KR100405912B1 - 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 - Google Patents

메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100405912B1
KR100405912B1 KR10-2000-0018431A KR20000018431A KR100405912B1 KR 100405912 B1 KR100405912 B1 KR 100405912B1 KR 20000018431 A KR20000018431 A KR 20000018431A KR 100405912 B1 KR100405912 B1 KR 100405912B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
lower alkyl
amino
sulfonyl
nmr
Prior art date
Application number
KR10-2000-0018431A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010090922A (ko
Inventor
박영준
배혜영
유지욱
채명윤
백상현
Original Assignee
삼성전자주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR10-2000-0018431A priority Critical patent/KR100405912B1/ko
Application filed by 삼성전자주식회사 filed Critical 삼성전자주식회사
Priority to CA002372352A priority patent/CA2372352A1/en
Priority to EP01922101A priority patent/EP1208092B1/en
Priority to PCT/KR2001/000585 priority patent/WO2001077092A1/en
Priority to DE60120881T priority patent/DE60120881T2/de
Priority to US10/018,507 priority patent/US6548667B2/en
Priority to AT01922101T priority patent/ATE330601T1/de
Priority to JP2001575566A priority patent/JP4008708B2/ja
Priority to AU48884/01A priority patent/AU4888401A/en
Priority to CN01800873A priority patent/CN1366524A/zh
Publication of KR20010090922A publication Critical patent/KR20010090922A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100405912B1 publication Critical patent/KR100405912B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G9/00—Cultivation in receptacles, forcing-frames or greenhouses; Edging for beds, lawn or the like
    • A01G9/12—Supports for plants; Trellis for strawberries or the like
    • A01G9/122—Stakes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G9/00—Cultivation in receptacles, forcing-frames or greenhouses; Edging for beds, lawn or the like
    • A01G9/12—Supports for plants; Trellis for strawberries or the like
    • A01G9/128—Fixing of plants to supports, e.g. by means of clips

Abstract

본 발명은 신규한 설폰아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 설폰아미드 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 설폰아미드 유도체 화합물은 시험관내(in vitro) 조건에서 MMP(matrix metalloproteinase)의 활성을 선택적으로 억제하는 바, 전기 설폰아미드 유도체를 유효성분으로 하는 MMP 억제제는 MMP의 과발현 및 과도한 활성화에 의해서 유발되는 각종질병의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

Description

메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드 유도체{Sulfonamide Derivative as a Matrix Metalloproteinase Inhibitor}
본 발명은 신규한 설폰아미드 유도체에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 설폰아미드 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
메트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase, 이하 'MMP'라 함)는 활성부위에 아연(Zn2+)을 함유하고 칼슘(Ca2+) 의존적인 프로테이나제로서, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제의 패밀리 등 약 18가지가 알려져 있다. 이들 MMP 효소들은 생물학적 조건하에서 결합조직의 단백질 성분 즉, 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해시켜, 관절조직, 골조직,결합조직의 성장 및 조직의 리모델링을 야기시킨다. 이들 효소들은 공통적으로 활성부위에 아연을 함유하고 칼슘에 따라 활성이 달라지며, 불활성 전효소의 형태로 분비되어 세포의 외부에서 활성화되고, TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)라는 천연 저해제와 함께 분비된다.
한편, MMP 억제제는 MMP의 과발현 및 과도한 활성화에 의해서 유발되는 각종질병의 예방 및 치료에 유용하다. 상기 질병의 예로는 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막손상, 종양세포의 전이, 침범, 또는 성장, 자가면역질병, 혈관유지, 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화를 들 수 있다(참조: Beeley et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1):7-16, 1994). 예를 들면, 합성한 MMP 저해제가 난소암의 쥐 모델에서 기질의 리모델링의 저해작용과 함께 생체내(in vivo)에서 항암효과가 있음이 보고되었다(참조: Cancer Res., 53:2087, 1993). 특히, 암세포 성장에 필수적으로 요구되는 신혈관생성(angiogenesis) 단계에서 위의 MMP 효소 중 MMP-2와 MMP-9가 필수적으로 관여함이 알려져 있고(참조: Biochim. Biophys. Acta, 695, 1983), 또한, MMP 효소 중 MMP-1과 MMP-3는 류마티스성 관절염 환자의 활막(synovium)과 연골(cartilage)에서 정상치보다 아주 높은 농도로 발견되어, 상기한 MMP-1/MMP-3가 관절염의 진행에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으므로(참조: Arthritis Rheum., 35:35-42, 1992), MMP-1/MMP-2에의 선택성이 관절통증 등의 부작용을 줄이는데 중요한 역할을 할 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 최근의 연구는 선택적인 저해제의 개발에 집중되고 있으며, 이러한 MMP 저해제의 설계 및 합성에대해서는 다각도로 연구되고 있다(참조: J. Enzyme Inhibitor,2:1-22, 1987; Current Medicinal Chemistry,2:743-762, 1995; Progress in Medicinal Chemistry,29:271-334, 1992; Exp. Opin. Ther. Patents,5:1287-1296, 1995; Drug Discovery Today,1:16-26, 1996; Chem. Rev.99:2735-2776, 1999).
일반적으로, MMP 효소들의 활성부위에 아연 금속과 잘 배위하는 작용기를 가지는 화합물은 MMP의 촉매활성을 저해한다. 이와 같은 작용기로는 히드록사믹산(hydroxamic acid), 카르복실산, 포스포린산, 포스핀산, 티올 등이 알려져 있으며, 이러한 작용기를 이용하여 고안되고 합성된 MMP 저해제가 이미 공지되어 있다. 특히, 초기의 저해제로 기질유사체인 펩티드 골격을 가진 여러종의 숙신산 유도체가 합성되었는 바(참조: British Biotech, WO 9925693; Zeneca, WO 9843959, WO 9824759; Abbott, WO 9830551, WO9830541; P&U, WO9732846; Roche, WO9901428, EP 897908; GW, WO 9838179; Sankyo, JP 95002797; DuPont, WO 9918074; Ono, WO 9919296; 및, Otsuka, EP 641323), 이러한 기질유사체 저해제들은 모두 Zn-배위기로 히드록사믹산을 가지는 것으로 알려져 있다.
