Der Begriff ”aromatisch” bezeichnet eine Einheit, in der die aufbauenden Atome ein ungesättigtes Ringsystem bilden, alle Atome im Ringsystem sp2-hybridisiert sind und die Gesamtzahl der π-Elektronen gleich 4n + 2 ist.
  • Der Begriff ”Carbamoyl” bezeichnet den Rest -C(O)NH2. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Carbamoyleinheiten enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Carbamoyleinheiten schließen Acetyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen und dergleichen ein, und sowohl die ungeschützten als auch geschützten Derivate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Der Begriff ”Carboxy” bezeichnet den Rest -C(O)OH. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Carboxyeinheiten enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Carboxyeinheiten schließen Benzyl-, tert-Butylreste und dergleichen ein.
  • Der Begriff ”Cycloalkyl” bezeichnet ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, monocyclisches Ring-, bicyclisches Ringelement (direkt verbunden durch eine Einzelbindung oder kondensiert) oder ein polycyclisches Ringelement mit Brücke, das die angezeigte Anzahl von Ringkohlenstoffatomen enthält, und jedes carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (beispielsweise schließt ein (C3-12)-Cycloalkylrest eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 2,5-Cyclohexadienyl-, Bicyclohexylyl-, Cyclopentylcyclohexyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Adamantan-1-yl-, Decahydronaphthalinyl-, Oxocyclohexyl-, Dioxocyclohexyl-, Thiocyclohexyl-, 2-Oxobicyclo[2.2.1]hept-1-ylgruppe usw. ein).
  • Der Begriff ”Cycloalkylen” bezeichnet ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, monocyclisches Ring- oder polycyclisches Ringelement mit Brücke, das die angezeigte Anzahl von Ringkohlenstoffatomen enthält, und jedes carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon. Zum Beispiel schließt der Fall, bei dem R9 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sowohl R9 als auch R5 verbunden sind, einen (C3-8)-Cycloalkylenrest bilden, die folgenden Formeln ein, ist aber nicht darauf beschränkt:
    Figure 00100001
    in denen X1 und R7 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebenen Bedeutungen haben.
  • Der Begriff ”Krankheit” bezeichnet insbesondere jeden ungesunden Zustand eines Tieres oder Teils davon ein und schließt einen ungesunden Zustand ein, welcher verursacht werden kann durch oder vorkommen kann bei der medizini schen oder tierärztlichen Therapie, die an diesem Tier angewandt wurde, d. h. die ”Nebenwirkungen” einer derartigen Therapie.
  • Der Begriff ”Guanidino” bezeichnet den Rest -NHC(NH)NH2. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Guanidinoeinheiten enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Aminoeinheiten schließen Acetyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen und dergleichen ein.
  • Der Begriff ”Halogen” bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Der Begriff ”Halogen-substituiertes Alkyl” als Rest oder Teil eines Rests bezeichnet ”Alkyl”, das durch ein oder mehrere ”Halogen”-Atome substituiert ist, wie derartige Begriffe, die in dieser Anmeldung definiert sind. Halogen-substituiertes Alkyl schließt einen Halogenalkyl-, Dihalogenalkyl-, Trihalogenalkyl-, Perhalogenalkylrest und dergleichen ein (beispielsweise schließt ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest eine Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl-, 2,2,2-Trifluor-1,1-dichlorethylgruppe und dergleichen ein).
  • Der Begriff ”Heteroaryl” bezeichnet einen Arylrest, wie in dieser Anmeldung definiert, vorausgesetzt, dass ein oder mehrere der angezeigten Ringkohlenstoffatome durch eine Heteroatomeinheit ersetzt sind, die ausgewählt ist aus -N:, -NR-, -O- oder -S-, wobei R ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe ist, und dass jeder Ring, der darin enthalten ist, aus 5 bis 6 Ringatomen besteht. Zum Beispiel schließt ein Hetero-(C5-12)-arylrest, wie in dieser Anmeldung verwendet, eine Benzofuryl-, Benzooxazolyl-, Benzothiazolyl-, [2,4']-Bipyridinylyl-, Carbazolyl-, Carbolinyl-, Chromenyl-, Cinnolinyl-, Furazanyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuryl-, Isochromenyl-, Isooxazolyl-, Isochinolyl-, Isothiazolyl-, Naphthyridinyl-, Oxazolyl-, Perimidinyl-, 2-Phenylpyridyl-, Phthalazinyl-, Pteridinyl-, Purinyl-, Pyrazinyl-, Pyradazinyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolizinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolyl-, Pyranyl-, Chinazolinyl-, Chinolizinyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, 4-Thiazol-4-ylphenyl-, Thienyl-, Xanthenylgruppe und dergleichen ein. Geeignete Schutzgruppen schließen tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2-Nitrobenzylgruppen und dergleichen ein.
  • Der Begriff ”Heterocycloalkyl” bezeichnet ”Cycloalkyl”, wie hier definiert, vorausgesetzt, dass ein oder mehrere der angezeigten Ringkohlenstoffatome durch eine Heteroatomeinheit ersetzt sind, die ausgewählt ist aus -N, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2, wobei R ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe ist, und jedes carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (beispielsweise schließt der Begriff Hetero-(C5-12)-cycloalkyl eine [1,4']-Bipiperidinylyl-, Dihydrooxazolyl-, Morpholinyl-, 1-Morpholin-4-ylpiperidinyl-, Piperazinyl-, Piperidyl-, Pirazolidinyl-, Pirazolinyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Chinuclidinylgruppe und dergleichen ein). Geeignete Schutzgruppen schließen tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2-Nitrobenzylgruppen und dergleichen ein. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel I, wobei R1 eine Piperidin-4-ylcarbonylgruppe ist, entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat vorliegen, beispielsweise wenn R1 eine 1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-ylcarbonylgruppe ist, und sowohl die ungeschützten als auch geschützten Derivate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Der Begriff ”Heterocycloalkylen” bezeichnet ”Cycloalkylen”, wie in dieser Anmeldung definiert, vorausgesetzt, dass ein oder mehrere der angezeigten Ringkohlenstoffatome durch eine Heteroatomeinheit ersetzt sind, die ausgewählt ist aus -N, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2-, wobei R ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist. Zum Beispiel schließt der Fall, bei dem R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sowohl R3 als auch R4 verbunden sind, einen (C3-8)-Cycloalkylenrest bilden, die folgenden Formeln ein, ist aber nicht darauf beschränkt:
    Figure 00130001
    in denen R ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe ist, und R2 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
  • Der Begriff ”Heteropolycycloaryl” bezeichnet einen Polycycloarylrest, wie hier definiert, außer dass ein oder mehrere der angezeigten Ringkohlenstoffatome durch eine Heteroatomeinheit ersetzt sind, die ausgewählt ist aus -N, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2-, wobei R ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe ist, und jedes carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (beispielsweise schließt ein Hetero-(C8-12)-polycycloarylrest eine 3,4-Dihydro-2H-chinolinyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl-, 3,4-Dihydro-2H-[1,8]naphthyridinyl-, Morpholinylpyridyl-, Piperidinyiphenyl-, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro[2,2']bipyridinylyl-, 2,4-Dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl-, 3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinylgruppe usw. ein).
  • Der Begriff ”Heteroatomeinheit” schließt -N, -NR-, -O-, -S- oder -S(O)2- ein, wobei R ein Wasserstoff, (C1-6)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe ist.
  • Der Begriff ”Hydroxy” bezeichnet den Rest -OH. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Hydroxyreste enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxyeinheiten schließen Benzylgruppen und dergleichen ein. Zum Beispiel liegt eine Verbindung mit der Formel I, wobei R9 eine Hydroxyeinheit enthält, entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat vor, beispielsweise wenn R9 eine Benzyloxybenzylgruppe ist, und sowohl die ungeschützten als auch die geschützten Derivate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Der Begriff ”Iminoketonderivat” bezeichnet ein Derivat, das die Einheit -C(NR)- enthält, wobei R ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist.
  • Der Begriff ”Isomere” bezeichnet Verbindungen mit der Formel I mit identischen Molekularformeln, die sich aber in der Natur oder Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich hinsichtlich der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als ”Stereoisomere” bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als ”Diastereomere” bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht zur Deckung bringbare Spiegelbilder sind, werden als ”Enantiomere” oder gelegentlich als ”optische Isomere” bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das mit vier nicht-identischen Substituenten verbunden ist, wird als ”chirales Zentrum” bezeichnet. Eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum, das zwei enantiomere Formen mit entgegengesetzter Chiralität aufweist, wird als ”racemisches Gemisch” bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, besitzt 2n-1 Enantiomerenpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als Gemisch von Diastereomeren bestehen, das als ”diastereomeres Gemisch” bezeichnet wird. Wenn ein chirales Zentrum vorliegt, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration dieses chiralen Zentrums gekennzeichnet sein. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten im Raum, die mit dem chiralen Zentrum verbunden sind. Enantiomere sind durch die absolute Konfiguration ihrer chiralen Zentren gekennzeichnet und werden durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn, Ingold und Prelog beschrieben. Konventionen für die stereochemische Nomenklatur, Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und die Trennung von Stereoisomeren sind auf dem Fachgebiet bekannt (siehe beispielsweise ”Advanced Organic Chemistry”, 3. Auflage, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). Es ist selbstverständlich, dass die Namen und Abbildungen, die in dieser Anmeldung verwendet werden, um Verbindungen mit der Formel I zu beschreiben, alle möglichen Stereoisomere umfassen sollen. Folglich soll zum Beispiel der Name 1-(1-Cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat die Verbindungen 1S-(1-Cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-methylbutylcarbamat und 1R-(1-cyano-1-methylethylcarbamoyl)-3-me thylbutylcarbamat und ein beliebiges Gemisch, racemisch oder ein anderes, davon einschließen.
  • Der Begriff ”Ketonderivat” bezeichnet ein Derivat, das die Einheit -C(O)- enthält.
  • Der Begriff ”Methylen” bezeichnet den zweiwertigen Rest -CH2- oder CH2, wobei deren freie Valenzen mit verschiedenen Atomen oder mit demselben Atom verbunden sein können. Zum Beispiel schließt der Fall, in dem R9 zusammen mit R7 Trimethylen-substituiertes Methylen bildet, die folgenden Formeln ein:
    Figure 00150001
    in denen X1 und R11 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben und als 2,2-Methylen beziehungsweise 1,2-Methylen bezeichnet werden können.
  • Der Begriff ”Nitro” bezeichnet den Rest -NO2.
  • Die Begriffe ”fakultativ” oder ”gegebenenfalls” bedeuten, dass der anschließend beschriebene Fall oder Umstand auftreten kann oder nicht, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, in denen der Fall oder Umstand auftritt, und Fälle, in welchen er nicht auftritt. Zum Beispiel bedeutet der Ausdruck ”alle 1 bis 3 Ringatome eines aromatischen Rings mit den verfügbaren Wertigkeiten, die R6 umfassen, sind gegebenenfalls voneinander unabhängig substituiert”, dass der aromatische Ring, auf den verwiesen wird, substituiert sein kann oder nicht, um im Schutzbereich der Erfindung zu liegen.
  • Der Begriff ”N-Oxid-Derivate” bezeichnet Derivate der Verbindung mit der For mel I, in welchen sich die Stickstoffatome in einem oxidierten Zustand befinden (d. h. O-N) und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen.
  • Der Begriff ”Oxo” bezeichnet den Rest O.
  • Der Begriff ”Pathologie” einer Krankheit bezeichnet die wesentliche Natur, die Ursachen und die Entwicklung der Krankheit sowie die strukturellen und funktionellen Änderungen, die Folge der Krankheitsprozesse sind.
  • Der Begriff ”pharmazeutisch verträglich” bezeichnet das, was bei der Herstellung eines Arzneimittels nützlich ist, das allgemein sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anders unerwünscht ist, und schließt das, was für die tiermedizinische Verwendung sowie für die menschliche pharmazeutische Verwendung verträglich ist, ein.
  • Der Begriff ”pharmazeutisch verträgliche Salze” bezeichnet Salze von Verbindungen mit der Formel I, welche pharmazeutisch verträglich sind, wie vorstehend definiert, und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Derartige Salze schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet werden; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glukoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Mukonsäure und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch Baseadditionssalze ein, welche gebildet werden können, wenn die vorliegenden Säureprotonen in der Lage sind, sich mit anorganischen oder organischen Basen umzusetzen. Verträgliche anorganische Basen schließen Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Calciumhydroxid ein. Verträgliche organische Basen schließen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen ein.
  • Der Begriff ”Phenylen-1,2-dimethylen” bezeichnet den zweiwertigen Rest -CH2C6H4CH2-, in denen die Methyleneinheiten an den 1- und 2-Positionen mit der Phenyleneinheit verbunden sind. Zum Beispiel wird ein Rest mit der Formel (a) durch die folgende Formel veranschaulicht, wobei R9 zusammen mit R7 gegebenenfalls substituiertes Phenylen-1,2-dimethylen bildet:
    Figure 00170001
    in der R ein fakultativer Hydroxy- oder (C1-4)-Alkylrest ist, und X1 und R11 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Der Begriff ”Polycycloaryl” bezeichnet ein bicyclisches Ringelement (direkt verbunden durch eine Einzelbindung oder kondensiert), das die angezeigte Anzahl von Ringkohlenstoffatomen enthält, wobei mindestens einer, aber nicht alle der kondensierten Ringe, die der Rest umfasst, aromatisch ist, und jedes carbocyclische Keton-, Thioketon- oder Iminoketonderivat davon (beispielsweise schließt ein (C9-12)-Polycycloarylrest eine Indanyl-, Indenyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl-, 1,2-Dihydronaphthalinyl-, Cyclohexylphenyl-, Phenylcyclohexyl-, 2,4-Dioxo-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinylgruppe und dergleichen ein).
  • Der Begriff ”Vorarzneistoff” bezeichnet eine Verbindung, welche in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung mit der Formel I umwandelbar ist. Zum Beispiel kann ein Ester einer Verbindung mit der Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zum Elternmolekül umwandelbar sein. In einer anderen Ausführungsform kann ein Ester einer Verbindung mit der Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zum Elternmolekül umwandelbar sein. Geeignete Ester von Verbindungen mit der Formel I, die eine Hydroxygruppe enthalten, sind zum Beispiel Acetate, Citrate, Lactate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinate. Geeignete Ester von Verbindungen mit der Formel I, die eine Carboxygruppe enthalten, sind zum Beispiel solche, die von F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, S. 379, beschrieben wurden. Eine besonders nützliche Klasse von Estern von Verbindungen mit der Formel I, die eine Hydroxygruppe enthalten, kann mit Säureeinheiten gebildet werden, die aus solchen ausgewählt sind, die von Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, S. 2503-2507, beschrieben wurden, und schließen substituierte (Aminomethyl)benzoate ein, zum Beispiel Dialkylamino-methylbenzoate, in denen die beiden Alkylreste durch ein Sauerstoffatom oder durch ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, beispielsweise durch ein alkyliertes Stickstoffatom, miteinander verbunden und/oder unterbrochen sein können, insbesondere (Morpholinomethyl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(Morpholinomethyl)benzoate, und (4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate, beispielsweise 3- oder 4-(4-Alkylpiperazin-1-yl)benzoate.
  • Der Begriff ”geschützte Derivate” bezeichnet Derivate von Verbindungen mit der Formel I, in welchen eine reaktive Stelle oder Stellen mit Schutzgruppen blockiert werden. Geschützte Derivate von Verbindungen mit der Formel I sind bei der Herstellung von Verbindungen mit der Formel I nützlich oder können an sich aktive Cysteinprotease-Inhibitoren sein. Eine umfassende Liste von geeigneten Schutzgruppen kann bei T. W. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. 1981, gefunden werden.
  • Der Begriff ”therapeutisch wirksame Menge” bezeichnet die Menge, welche ausreicht, wenn sie einem Tier zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, um eine derartige Behandlung für die Krankheit zu bewirken.
  • Der Begriff ”Thioketon-Derivat” bezeichnet ein Derivat, das die Einheit -C(S)- enthält.
  • Die Begriffe ”Behandlung” oder ”Behandeln” bezeichnen jede Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und schließen ein:
    • (1) Verhindern, dass die Krankheit in einem Tier auftritt, welches für die Krankheit prädisponiert ist, aber die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit noch nicht erfahren oder gezeigt hat,
    • (2) Inhibieren der Krankheit in einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit erfährt oder zeigt (d. h. Hemmen der weiteren Entwicklung der Pathologie und/oder der Symptomatologie) oder
    • (3) Verbessern der Krankheit in einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatologie der Krankheit erfährt oder zeigt (d. h. Umkehren der Pathologie und/oder Symptomatologie).
  • Der Begriff ”Harnstoff” bezeichnet den Rest -NHC(O)NH2. Wenn nicht etwas anderes angezeigt ist, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Harnstoffeinheiten enthalten, deren geschützte Derivate ein. Geeignete Schutzgruppen für Harnstoffeinheiten schließen Acetyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen und dergleichen ein. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel I, in der der Rest R9 eine Harnstoffeinheit enthält, entweder als ungeschütztes oder geschütztes Derivat und dergleichen vorliegen, und sowohl die ungeschützten als auch geschützten Derivate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen:
  • Während die ausgedehnteste Definition der Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung festgelegt ist, sind bestimmte Ausführungsformen der Erfindung bevorzugt. Bevorzugt sind Verbindungen mit der Formel I, wobei folgendes gilt:
    R1 stellt einen Rest mit der Formel (a) dar, wobei in Formel (a) gilt:
    X1 ist ein Rest -C(O)-;
    R5 stellt ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar;
    R7 stellt ein Wasserstoffatom oder Methylrest, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, dar;
    R9 stellt (i) einen (C1-6)-Alkylrest dar, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 oder -NR15C(NR15)NR14R15, wobei R14 ein (C3-10)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-10)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-10)-Aryl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkyl-, (C9-10)-Polycycloaryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C8-10)-polycycloaryl-(C0-6)-alkylrest ist und R15 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist und wobei in R14 der Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Polycycloaryl- oder Heteropolycycloarylring gegebenenfalls durch einen Rest substituiert ist, der ausgewählt ist aus einem Rest -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 oder -X3NR17C(NR17)NR16R17, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R16 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist und R17 ein (C3-10)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-10)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-10)-Aryl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkyl-, (C9-10)-Polycycloaryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C8-10)-polycycloaryl-(C0-6)-alkylrest ist, oder (ii) eine Gruppe, die ausgewählt ist aus einem (C3-10)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-10)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-10)-Aryl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkyl-, (C9-10)-Polycycloaryl- (C0-6)-alkyl- und Hetero-(C8-10)-polycycloaryl-(C0-6)-alkylrest, wobei der Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Polycycloaryl- oder Heteropolycycloarylring gegebenenfalls durch eine Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus einem Rest -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 oder -X3NR17C(NR17)NR16R17 wobei X3, R16 und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; wobei in R9 jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 und -X3C(O)R13, wobei X3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und
    R11 stellt einen Rest -X4X5R18 dar, wobei X4 ein Rest -C(O)- oder -S(O)2- ist; X5 eine Bindung, -O- oder -NR19 ist, wobei R19 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, und R18 (i) ein (C1-10)-Alkylrest oder (ii) ein (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-12)-Aryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest oder (iii) ein (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-6)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, wobei der Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- (C0-6)-alkylrest ist, wobei der Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 oder -X9NR25C(NR25)NR24R25, wobei X9 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R24 ein (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-6)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, und R25 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, Halogenatom, Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 und -X3NR12C(O)OR12, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, und R14 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist.
  • In Formel (a) stellt R11 insbesondere einen Rest -X4X5R18 dar, wobei X4 ein Rest -C(O)- ist; X5 eine Bindung ist, und R18 (i) ein (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-12)-Aryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest oder (ii) ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch einen Rest -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 oder -X9NR25C(NR25)NR24R25, wobei X9 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R24 ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, und R25 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, Halogenatom, Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 und -X3NR12C(O)OR12, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, und R12 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist.
  • In Formel (a) stellt R11 insbesondere eine Benzoyl-, Furylcarbonyl-, Phenyloxybenzoyl-, Pyridylthienylcarbonyl-, Benzoylbenzoyl-, Thienylcarbonyl-, Morpholinylcarbonyl-, Phenylureidobenzoyl-, Cyclohexenylcarbonyl- oder Piperazinylcarbonylgruppe dar, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einer tert-Butoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylaminomethylgruppe, einem Bromatom, Chloratom, Ethoxyrest, Fluoratom, einer Hydroxy-, Methoxy- und Methylsulfanylgruppe.
  • In Formel (a) stellt R9 insbesondere (i) einen (C1-6)-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest -OR14 oder -SR14 dar, wobei R14 ein (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, oder (ii) einen Rest, der ausgewählt ist aus einem (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkylrest; wobei in R9 jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 und -X3C(O)R13, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist, und R13 ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist.
  • In Formel (a) stellt R9 insbesondere eine Cyclohexylmethylgruppe dar, wobei die Cyclohexylgruppe substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-4)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest oder einem Rest -X3OC(O)R13, oder eine Phenylmethylsulfanylmethyl- oder Phenylsulfanylethylgruppe, wobei der Phenylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist.
  • In Formel (a) stellt R9 insbesondere eine Gruppe mit der folgenden Formel dar:
    Figure 00240001
    in der q 0 bis 5 ist, und R26 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist, und R13 ein (C1-6)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist.
  • In Formel (a) stellt R9 vorzugsweise eine Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzylsulfanyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, Cyciohexyl-, 4-Ethylidencyclohexyl-, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methyl-3-trifluorcarbonyloxycyclohexylmethyl-, 4-Methylencyclohexylmethyl- oder 2-Nitrobenzylsulfanylmethylgruppe dar.
  • R2 stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar;
    R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder (C1-4)-Alkylrest, typischerweise ein Wasserstoffatom oder bildet mit R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sowohl R3 als auch R4 verbunden sind, einen (C3-8)-Cycloalkylenrest (beispielsweise eine Cyclopropylen- oder Cyclohexylengruppe).
  • R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, oder bildet mit R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sowohl R3 als auch R4 verbunden sind, einen (C3-8)-Cycloalkylenrest (beispielsweise eine Cyclopropylen- oder Cyclohexylengruppe).
  • Verbindungen mit der Formel II schließen insbesondere solche ein, in welchen R9 ein (C6-12)-Aryl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkyl-, ein Rest -X4OR14, -X4SR14, -X4S(O)R14 oder -X4NR14R15 ist, wobei X4 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylrest darstellt, R14 ein (C6-12)-Aryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist und R15 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist und wobei in R9 der Aryl- oder Heteroarylring gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12 und -X4SR12, wobei X4 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist.
  • Verbindungen mit der Formel II schließen insbesondere solche ein, in welchen R9 eine Benzyl-, Benzyloxymethyl-, Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, Benzylsulfinylmethyl-, Indolylmethyl-, Naphthylmethyl-, Phenethyl-, Phenoxyethyl-, Phenylamino-, Pyridylmethyl-, Pyridylsulfanylethyl-, Phenylsulfanylethyl-, Thiazolyl- oder Thienylgruppe darstellt, wobei das aromatische Ringsystem in R9 ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4SR12, wobei X4 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist.
  • Verbindungen mit der Formel II schließen insbesondere solche ein, in welchen R9 eine 4-Aminobenzyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 4-tert-Butylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 4-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, 4-Cyanobenzyl-, 3,4-Dichlorbenzylsulfanylmethyl-, 1,6-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Fluorbenzylsulfanylmethyl-, 1-Formylindol-3-ylmethyl, Indol-3-ylmethyl, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfinylmethyl-, 4-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Methylphenylsulfanyl)-ethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Methoxybenzylsulfinylmethyl-, Naphth-2-ylmethyl-, Naphth-2-ylmethylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzyl-, 1-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 2-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzyl-, Pentafluorbenzylsulfanylmethyl-, Phenylamino-, Phenethyl-, Phenethyloxy-, 2-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxyethyl-2-phenylsulfanylethyl, Pyrid-4-ylmethyl-, Pyrid-2-ylmethylsulfanylmethyl-, Pyrid-3-ylmethylsulfanylmethyl-, Pyrid-4-ylmethylsulfanylmethyl-, 2-Pyrid-2-ylsulfanylethyl-, 2-Pyrid-4-ylsulfanylethyl-, Thiazol-5-yl-, Thien-2-ylmethyl-, 4-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl- oder 4-Trifluorsulfanylbenzylsulfanylmethylgruppe darstellt.
  • Der Bezug auf die vorstehend aufgezeigten bevorzugten Ausführungsformen soll alle Kombinationen von besonderen und bevorzugten Resten einschließen.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen mit der Formel I, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus:
    • – N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid;
    • – N-[2-(2-Brombenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid;
    • – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-iodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid;
    • – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-cyanobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid;
    • – N-[3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylpropyl]benzamid;
    • – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid;
    • – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid; und
    • – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid.
  • Pharmakologie und Nützlichkeit:
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Cysteinprotease-Inhibitoren, insbesondere inhibieren die Verbindungen der Erfindung die Aktivität der Cathepsine B, L, K und/oder S und sind als solche zur Behandlung von Krankheiten nützlich, bei denen die Cathepsin B-, L-, K- und/oder S-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt. Zum Beispiel sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung der Tumorinvasion und -metastasierung, insbesondere als antiangiogene Mittel, chronischen Polyarthritis (rheumatoiden Arthritis), Osteoarthritis, Pneumocystis carinii, akuten Pankreatitis, entzündlichen Atemwegserkrankung sowie Knochen- und Gelenkerkrankungen nützlich. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, beispielsweise der Osteoporose, nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen nützlich, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf infantilen Diabetes, Multiple Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves' disease (Graves' Krankheit (Basedow-Krankheit)), Myasthenia gravis pseudoparalytica (Erb-Goldflam-Krankheit), den systemischen Lupus erythematodes, die chronische Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Hashimoto-Thyreoiditis, allergische Erkrankungen, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf Asthma und allogene Immunantworten, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf die Abstoßung von Organtransplantaten oder Gewebetransplantaten.
  • Die Cysteinprotease-inhibierenden Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren festgestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Geeignete in-vitro-Assays zum Messen der Protease-Aktivität und ihrer Inhibierung durch Testverbindungen sind bekannt. Typischerweise misst der Assay die Protease-induzierte Hydrolyse eines Substrats auf Peptid-Basis. Einzelheiten der Assays zum Messen der Protease-inhibierenden Aktivität sind nachstehend in den Beispielen 10 ,11, 12 und 13 aufgezeigt.
  • Nomenklatur:
  • Die Verbindungen mit der Formel I und die Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien, die bei ihrer Herstellung verwendet werden, werden gemäß den IUPAC-Nomenklaturregeln, in welchen charakteristische Reste abnehmende Priorität aufweisen, zum Zitieren als Hauptrest wie folgt benannt: Säuren, Ester, Amide und Amidine. Zum Beispiel wird eine Verbindung mit der Formel I, in welcher R1 ein Rest mit der Formel (a) ist, wobei X1 eine Carbonylgruppe ist, R5 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom ist, R9 eine Benzylgruppe ist, R11 eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom ist, das heißt, eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00280001
    tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamat genannt und eine Verbindung mit der Formel I, in welcher R1 ein Rest mit der Formel (a) ist, wobei X1 eine Carbonylgruppe ist, R5 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom ist, R9 eine Cyclohexylmethylgruppe ist, R11 eine Morpholin-4-ylcarbonylgruppe ist und R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom ist, das heißt, eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
    Figure 00290001
    N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)morpholin-4-carboxamid genannt.
  • Verabreichung und Arzneimittel-Zusammensetzungen:
  • Allgemein werden Verbindungen mit der Formel I über einen der üblichen und verträglichen Modi, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, in therapeutisch wirksamen Mengen entweder einzeln oder in Verbindung mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Eine therapeutisch wirksame Menge kann in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit der Person, der Potenz der verwendeten Verbindung und anderer Faktoren weit variieren. Zum Beispiel können therapeutisch wirksame Mengen einer Verbindung mit der Formel I in einem Bereich von 0,1 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht (μg/kg) pro Tag bis 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg) pro Tag, typischerweise von 1 μg/kg/Tag bis 1 mg/kg/Tag liegen. Deshalb kann eine therapeutisch wirksame Menge für einen menschlichen Patienten von mit einem Gewicht von 80 kg in einem Bereich von 10 μg/Tag bis 100 mg/Tag, typischerweise von 0,1 mg/Tag bis 10 mg/Tag liegen. Allgemein ist der Fachmann, der im Vertrauen auf persönliches Fachwissen und die Offenbarung dieser Anmeldung handelt, in der Lage, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I zur Behandlung einer bestimmten Krankheit zu ermitteln.
  • Die Verbindungen mit der Formel I können als Arzneimittel durch einen der folgenden Wege verabreicht werden: oral, systemisch (beispielsweise transdermal, intranasal oder durch ein Suppositorium) oder parenteral (beispielsweise intramuskulär, intravenös oder subkutan). Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder in jeder anderen geeigneten Zusammensetzung genommen werden und bestehen im Allgemeinem aus einer Verbindung mit der Formel I in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Excipienten. Verträgliche Excipienten sind nicht-toxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen des Wirkstoffs nicht nachteilig. Ein derartiger Excipient kann jeder Feststoff, jede Flüssigkeit, jeder Halbfeststoff oder, im Fall einer Aerosolzusammensetzung, ein gasförmiger Excipient sein, der für den Fachmann allgemein verfügbar ist.
  • Feste pharmazeutische Excipienten schließen Stärke, Cellulose, Talkum, Glukose, Laktose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch und dergleichen ein. Flüssige und halbfeste Excipienten können ausgewählt sein aus Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und verschiedenen Ölen, einschließlich solchen von Erdöl-, Tier-, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung (beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl usw.). Bevorzugte flüssige Träger, besonders für injizierbare Lösungen, schließen Wasser, Kochsalzlösung, wässrigen Traubenzucker und Glykole ein.
  • Die Menge einer Verbindung mit der Formel I in der Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von der Art der Formulierung, der Größe einer Dosierungseinheit, der Art der Excipienten und anderer Faktoren, die dem Fachmann der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt sind, breit variieren. Allgemein umfasst eine Zusammensetzung einer Verbindung mit der Formel I zum Behandeln einer bestimmten Krankheit 0,01 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis 10 Gew.-%, vorzugs weise 0,3 Gew.-% bis 1 Gew.-%, des Wirkstoffs, wobei der Rest der Excipient ist oder die Excipienten sind. Vorzugsweise wird das Arzneimittel in einer Einzeleinnahmeeinheitsform zur kontinuierlichen Behandlung oder in einer Einzeleinnahmeeinheitsform nach Belieben verabreicht, wenn Entlastung von Symptomen besonders erforderlich ist. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung mit der Formel I enthalten, sind in Beispiel 15 beschrieben.
  • Chemie:
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I:
  • Verbindungen mit der Formel I können durch ein Vorgehen wie im folgenden Schema 1 hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00310001
    in dem Y ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe ist (beispielsweise 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl (NBS) und dergleichen) und R1, R2, R3 und R4 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebenen Bedeutungen haben.
  • Verbindungen mit der Formel I können durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 2 oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung mit der Formel R1OY oder einem geschützten Derivat davon hergestellt werden, und dann gegebenenfalls entschützt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators (beispielsweise Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid oder einer geeigneten Kombination davon) bei 10 bis 30°C, vorzugsweise bei etwa 25°C durchgeführt, und erfordert 24 bis 30 Stunden, um sie zu Ende zu führen. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (beispielsweise Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP®), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), O-Benzotriazoi-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen) und einer geeigneten Base (beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder dergleichen) durchgeführt werden und erfordert 2 bis 15 Stunden, um sie zu Ende zu führen. In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung, wenn Y ein Wasserstoffatom ist, durch 30 Minuten bis eine Stunde langes Behandeln der Verbindung mit der Formel R1OH mit N-Methylmorpholin und Isobutylchloroformiat in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise THF oder dergleichen) zwischen 0 und 5°C und dann Einführen der Verbindung mit der Formel 2 in das Reaktionsgemisch und 12 bis 15 Stunden lange Umsetzung durchgeführt werden.
  • Das Entschützen kann durch ein Mittel bewirkt werden, welches die Schutzgruppe entfernt und durch welches das gewünschte Produkt in angemessener Ausbeute erhalten wird. Eine ausführliche Beschreibung der Verfahren, die auf die Erzeugung von Schutzgruppen und deren Entfernung anwendbar sind, kann bei T. W. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. 1981, gefunden werden. Eine ausführliche Beschreibung der Her stellung einer Verbindung mit der Formel I gemäß Schema 1 ist in den Beispielen 4, 5, 6 und 8 nachstehend aufgezeigt.