그러나, 전기 저해제들은 펩티드 유도체가 가지는 낮은 경구흡수도 및 MMP-1/MMP-2의 선택성이 낮다는 문제점을 가지고 있다. 전술한 문제점을 해결한 저해제로서 1996년에 비펩타이드성 저해제가 개발되었는데, 이들은 상기 기질 유사체 저해제들과는 구조적으로 완전히 다른데, 예를 들면, 하기와 같은 간단한 설포닐아미노산 유도체임이 보고된 바 있다(참조: USP 5,506,242; J. Med. Chem., 40:2525-2532, 1997).
설포닐아미노산 유도체의 MMP 저해제는 이후에도 다양하게 합성되어 보고되었는 바, 대표적인 예로서는 다음과 같은 화합물이 있다:
상기 저해제들은 비교적 높은 MMP 활성억제 효과를 가지고 있으나, MMP-1/MMP-2에의 선택성은 별로 높지 않으며(참조: Drugs of the Future, 24(1):16-21, 1999), 부작용으로서 관절통증이 보고되었다(참조: SCRIP, No. 2467, p19, August 27, 1999).
따라서, MMP저해활성과 MMP-1/ MMP-2에의 선택성을 증가시켜, 부작용을 줄일 수 있는 신물질을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 MMP저해활성과 MMP-1/ MMP-2에의 선택성을 증가시켜 부작용을 줄일 수 있는 신물질을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 새로이 합성된 설폰아미드 유도체가 시험관내(in vitro) 조건에서 MMP의 활성을 선택적으로 억제하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 MMP의 활성을 저해하는 설폰아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 MMP의 작용을 억제하는 다음 일반식 (I)의 설폰아미드 유도체 화합물, 그의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염과 전기 물질들의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서, R1은 수소, C1-12의 알킬, C3-7카보씨클릭 아릴-C1-6저급알킬, C3-7의 씨 클로알킬, C3-7의 씨클로알킬-C1-6저급알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로 알킬-C1-6저급알킬, C2-12의 저급알케닐, C2-12의 저급알키닐, C3-7카보씨클릭아릴, C3-7헤테로씨클릭아릴, C3-7헤테로씨클릭아릴- C1-6저급알킬, C4-7비아릴, C1-6할로저급알킬, C4-7비아릴-C4-10저급알킬아릴알킬, 히드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)C1-6저 급알킬, C1-5아실아미노 C1-6저급알킬, (N-C1-6저급알킬-피페라 지노, 또는 C3-7N-카보씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-C1-6저급 알킬피페라지노)-C1-6저급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)-C1-6저급알킬이며; R2는 자연계에 존재하는 아미노산의 잔기(side chain), 수소, C1-6저급 알킬, C3-7카보씨클릭아릴-C1-6저급알킬, C3-7헤테로씨클 릭아릴-C1-6저급알킬, 히드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알킬, 티오-C1-6저급알킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 C1-6알킬아미노) C1-6저급알킬, C1-6카복실-저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 C1-6알킬아미노)C1-6저급알킬 또는 C1-5아실아미노 C1-6저급알킬이고; R3는 수소이며; R4는 C1-12의 알킬, C3-7카보씨클릭 아릴-C1-6저급알킬, C3-7의 씨 클로알킬, C3-7의 씨클로알킬-C1-6저급알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로 알킬-C1-6저급알킬, C3-7헤테로씨클릭아릴-C1-6저급알킬, C4-7비 아릴, C1-6할로저급알킬, C4-7비아릴-C4-10저급알킬아릴알킬, 히 드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알 킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알 킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)C1-6저급알킬, C1-5아실 아미노 C1-6저급알킬, (N-C1-6저급알킬-피페라지노, N-C3-7카보 씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-C1-6저급알킬피페라지노)-C1-6저 급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)-C1-6저급알킬이고; R5는 Zn에 결합할 수 있는 작용기인 -CO2H, -CONHOH, -PO3H2또는 -CH2SH이며; 및, X1및 X2는 N-R6(이때, R6는 수소, C1-6의 저급알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴알킬이다), S 또는 O이다.
특별한 언급이 없는 한, 전기 설폰아미드 화합물의 모든 이성질체들은 본 발명의 범주에 속한다. 예를 들면, 알킬, 알콕시 알켄, 및 알킨의 경우, 이의 직쇄 및 분지쇄는 물론, 비대칭 탄소에 의해서 발생하는 이성체, 예컨대 분지된 알킬 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염에는 산 부가염, 수화물염이 포함된다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 상응하는 염으로 전환시킬 수 있는데, 알칼리금속의 염(나트륨 또는 칼륨), 알칼리토금속의 염(칼슘 또는 마그네슘), 암모늄염, 약학적 유기아민의 비독성염 또는 수용성염이 바람직하다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 무기산의 염(염산염, 브롬화수소염, 요드화수소염, 황산염, 인산염 또는 질산염), 유기산의 염(아세트산, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트 또는 글루쿠로네이트)의 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는데, 비독성염 또는 수용성염이 바람직하다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 당업계의 통상적인 방법에 의하여 상응하는 수화물로도 전환시킬 수 있다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 R5기의 성질에 따라 일반식(I)의 화합물 중에서, 하기 일반식의 각 설포닐아미드 유도체들이 바람직하다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 이미 정의한 바와
동일하며,
P는 통상적인 보호기인 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸
이다.