  • In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 2 mit einer Verbindung mit der Formel R1-SS hergestellt werden, wobei SS ein geeigneter fester Träger (beispielsweise Thiophenolharz oder dergleichen) ist. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators (beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen) und in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise trockenem Pyrimidin oder dergleichen) durchgeführt werden und erfordert 60 bis 70 Stunden, um die Reaktion zu Ende zu führen.
  • Verbindungen mit der Formel I können durch Umsetzung wie im folgenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden: Schema 2
    Figure 00330001
    in denen R1, R2, R3 und R4 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebenen Bedeutungen haben.
  • Verbindungen mit der Formel I können durch Behandeln einer Verbindung mit der Formel 3 oder eines geschützten Derivats davon mit Ammoniak hergestellt werden, um ein entsprechendes Amid bereitzustellen, wobei das Amid dann mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel (beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, Cyanursäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphonylchlorid und dergleichen) umgesetzt und gegebenenfalls entschützt wird. Die Umsetzung mit Ammoniak wird in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) zwischen 0 und 5°C durchgeführt, und erfordert 6 bis 10 Tage zur Beendigung der Reaktion. Die Umsetzung mit dem Dehydratisierungsmittel wird in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen) zwischen 0 und 50°C durchgeführt, und erfordert 1 bis 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion. Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einer Verbindung mit der Formel I gemäß Schema 2 wird in den Beispielen 7 und 8 nachstehend aufgezeigt.
  • Zusätzliche Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der Formel I:
  • Eine Verbindung mit der Formel I kann als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz durch Umsetzen der freien Baseform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann ein pharmazeutisch verträgliches Baseadditionssalz einer Verbindung mit der Formel I durch Umsetzen der freien Säureform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base hergestellt werden. Anorganische und organische Säuren und Basen, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen mit der Formel I geeignet sind, sind im Definitionsabschnitt dieser Anmeldung aufgezeigt. In einer anderen Ausführungsform können die Salzformen der Verbindungen mit der Formel I unter Verwendung von Salzen der Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte hergestellt werden.
  • Die freien Säure- oder freien Baseformen der Verbindungen mit der Formel I können aus der entsprechenden Baseadditionssalz- oder Säureadditionssalzform hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung mit der Formel I in einer Säureadditionssalzform durch Behandeln mit einer geeigneten Base (beispielsweise Ammoniumhydroxidlösung, Natriumhydroxid usw.) zur entsprechenden freien Base umgewandelt werden. Eine Verbindung mit der Formel I in einer Baseadditionssalzform kann durch Behandeln mit einer geeigneten Säure (beispielsweise Salzsäure usw.) zur entsprechenden freien Säure umgewandelt werden.
  • Die N-Oxide der Verbindungen mit der Formel I können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel können N-Oxide durch Behandeln einer nicht oxidierten Form der Verbindung mit der Formel I mit einem Oxidationsmittel (beispielsweise Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure usw.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid) bei ungefähr 0°C hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können die N-Oxide der Verbindungen mit der Formel I aus dem N-Oxid eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Verbindungen mit der Formel I in nicht-oxidierter Form können aus N-Oxiden von Verbindungen mit der Formel I durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel (beispielsweise Schwefel, Schwefeldioxid, Triphenylphosphin, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Phosphortrichlorid, -tribromid usw.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril, Ethanol, wässriges Dioxan usw.) bei 0 bis 80°C hergestellt werden.
  • Vorarzneistoff-Derivate der Verbindungen mit der Formel I können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe für weitere Einzelheiten beispielsweise Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4: 1985). Zum Beispiel können geeignete Vorarzneistoffe durch Umsetzen einer nicht-derivatisierten Verbindung mit der Formel I mit einem geeigneten Carbamylierungsmittel (beispielsweise 1,1-Acyloxyalkylkohlensäurechlorid, para-Nitrophenylcarbonat usw.) hergestellt werden.
  • Geschützte Derivate der Verbindungen mit der Formel I können durch Mittel hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Eine ausführliche Beschreibung der Verfahren, die auf die Erzeugung von Schutzgruppen und deren Entfernung anwendbar sind, kann bei T. W. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. 1981, gefunden werden.
  • Verbindungen mit der Formel I können als deren einzelne Stereoisomere durch Umsetzen eines racemischen Gemisches der Verbindung mit einem optisch aktiven Lösungsmittel, um zwei diastereoisomere Verbindungen zu erzeugen, Trennen der Diastereomere und Wiedergewinnen des optisch reinen Enantiomers, hergestellt werden. Während das Lösen der Enantiomere unter Verwendung von kovalenten diastereomeren Derivaten von Verbindungen mit der Formel I durchgeführt werden kann, sind dissoziierbare Komplexe bevorzugt (beispielsweise kristalline diastereoisomere Salze). Diastereomere weisen eindeutige physikalische Eigenschaften auf (beispielsweise Schmelzpunkte, Siedepunkte, Löslichkeiten, Reaktivität usw.) und können durch Ausnutzen dieser Verschiedenartigkeiten leicht getrennt werden. Die Diastereomere können durch Chromatographie oder vorzugsweise durch Trennungs/Auflösungsverfahren, die auf Unterschieden in der Löslichkeit beruhen, getrennt werden. Das optisch reine Enantiomer wird dann zusammen mit dem Lösungsmittel durch irgendein praktisches Mittel, das nicht Racemisierung zur Folge haben würde, wieder gewonnen. Eine ausführlichere Beschreibung der Verfahren, die auf die Auflösung der Stereoisomere von Verbindungen aus ihrem racemischen Gemisch anwendbar sind, kann bei Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc. (1981), gefunden werden.
  • In der Zusammenfassung ist eine Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel I, dessen Verfahren umfasst:
    • (A) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 2:
      Figure 00370001
      oder eines geschützten Derivats davon, mit einer Verbindung mit der Formel R1OY oder einem geschützten Derivat davon, wobei Y ein Wasserstoffatom oder eine aktivierende Gruppe ist und R1, R2, R3 und R4 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben; oder
    • (B) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 3:
      Figure 00370002
      mit Ammoniak, um ein entsprechendes Amid bereitzustellen, und dann Umsetzen des Amids mit Trifluoressigsäureanhydrid, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebenen Bedeutungen haben;
    • (C) gegebenenfalls Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung mit der Formel I, um ein entsprechendes ungeschütztes Derivat bereitzustellen;
    • (D) gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung mit der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz;
    • (E) gegebenenfalls Umwandeln einer Salzform einer Verbindung mit der Formel I in eine Nichtsalzform;
    • (F) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht-oxidierten Form einer Verbindung mit der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches N-Oxid;
    • (G) gegebenenfalls Umwandeln einer N-Oxidform einer Verbindung mit der Formel I in seine nicht-oxidierte Form;
    • (H) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht-derivatisierten Verbindung mit der Formel I in ein Vorarzneistoff-Derivat; und
    • (I) gegebenenfalls Umwandeln eines Vorarzneistoff-Derivats einer Verbindung mit der Formel I in seine nicht-derivatisierte Form.
  • Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten:
  • Verbindungen mit der Formel 2 können durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 4:
    Figure 00380001
  • In der R19 eine Aminoschutzgruppe ist, und R2, R3 und R4 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid und dann Entschützen hergestellt werden. Die Umsetzung mit Thionylchlorid wird in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMF) zwischen 0 und 5°C durchgeführt und erfordert 30 Minuten bis eine Stunde zur Beendigung der Reaktion. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der For mel 2 durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 4 mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt werden. Das Entschützen kann durch irgendein Mittel bewirkt werden, welches die Schutzgruppe entfernt und durch welches das gewünschte Produkt in angemessener Ausbeute erhalten wird. Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einer Verbindung mit der Formel 2 gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ist nachstehend in Beispiel 1 aufgezeigt.
  • Verbindungen mit der Formel 4 können durch Behandeln eines entsprechenden Alkanoylhalogenids mit Ammoniak hergestellt werden. Die Behandlung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise in Dichlormethan, 5% wässrigem Natriumcarbonat und dergleichen oder in einer geeigneten Kombination davon) bei 10 bis 30°C durchgeführt, und erfordert 30 Minuten bis eine Stunde zur Beendigung der Reaktion. Die Alkanoylhalogenid-Zwischenprodukte können aus der entsprechenden Alkansäure durch 30 Minuten bis eine Stunde langes Behandeln mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) unter Stickstoff hergestellt werden. Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einer Verbindung mit der Formel 2 gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren ist nachstehend in Beispiel 1 aufgezeigt.
  • Verbindungen mit der Formel R1-SS können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 5(a) oder 5(b):
    Figure 00390001
    in denen R19 eine Aminoschutzgruppe ist (beispielsweise eine tert-Butoxycarbonyl-, Fluoren-9-ylmethoxycarbonylgruppe oder dergleichen) und X1, X2, X3, R5 und R7 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung für Formel I an gegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten festen Träger (beispielsweise Wang-(4-Benzyloxybenzylalkohol)-Harz, Thiophenolharz oder dergleichen), Entschützen, um jeweils eine Verbindung mit der Formel 6(a) oder 6(b) bereitzustellen:
    Figure 00400001
    in denen SS ein fester Träger ist, und dann Umsetzen der Verbindung mit der Formel 6(a) oder 6(b) mit einer Verbindung mit der Formel R6OH (beispielsweise Benzoesäure, Indol-5-carbonsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen).
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung mit der Formel 5(a) oder 5(b) und dem Harz wird in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (beispielsweise Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, Diisopropylcarbodiimid (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC oder dergleichen) und eines Acylierungskatalysators (beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat oder dergleichen) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, DMF oder dergleichen) durchgeführt und erfordert ungefähr 3 bis 20 Stunden zur Beendigung der Reaktion. Das Entschützen kann durch irgendein Mittel bewirkt werden, welches die Schutzgruppe entfernt und durch welches das gewünschte Produkt in angemessener Ausbeute erhalten wird. Die Umsetzung zwischen der Verbindung mit der Formel 6(a) oder 6(b) wird mit einem geeigneten Kupplungsmittel und Acylierungskatalysator durchgeführt. Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einer Verbindung mit der Formel R1-SS gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren ist nachstehend in den Beispielen 2 (A-C) und 4 (A-C) aufgezeigt.
  • Verbindungen mit der Formel R1OH können durch Behandeln einer Verbindung mit der Formel R1-SS mit einer geeigneten Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure oder dergleichen) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid oder dergleichen) hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen mit der Formel R1OH, wobei X1 ein Rest -C(O)- ist, und X2 ein Rest -CHR9 ist, durch Alkylieren einer Organometallverbindung mit der Formel 7(a) oder 7(b):
    Figure 00410001
    mit einer Verbindung mit der Formel R9L, wobei L eine Abgangsgruppe ist und X3 X4, R5, R6, R7, und R9 jeweils die in der Zusammenfassung der Erfindung für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und dann Umwandeln des so erhaltenen Ethylesters zur entsprechenden Säure hergestellt werden. Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise THF) bei –78°C bis 0°C durchgeführt und erfordert 1 bis 2 Stunden zur Beendigung der Reaktion. Umwandlung der Säure kann durch ungefähr 15 Stunden langes Behandeln des Esters mit Lithiumhydroxid bewirkt werden. Die Organometallverbindung wird durch ungefähr 30 Minuten bis eine Stunde langes Behandeln einer entsprechenden Organoverbindung mit einer geeigneten Base (beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin und dergleichen) und n-Butyllithium oder tert-Butyllithium bei –80 bis –70°C, vorzugsweise bei etwa –78°C, erzeugt. Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einer Verbindung mit der Formel R1OH gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren ist nachstehend in Beispiel 3 aufgezeigt.
  • Beispiele:
  • Referenzbeispiel 1
  • Lithium-2S-amino-3-cyclohexylpropionat
  • Eine Lösung von Methyl-2S-amino-3-cyclohexylpropionat-Hydrochlorid (8,03 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (80 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (80 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurde die organische Phase mit einer Lösung von 1,93 M Phosgen in Toluol (8,3 ml, 2 eq) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, und dann wurde die wässrige Phase getrennt und mit Dichlormethan (3 × 27 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Ein Teil des Rückstandes (767 μM, 1,0 eq) wurde zusammen mit Morpholin (767 μM, 1,0 eq) unter Stickstoff in trockenem THF (1 ml) 12 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 × 1 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) und Wasser (37 μl) gelöst, und die Lösung wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat behandelt (19 mg, 1,05 eq) und dann 12 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit zusätzlichem Lithiumhydroxid-Monohydrat auf pH 11 eingestellt, 4 Stunden lang auf 60°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, so dass Lithium-2S-morpholin-4-ylcarbonylamino-3-cyclohexylpropionat erhalten wurde.
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Referenzbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • – Lithium-2S-piperidin-1-ylcarbonylamino-3-cyclohexylpropionat;
    • – Lithium-2S-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-cyclohexylpropionat;
    • – Lithium-2S-(4-benzylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-cyclohexylpropionat;
    • – Lithium-2S-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-cyclohexylpropionat;
    • – Lithium-2S-(4-fur-2-ylcarbonylpiperazin-1-ylcarbonylamino)-3-cyclohexylpropionat;
  • Referenzbeispiel 2
  • 3-Cyclohexyl-2S-(3-methoxybenzyloxycarbonylamino)propionsäure Ein Gemisch von 2S-Amino-3-cyclohexylpropionsäure (2,95 mmol, 1,0 eq) und Natriumhydroxid (5,9 mmol, 2 eq) in einem 1:1-Gemisch von THF/Wasser (14 ml) wurde mit 3-Methoxybenzyloxyformylchlorid (2,95 mmol, 1,0 eq) behandelt, 3 Stunden lang gerührt und dann mit N,N-Diethylethylendiamin (2,95 mmol, 1,0 eq) behandelt. Das Gemisch wurde ungefähr 12 Stunden lang gerührt, mit 1 M Salzsäure-Lösung (13 ml) auf pH 2 eingestellt und dann mit Ethylacetat (2 × 9 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 M Salzsäure-Lösung (6 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, so dass 3-Cyclohexyl-2S-(3-methoxybenzyloxycarbonylamino)propionsäure als gelbes Öl erhalten wurde. Beispiel 1 tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamat (Verbindung 1)
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch, das aus 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropionsäure (28,9 g, 0,109 mol), Aminoacetonitril-Hydrochlorid (10,1 g, 0,109 mol), Triethylamin (61 ml, 0,436 mol), DMF (40 ml) und Acetonitril (360 ml) bestand, wurde 27 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, auf ein Volumen von 100 ml konzentriert und in Eiswasser (1000 ml) gegossen. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich ein Niederschlag gebildet hatte. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das trockene Produkt wurde aus 55% Ethanol/Wasser (80 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und aus 65% Ethanol/Wasser (70 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, so dass tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamat (20,3 g, 0,067 mol) als weiße Nadeln erhalten wurden; 1H-NMR: δ 1,39 (s, 9H), δ 3,06 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 4,08 (m, 2H), δ 4,34 (dd, 1H, J = 13,7 Hz), δ 4,97 (d, 1H, J = 8 Hz), δ 6,59 (m, 1H), δ 7,23 (m, 5H); ES-MS m/z 304 (MH+).
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:
  • Benzyl-5S-tert-butoxycarbonylamino-5-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat
    • (Verbindung 2); 1H-NMR: δ 1,37 (m, 15H), δ 1,63 (m, 1H), δ 1,78 (m, 1H), δ 3,14 (dd, 2H, J = 13,6 Hz), δ 4,07 (m, 2H), δ 5,06 (s, 2H), δ 5,42 (br s, 1H), δ 7.32 (m, 5H), δ 7,48 (br s, 1H); ES-MS m/z 419 (MH+);
  • Cyclohexyl-3S-tert-butoxycarbonylamino-N-cyanomethylsuccinamat
    • (Verbindung 3); 1H-NMR: δ 1,35 (m, 17H), δ 1,72 (m, 1H), δ 1,83 (m, 1H), δ 2,66 (dd, 1H, J = 18,7 Hz), δ 2,96 (dd, 1H, J = 18,5 Hz), δ 4,15 (dd, 2H, J = 6,2 Hz), δ 4,50 (m, 1H), δ 4,77 (m, 1H), δ 5,64 (br s, 1H), δ 7,11 (br s, 1H); ES-MS m/z 354 (MH+);
  • tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-(1-formyl-1H-indol-3-yl)ethylcarbamat
    • (Verbindung 4); 1H-NMR: δ 1,44 (s, 9H), δ 3,23 (m, 2H), δ 4,08 (m, 2H), δ 4,46 (m, 1H), δ 4,95 (br s, 1H), δ 7,38 (m, 4H), δ 7,62 (br s, 1H); ES-MS m/z 371 (MH+);
  • tert-Butyl-2-(3-benzyloxymethyl-3H-imidazol-4-yl)-1S-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 5); 1H-NMR: δ 1,39 (s, 9H), δ 3,09 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 4,00 (d, 2H, J = 6 Hz), δ 4,42 (m, 1H), δ 4,45 (s, 2H), δ 5,29 (m, 2H), δ 5,58 (br d, 1H, J = 8 Hz), δ 6,79 (s, 1H), δ 7,29 (m, 1H), δ 7,49 (s, 1H), δ 7,93 (br s); ES-MS m/z 414 (MH+);
  • tert-Butyl-2-(4-benzyloxyphenyl)-1S-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 6); 1H-NMR: δ 1,40 (s, 9H), δ 3,01 (t, 2H, J = 6 Hz), δ 4,07 (t, 2H, J = 6 Hz), δ 4,29 (m, 1H), δ 4,90 (br s, 1H), δ 5,02 (s, 2H), δ 6,40 (br s, 1H), δ 6,92 (d, 2H, J = 8 Hz), δ 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), δ 7,37 (m, 5H); ES-MS m/z 410 (MH+); und
  • tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamat
    • (Verbindung 7); 1H-NMR: δ 0,94 (m, 2H), δ 1,20 (m, 3H), δ 1,44 (m, 11H), δ 1,71 (m, 6H), δ 4,15 (m, 2H), δ 4,30 (m, 1H), δ 4,87 (br s, 1H), δ 7,04 (br s); ES-MS m/z 210 (M-BuCO2).
  • Beispiel 2 N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid (Verbindung 8)
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch, das aus 2R-Benzoylamino-3-benzylsulfanylpropionsäure (0,508 g, 1,61 mmol), Aminoacetonitril-Hydrochlorid (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g, 1,61 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) und DMF (10 ml) bestand, wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Das Dichlormethangemisch wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan durch Kieselgel-Chromatographie vom Rückstand gereinigt, so dass N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid (541 mg, 1,53 mmol) als Öl erhalten wurden. MS: m/e 353,8 (theoretischer Wert 353,1); Proton-NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,85 (t, 1H), δ 8,75 (d, 1H), δ 7,99 (d, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 7,3 (m, 5H), δ 4,7 (m, 1H), δ 4,15 (d, 2H), δ 3,75 (s, 2H), δ 2,8 (m, 2H) ppm.
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methylbenzylthioethyl)]benzamid
    • (Verbindung 9); MS: m/e 367,9 (theoretischer Wert 367,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,82 (t, 1H), δ 8,69 (d, 1H), δ 7,88 (d, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 7,16 (d, 2H), δ 7,08 (d, 2H), δ 4,7 (m, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 3,7 (s, 2H), δ 2,75 (m, 2H), δ 2,1 (s, 3H) ppm;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methoxybenzylthioethyl)]benzamid
    • (Verbindung 10); MS: m/e 383,9 (theoretischer Wert 383,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,8 (t, 1H), δ 8,65 (d, 1H), δ 7,9 (d, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 7,25 (d, 2H), δ 6,8 (d, 2H), δ 4,7 (m, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 3,7 (s, 3H), δ 3,3 (s, 2H), δ 2,8 (m, 2H) ppm;
  • N-[2-Benzyloxy-1S-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 11); MS: m/e 337,8 (theoretischer Wert 337,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,82 (t, 1H), δ 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 7,3 (m, 5H), δ 4,8 (m, 1H), δ 4,54 (s, 2H), δ 4,17 (d, 2H), δ 3,7 (m, 2H) ppm;
  • Benzyl-1-cyanomethylcarbamoyl-3-methylthiopropylcarbamat
    • (Verbindung 12); MS: m/e 321,8 (theoretischer Wert 321,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H), δ 7,6 (d, 1H), δ 7,3 (m, 5H), δ 5,0 (q, 2H), δ 4,1 (m, 3H), δ 3,3 (d, 2H), δ 2,4 (m, 2H), δ 1,9 (s, 3H) ppm;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-methylthiopropyl]benzamid
    • (Verbindung 13); MS: m/e 291,7 (theoretischer Wert 291,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, J = 5,6 Hz, 1H), δ 8,6 (d, J = 7,7 Hz, 1H), δ 7,9 (m, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 4,5 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), δ 2,5 (m, 2H), δ 2,03 (s, 3H), δ 2,0 (m, 2H) ppm;
  • Benzyl-2-benzylthio-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 14); MS: m/e 383,8 (theoretischer Wert 383,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,8 (t, 1H), δ 7,8 (d, 1H), δ 7,4 (m, 10H), δ 5,1 (q, 2H), δ 4,1 (m, 1H), δ 4,2 (s, 2H), δ 3,8 (s, 2H), δ 2,8 (m, 1H), δ 2,6 (m, 1H) ppm;
  • Methyl-4-benzyloxycarbonylamino-4S-cyanomethylcarbamoylbutyrat
    • (Verbindung 15); MS: m/e 333,6 (theoretischer Wert 333,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H), δ 7,7 (d, 1H), δ 7,4 (m, 5H), δ 5,0 (q, 2H), δ 4,0 (m, 1H), δ 3,55 (s, 3H), δ 3,3 (d, 2H), δ 2,3 (t, 2H), δ 1,8 (m, 2H) ppm;
  • tert-Butyl-2-benzyloxy-1S-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 16); MS: m/e + Na 355,7 (theoretischer Wert 355,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H), δ 7,0 (d, 1H), δ 7,3 (m, 5H), δ 4,45 (s, 2H), δ 4,2 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 3,55 (m, 2H), δ 1,4 (s, 9H) ppm;
  • Benzyl-2-benzyloxy-1S-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 17); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,8 (t, 1H), δ 7,7 (d, 1H), δ 7,4 (m, 10H), δ 5,0 (q, 2H), δ 4,5 (s, 2H), δ 4,3 (m, 1H), δ 4,1 (s, 2H), δ 3,6 (m, 2H) ppm;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylpent-3-inyl)benzamid
    • (Verbindung 18); MS: m/e 269,7 (theoretischer Wert 269,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,8 (t, 1H), δ 8,65 (d, 1H), δ 7,9 (d, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 4,5 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 2,5 (m, 2H), δ 1,7 (s, 3H) ppm;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-naphthalin-1-ylethyl)benzamid
    • (Verbindung 19); 1H-NMR: δ 3,45 (dd, 1H, J = 14,9 Hz), δ 3,73 (dd, 1H, J = 17,6 Hz), δ 3,90 (dd, 1H, J = 19,6 Hz), δ 4,04 (dd, 1H, J = 14,6 Hz), δ 4,98 (m, 1H), δ 6,67 (m, 1H), δ 6,93 (m, 1H), δ 7,46 (m, 9H), δ 7,74 (m, 2H), δ 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 358 (MH+);
  • N-[2-(4-Chlorphenyl)-1S-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 20); 1H-NMR: δ 3,19 (m, 2H), δ 3,96 (dd, 1H, J = 19,4 Hz), δ 4,10 (dd, 1H, J = 20,6 Hz), δ 4,98 (m, 1H), δ 6,79 (d, 1H, J = 7 Hz), δ 7,07 (m, 2H), δ 7,22 (m, 2H), δ 7,43 (m, 4H), δ 7,69 (m, 1H), δ 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 342 (MH+);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-ylethylbenzamid
    • (Verbindung 21); 1H-NMR: δ 3,29 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 3,81 (dd, 2H, J = 18,6 Hz), δ 3,98 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 5,09 (dd, 1H, J = 15,7 Hz), δ 6,74 (br d, 1H, J = 7 Hz), δ 7,37 (m, 6H), δ 7,68 (m, 6H); ES-MS m/z 358 (MH+);
  • N-[1-Cyanomethylcarbamoyl)-2-(4-cyanophenyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 22); 1H-NMR: δ 3,18 (dd, 1H, J = 14,7 Hz), δ 3,30 (dd, 1H, J = 15,7 Hz), δ 4,03 (dd, 1H, J = 17,6 Hz), δ 4,15 (dd, 1H, J = 19,6 Hz), δ 4,93 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), δ 6,81 (d, 1H, J = 10 Hz), δ 7,30 (m, 2H), δ 7,43 (m, 3H), δ 7,55 (m, 2H), δ 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 333 (MH+);
  • N-{1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-[4-(2,6-dichlorbenzyloxy)phenyl]ethyl}benzamid
    • (Verbindung 23); 1H-NMR: δ 3,15 (m, 2H), δ 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz), δ 4,84 (dd, 1H, J = 16,7 Hz), δ 5,24 (m, 3H), δ 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), δ 6,98 (m, 4H), δ 7,18 (d, 2H, J = 9 Hz), δ 7,32 (m, 4H), δ 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 482 (MH+);
  • Cyclohexyl-4-benzoylamino-4S-cyanomethylcarbamoylbutyrat
    • (Verbindung 24); 1H-NMR: δ 1,37 (m, 5H), δ 1,53 (m, 2H), δ 1,68 (m, 2H), δ 1,83 (m, 1H), δ 2,17 (m, 2H), δ 2,42 (m, 1H), δ 2,66 (m, 1H), δ 4,15 (m, 2H), δ 4,68 (m, 2H), δ 7,47 (m, 3H), δ 7,79 (m, 2H); ES-MS m/z 372 (MH+);
  • N-[2-(4-Benzoylphenyl)-1S-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 25); 1H-NMR: δ 3,27 (m, 2H), δ 4,00 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), δ 4,13 (m, 1H, J = 17,6 Hz), δ 4,23 (d, 1H, J = 6 Hz), δ 4,97 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), δ 6,96 (d, 1H, J = 9 Hz), δ 7,46 (m, 9H), δ 7,71 (m, 5H); ES-MS m/z 412 (MH+);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethyl)benzamid
    • (Verbindung 26); 1H-NMR: δ 3,15 (dd, 1H, J = 12,6 Hz) δ 3,25 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), δ 4,08 (t, 2H, J = 6 Hz), δ 4,84 (dd, 1H, J = 15,6 Hz), δ 6,68 (br s, 1H), δ 6,77 (br s, 1H), δ 7,29 (m, 5H), δ 7,41 (m, 2H), δ 7,53 (m, 1H), δ 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz); ES-MS m/z 308 (MH+);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 27); 1H-NMR: δ 3,25 (dd, 1H, J = 16,8 Hz), δ 3,52 (dd, 1H, J = 16,6 Hz), δ 3,95 (dd, 1H, J = 18,4 Hz), δ 4,07 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 4,93 (m, 1H), δ 6,44 (br s, 1H), δ 6,85 (d, 1H, J = 5 Hz), δ 7,22 (m, 3H), δ 7,38 (m, 3H), δ 7,50 (m, 1H), δ 7,67 (m, 2H, J = 8 Hz), δ 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), δ 8,18 (br s, 1H); ES-MS m/z 347 (MH+);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-fluorphenylethyl)benzamid
    • (Verbindung 28); 1H-NMR: δ 3,15 (m, 2H), δ 3,97 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 4,11 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 4,90 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), δ 6,95 (m, 3H), δ 7,20 (m, 2H), δ 7,46 (m, 3H), δ 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
  • N-[2-(2-Chlorphenyl)-1S-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 29); 1H-NMR: δ 3,34 (m, 2H), δ 4,04 (dd, 1H, J = 16,6 Hz), δ 4,17 (dd, 1H, J = 16,6 Hz), δ 4,93 (dd, 1H, J = 16,6 Hz), δ 6,85 (m, 1H), δ 7,24 (m, 4H), δ 7,44 (m, 3H), δ 7,72 (m, 2H); ES-MS m/z 342 (MH+);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methoxyphenylethyl)]benzamid
    • (Verbindung 30); 1H-NMR: δ 3,13 (m, 2H), δ 3,76 (m, 4H), δ 4,06 (dd, 1H, J = 11,6 Hz), δ 4,80 (m, 1H), δ 6,83 (m, 4H), δ 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), δ 7,46 (m, 2H), δ 7,66 (m, 2H); ES-MS m/z 338 (MH+);
  • N-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-1-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 31); 1H-NMR: δ 3,07 (m, 2H), δ 3,90 (m, 1H), δ 4,02 (m, 1H), δ 4,94 (s, 2H), δ 4,95 (m, 1H), δ 6,70 (m, 1H), δ 6,85 (m, 2H), δ 7,09 (m, 2H), δ 7,38 (m, 7H), δ 7,72 (m, 3H); ES-MS m/z 414 (MH+);
  • Benzyl-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)isophthalamat
    • (Verbindung 32); 1H-NMR: δ 0,86 (m, 2H), δ 1,09 (m, 2H), δ 1,39 (m, 5H), δ 1,67 (m, 4H), δ 3,04 (m, 1H), δ 3,63 (m, 1H), δ 4,11 (m, 1H), δ 4,60 (m, 1H), δ 4,77 (m, 1H), δ 5,33 (s, 2H), δ 7,38 (m, 5H), δ 8,01 (d, 1H, J = 9 Hz), δ 8,14 (m, 2H), δ 8,45 (d, 1H, J = 12 Hz); ES-MS m/z 448 (MH+);
  • Benzyl-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)terephthalamat
    • (Verbindung 33); 1H-NMR: δ 0,89 (m, 2H), δ 1,13 (m, 3H), δ 1,38 (m, 4H), δ 1,66 (m, 4H), δ 3,10 (m, 1H), δ 3,64 (m, 1H), δ 4,10 (m, 1H), δ 4,80 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), δ 5,34 (d, 2H, J = 2 Hz), δ 7,37 (m, 5H), δ 7,84 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 8,03 (m, 2H); ES-MS m/z 448 (MH+);
  • N-[1-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-fluorphenyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 34); 1H-NMR: δ 3,23 (m, 2H), δ 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz), δ 4,91 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), δ 7,01 (m, 2H), δ 7,23 (m, 1H), δ 7,41 (m, 2H), δ 7,52 (m, 2H), δ 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz); ES-MS m/z 326 (MH+);
  • N-(2-Benzylthio-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)thiazol-4-carboxamid
    • (Verbindung 35); MS: berechnet 496; festgestellt M + 1 = 497;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)thiazol-4-carboxamid
    • (Verbindung 36); MS: berechnet 456; festgestellt M + 1 = 457;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylpent-3-enyl)benzamid
    • (Verbindung 37); MS: m/e 271,8 (theoretischer Wert 271,1); NMR-Spektrum (DMSO-d6): δ 8,7 (t, 1H), δ 8,657 (d, 1H), δ 7,9 (d, 2H), δ 7,5 (m, 3H), δ 5,4 (m, 2H), δ 4,5 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 2,5 (m, 2H), δ 2,6 (d, 3H) ppm;
  • 4-tert-Butyl-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 38); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,02 (br s, 1H), δ 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), δ 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ 7,05 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), δ 4,79 (dd, 1H, J = 15,1, 8,7 Hz), δ 4,10 (dd, 2H, J = 19,9 Hz, 5,6 Hz), δ 1,51-1,82 (m, 5H), δ 1,30 (s, 9H), δ 0,83-1,72 (m, 8H); EI MS (M+ = 369,9);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl]pyrimidin-5-carboxamid
    • (Verbindung 39); 1H-NMR (CDCl3): δ 9,33 (s, 1H), δ 8,77 (s, 1H), δ 8,56 (s, 1H), δ 8,14 (br d, 1H, J = 8,7 Hz), δ 7,30 (br s, 1H), δ 4,69 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz), δ 4,15 (t, 2H, J = 3,9 Hz), δ 0,76-2,30 (m, 13H); EI MS (M+ = 315,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)naphthalin-1-carboxamid
    • (Verbindung 40); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,19 (br d, 1H, J = 10,0 Hz), δ 7,81-7,96 (m, 3H), δ 7,47-7,62 (m, 3H), δ 7,35-7,44 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), δ 4,90 (dd, 1H, J = 15,4, 9,0), δ 4,03 (d, 2H, J = 4,9 Hz), δ 0,79-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 364,0);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-fluorbenzamid