이하에서는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 공정별로 나누어 설명한다. 상기에서 정의한 R1의 물리, 화학적 성질에 따라서 두가지 제조방법 모두 유용하거나, 둘 중 어느 한가지 제조방법으로만 제조가 가능하다.
제조방법 1: R5가 카르복실산(CO2H) 또는 히드록사믹산(CONHOH)인 경우
제조방법 1-1:
R1이 방향족 고리가 없으며, X2와 직접 연결된 탄소가 1차 탄소인 경우에 주로 이용한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
동일하고; 및,
R7은 C1-6의 저급알킬, t-부틸, 벤질 또는 씰릴기이다.
제 1공정:
설포닐할라이드(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 유기용매에서 염기의 존재하에 상온 이하의 온도에서 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 수득한다: 이때, 출발물질인 설포닐할라이드(II)는 공지된 제조방법을 응용하여 제조한다(참조: USP 4820332,USP 5504098, USP 5985870, USP 5559081, EP 168264, USP 5973148, USP 5962490). 특히, R1이 할라이드인 2-클로로벤즈티아졸설포닐할라이드(II)는 신규한 물질로서, R1기가 2-아릴티오, 2-헤테로아릴티오, 씨클로알킬티오 등의 벤즈티아졸설폰아미드를 제조하기 위한 출발물질로서 사용된다. 또한, 유기용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄을 사용하고, 적당량의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N-메틸모포린을 사용한다.
제 2공정:
화합물(Ⅳ)와 R4-L(L: 반응성 이탈기)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(V)를 수득한다: 이때, 유기용매로는 DMF, THF 또는 MeCN을 사용하며, 적당량의 염기, 바람직하게는 K2CO3, NaHCO3또는 t-BuOH을 사용한다.
제 3공정:
화합물(Ⅴ)를 알콜 수용액 내에서 염기의 존재하에 가수분해하여 화합물(Ⅰa)를 제조한다: 이때, 염기로는 주로 무기염을 사용하는데, 가장 바람직하게는 리튬히드록시드를 사용한다.
제 4공정:
전기 제조한 화합물(Ⅰa)로부터 축합반응에 의하여 화합물(Ⅰb)를 추가로 제조할 수도 있다(참조: J. Med. Chem., 40:2525-2532, 1997; J. Med. Chem., 41:640-649, 1998).
제조방법 1-2:
R1이 방향족 고리를 포함하거나, X2와 직접 연결된 탄소가 2차 탄소인 경우, 즉, 히드록시-저급알킬, 알콕시알킬, 아실옥시-저급알킬, 알킬 또는 아릴 (티오, 설피닐 또는 설포닐)저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)저급알킬, 아실아미노 저급알킬, (N-저급알킬-피페라지노, N-카보씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-저급알킬피페라지노)저급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)저급알킬인 화합물을 제조하는 경우에 이용한다.
상기 식에서,
화합물(Ⅲ)는이고;
R7은 C1-6의 저급알킬, t-부틸, 벤질 또는 씰릴기이며; 및,
R1, R2, R3, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다.
제 1공정:
출발물질(Ⅵ)를 클로로설포닐화하여 화합물(Ⅶ)을 수득한다.
제 2공정:
전기 제조방법 1-1의 제 1공정과 동일한 방법으로, 화합물(Ⅶ)과 화합물(Ⅲ)을 반응시켜 화합물(Ⅷ)을 수득한다.
제 3공정:
화합물(Ⅷ)과 R1-X2H를 유기용매에서 염기의 존재하에 70-80℃로 가열하여 화합물(Ⅴ)를 수득한다: 이때, 사용되는 유기용매는 MeCN, THF 또는 DMF를 사용하고, K2CO3또는 NaHCO3의 염기를 사용한다.
제 4공정:
전기 제조방법 1의 제 3공정과 동일한 방법으로, 화합물(Ⅴ)을 알콜 수용액내에서 염기의 존재하에 가수분해하여 화합물(Ⅰa)을 수득한다.
제 5공정:
전기 제조방법 1의 제 4공정과 동일한 방법으로, 화합물(Ⅰa)로 부터 축합반응에 의하여 화합물(Ⅰb)을 추가로 제조할 수도 있다.
제조방법 2: R5가 포스핀산(PO3H)인 경우
R1이 방향족 고리가 없으며, X2와 직접 연결된 탄소가 1차 탄소인 경우에 주로 이용한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
동일하고; 및,
P는 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸이다.
제 1공정:
제조방법 1-1의 제 1공정과 동일한 방법으로, 화합물(II)와 아미노포스핀 산 유도체(IX)를 반응시켜 화합물(Ⅹ)를 수득한다: 이때, 아미노포스핀 산 유도체(IX)는 공지된 방법에 의하여 제조한다(참조: Tetrahedron Lett., 35(37):6853-6856, 1994; Synthesis, 625 1977; Phosphorus, sulfur Silicon Relat. Elem., 81:17-25, 1993).
제 2공정:
제조방법 1-1의 제 2공정과 동일한 방법으로, 화합물(Ⅹ)에 R4-L(L: 반응성 이탈기)를 반응시켜 화합물(XI)를 수득한다.
제 3공정:
화합물(XI)를 가수분해하여 화합물(Ic)를 제조한다: 이때, 가수분해는 일반적인 가수분해 조건에서 실시할 수 있으나, 용매로서 THF를 사용하고 트리메틸브로모실란 또는 트리메틸보란의 루이스산을 첨가하는 것이 바람직하다.