    • (Verbindung 41); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70-7,83 (m, 2H), δ 7,43 (br s, 1H), δ 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), δ 6,66 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), δ 4,69 (dd, 1H, J = 15,5, 9,4 Hz), δ 4,14 (dd, 2H, J = 19,6, 8,4 Hz), δ 0,67-1,88 (m, 13H); EI MS (M+ = 331,6);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-hydroxybenzamid
    • (Verbindung 42); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), δ 7,39 (br s, 1H), δ 6,83 (d, 2H, J = 9,5 Hz), δ 6,43 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), δ 4,64 (dd, 1H, J = 16,8, 5,6 Hz), δ 4,14-4,09 (m, 2H), δ 0,81-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 329,8);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)naphthalin-2-carboxamid
    • (Verbindung 43); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,29 (s, 1H), δ 7,76-7,94 (m, 5H), δ 7,51-7,61 (m, 2H), δ 6,57 (br d, 1H, J = 19,6 Hz), δ 4,73 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz), δ 4,17 (dd, 2H, J = 13,3, 8,4 Hz), δ 0,80-2,03 (m, 13H); EI MS (M+ = 363,9);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-trifluormethylbenzamid
    • (Verbindung 44); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,86-7,91 (m, 2H), δ 7,70-7,75 (m, 2H), δ 6,85 (br s, 1H), δ 6,48 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), δ 4,65 (dd, 1H, J = 19,6, 11,2 Hz), δ 4,09-4,20 (m, 2H), δ 0,86-1,74 (m, 13H); EI MS (M+ = 381,9);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-methoxybenzamid
    • (Verbindung 45); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,70-7,73 (m, 3H), δ 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ 6,29 (br s, 1H), δ 4,57-4,69 (m, 1H), δ 4,08-4,17 (m, 2H), δ 3,85 (s, 3H), δ 0,78-1,73 (m, 13H); EI MS (M+ = 343,9);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-methylsulfonylaminopropionamid
  • (Verbindung 46); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,05 (br s, 1H), δ 5,29 (br d, 1H, J = 8,7 Hz), δ 4,12-4,20 (m, 1H), δ 3,44 (d, 2H, J = 9,7 Hz), δ 3,01 (s, 3H), δ 0,81-1,92 (m, 13H);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)acetamid
    • (Verbindung 47); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,51 (br s, 1H), δ 6,15 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), δ 4,49 (dd, 1H, J = 17,8, 11,4 Hz) δ 4,11 (t, 2H, J = 18,6 Hz), δ 2,02 (s, 3H), δ 0,72-1,80 (m, 13H); EI MS (M+ = 251,6);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-fluorbenzamid
    • (Verbindung 48); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,19-7,55 (m, 5H), δ 6,72 (br s, 1H, J = 8,7 Hz), δ 4,69 (dd, 1H, J = 10,8, 3,8 Hz), δ 4,14 (dd, 2H, J = 2,8, 15,7 Hz), δ 0,86-1,86 (m, 13H); EI MS (M+ = 331,9);
  • 4-Chlor-N-(1-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 49); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,78 (br s, 1H), δ 8,58 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), δ 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), δ 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz), δ 4,64 (dd, 1H, J = 7,4, 14,1 Hz), δ 4,16 (dd, 2H, J = 3,1, 6,1 Hz), δ 0,87-1,85 (m, 13H); EI MS (M+ = 347,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-trifluormethylbenzamid
    • (Verbindung 50); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,42-7,78 (m, 5H), δ 6,56 (br d, 1H, J = 9,0 Hz), δ 4,81 (dd, 1H, J = 15,4, 9,2 Hz), δ 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), δ 0,80-1,79 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-fluorbenzamid
    • (Verbindung 51); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,00 (t, 1H, J = 8,4 Hz), δ 7,64 (br s, 1H), δ 7,50 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), δ 7,24-7,30 (m, 1H), δ 7,07-7,18 (m, 2H), δ 4,76 (dd, 1H, J = 17,2, 8,2 Hz), δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2 Hz), δ 0,81-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 331,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-trifluormethoxybenzamid
    • (Verbindung 52); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,01-8,02 (m, 6H), δ 4,75 (br d, 1H, J = 14,6 Hz), δ 4,14 (dd, 2H, J = 6,0, 18,2 Hz), δ 0,78-1,90 (m, 13H); EI MS (M+ = 398,0);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2,6-difluorbenzamid
    • (Verbindung 53); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,66 (br s, 1H), δ 7,39 (t, 1H, J = 8,7 Hz), δ 6,95 (t, 2H, J = 8,7 Hz), δ 6,74 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), δ 4,85 (dd, 1H, J = 14,9, 9,2 Hz), δ 0,86-1,87 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2,3-difluorbenzamid
    • (Verbindung 54); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (dd, 1H, J = 15,3, 8,7 Hz), δ 7,55 (br s, 1H), δ 6,84-7,07 (m, 3H), δ 4,74 (dd, 1H, J = 16,6, 7,9 Hz), δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 5,9 Hz), δ 0,82-1,89 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2,5-difluorbenzamid
    • (Verbindung 55); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (m, 1H), δ 7,37 (br s, 1H), δ 7,08-7,27 (m, 3H), δ 4,71 (dd, 1H, J = 15,1, 6,1 Hz), δ 4,16 (dd, 2H, J = 18,0, 6,2 Hz), δ 0,84-1,90 (m, 13H); EI MS (M+ = 350,1);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2,4-difluorbenzamid
    • (Verbindung 56); 1H-NMR CDCl3): δ 7,80 (br s, 1H), δ 7,65 (t, 1H), δ 7,14-7,36 (m, 3H), δ 4,79 (dd, 1H, J = 14,9, 7,2 Hz), δ 4,15 (dd, 2H, J = 18,2, 5,9 Hz), δ 0,80-1,81 (m, 13H); EI MS (M+ = 349,9);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3,4-dimethoxybenzamid
    • (Verbindung 57); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,66 (br s, 1H), δ 7,28-7,41 (m, 2H), δ 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), δ 6,73 (br d, 2H, J = 7,9 Hz), δ 4,71 (dd, 1H, J = 14,1, 8,4 Hz), δ 4,14 (dd, 2H, J = 17,3, 5,9 Hz), δ 3,91 (s, 6H), δ 0,81-1,88 (m, 13H); EI MS (M+ = 374);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3,5-dimethoxybenzamid
    • (Verbindung 58); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,41 (br s, 1H), δ 6,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), δ 6,59 (t, 2H, J = 2,2 Hz), δ 4,67 (dd, 1H, J = 16,8, 3,0 Hz), δ 4,12 (dd, 2H, J = 17,3, 5,7 Hz), δ 3,81 (s, 6H), δ 0,82-1,88 (m, 13H); EI MS (M+ = 374);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-thiazol-5-ylethyl)benzamid
    • (Verbindung 59); 1H-NMR (CDCl3): δ 8,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), δ 7,72 (br s, 1H), δ 7,38-7,67 (m, 4H), δ 7,13 (t, 2H, J = 8,0 Hz), δ 4,96 (dd, 1H, J = 12,3, 5,9 Hz), δ 4,02 (t, 2H, J = 10,5 Hz), δ 3,48 (dd, 2H, J = 15,7, 5,4 Hz);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-thien-2-ylethyl)benzamid
    • (Verbindung 60); 1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), δ 7,39-7,55 (m, 4H), δ 7,14 (d, 1H, J = 11,2 Hz), δ 6,85-6,96 (m, 3H), δ 4,94 (dd, 1H, J = 14,6, 6,9 Hz), δ 4,09 (m, 2H), δ 3,41 (t, 2H, J = 6,2 Hz); EI MS (M+ = 313,8);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 61); Proton-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,67 (bt, 1H), δ 7,44 (m, 3H), δ 6,75 (bd, 1H), δ 4,74 (m, 1H), δ 4,10 (m, 2H), δ 1,50-1,88 (m, 8H), δ 0,83-1,44 (m, 5H). MS (Elektrospray): mH+ 313,9 (100%); und
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-trifluormethylsulfonylaminopropionamid
    • (Verbindung 62).
  • Beispiel 3 Tert-Butyl-5-amino-1S-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat (Verbindung 63)
    Figure 00550001
  • Eine Lösung, die aus Benzyl-5S-tert-butoxycarbonylamino-5-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat (77 mg, 184 mmol), das wie in Beispiel 1 hergestellt worden war, in Ethanol (2 ml) bestand, wurde mit Ammoniumformiat (116 mg, 1,84 mmol) und 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff (77 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang gerührt und dann durch Celit filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden in einem Rotationsverdampfer konzentriert, so dass tert-Butyl-5-amino-1S-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat (61 mg, 184 mmol) als weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (m, 17H), δ 2,63 (m, 2H), δ 3,09 (m, 2H); ES-MS m/z 323 (MK+).
  • Beispiel 4 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)isophthalamidsäure (Verbindung 64)
    Figure 00560001
  • Eine Lösung, die aus Benzyl- N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)isophthalamat (82,4 mg, 184 μmol, 1,0 eq), das wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, in Ethanol (2 ml) bestand, wurde mit Ammoniumformiat (116 mg, 1,84 mmol, 10,0 eq) und 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff (82,4 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang gerührt und durch Celit filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden in einem Rotationsverdampfer konzentriert, so dass N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)terephthalamidsäure (61 mg, 170,7 μmol) als weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,96 (m, 2H), δ 1,26 (m, 2H), δ 1,38 (m, 4H), δ 1,76 (m, 5H), δ 3,23 (d, 1H, J = 8 Hz), δ 3,72 (t, 1H, J = 7 Hz), δ 4,50 (m, 1H), δ 7,50 (m, 1H), δ 7,97 (m, 1H), δ 8,13 (m, 1H), 6 8,46 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)terephthalsäure
    • (Verbindung 65); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,96 (m, 2H), δ 1,32 (m, 5H), δ 1,81 (m, 6H), δ 3,12 (m, 2H), δ 4,92 (m, 1H), δ 7,87 (m, 2H), δ 8,02 (m, 2H); ES-MS m/z 359 (MD+);
  • N-[1-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2,6-dichlorphenyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 66); 1H-NMR: δ 3,45 (m, 1H), δ 3,56 (m, 1H), δ 4,13 (m, 2H), δ 5,03 (m, 1H), δ 7,30 (m, 5H), δ 7,63 (m, 3H); ES-MS m/z 376 (MH+); und
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl]phthalsäure
    • (Verbindung 67); 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,94 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 0,97 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 1,28 (d, 2H, J = 7 Hz), δ 1,47 (m, 1H), δ 1,73 (m, 6H), δ 3,09 (t, 1H, J = 6 Hz), δ 3,29 (m, 1H), δ 4,45 (dd, 1H, J = 11,5 Hz), δ 7,36 (m, 1H), δ 7,58 (m, 2H), δ 7,72 (m, 1H); ES-MS m/z 359 (MD+).
  • Beispiel 5 N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)morpholin-4-carboxamid (Verbindung 68)
    Figure 00570001
  • Ein Gemisch aus Lithium-2S-amino-3-cyclohexylpropionat (260 μmol, 1,0 eq), bereitgestellt wie im Referenzbeispiel 1, EDC (286 μmol, 1,1 eq), HOBt (312 μmol, 1,2 eq) und Triethylamin (911 μmol, 3,5 eq) in trockenem Dichlormethan (1 ml) wurde 5 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit Aminoacetonitril-Hydrochlorid (520 μmol, 2,0 eq) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Stunden lang gerührt und dann mit Ethylacetat (1 ml) verdünnt. Die Verdünnung wurde mit 1 M Salzsäure (2 × 1 ml), gesättigtem NaHCO3 (1 ml) und gesättigtem NaCl (1 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer konzentriert, so dass N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)morpholin-4-carboxamid erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) 0,95 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,62 (m, 7H); 3,35 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,05 (dd, 2H, J = 16,6 Hz); 4,17 (dd, 2H, J = 18,6 Hz); 4,27 (m, 1H); 5,01 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,93 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 323 (MH+).
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)piperidin-1-carboxamid
    • (Verbindung 69); 1H-NMR (CDCl3) 0,95 (m, 2H); 1,24 (m, 6H); 1,60 (m, 11H); 3,54 (m, 4H); 4,11 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,75 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,88 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 321 (MH+);
  • tert-Butyl-4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoyl)piperazin-1-carboxylat
    • (Verbindung 70); 1H-NMR (CDCl3) 0,89 (m, 2H); 1,23 (m, 4H); 1,44 (s, 9H); 1,66 (m, 7H); 3,36 (s, 4H); 3,40 (s, 4H); 4,03 (dd, 1H, J = 18,5 Hz); 4,14 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,38 (dd, 1H, J = 15,8 Hz), 5,32 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,21 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 422 (MH+);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-benzylpiperazin-1-carboxamid
    • (Verbindung 71); 1H-NMR (CDCl3) 0,96 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 2,44 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,37 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,52 (s, 2H); 4,06 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,15 (dd, 1H, J = 18,6 Hz); 4,32 (m, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,72 (t, 1H, J = 6 Hz); ES-MS m/z 412 (MH+);
  • 3-Methoxybenzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbaminsäure
    • (Verbindung 72); 1H-NMR 0,96 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 1,70 (m, 7H); 3,78 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 5,11 (m, 2H); 6,89 (m, 3H), 7,32 (m, 1H); ES-MS m/z 374 (MH+);
  • Ethyl-4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoyl)piperazin-1-carboxylat
    • (Verbindung 73); und
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-fur-2-ylcarbonylpiperazin-1-carboxamid
    • (Verbindung 74).
  • Beispiel 6 N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-phenethylureido)propionamid (Verbindung 75)
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamat (103 mmol, 1 eq), bereitgestellt wie in Beispiel 1, in Diethylether (323 ml) wurde 12 Stunden lang mit Toluolsulfonsäure-Monohydrat (206 mmol, 2,0 eq, dreimal mit 2-Propanol in einem Rotationsverdampfer azeotrop destilliert, bis sich ein weißer Feststoff gebildet hatte) behandelt. Der Überstand wurde dekantiert, und der Feststoff wurde ausgiebig mit Diethylether gewaschen, bis sich ein Pulver gebildet hatte. Ein Teil des so erhaltenen sauren Salzes (789 μmol, 1 eq) wurde in trockenem Acetonitril (1 ml) suspendiert und dann 12 Stunden lang mit Phenethylisocyanat (789 μmol, 1,0 eq) und 4-Methylmorpholin (789 μmol, 1 eq) behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang mit 100 mg Argonaut PS-Trisaminharz (345 μmol, 0,4 eq) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Ethylacetat (1 ml) verdünnt, mit 1 M Salzsäure (1 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, so dass N-Cyanome thyl-3-cyclohexyl-2S-(3-phenethylureido)propionamid erhalten wurde.
  • Bei Durchführung der Reaktion wie in Beispiel 6 wurde N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-isopropylureido)propionamid (Verbindung 76) erhalten.
  • Bei Durchführung der Reaktion auf eine Art und Weise, die zu den Verfahren analog ist, die vorstehend beispielhaft angegeben wurden, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I erhalten:
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-phenylpropyllbenzamid
    • (Verbindung 77);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-hydroxyphenylethyl)]benzamid
    • (Verbindung 78);
  • N-[1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-hydroxybenzamid
    • (Verbindung 79); NMR 300 MHz (DMSO-d6), 8,39 (d, J = 8,5 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 4,2 und 17,3 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,71 (m, 7H), 1,68-0,80 (m, 6H); MS = 329,85 M+ = 329,40;
  • 1-Benzyl-5-benzyloxy-N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethyl)-2-methyl-1H-indol-3-carboxamid
    • (Verbindung 80); MS: (m/z [mH+]) 557,0;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-phenylethyl)-1-furan-2-ylmethyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carboxamid
    • (Verbindung 81); MS: (m/z [mH+]) 470,6;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-methylpropyl)-5-ethoxy-1-furan-2-ylmethyl-2-methyl-1H-indol-3-carboxamid
    • (Verbindung 82); MS: (m/z [mH+]) 436,9;
  • 1-Benzol[1,3]dioxol-4-ylmethyl-N-(2-benzylsulfanyl-1-cyanomethylcarbamoylethyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-carboxamid
    • (Verbindung 83); MS: (m/z [mH+]) 570,8;
  • Benzyl-5-(1-benzo[1,3]dioxol-4-ylmethyl-5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-3-ylcarbonylamino)-5-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat
    • (Verbindung 84); MS: (m/z [mH+]) 716,0;
  • Benzyl-5-(1-benzyl-5-benzyloxy-2-methyl-1H-indol-3-ylcarbonylamino)-5-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamat
    • (Verbindung 85); MS: (m/z [mH+]) 672,4;
  • Benzyl-5-cyanomethylcarbamoyl-5-(1-furan-2-ylmethyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-ylcarbonylamino)pentylcarbamat
    • (Verbindung 86); MS: (m/z [mH+]) 586,8;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylpent-3-enyl)benzamid
    • (Verbindung 87); NMR 300 MHz (DMSO-d6), 8,67 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 5,3-5,7 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,3-2,6 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS = 271,8 M+ = 271,32;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylpent-4-enyl)benzamid
    • (Verbindung 88); NMR 300 MHz (DMSO-d6), 8,66 (m, 1H), 8,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,80 (m, 1H), 4,9-5,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,11 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,83 (m, 2H); MS = 271,8 M+ = 271,32;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylbutyl)benzamid
    • (Verbindung 89); NMR 300 MHz (DMSO-d6), 8,66 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,87 (t, J = 8 Hz, 3H); MS = 259,8 M+ = 259,31;
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoylpent-4-inyl)benzamid
    • (Verbindung 90); NMR 300 MHz (DMSO-d6), 8,67 (t, 1H), 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,83 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); MS = 269,8 M+ = 269,30;
  • 2-Chlor-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 91);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-iodbenzamid
    • (Verbindung 92); 1H-NMR (CDCl3): 7,68 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,13 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 439,9;
  • 2-Brom-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 93); 1H-NMR (CDCl3): 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 3,12 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,1, 12 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 393,7;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoylhexyl)benzamid
    • (Verbindung 94); 1H-NMR (DMSO): 8,65 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5 Hz, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,3 (m, 6H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: m/e = 287,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-4-phenylbutyl)benzamid
    • (Verbindung 95); 1H-NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,7 (m, 4H); MS: m/e = 335,9;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-methoxybenzamid
    • (Verbindung 96);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
    • (Verbindung 97);
  • Benzyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamat
    • (Verbindung 98);
  • Isobutyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamat
    • (Verbindung 99);
  • Cyclohexylmethyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbaminsäure
    • (Verbindung 100);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-3-cyclohexylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 101); 1H-NMR (DMSO): 8,66 (m, 1H), 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 1,9-0,08 (m, 15H); MS: m/e = 328,3;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-trifluormethoxybenzamid
    • (Verbindung 102); 1H-NMR (CDCl3): 7,90 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,535 (m, 1H), 7,395 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,2 (dd, J = 6,17 Hz, 1H), 4,1 (dd, J = 6,17 Hz, 1H), 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e = 397,9;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-trifluormethoxybenzamid
    • (Verbindung 103); 1H-NMR (CDCl3): 7,68 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,03 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 0,8-1,8 (m, 11H); MS: m/e = 397,9;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-iodobenzamid
    • (Verbindung 104); 1H-NMR (CDCl3): 8,1 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 17,5 Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,44 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H), 4,1 (dd, J = 9,6, 6,6 Hz, 1H) 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 440,0;
  • 3-Chlor-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 105); 1H-NMR (CDCl3): 7,5 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 348,0;
  • 2-Methoxyethyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamat
    • (Verbindung 106);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)cyclohexancarboxamid
    • (Verbindung 107);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-[2-(4-methoxyphenyl)acetylamino]propionamid
    • (Verbindung 108); 1H-NMR (CDCl3): 7,83 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (s, J = 0 Hz, 3H), 0,8-1,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,0;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-methylsulfanylbenzamid
    • (Verbindung 109); 1H-NMR :(CDCl3) 8,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,85-0,80 (m, 13H); MS: (M++1) 360;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3,4-difluorbenzamid
    • (Verbindung 110); 1H-NMR (CDCl3): 7,5 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,12-0,8 (m, 24H); MS: m/e = 320,0;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-methoxybenzamid
    • (Verbindung 111); 1H-NMR: (CDCl3) 7,63 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 344;
  • 4-Brom-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 112); 1H-NMR: (CDCl3) 7,65-7,57 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 392/394;
  • N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)piperazin-1-carboxamid
    • (Verbindung 113);
  • Benzyl-4-(2-benzoylamino-2S-cyanomethylcarbamoylethyl)piperidin-1-carboxylat
    • (Verbindung 114);
  • 3-Brom-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 115); 1H-NMR: (CD3OD) 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 6,9 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 1,85-0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 392/394;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-methylbenzamid
    • (Verbindung 116); 1H-NMR (DMSO): 7,64 (t, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,43 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 327,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)pentanamid
    • (Verbindung 117); 1H-NMR (CDCl3): 8,11 (t, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,8-0,8 (m, 20H); MS m/e 293,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-2-methylbenzamid
    • (Verbindung 118); 1H-NMR (CDCl3): 7,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,50 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,05 (s, J = 18 Hz, 1H), 2,38 (d, 3H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 328;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)thiophen-3-carboxamid
    • (Verbindung 119); 1H-NMR (CDCl3): 8,1 (m, 2H), 7,32 (m, t, 2H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 6,17 Hz, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS m/e 319,80;
  • 2S-(2-(4-Benzyloxyphenyl)acetylaminol-N-cyanomethyl-3-cyclohexylpropionamid
    • (Verbindung 120); 1H-NMR (CDCl3): 7,8 (t, 1H), 7,5-6,9 (m, 9H), 6,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 1,9-1,0 (m, 13H); MS m/e 434,97;
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-[2-(2-methoxyphenyl)acetylamino]propionamid
    • (Verbindung 121); 1H-NMR (CDCl3): 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 1,8-0,5 (m, 13H); MS m/e 357,89;
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2-[2-(4-phenoxyphenyl)acetylamino]propionamid
    • (Verbindung 122); 1H-NMR (CDCl3): 7,55 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,4-6,9 (m, 9H), 6,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 419,94;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)isonicotinamid
    • (Verbindung 123); 1H-NMR (DMSO): 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,2 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 314,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexelethyl)thiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 124); 1H-NMR (CDCl3) 8,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5 Hz, J = 4 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17 Hz, 1H), 1,80-0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 319,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-piperidin-4-ylethyl)benzamid
    • (Verbindung 125);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1-formyl-1H-indol-3-yl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 126);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1-formyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-4-fluorbenzamid
    • (Verbindung 127);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)nicotinamid
    • (Verbindung 128); 1H-NMR (CDCl3): 9,01 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,83 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 2,0-0,6 (m, 13H); MS m/e 314,88;
  • tert-Butyl-3-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoyl)phenylcarbamat
    • (Verbindung 129);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1-formyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid
    • (Verbindung 130);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-1H-indol-5-carboxamid
    • (Verbindung 131); 1H-NMR (CDCl3): 11,32 (s, 1H), 8,64 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 3,10 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,0-0,7 (m, 13H); MS m/e 352,86;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-methylsulfanylbenzamid
    • (Verbindung 132);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-fluorbenzamid
    • (Verbindung 133); 1H-NMR (CDCl3): 7,18-7,79 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 2,84 (J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS: m/e = 371,88;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-fluorbenzamid
    • (Verbindung 134); 1H-NMR (CDCl3): 7,74 (m, 2H), 7,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,09 (m, 4H), 4,72 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,02 (dd, J = 13,8, 6,2 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H); MS: m/e = 371,79;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methoxybenzylsulfinyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 135); 1H-NMR (DMSO): 8,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,24 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 10 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,99 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 12, 14 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H); MS: m/e = 400,00;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-methylbenzamid
    • (Verbindung 136); 1H-NMR (DMSO): 7,7 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 2,4 (s, 3H), 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 328,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-phenoxybenzamid
    • (Verbindung 137); 1H-NMR (CDCl3): 8,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 7,6-6,9 (m, 9H), 4,84 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 405,93;
  • 3-Benzoyl-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 138); 1H-NMR (CDCl3): 8,19 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76-7,4 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6, 6,3 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 417,95;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)thiophen-3-carboxamid
    • (Verbindung 139);
  • 3-Acetyl-N-(1R-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 140); 1H-NMR (CDCl3): 8,33 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 1,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,23-4,05 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,90-0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 355,8;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-methoxybenzamid
    • (Verbindung 141); 1H-NMR (CDCl3): 7,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 8,9, 2,0 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,00 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,80;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)furan-2-carboxamid
    • (Verbindung 142); 1H-NMR (CDCl3): 7,49 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 16,1, 13,6 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 14,3 6,9 Hz, 1H); MS: m/e = 343,84;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)furan-3-carboxamid
    • (Verbindung 143); 1H-NMR: 8,33 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 7,16-7,28 (m, 5H), 5,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (m, 1H); MS (320,74);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-2-methoxybenzamid
    • (Verbindung 144); 1H-NMR (CDCl3): 8,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 14,0, 3,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H); MS: m/e = 383,93;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-methoxybenzamid
    • (Verbindung 145); 1H-NMR (CDCl3): 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,16-7,36 (m, 8H), 7,05 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,98 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H); MS: m/e = 383,77;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)morpholin-4-carboxamid
  • (Verbindung 146); 1H-NMR (CDCl3): 7,45 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 17,6, 5,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,67 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 14,1, 6,4 Hz, 1H), 2,77(dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H); MS: (362,86);
  • 6-Amino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)nicotinamid
    • (Verbindung 147); 1H-NMR (CDCl3): 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 6,46 (dd, J = 9,4, 0,7 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 369,4474;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-pyrid-3-ylacrylamid
    • (Verbindung 148); 1H-NMR (CDCl3): 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,18-7,38 (m, 6H), 6,48 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,61 (m, H), 4,10 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,80 (m, 2H); MS: m/e = 380,4706;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)naphthalin-2-carboxamid
    • (Verbindung 149); 1H-NMR (CDCl3): 8,28 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,17-7,38 (m, 6H), 7,13 (J = 7,2 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS (403,92);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzofuran-2-carboxamid
    • (Verbindung 150); 1H-NMR (DMSO): 7,66 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,16-7,54 (m, 9H), 4,74 (m, 1H), 4,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 15,3, 13,6 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H); MS (393,83);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)biphenyl-4-carboxamid
    • (Verbindung 151); 1H-NMR (CDCl3): 7,81 (dt, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,26-7,49 (m, 7H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H); MS (429,99);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzo[1,3]dioxol-5-carboxamid
    • (Verbindung 152); 1H-NMR (CDCl3): 7,21-7,38 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,7, 1,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,03 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); MS (397,82);
  • N-(2-terf-Butylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 153); 1H-NMR (DMSO): 8,77 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,13 (t, J = 3 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 10, 14 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H); MS: m/e = 319,80;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-3-phenylsulfanylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 154); 1H-NMR (DMSO): 8,7 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 4,6 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); MS: m/e = 353,83;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-methylthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 155); 1H-NMR (CDCl3): 7,75 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,85-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 333,9;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-5-methylthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 156); 1H-NMR (CDCl3): 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1 Hz, J = 3,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,80-0,82 (m, 13H); MS: (M++1) 333,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-chlorthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 157); 1H-NMR (CDCl3): 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 353,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexyleyl)-3-chlorbenzo[b]thiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 158); 1H-NMR (CDCl3): 7,90-7,78 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 4,86 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 5,9 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17,3 Hz, 1H), 1,90-0,85 (m, 13H); MS: (M++1) 403,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-5-chlorthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 159); 1H-NMR (CDCl3) 8,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 5,7 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 1,80-0,84 (m, 13H); MS: (M++1) 353,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-bromthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 160); 1H-NMR (CDCl3): 7,55-7,39 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,25 (dt, 1H), 4,08 (dt, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 399,74;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-5-bromthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 161); 1H-NMR (CDCl3): 8,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 7,2, 18,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,7, 17,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,7, 17,8, 1H), 1,5-1,8 (m, 7H), 0,8-1,50 (m, 6H); MS: m/e (+1) 399,83;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzo[b]thiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 162); NMR (MeOH): 8,06 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 6,7, 8,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 1,61-1,90 (m, 8H), 0,89-1,55 (m, 4H); MS: m/e = 369,78;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-ethoxybenzamid
    • (Verbindung 163); 1H-NMR (MeOH): 8,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3-7,43 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 7,7, 19,2 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,9-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
  • tert-Butyl-3-(1S-cyanomethylcarbamoyl-3-methylbutylcarbamoyl)phenylcarbamat
    • (Verbindung 164);
  • tert-Butyl-3-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamoyl)phenylcarbamat
    • (Verbindung 165);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-3-phenoxypropyl)benzamid
    • (Verbindung 166); 1H-NMR (DMSO): 8,71 (m, 2H), 7,90 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,04 (m, 2H), 2,25 (m, 2H); MS: m/e = 337,84;
  • tert-Butyl-1S-cyanomethylcarbamoyl-2-(4-nitrophenyl)ethylcarbamat
    • (Verbindung 167);
  • N-(1-Cyanomethylcarbamoyl-5-fluorpentyl)benzamid
    • (Verbindung 168); 1H-NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 4,42 (dt, J = 52,6 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 1,83-1,3 (m, 6H); MS: m/e = 291,84;
  • tert-Butyl-3-(1S-cyanomethylcarbamoylpentylcarbamoyl)phenylcarbamat
    • (Verbindung 169);
  • tert-Butyl-3-cyanomethylcarbamoylmethylcarbamoylphenylcarbamat
    • (Verbindung 170);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)chinolin-3-carboxamid
    • (Verbindung 171); 1H-NMR (DMSO): 9,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,42 (m, 5H), 4,77 (dd, J = 11,8, 7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H); MS (404,77);
  • tert-Butyl-3-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoylbenzyl)-carbamat
    • (Verbindung 172); 1H-NMR (CDCl3): 8,15 (bt, J = 5,45 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 8,4, 18,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,9, 17,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e (+1) 357,94;
  • 3-Acetylamino-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 173); 1H-NMR (CDCl3): 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (3, J = 7,92 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 7,4, 15,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 0,95-1,90 (m, 13H); MS: m/e = 370,85;
  • 2S-[2-(4-Butoxyphenyl)acetylaminol-N-cyanomethyl-3-cyclohexylpropionamid
    • (Verbindung 174); NMR (MeOH): 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,38 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,40-1,78 (m, 4H), 1,05-1,3 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS: m/e = 399,95;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-nitrophenyl)ethyllmorpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 175);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-naphth-2-ylureido)propionamid
    • (Verbindung 176);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-hexylureido)propionamid
    • (Verbindung 177);
  • 2S-(3-Allylureido)-N-cyanomethyl-3-cyclohexylpropionamid
    • (Verbindung 178);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-[3-(2,2,4-trimethylpentyl)ureido]propionamid
    • (Verbindung 179);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)chinolin-2-carboxamid
    • (Verbindung 180); 1H-NMR (CDCl3): 8,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,81 (td, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14-7,32 (m, 3H), 4,77 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,11 (dd, J = 14,1, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H); MS (404,8);
  • 3-Benzylsulfanyl-N-cyanomethyl-2R-(3,3-dimethylureido)propionamid
    • (Verbindung 181);
  • 3-Benzoyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 182); 1H-NMR (CDCl3): 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 6,99 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,09 (dd, J = 14,1, 6,9 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H); MS (457,81);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-5-pyrid-2-ylthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 183); 1H-NMR (CDCl3): 8,55 (d, J = 4,95 Hz, 1H), 8,05 (5, J = 5,4 Hz, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 8,4, 14,3 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 0,8-2,0 (m, 13H); MS: m/e = 396,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-methoxythiophen-3-carboxamid
    • (Verbindung 184); 1H-NMR (CDCl3): 8,04 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 8,4, 13,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 6,2, 17,13 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 0,8-1,9 (m, 13H); MS: m/e = 349,78;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-(3-methylbenzoyl)aminobenzamid