제조방법 3: R5가 티올인 경우
R1이 방향족 고리가 없으며, X2와 직접 연결된 탄소가 1차 탄소인 경우에 주로 이용한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
동일하고; 및,
P는 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸이다.
제 1공정:
제조방법 1-1의 제 1공정과 동일한 방법으로, 화합물(II)와 화합물(ⅩⅡ)를 반응시켜 화합물(ⅩⅢ)를 수득한다: 이때, 화합물(ⅩⅡ)에서 P는 통상적인 보호기인 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸이며, 이는 공지된 방법에 의하여 제조된다(참조: J. Med. Chem., 37(9):1339-1346, 1994; Tetrahedron Lett., 33(42):6389-6392, 1992).
제 2공정:
제조방법 1-1의 제 2공정과 동일한 방법으로, 화합물(ⅩⅢ)에 R4-L(L: 반응성 이탈기)를 반응시켜 화합물(XⅥ)를 수득한다.
제 3 공정:
화합물(XVI)를 탈 보호기 반응(deprotection)시켜서 화합물(Id)를 제조한다: 이때, 탈 보호기 반응은 보호기의 종류에 따라, 산, 염기, 또는 수소첨가 조건 등을 응용하여 실시한다.
R5가 포스핀산 또는 티올의 경우, 제조방법 1-2와 동일한 방법으로 R1이 히드록시-저급알킬, 알콕시알킬, 아실옥시-저급알킬, 알킬 또는 아릴 (티오, 설피닐 또는 설포닐)저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)저급알킬, 아실아미노 저급알킬, (N-저급알킬-피페라지노, N-카보씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-저급알킬피페라지노)저급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)저급알킬인 화합물(Ic) 또는 화합물(Id)이 제조될 수 있다.
한편, 상기 제조방법 1 내지 3에서 사용된 설포닐할라이드(II)는 다음과 같이 제조된다.
제 1공정:
화합물(ⅩⅤ)를 유기용매에서 상온 내지 100℃의 온도에서 무기염 또는 유기염을 사용하여 알킬할라이드와 치환반응시켜 화합물(ⅩⅥ)을 수득한다: 이때, 화합물(ⅩⅤ)는 바람직하게는 메캅토벤즈티아졸, 메캅토벤즈옥사졸, 히드록시벤즈티아졸, 히드록시벤즈옥사졸, 할로벤즈티아졸 또는 할로벤즈옥사졸을 사용하고, 유기용매는 물 및 물과 혼합가능한 유기용매와의 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
제 2공정:
화합물(ⅩⅥ)을 할로겐화된 유기용매 내에서 가열환류 조건에서 5 내지 10일간 클로로설포닐화하거나, 또는 용매없이 70 내지 150℃에서 12 내지 24시간동안 클로로설포닐화하여, 설포닐할라이드(Ⅱ) 및 설폰산화합물(ⅩⅦ)을 수득하고, 에틸초산으로 전기 두 수득물을 분리하여 설포닐할라이드(Ⅱ)를 제조한다: 이때, 할로겐화된 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 사용함이 바람직하고, 용매없이 반응할 경우, 온도조건은 70-150℃까지 가능하나, 100-110℃가 바람직하다. 선택적으로, 분리된 설폰산화합물(ⅩⅦ)을 유기용매에서 가열환류 또는 용매없이 가열환류하는 조건에서 할로겐화 시약을 이용하여 설포닐할라이드(Ⅱ)로 제조하는 공정을 포함할 수도 있다. 이때의 유기용매는 바람직하게는 MeCN 또는 디클로로에탄을 사용하며, 할로겐화 시약은 SOCl2, POCl3또는 PCl5을 사용함이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
2-머캅토벤즈티아졸(83.4g, 0.5mol)을 100㎖의 메탄올에 분산시킨 후, 24g의 NaOH를 물 50㎖에 용해시킨 용액을 적가하고, 2-머캅토벤즈티아졸이 완전히 용해된 다음, n-부틸브로마이드(54㎖, 0.5mol)를 가하였다. 반응용액을 12시간동안 가열환류시킨 후, 메탄올을 감압제거하고 에틸초산(300㎖)을 가하고 H2O, 1M K2CO3로 차례로 세척하고 분리된 유기용액에 MgSO4를 가하여 건조시킨 다음, 감압증류하여 순수한 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸을 약 100g(89%) 수득하였다. 더 이상의 정제없이 500㎖의 플라스크에 옮긴 후, 0℃로 냉각하고, 클로로설폰산(130g, 2.5당량)을 서서히 적가하였다. 완전히 적가한 반응용액을 약 110℃로 가열하여 24시간동안 반응시켰다. 출발물질이 완전히 사라지면 반응액을 상온으로 냉각시키고 얼음물을 가하여 강하게 교반하였다. 고체생성물을 여과하여 수득하고 여과된 고체에 에틸초산(300㎖)을 가하여 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 용해되지 않은 고체를 여과하고, 에틸초산으로 세척하여 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설폰산(30g)을 수득하였다. 에틸초산 잔여용액을 활성탄 5g과 MgSO4로 처리하여 1시간동안 교반하고, 활성탄과 MgSO4를 여과하여 제거하고 용매를 감압 건조하여, 표제화합물 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(약 60g)를 고체상태로 수득하였다. 수득한 고체에 n-헥산(150㎖)를 가하여 1시간동안 교반한 후, 여과하여 순수한 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(55g)를 수득하였다. 전기 수득된 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설폰산(30g)에 SOCl2를 용매 및 시약으로 30㎖ 가하고, 5시간동안 가열환류하고 감압건조하여 H2O를 처리하고 생성되는 고체를 여과하여 수득하고, 이 고체에 에틸초산(100㎖)을 가하여 1시간동안 교반하였다. 에틸초산 용액을 활성탄 5g과 MgSO4로 처리하여 1시간동안 교반하고 활성탄과 MgSO4를 여과하여 제거한 후, 용매를 감압건조하여 표제화합물 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(약 30g)를 고체상태로 수득하였다. 수득한 고체를 전기 방법과 같이n-헥산(50㎖)으로 정제하여 순수한 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(25g)를 수득하였다. 결과적으로, 두 과정을 통해 약 80g(약 56%)의 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.1(t, 3H), 1.5(m, 2H), 1.8(m, 2H),
3.4(t, 2H), 8.0(dd, 2H), 8.45(s, 1H)
실시예 2: 2-n-메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
요오드화메탄을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.8(s, 3H), 7.9(dd, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 3: 2-n-에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.5(t, 3H), 3.4(q, 2H), 7.85(dd, 2H),
8.25(s, 1H)
실시예 4: 2-n-프로필티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-프로필티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.1(t, 3H), 1.9(m, 2H), 3.4(t, 2H),
8.0(dd, 2H), 8.4(s, 1H)
실시예 5: 2-n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모펜탄을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.95(t, 3H), 1.4(m, 4H), 1.9(p, 2H),
3.4(t, 2H), 7.9(dd, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 6: 2-n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모헥산을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 1.35(m, 4H), 1.5(m, 2H),
1.85(p, 2H), 3.4(t, 2H), 8.0(dd, 2H), 8.45(s, 1H)
실시예 7: 2-n-헵틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모헵탄을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-헵틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(t, 3H), 1.27(m, 6H), 1.5(m, 2H),
1.83(p, 2H), 3.38(t, 2H), 7.85(dd, 2H),
8.24(s, 1H)
실시예 8: 2-n-옥틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모옥탄을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-옥틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(t, 3H), 1.22(m, 8H), 1.38(m, 2H),