    • (Verbindung 185); 1H-NMR (CDCl3): 8,47 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,2-7,48 (m, 4H), 4,84 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 6,2, 17,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 0,8-1,9 (m, 14H); MS: m/e = 446,90;
  • 2S-(3-Phenylsulfonylureido)-N-cyanomethyl-3-cyclohexylpropionamid
    • (Verbindung 186);
  • 4-Benzoyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 187); 1H-NMR (CDCl3): 8,348 (1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,14-7,54 (m, 7H), 4,73 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); MS (459,86);
  • N-[2-(4-aminophenyl)-IS-cyanomethylcarbamoylethyl]morpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 188);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)nicotinamid
    • (Verbindung 189);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)isonicotinamid
    • (Verbindung 190);
  • 2S-(3-tert-Butylureido)-N-cyanomethyl-3-cyclohexylpropionamid
    • (Verbindung 191);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-methylpentanamid
    • (Verbindung 192); 1H-NMR (CDCl3): 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,7, 14,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,7, 14,8 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,1-1,8 (m, 16H); MS: m/e (+1) 307,92;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)cyclopent-1-encarboxamid
    • (Verbindung 193); 1H-NMR (CDCl3): 7,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 8,4, 14,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9, 17, 3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 0,8-1,4 (m, 5H); MS: m/e (+1) 303,82;
  • tert-Butyl-2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamat
    • (Verbindung 194);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-carboxamid
    • (Verbindung 195); 1H-NMR (DMSO): 8,10 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,8-1,90 (m, 13H); MS: m/e (+1) 303,79;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-cyclopentancarboxamid
    • (Verbindung 196); 1H-NMR (DMSO): 7,88 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 17,3 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 0,8-1,95 (m, 21H); MS: m/e (+1) 305,91;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)cyclohex-1-encarboxamid
    • (Verbindung 197); 1H-NMR (DMSO): 7,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,7, 14,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,9, 17,3 Hz, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,48-1,85 (m, 13H), 0,8-1,4 (m, 4H); MS: m/e (+1) 317,86;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-5-methylsulfanylthiophen-2-carboxamid
    • (Verbindung 198); 1H-NMR (CDCl3): 8,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,2, 14,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,75 (m, 8H), 0,8-1,5 (m, 6H); MS: m/e (+1) 365,77;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)isobutyramid
    • (Verbindung 199); 1H-NMR (CDCl3): 7,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 8,7, 14,6 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,7, 15,6 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,57-1,80 (m, 8H), 0,8-1,40 (m, 11H); MS: m/e (+1) 279,89;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)furan-2-carboxamid
    • (Verbindung 200); 1H-NMR (CDCl3): 7,45 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 8,9, 14,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 1,5-1,9 (m, 7H), 0,8-1,40 (m, 6H); MS: m/e (+1) 303,83;
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-cyclohexylureido)propionamid
    • (Verbindung 201);
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2S-(3-phenylureido)propionamid
    • (Verbindung 202);
  • 3-Acetylamino-N-(1S-cyanomethylcarbamoylpentyl)benzamid
    • (Verbindung 203);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)furan-3-carboxamid
    • (Verbindung 204); 1H-NMR (CDCl3): 8,5 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-6-hydroxynicotinamid
    • (Verbindung 205); 1H-NMR (DMSO): 12,1 (s, 1H), 8,8 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,4 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 1H), 4,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 1,8-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 330,82;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzofuran-2-carboxamid
    • (Verbindung 206); 1H-NMR (CDCl3): 7,95 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,8-7,2 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 303,70;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)chinolin-3-carboxamid
    • (Verbindung 207); 1H-NMR (DMSO): 9,2 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,8 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 2,0-0,8 (m, 15H); MS: m/e = 364,86;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-4-hydroxy-3-nitrobenzamid
    • (Verbindung 208); 1H-NMR (CDCl3): 10,7 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 7,9 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,2-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 374,83;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamol-2-cyclohexylethyl)-3-nitrobenzamid
    • (Verbindung 209); 1H-NMR (DMSO): 8,8-8,2 (m, 4H), 8,1 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 6,6, 1H), 2,0-0,8 (m, 13H); MS: m/e = 358,75;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-methylbutyramid
    • (Verbindung 210); 1H-NMR (CDCl3): 7,9 (t, J = 3, 6 Hz, 1H), 6,3 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 2,3-0,8 (m, 22H); MS: m/e = 293,73;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-1H-indol-5-carboxamid
    • (Verbindung 211); 1H-NMR (CD3OD): 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (m, 1H); MS (393,2);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-phenoxybenzamid
    • (Verbindung 212); 1H-NMR (CDCl3): 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,12 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,11 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,73 (m, 1H); MS (446,4);
  • tert-Butyl-3-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamoyl)benzylcarbamat
    • (Verbindung 213); 1H-NMR (CDCl3): 7,69 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (dd, J = 14,4, 6,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H); MS (483);
  • 3-Acetyl-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 214); 1H-NMR (CDCl3): 8,348 (1H), 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,14-7,54 (m, 7H), 4,73 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H); MS (396,0);
  • 3-(3-Methylbenzoylamino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 215); 1H-NMR (CDCl3): 8,12 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), (m, 8H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H); MS: (487, 4);
  • N-[(Cyanomethylcarbamoyl)(propoxy)methyl]benzamid
    • (Verbindung 216); 1H-NMR (DMSO): 9,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 5,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 1,56 (h, J = 8 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 8 Hz, 3H);
  • N-(3-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 217); 1H-NMR (DMSO): 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 4,54 (m, 1H), 4,13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,02 (m, 2H); MS: m/e = 367,81;
  • N-[(Cyanomethylcarbamoyl)(cyclohexyloxy)methyl]benzamid
    • (Verbindung 218); 1H-NMR (DMSO): 9,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,51 (m, 3H), 5,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,3 (m, 6H); MS: m/e = 315,8;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)bernsteinsäureamid
    • (Verbindung 219); 1H-NMR (CDCl3): 4,38 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,45 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,8-1,9 (m, 15H); MS: m/e (+1) 309,72;
  • 3-[3-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureido]-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 220);
  • tert-Butyl-4-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoyl)phenylcarbamat
    • (Verbindung 221);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-pyrid-4-ylethyl)benzamid
    • (Verbindung 222); 1H-NMR (CDCl3): 8,36 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 4H), 7,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,06 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 6,6 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 7,5 Hz, J = 14 Hz, 1H); MS: (M++1) 309;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-oxocyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 223); 1H-NMR (CDCl3): 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,23-4,08 (m, 2H), 2,38-1,25 (m, 11H); MS: (M++1) 328;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4,4-difluorcyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 224); 1H-NMR (CDCl3): 8,04 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,58-7,42 (m, 3H), 7,20 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,21-4,03 (m, 2H), 2,20-1,23 (m, 11H); MS: (M++1) 350;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl1thiomorpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 225); 1H-NMR (DMSO): 7,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2-0,8 (m, 13H); MS: m/e 339,4;
  • 4-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethylcarbamoyl)buttersäure
    • (Verbindung 226);
  • 4-[(Cyanomethylcarbamoyl)(phenethyloxy)methyl]benzamid
  • (Verbindung 227); 1H-NMR (DMSO): 9,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 5,66 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,92 (m, 2H); MS: m/e = 337,94;
  • 4-Amino-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)benzamid
    • (Verbindung 228);
  • tert-Butyl-4-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamoyl)piperazin-1-carboxylat
    • (Verbindung 229); 1H-NMR (CDCl3): 7,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 5,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 17,3, 5,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 17,3, 9,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,31 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,97 (dd, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); MS (462,4);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-fur-2-ylcarbonylpiperazin-1-carboxamid
    • (Verbindung 230); 1H-NMR (CDCl3): 7,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,05 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,95 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H); MS (456,2);
  • Ethyl-4-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethylcarbamoyl)piperazin-1-carboxylat
    • (Verbindung 231); 1H-NMR (CDCl3): 7,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1, 2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 3,7 Hz, 4H), 2,93 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (434,4);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoalethyl)-4-hydroxybenzamid
    • (Verbindung 232);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-hydroxybenzamid
    • (Verbindung 233);
  • N-[2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-1S-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 234); MS: (M++Na) 379;
  • N-[(Cyanomethylcarbamoyl)(phenylamino)methyl]benzamid
    • (Verbindung 235); 1H-NMR (DMSO): 9,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,91 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,20 (t, J = 3 Hz, 2H); MS: m/e = 308,99;
  • N-[1S-cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methylencyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 236); 1H-NMR (CDCl3): 7,81-7,75 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,30-1,48 (m, 9H), 1,15-0,96 (m, 2H); MS: (M++Na) 348;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-ethylidencyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 237); 1H-NMR (CDCl3): 7,87 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5, 5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,17-1,50 (m, 8H), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10-0,91 (m, 2H); MS: (M++Na) 362;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-propylidencyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 238); 1H-NMR (CDCl3): 8,15 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,11-1,47 (m, 9H), 1,03-0,90 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,7 Hz, 3H); MS: (M++Na) 376;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 239); 1H-NMR (DMSO): 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,79-1,05 (m, 9H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H); MS: (M++1) 343;
  • 4-[2-Benzoylamino-2S-cyanomethylcarbamoylethyl]-1-methylcyclohexyltrifluoracetat
    • (Verbindung 240); 1H-NMR (CDCl3): 8,25 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58-7,39 (m, 4H), 4,86 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,5 Hz, J = 17 Hz, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,84-1,07 (m, 9H), 1,51 (s, 3H); MS: (M++1) 440;
  • N-(2-tert-Butyldisulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 241); 1H-NMR (CDCl3): 7,83 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,34 (s, 9H);
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-hydroxycyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 242); 1H-NMR (CDCl3 + 10% CD3OD): 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,54- 7,35 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,14 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 1,91-1,60 (m, 6H), 1,28-0,90 (m, 5H); MS: (M++Na) 352;
  • cis-4-(2-Benzoylamino-2S-cyanomethylcarbamoylethylyclohexylacetat
    • (Verbindung 243); MS: (M++Na) 394, (M+-CH3COO) 312;
  • N-[(Cyanomethylcarbamoyl)(phenethylsulfanyl)methyl]benzamid
    • (Verbindung 244); 1H-NMR (DMSO): 9,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,2 (m, 5H), 5,88 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,90 (m, 4H); MS: m/e = 354,01;
  • N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(1-thiazol-2-ylpiperidin-4-yl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 245); 1H-NMR: (CDCl3 + 10% CD3OD) 7,77 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,51-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 1,90-1,27 (m, 7H); MS: (M++Na) 420;
  • N-[(Cyanomethylcarbamoyl)(cyclohexylsulfanyl)methyl]benzamid
    • (Verbindung 246); 1H-NMR (DMSO): 9,10 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,94 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 5,80 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,27 (m, 5H); MS: m/e = 331,98;
  • N-Cyanomethyl-3-cyclohexyl-2R-(2-ethoxyacetylamino)propionamid
    • (Verbindung 247);
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-3-methoxypropionamid
    • (Verbindung 248); 1H-NMR (CDCl3): 7,68 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 9,4, 13,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,8-1,70 (m, 13H);
  • cis-N-[1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 249); 1H-NMR (CDCl3): 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55-7,42 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,18-0,94 (m, 11H); MS: (M++Na) 366;
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-[3-(1-benzylpyrrolidin-3R-yl)-3-methylureido]benzamid
    • (Verbindung 250); ESI-MS m/z 585,3 (M+H+);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-[3-(1-benzylpyrrolidin-3S-yl)-3-methylureido]benzamid
    • (Verbindung 251); ESI-MS m/z 585,4 (M+H+);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-[3-(4-benzylpiperazin-1-ylcarbonyl)amino]benzamid
    • (Verbindung 252); ESI-MS m/z 571,2 (M+H+);
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-pentafluorbenzylsulfanylethyl)benzamid
    • (Verbindung 253);
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-naphth-2-ylmethylsulfanylethyl)benzamid
    • (Verbindung 254); 1H-NMR (CDCl3): 7,80 (m, 4H), 7,12-7,74 (m, 9H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,2-2,6 (m);
  • N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-3-(3-[1,3,4]thiadiazol-2-ylureido)benzamid
    • (Verbindung 255); 1H-NMR (270 M Hz, DMSO-d6) δ 2,78 (m, 1), 2,89 (m, 1), 3,79 (s, 2), 4,18 (d, 2), 4,71 (m, 1), 7,23-7,37 (m, 5), 7,45 (t, 1), 7,61 (d, 1), 7,71 (d, 1), 7,99 (s, 1), 8,75 (d, 1), 8,77 (t, 1), 9,08 (s, 1), 9,22 (s, 1); ESI-MS m/z 496,1 (M+H+);
  • N-[2-(4-Chlorbenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 256); 1H-NMR (DMSO): 8,85 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 4H), 4,69 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 388/390;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 257); 1H-NMR (DMSO): 8,87 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,25-7,08 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,98 (dd, J = 5,2 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS: (M++1) 368;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3,5-dimethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 258); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H); MS: (M++1) 382;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 259); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60-7,46 (m, 5H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 422;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-trifluormethoxybenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 260); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m, 5H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 438;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(4-trifluormethylsulfanylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 261); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60-7,45 (m, 5H), 4,72 (m, 1H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 454;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 262); 1H-NMR (DMSO): 8,83 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,45 (m, 4H), 4,66 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,90-2,49 (m, 2H); MS: (M++1) 399,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 263); 1H-NMR (DMSO): 8,79 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,89 (m, 2H); MS: m/e = 354,97;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-pyrid-3-ylmethylsulfanylethyl)benzamid
    • (Verbindung 264); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,84 (m, 2H); MS: m/e = 355,04;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-pyrid-4-ylmethylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 265); 1H-NMR (DMSO): 8,85 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,5 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,8 (s, 2H), 2,91 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H); MS: m/e = 355,02;
  • 3-Amino-N-(1S-cyanomethylcarbamoyl)-2-cyclohexylethylbenzamid
    • (Verbindung 266);
  • 3-Amino-N-(2-benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 267);
  • 3-Amino-N-(1S-cyanomethylcarbamoylpentyl)benzamid
    • (Verbindung 268);
  • Methyl-2S-benzoylamino-3-cyclohexylpropionylaminocyanoacetat
    • (Verbindung 269); MS: (M++Na) 394;
  • 2S-Benzoylamino-3-cyclohexylpropionylaminocyanoessigsäure
    • (Verbindung 270); MS: (M++1) 358;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3,4-dichlorbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 271); 1H-NMR (DMSO): 8,8 (d, t, 2H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,1 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H); MS: m/e = 368,0;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 272);
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-4-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 273); 1H-NMR (DMSO): 8,83 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,62-7,45 (m, 5H), 4,67 (m, 1H), 4,15 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,8 Hz, 1H); MS: (M++1) 399,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 274); 1H-NMR (CDCl3): 8,81 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,42-7,65 (m, 6H), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,80 (m, 2H); MS: m/e (+1) 399,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 275); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,15 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,22-2,74 (m, 7H); MS: m/e (+1) 422,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-trifluormethylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 276); 1H-NMR (DMSO): 8,81 (m, 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10-7,55 (m, 7H), 4,7 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,80 (m, 2H); MS: m/e (+1) 438,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 277); 1H-NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,3 (t, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (s, 3H); MS m/e 377,2;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 278); 1H-NMR (DMSO): 8,67 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 4,28 (q, 1H), 4,1 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,2 (t, 4H), 2,6 (m, 2H); MS m/e 408,4;
  • N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(3-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 279); 1H-NMR (DMSO): 8,7 (t, J = 3 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,85 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,4 (m, 8H), 2,6 (m, 2H); MS m/e 408;
  • N-(1S-Cyanomethylcarbamoyl-2-cyclohexylethyl)-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-carboxamid
    • (Verbindung 280); 1H-NMR (DMSO): 8,5 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,8 (t, 4H), 3,1 (t, 4H), 1,8-0,8 (m, 13H); MS m/e 370,8;
  • N-(2-Allylsulfanyl-1S-cyanomethylcarbamoylethyl)benzamid
    • (Verbindung 281); 1H-NMR (DMSO): 8,72 (t, 1H), 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,1 (d, J = 3 Hz, 2H), 2,8 (m, 2H); MS m/e 304,2;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl)-2-(2-fluorbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 282); 1H-NMR (DMSO): 8,85 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10-7,63 (m, 7H), 4,62 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 369,8;
  • N-[2-(2-Chlorbenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 283); 1H-NMR (DMSO): 8,80 (m, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12-7,58 (m, 7H), 4,75 (m, 1H), 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,8 (m, 2H); MS: m/e (+1) 388,2;
  • N-[2-(2-Brombenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 284); 1H-NMR (DMSO): 8,85 (m, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,90 (m, 2H); MS: m/e (+1) 434,0;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-iodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid
    • (Verbindung 285); 1H-NMR (DMSO): 8,86 (m, 1H), 8,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 7,40-7,60 (m, 4H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,88 (m, 2H); MS: m/e (+1) 480,0;
  • N-(2-(4-tert-Butyl-benzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid
    • (Verbindung 286); 1H-NMR (CDCl3): 8,16 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 4,98 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,94 (m, 2H);
  • N-(3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylpropyl]benzamid
    • (Verbindung 287); 1H-NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,38-7,56 (m, 5H), 7,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,12 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 385,9;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-3-o-tolylsulfanylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 288); 1H-NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,30 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,05-7,21 (m, 3H), 4,61 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 366,0;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-3-pyrid-2-ylsulfanylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 289); 1H-NMR (DMSO): 8,70 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 7,95 (d, J = 13,5, 2H), 7,45-7,68 (m, 4H), 7,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 353,0;
  • tert-Butyl-4-(1R-cyanomethylcarbamoyl-2-pyrid-2-ylmethylsulfanylethylcarbamoyl)piperidin-1-carboxylat
    • (Verbindung 290); 1H-NMR (DMSO): 8,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,33 (s, 4H), 2,56-2,83 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (s, 9H); MS: m/e (+1) = 461,4;
  • N-(1R-Cyanomethylcarbamoyl-3-pyrid-4-ylsulfanylpropyl)benzamid
    • (Verbindung 291); 1H-NMR (DMSO): 8,73 (m, 2H), 8,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS: m/e (+1) = 355,0;
  • N-(1R-(Cyanomethylcarbamoyl)-2-cycloheptylethyl]benzamid
    • (Verbindung 292); und
  • 2-Benzylamino-N-cyanomethyl-3-cyclohexyl-propionamid
    • (Verbindung 293).
  • Beispiel 11
  • Cathepsin B-Assay
  • Lösungen von Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assaypuffer (40 μl, umfassend: N,N-bis(2-Hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure (BES), 50 mM (pH 6); Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, 0,05%; und Dithiothreitol (DTT), 2,5 mM) verdünnt. Humanes Cathepsin B (0,025 pmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Verdünnungen zugefügt. Die Assaylösungen wurden 5–10 Sekunden lang auf einer Schüttelplatte gemischt, abgedeckt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Z-FR-AMC (20 nmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Assaylösungen zugefügt, und die Hydrolyse wurde 5 Minuten lang spektralphotometrisch bei λ = 460 nm verfolgt. Die scheinbaren Inhibitionskonstanten (Ki) wurden unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen aus den Enzymfortschrittskurven berechnet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit dem vorstehend beschriebenen Assay getestet und beobachtet, um eine Cathepsin B-inhibierende Aktivität mit einem Ki von kleiner als oder gleich 10 μM zu zeigen.
  • Beispiel 12
  • Cathepsin K-Assay
  • Lösungen von Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assaypuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Humanes Cathepsin K (0,0906 pmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Verdünnungen zugefügt. Die Assaylösungen wurden 5–10 Sekunden lang auf einer Schüttelplatte gemischt, abgedeckt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Assaylösungen zugefügt, und die Hydrolyse wurde 5 Minuten lang spektralphotometrisch bei λ = 460 nm verfolgt. Die scheinbaren Inhibitionskonstanten (Ki) wurden unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen aus den Enzymfortschrittskurven berechnet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit dem vorstehend beschriebenen Assay getestet und beobachtet, um eine Cathepsin K-inhibierende Aktivität mit einem Ki von kleiner als oder gleich 10 μM zu zeigen.
  • Beispiel 13
  • Cathepsin L-Assay
  • Lösungen von Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assaypuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; und DTT, 2,5 mM) verdünnt. Humanes Cathepsin L (0,05 pmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Verdünnungen zugefügt. Die Assaylösungen wurden 5–10 Sekunden lang auf einer Schüttelplatte gemischt, abgedeckt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Assaylösungen zugefügt, und die Hydrolyse wurde 5 Minuten lang spektralphotometrisch bei λ = 460 nm verfolgt. Die scheinbaren Inhibitionskonstanten (Ki) wurden unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen aus den Enzymfortschrittskurven berechnet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit dem vorstehend beschriebenen Assay getestet und beobachtet, um eine Cathepsin L-inhibierende Aktivität mit einem Ki von kleiner als oder gleich 10 μM zu zeigen.
  • Beispiel 14
  • Cathepsin S-Assay
  • Lösungen von Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen wurden in 10 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assaypuffer (40 μl, umfassend: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; und NaCl, 100 mM) verdünnt. Humanes Cathepsin S (0,158 pmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Verdünnungen zugefügt. Die Assaylösungen wurden 5–10 Sekunden lang auf einer Schüttelplatte gemischt, abgedeckt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nmol in 25 μl Assaypuffer) wurde zu den Assaylösungen zugefügt, und die Hydrolyse wurde 5 Minuten lang spektralphotometrisch bei λ = 460 nm verfolgt. Die scheinbaren Inhibitionskonstanten (Ki) wurden unter Verwendung von mathematischen Standardmodellen aus den Enzymfortschrittskurven berechnet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit dem vorstehend beschriebenen Assay getestet und beobachtet, um eine Cathepsin S-inhibierende Aktivität mit einem Ki von kleiner als oder gleich 10 μM zu zeigen.
  • Beispiel 15
  • Ovalbumin-Challenge-Maus
  • C57-Mäuse (Weibchen) wurden mit Ovalbumin (10 μg, i. p.), das zusammen mit Aluminiumhydroxid-Hilfsstoff (20 mg, i. p.) an den Tagen 0 und 12 verabreicht wurde, sensibilisiert. Die Mäuse wurden jeweils an Tag 22, 23 oder 24 exponiert, indem sie im Abstand von 4 Stunden zweimal 60 Minuten lang einem Aerosol von Ovalbumin (10 g/l) ausgesetzt wurden. Den Mäusen wurde p. o. entweder ein Träger von 5 ml/kg (0,5% MC/0,2% Tween 80 in H2O) oder eine Testverbindung bei 0, 8, 23,5, 29, 33, 48 und 56 Stunden gegeben.
  • Die Mäuse wurden nach 86 Stunden (72 Stunden nach der ersten Exposition) mit Pentobarbiton i. p. getötet. Die Lungen wurden zur histologischen Untersuchung nach der Tötung so schnell wie möglich eingeblasen. Den Lungen wurde 10% neutral gepuffertes Formalin (NBF) bei einem Wasserdruck von 30 cm eingeblasen. Die Lungen wurden entfernt und in Töpfe mit 10% NBF gelegt. Nach minimal 24 Stunden langer Fixierung in 10% NBF wurden die Lungen durch Alkohole vom Qualitätsgrad bis Wachs verarbeitet. Die Lungen wurden longitudinal blockiert und ein 2 μm-Schnitt wurde für jedes Tier auf Höhe der Hauptbronchien genommen. Die Schnitte wurden dann mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Eine pathologische Einschätzung der Schnitte wurde durchgeführt, und eine Einstufung wurde vorgenommen.
  • Die histopathologische Bewertung des Lungengewebes zeigt eine Dosisabhängige antientzündliche Wirkung auf die Gefäß- und Schleimhautbetten nach Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 0,03 und 30 mg/kg.
  • Beispiel 16
  • Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung mit der Formel I enthalten Orale Formulierung
    Verbindung mit der Formel I 10–100 mg
    Citronensäure-Monohydrat 105 mg
    Natriumhydroxid 18 mg
    Geschmacksstoff
    Wasser q. s. auf 100 ml
    Intravenöse Formulierung
    Verbindung mit der Formel I 0,1–10 mg
    Dextrose-Monohydrat q. s., um isotonisch zu machen
    Citronensäure-Monohydrat 1,05 mg
    Natriumhydroxid 0,18 mg
    Wasser für Injektionszwecke q. s. auf 1,0 ml
    Tabletten-Formulierung
    Verbindung mit der Formel I 1%
    Mikrokristalline Cellulose 73%
    Stearinsäure 25%
    Kolloidale Kieselsäure 1%

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00970001
    in der folgendes gilt: R1 ist ein Rest mit der Formel (a):
    Figure 00970002
    wobei folgendes gilt: X1 ist ein Rest -C(O)-; R5 ist ein Wasserstoffatom; R7 ist ein Wasserstoffatom; R9 ist (i) ein (C1-6)-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest -OR14 oder -SR14, wobei R14 ein (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, oder (ii) ein Rest, der ausgewählt ist aus einem (C3-6)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Phenyl-(C0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-10)-aryl-(C0-6)-alkylrest; wobei in R9 jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)0R12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3OC(O)R13, -X3OC(O)R13, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 und -X3C(O)R13, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und R11 ist ein Rest -X4X5R18, wobei X4 ein Rest -C(O)- ist; X5 eine Bindung ist und R18 (i) ein (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-12)-Aryl-(C1-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist oder (ii) ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 oder -X9NR25C(NR25)NR24R25, wobei X9 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R24 ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist und R25 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, Halogenatom, Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 und -X3NR12C(O)OR12, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist und R12 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist; und R2 ist ein Wasserstoffatom; und R3 and R4 sind beide Wasserstoffatome; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der in Formel (a) R9 ein Cyclohexylmethylrest ist, wobei der Cyclohexylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-4)-Alkyl-, (C1-6)-Alkylidenrest oder einem Rest -X3OC(O)R13, oder ein Phenylmethylsulfanylmethyl- oder Phenylsulfanylethylrest ist, wobei der Phenylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-3)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und R11 ein Benzoyl-, Furylcarbonyl-, Phenyloxybenzoyl-, Pyridylthienylcarbonyl-, Benzoylbenzoyl-, Thienylcarbonyl-, Morpholinylcarbonyl-, Phenylureidobenzoyl-, Cyclohexenylcarbonyl- oder Piperazinylcarbonylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einem tert-Butoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylaminomethylrest, einem Bromatom, Chloratom, Ethoxyrest, Fluoratom, einer Hydroxy-, Methoxy- und Methylsulfanylgruppe; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der in Formel (a) R9 eine Gruppe mit der folgenden Formel ist:
    Figure 01000001
    in der q 0 bis 5 ist und R26 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist und R13 ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der in Formel (a) R9 eine Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzylsulfanyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, Cyclohexyl-, 4-Ethylidencyclohexyl-, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methyl-3-trifluorcarbonyloxycyclohexylmethyl-, 4-Methylencyclohexylmethyl- oder 2-Nitrobenzylsulfanylmethylgruppe ist und R11 eine 4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoyl-, 3-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl-, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl-carbonyl-, Fur-3-yl-carbonyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 3-Phenoxybenzoyl-, 5-Pyrid-2-yl-thien-2-yl-carbonyl-, 3-Benzoylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, Thien-2-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, 5-Bromthien-2-yl-carbonyl-, 5-Chlorthien-2-yl-carbonyl-, 5-Methylthien-2-yl-carbonyl-, 2-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureidobenzoyl-, Cyclohex-1-en-1-yl-carbonyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 3-Fluorbenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl- oder Piperidin-1-yl-carbonylgruppe ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: – N-(2-Benzylsulfanyl-1R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid; – N-[2-(2-Brombenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid; – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-iodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-cyanobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid; – N-[3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylpropyl]benzamid; – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid; – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid; und – N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid; sowie deren N-Oxid-Derivaten, Vorarzneistoff-Derivaten, geschützten Derivaten, einzelnen Isomeren und Gemischen von Isomeren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
  6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche oder deren N-Oxid-Derivat, Vorarzneistoff-Derivat, einzelnes Isomer und Gemisch von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz im Gemisch mit einem oder mehreren Excipienten.
  7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder von deren N-Oxid-Derivat, Vorarzneistoff-Derivat, einzelnem Isomer und Gemisch von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz, zur Behandlung einer Tierkrankheit, bei der deren Pathologie und/oder Symptomatologie durch die Menge der Cysteinprotease-Aktivität beeinflusst wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Cysteinprotease Cathepsin S ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Krankheit eine Autoimmunerkrankung, allergische Erkrankung, allogene Immunantwort, eine Erkrankung, die exzessive Elastolyse einschließt, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder eine Erkrankung ist, die Fibrillenbildung einschließt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus infantilem Diabetes, Multipler Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves' Krankheit (Basedow-Krankheit), Myasthenia gravis pseudoparalytica (Erb-Goldflam-Krankheit), systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Asthma, Organtransplantat- oder Gewebetransplantat-Abstoßungen, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Bronchiolitis, exzessiver Atemswegselastolyse bei Asthma und Bronchitis, Pneumonitis, Plaque-Ruptur, Atherom- und systemischer Amyloidose.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer Krankheit in einem Tier, bei der die Cathepsin S-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt, wobei aber die Verbindungen mit der Formel
    Figure 01020001
    ausgeschlossen sind, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom sind; R5 ein Wasserstoffatom ist; R9 ein (C6-12)-Aryl-(C1-6)-alkyl-, Hetero-(C5-12)-aryl-(C1-6)-alkyl-, (C4-5)-Alkyl- oder Cyclohexylmethylrest ist; und R11 ein Rest -C(O)R18 ist, wobei R18 ein Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-, (C6-12)-Aryl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, in der folgendes gilt: R9 stellt eine Benzyl-, Benzyloxymethyl-, Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, Benzylsulfinylmethyl-, Indolylmethyl-, Naphthylmethyl-, Phenethyl-, Phenoxyethyl-, Phenylamino-, Pyridylmethyl-, Pyridylsulfanylethyl-, Phenylsulfanylethyl-, Thiazolyl- oder Thienylgruppe dar, wobei in R9 das aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X4NR12R12, -X4OR12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12 und -X4SR12, wobei X4 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist; und R12 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C1-6)-Alkyl- oder Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; und R11 ist ein Rest -X4X5R18, wobei X4 ein Rest -C(O)- ist, X5 eine Bindung ist und R18 (i) ein (C3-12)-Cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, Hetero-(C3-12)-cycloalkyl-(C0-6)-alkyl-, (C6-12)-Aryl-(C1-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-12)-aryl-(C0-6)-alkylrest oder (ii) ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X9OR24, -X9C(O)R24, -X9C(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 oder -X9NR25C(NR25)NR24R25, wobei X9 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist, R24 ein Phenyl-(C0-6)-alkyl- oder Hetero-(C5-6)-aryl-(C0-6)-alkylrest ist und R25 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist, wobei in R11 jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C1-6)-Alkylrest, Halogenatom, Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR12, -X3SR12, -C(O)OR12 und -X3NR12C(O)OR12, wobei X3 eine Bindung oder ein (C1-6)-Alkylenrest ist und R12 ein Wasserstoffatom oder (C1-6)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, in der R9 eine Gruppe mit der folgenden Formel ist:
    Figure 01040001
    in der q 0 bis 5 ist und R26 jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem Halogen-substituierten (C1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR12, -SR12 und -C(O)OR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, ein (C1-3)-Alkylrest oder ein Halogen-substituierter (C1-3)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, in der R9 eine 4-Aminobenzyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 4-tert-Butylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 4-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, 4-Cyanobenzyl-, 3,4-Dichlorbenzylsulfanylmethyl-, 1,6-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Fluorbenzylsulfanylmethyl-, 1-Formylindol-3-ylmethyl-, Indol-3-yl-methyl-, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfinylmethyl-, 4-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Methylphenylsulfanyl)ethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Methoxybenzylsulfinylmethyl-, Naphth-2-yl-methyl-, Naphth-2-yl-methylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzyl-, 1-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 2-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzyl-, Pentafluorbenzylsulfanylmethyl-, Phenylamino-, Phenethyl-, Phenethyloxy-, 2-Phenoxy ethyl-, 2-Phenoxyethyl-2-phenylsulfanylethyl-, Pyrid-4-yl-methyl-, Pyrid-2-ylmethylsulfanylmethyl-, Pyrid-3-yl-methylsulfanylmethyl-, Pyrid-4-yl-methylsulfanylmethyl-, 2-Pyrid-2-yl-sulfanylethyl-, 2-Pyrid-4-yl-sulfanylethyl-, Thiazol-5-yl-, Thien-2-yl-methyl-, 4-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl- oder 4-Trifluorsulfanylbenzylsulfanylmethyl-Gruppe ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend: (A) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 2:
    Figure 01050001
    oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung mit der Formel R1OY oder mit einem geschützten Derivat davon, wobei Y ein Wasserstoffatom oder eine 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-Gruppe ist und R1, R2, R3 und R4 jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder (B) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 3:
    Figure 01050002
    oder eines geschützten Derivats davon, mit Ammoniak, um ein entsprechendes Amid zu bilden, und dann Umsetzen des Amids mit Trifluoressigsäureanhydrid, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; (C) gegebenenfalls Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung mit der Formel I, um ein entsprechendes ungeschütztes Derivat zu bilden; (D) gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung mit der Formel I in deren pharmazeutisch verträgliches Salz; (E) gegebenenfalls Umwandeln einer Salzform einer Verbindung mit der Formel I in eine Nichtsalzform; (F) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht-oxidierten Form einer Verbindung mit der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches N-Oxid; (G) gegebenenfalls Umwandeln einer N-Oxidform einer Verbindung mit der Formel I in deren nicht oxidierte Form; (H) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht derivatisierten Verbindung mit der Formel I in ein Vorarzneistoff-Derivat; oder (I) gegebenenfalls Umwandeln eines Vorarzneistoff-Derivats einer Verbindung mit der Formel I in deren nicht derivatisierte Form.
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