1.73(m, 2H), 3.31(t, 2H), 7.68(dd, 2H),
8.22(s, 1H)
실시예 9: 2-n-도데실티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
1-브로모도데칸을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로표제 화합물 2-n-도데실티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.86(t, 3H), 1.27(m, 18), 1.8(m, 2H),
3.4(t, 2H), 8.0(dd, 2H), 8.45(s, 1H)
실시예 10: 2-씨클로헥실메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
씨클로헥실메틸브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-씨클로헥실메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.0(m, 6H), 1.7(m, 3H), 1.9(bd, 2H),
2.1(m, 1H), 3.3(d, 2H), 7.8(dd, 2H),
8.25(s,1H)
실시예 11: 2-(3-씨클로헥실-1-프로필티오)-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
3-씨클로헥실-1-프로필 브로마이드을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-(3-씨클로헥실-1-프로필티오)-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 2H), 1.25(m, 4H), 1.37(m, 2H),
1.7(m, 5H), 1.85(m, 2H), 3.35(t, 2H),
7.85(dd, 2H), 8.25(s, 1H)
실시예 12: 2-n-프로필티오-6-벤즈옥사졸설포닐 클로라이드의 제조
출발물질을 2-머캅토벤즈티아졸 대신 2-머캅토옥사졸을 사용하고 할라이드로서 1-브로모프로판을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 2-n-프로필티오-6-벤즈옥사졸설포닐 클로라이드를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.1(t, 3H), 1.9(m, 2H), 3,3(t, 3H),
7.8(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.2(s, 1H)
실시예 13: 2-클로로-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드의 제조
2-클로로-6-벤즈티아졸(1.7g, 10mmol)을 0℃로 냉각하고, 클로로설폰 산(3.3㎖)을 서서히 적가하였다. 이어, 반응용액을 약 120℃로 가열하여 24시간동안 반응시켰다. 출발물질이 완전히 사라지면, 반응액을 상온으로 냉각하고 얼음물을 가하여 강하게 교반하였다. 그런 다음, 에틸초산(30㎖)를 가하여 생성물을 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 활성탄 5g과 MgSO4로 처리후 1시간동안 교반하였다.활성탄과 MgSO4를 여과하고 제거한 후, 용매를 감압건조하여 표제화합물 2-클로로-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 제조하였다. 제조된 화합물을 n-헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 2-클로로-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(1.88g, 70%)를 액체상태로 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.3(s, 1H)
실시예 14: (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산의 제조
(D)-발린메틸 에스테르 염산염(0.2g, 1.19mmol)을 디클로로메탄 (3㎖)에 분산 시킨후, 0℃로 냉각하였다. 이어, 트리에틸아민(0.5㎖)을 가하여 온도를 0℃로 유지하면서 전기 실시예 2에서 제조한 2-n-메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(0.33g, 1.0당량)를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액을 적가하였다. 5시간 후에 출발물질이 사라지면, 1N HCl용액으로 유기층을 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압증류후 진공건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.35g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(d, 3H), 0.95(d, 3H), 2.0(m, 1H),
2.8(s, 3H), 3.4(s, 3H), 3.8(m, 1H),
5.2(d, 1H), 7.9(dd, 2H), 8.2(s, 1H)
(2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.35g, 0.9mmol)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)용매에 용해시킨 후, LiOH(0.16g, 5당량)을 가하여 6시간동안 가열환류하였다. 반응 후, 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산 처리후, 에틸초산(10㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류후, 진공건조하여 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산(54mg, 23%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
2.8(s, 1H), 3,72(m, 1H), 5,5(d, 1H),
7.9(m, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 15: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드의 제조
전기 실시예 14에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산(54mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 옥살릴클로라이드(0.04㎖, 3당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 용매를 감압증류로 제거한 다음, 감압건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 클로라이드를 수득하였고, 이를 THF(1㎖)에 용해시켰다. 히드록실아민 염산염(0.11g, 10당량), NaHCO3(0.15g, 12당량)을 THF/H2O(1㎖/1㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 전기 산 클로라이드 THF 용액을 0℃에서 히드록실아민 용액에 서서히 적가하였다. 1시간 후에 용매를 제거하고, 에틸초산(5㎖)으로 추출한 다음 H2O 및 0.1N HCl로 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류한 후 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드(50mg, 90%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.85(d, 6H), 2.0(m, 1H), 2.82(s, 3H),
3.5(m, 1H), 6,6(d, 1H), 7.9(s, 2H),
8.3(s, 1H), 10.5(bs, 1H)
실시예 16: (2R)-3-메틸-2-[(2-에틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산의 제조
전기 제조한 2-n-에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-에틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.5(t, 3H),
2.0(m, 1H), 3.4(q, 2H), 3.41(s, 3H),
3.8(m, 1H), 5.2(d, 1H), 7.85(dd, 2H),
8.25(s, 1H)
실시예 17: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-에틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드의 제조
전기 실시예 16에서 제조된 (2R)-3-메틸-2-[(2-에틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산을 사용하여, 실시예 15과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.72(m, 6H), 1.4(t, 3H), 1.75(m, 1H),
3.30(q, 2H), 7.77(d, 1H), 7.93(d, 1H),
8.05(d, 1H), 8.4(s, 1H), 8.7(s, 1H),
10.5(s, 1H)
실시예 18: 표제화합물의 제조
실시예 14 또는 실시예 15와 동일한 공정 또는 출발물질의 성질에 따라 약간 수정된 공정을 사용하여, 하기의 표제화합물들을 제조하였다.
실시예 18-1: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-프로필티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 1.1(t, 3H),
1.86(m, 2H), 2.1(m, 1H), 3.3(t, 2H),
3.8(m, 1H), 5.3(d, 1H), 7.85(m, 2H),
8.3(s, 1H)
실시예 18-2: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-프로필티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(m, 6H), 1.1(t, 3H), 1.87(m, 2H),
2.0(m, 1H), 3.36(t, 2H), 3.5(m, 1H),
5.5(m, 1H), 7.87(m, 2H), 8.3(s, 1H),
9.5(b, 1H)
실시예 18-3: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-부틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 0.98(d, 3H), 1.0(t, 3H),
1.53(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.1(m, 1H),
3.33(t, 2H), 3.83(m, 1H), 5.3(d, 1H),
7.86(m, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 18-4: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-부틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(m, 6H), 1.0(t, 3H), 1.5(m, 2H),
1.8(m, 2H), 2.05(m, 1H), 3.4(t, 2H),
3.6(s, 1H), 5.7(s, 1H), 7.9(d, 2H),
8.3(s, 1H), 9.3(b, 1H)
실시예 18-5: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 0.91(d, 3H), 1.01(d, 3H), ]
1.43(m, 4H), 1.84(p, 2H), 2.1(m, 1H),
3.3(t, 2H), 3.8(m, 1H), 5.3(d, 1H),
7.8(m, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 18-6: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.71(m, 6H), 0.86(t, 3H), 1.36(m, 4H),
1.76(m, 3H), 3.35(q, 2H), 7.8(d, 2H),
7.93(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.4(s, 1H),
8.7(s, 1H), 10.4(s, 1H)
실시예 18-7: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 6H), 1.0(d, 3H), 1.33(m, 4H),
1.48(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.12(m, 1H),
3.33(t, 2H), 3.83(m, 1H), 5.18(d, 1H),
7.86(q, 2H), 8.28(s, 1H)
실시예 18-8: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.72(m, 6H), 0.85(t, 3H), 1.3(m, 4H),
1.45(m, 2H), 1.8(m, 3H), 7.7(d, 1H),
7.9(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(s, 1H),
8.7(s, 1H), 10.5(s, 1H)
실시예 18-9: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-헵틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 6H), 1.0(d, 3H), 1.3(m, 6H),
1.5(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.1(m, 1H),
3.32(t, 2H), 3.8(m, 1H), 5.2(d, 1H),
7.9(m, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 18-10: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-헵틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(m, 9H), 1.27(m, 6H), 1.45(m, 2H),
1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.34(m, 2H),
3.5(m, 1H), 6.5(bd, 1H), 7.3(d, 1H),
7.8(s, 2H), 8.3(s, 1H), 10.4(s, 1H)
실시예 18-11: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-옥틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 6H), 1.0(d, 3H), 1.3(m, 8H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.1(m, 1H),
3.3(t, 2H), 4.75(m, 1H), 5.2(d, 1H),
7.86(m, 2H), 8.28(s, 1H)
실시예 18-12: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-옥틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.7~0.9(m, 9H), 1.3(m, 8H), 1.5(m, 2H),
1.8(m, 2H), 2.0(m, 1H), 3.4(t, 2H),
3.5(m, 1H), 5.5(d, 1H), 7.9(m, 2H),
8.3(s, 1H), 10.1(bs, 1H)
실시예 18-13: (2R)-3-메틸-2-[(2-n-도데실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 6H), 1.0(d, 3H), 1.26(m, 14H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.1(m, 1H),
3.3(t, 2H), 4.8(m, 1H), 5.2(d, 1H),
7.85(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 18-14: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-n-도데실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.85(m, 9H), 1.26(m, 14H), 1.5(m, 2H),
1.8(m, 2H), 2.0(m, 1H), 3.37(t, 2H),
3.6(bs, 1H), 6.4(d, 1H), 7.9(s, 2H),
8.2(s, 1H), 8.4(s, 1H), 10.4(s, 1H)
실시예 18-15: (2R)-3-메틸-2-[(2-씨클로헥실메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 1.0~1.3(m, 5H),
1.7(m, 4H), 1.9(m, 2H), 2.1(m, 1H),
3.22(d, 2H), 3.8(m, 1H), 5.4(d, 1H),
7.85(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 18-16: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-씨클로헥실메틸티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.85(m, 6H), 1.1(m, 2H), 1.27(m, 3H),
1.78(m, 4H), 1.95(m, 3H), 3.3(d, 2H),
3.6(m, 1H), 6.4(d, 1H), 7.86(s, 2H),
8.3(s, 1H), 10.3(s, 1H)
실시예 18-17: (2R)-3-메틸-2-[(2-(1-씨클로헥실-3-프로필)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(m, 5H), 1.0(d, 3H), 1.3(m, 4H),
1.5(m, 2H), 1.7(m, 5H), 1.84(m, 2H),
2.2(m, 1H), 3.3(t, 2H), 3.8(m, 1H),
5.2(d, 1H), 7.9(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 18-18: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-(1-씨클로헥실-3-프로필)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.8(m, 6H), 0.9(m, 2H), 1.3(m, 6H),
1.7(m, 5H), 1.85(m, 3H), 3.55(t, 2H),
7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.2(d, 1H),
8.5(s, 1H), 8.8(s, 1H), 10.5(s, 1H)
실시예 19: 2R)-3-메틸2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부타노익산의 제조
(D)-발린메틸스테르 염산염(0.2g, 1.19mmol)을 디클로로메탄(3㎖)에 분산시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 이어, 트리에틸아민(0.37㎖, 3당량)을 가하여 0℃로 유지하면서 전기 실시예에서 제조한 2-n-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐 클로라이드(0.26g, 1.0당량)를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액을 적가하였다. 약 5시간 후에 출발물질이 사라지면, 1N HCl용액으로 유기층을 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 감압증류 및 진공건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.31g, 67%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.86(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.1(t, 3H),
1.87(m, 2H), 2.05(m, 1H), 3.32(t, 2H),
3.43(s, 3H), 3.78(m, 1H), 5.15(d, 1H),
7.64(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.8(s, 1H)
(2R)-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.19g, 0.48mmol)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)용매에 용해시킨 다음 LiOH(0.10g, 5당량)을 가하여 6시간동안 가열환류하였다. 반응후, 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산처리하고, 에틸초산(10㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 분리된 유기층을 NaCl수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압증류한 다음, 진공건조하여 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 (0.14 g, 77%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.22(t, 3H),
1.9(m, 2H), 2.1(m, 1H), 3.5(q, 2H),
3.65(m, 1H), 5.7(d, 1H), 7.1(d, 1H),
7.65(m, 2H), 11,7(s, 1H)
실시예 20: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드의 제조
전기 실시예 19에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부타노익산(112mg, 0.3mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이에, 옥살릴클로라이드(0.08㎖, 3당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압증류로 제거하고 감압건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부타노익 클로라이드를 수득하고, 이를 THF(1㎖)에 용해시켰다. 한편, 히드록시아민 염산염(0.21g, 10당량), NaHCO3(0.303g, 12당량)을 THF/H2O(2㎖/2㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하여 히드록시아민 용액으로 제조하였다. 이어, 전기 산 클로라이드 THF 용액을 0℃에서 전기 히드록시아민 용액에 서서히 적가하였다. 1시간 후, 용매를 제거하고 에틸초산(5㎖)으로 추출한 다음, H2O 및 0.1N HCl로 세척후 MgSO4로 건조하였다. 이 건조물을 감압증류후 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-프로필티오벤즈옥사졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드(100mg, 85%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.82(m, 9H), 1.8(m, 2H), 2.1(m, 1H),
3.32(t, 2H), 4.0(m, 1H), 7.25(d, 1H),
7.63(m, 2H), 7.94(d, 1H), 8.76(s, 1H),
10.5(s, 1H)
실시예 21: (2R)-3-메틸-2-[(2-클로로벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르의 제조
(D)-발린메틸 에스테르 염산염(0.33g, 2.0mmol)을 디클로로메탄(5㎖)에 분산 시킨후, 0℃로 냉각하였다. 이에, 트리에틸아민(0.83㎖, 3당량)을 가하여 0℃를 유지하면서 전기 실시예 13에서 제조한 2-클로로-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(0.5g, 1.0당량)를 디클로로메탄(3㎖)에 용해시킨 용액을 적가하였다. 약 5시간 후에 출발물질이 사라지면, 1N HCl용액으로 유기층을 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압증류하였다. 이어, 에틸초산/n-헥산(1/3)용매로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제후 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-클로로벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.65g, 90%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 0.96(d, 3H), 2.0(m, 1H),
3.4(s, 3H), 3.8(m, 1H), 5.3(bd, 1H),
7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.33(s, 1H).
실시예 22: (2R)-3-메틸-2-[(2-페닐티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르의 제조
전기 실시예 20과 동일한 방법으로 제조된 (2R)-3-메틸-2-[(2-클로로벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.154mg, 0.44mmol)를 MeCN(3㎖)에 용해시킨후, K2CO3(0.1mg, 1.6당량)를 고체상태로 가하였다. 이에. 티오페놀 (0.055㎖, 1.2당량)을 가한후 반응액을 3시간동안 가열환류하였다. 출발물질이 사라지면, 물/에틸초산(5㎖/10㎖)을 가하여 생성물을 유기용매로 추출한 후, NaCl수용액으로 유기층을 세척하였다. 그 다음, MgSO4로 건조하고 감압증류후 n-헥산/에틸초산(3/1)용액으로 결정화하여 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-페닐티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(190mg, 99%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 0.95(d, 3H), 2.0(m, 1H),
3.4(s, 3H), 3.76(m, 1H), 5.13(d, 1H),
7.56(m, 3H), 7.8(m, 3H), 8.0(d, 1H),
8.17(s, 1H)
실시예 23: 유도체의 제조
실시예 23-1: 티오페놀 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
티오페놀 유도체를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는, 전기 실시예 22와 동일한 방법으로 하기의 유도체들을 제조하였다.
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(400mg, 89%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메톡시페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(420mg, 89%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-브로모페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르(430mg, 85%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-클로로페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르(424mg, 90%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-플로로페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르(430mg, 94%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-((4-n-부틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르(260mg, 80%)
실시예 23-2: 페놀 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
출발물질을 페놀 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 전기 실시예 22와 동일한 방법으로 (2R)-3-메틸-2-[(2-페녹시벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 산 메틸에스테르를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.4(s, 3H), 3.8(m, 1H), 5.1(d, 1H),
7.3(m, 1H), 7.4(d, 2H), 7.5(d, 2H),
7.8(m, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 23-3: 벤질티올 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
출발물질을 벤질티올 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 전기 실시예 22와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다
(2R)-3-메틸-2-[(2-(4-메톡시페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(1.5g, 75%)
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.87(d, 3H), 0.95(d, 3H), 2.04(m, 1H),
3.37(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.6(s, 2H),
5.2(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.37(d, 2H),
7.85(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.2(s, 1H)
(2R)-3-메틸-2-[(2-벤질티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(310mg, 75%)
(2R)-3-메틸-2-[(2-(4-클로로페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(400mg, 83%)
실시예 23-4: 벤질알킬티올 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
출발물질을 벤질알킬티올 유도체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 (2R)-3-메틸-2-[(2-(3-페닐에틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(320mg, 75%)를 제조하였다.
실시예 23-5: 알리파틱 씨클릭티올 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
출발물질을 알리파틱 씨클릭티올 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 전기 실시예 22와 동일한 방법으로 (2R)-3-메틸-2-[(2-씨클로펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(214mg, 50%)를 제조하였다.
실시예 23-6: 할로알킬티올 유도체를 출발물질로 사용한 유도체의 제조
출발물질을 할로알킬티올 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 전기 실시예 22와 동일한 방법으로 (2R)-3-메틸-2-[(2-(3-클로로-1-프로필티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(240mg, 55%)를 제조하였다
실시예 24: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 및 유도체의 제조
전기 실시예 23에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.3g, 0.66mmol)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)용매에 용해시킨 다음, LiOH(0.14g, 5당량)을 가하여 6시간동안 가열환류하였다. 이어, 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산처리한 후, 에틸초산(10㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 전기 분리된 유기층을 NaCl수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여, 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산(0.23 g, 80%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.85(d, 3H), 0.97(d, 3H), 2.1(m, 1H),
2.5(s, 3H), 3.6(m, 1H), 5.4(d, 1H),
7.34(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.86(m, 2H),
8.16(s, 1H)
전기 실시예 23에서 제조된 물질을 사용하여 전기 가수분해 조건에서 하기 최종 물질을 제조하였다.
실시예 24-1: (2R)-3-메틸-2-[(2-페닐티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.86(d, 3H), 0.95(d, 3H), 2.0(m, 1H),
3.6(m, 1H), 5.3(d, 1H), 7.56(m, 3H),
7.8(m, 3H), 8.0(d, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 24-2: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메톡시페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.92(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.7(m, 1H), 3.9(s, 3H), 5.3(d, 1H),
7.0(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.8(s, 2H),
8.17(s, 1H)
실시예 24-3: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-브로모페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(bm, 6H), 2.1(bm, 1H), 3.7(m, 1H),
7.6(dd, 4H), 7.8(s, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 24-4: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-클로로페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(d, 3H), 0.92(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.6(m, 1H), 5.5(d, 1H), 7.1(d, 2H),
7.6(d, 2H), 7.8(m, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 24-5: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-플로로페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.8(m, 1H), 5.25(d, 1H), 7.24(d, 2H),
7.72(m, 2H), 7.87(m, 2H), 8.20(s, 1H)
실시예 24-6: (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-n-부틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9~1.0(m, 9H), 1.4(m, 2H), 1.6(m, 2H),
2.1(m, 2H), 2.7(t, 2H), 3.7(m, 1H),
5.3(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.60(d, 2H),
7.85(m, 2H), 8.18(s, 1H)
실시예 24-7: (2R)-3-메틸-2-[(2-페녹시벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.8(m, 1H), 5.2(d, 1H), 7.6(m, 3H),
7.75(d, 2H), 7.9(m, 2H), 8.2(s, 1H)
실시예 24-8: (2R)-3-메틸-2-[(2-(4-메톡시페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.8(s, 3H), 4.53(s, 2H), 5.24(d, 1H),
6.87(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.87(dd, 2H),
8.27(s, 1H)
실시예 24-9: (2R)-3-메틸-2-[(2-벤질티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.8(m, 1H), 4.58(s, 2H), 5.25(d, 1H),
7.33(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.87(dd, 2H),
8.28(s, 1H)
실시예 24-10: (2R)-3-메틸-2-[(2-(4-클로로페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(d, 3H), 1.0(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.8(m, 1H), 4.56(s, 2H), 5.2(d, 1H),
7.3(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.88(dd, 2H),
8.28(s, 1H)
실시예 24-11: (2R)-3-메틸-2-[(2-(3-페닐에틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(d, 3H), 0.98(d, 3H), 2.1(m, 1H),
3.13(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.8(m, 1H),
5.25(d, 1H), 7.28(m, 3H), 7.32(m, 2H),
7.86(m, 2H), 8.27(s, 1H)
실시예 24-12: (2R)-3-메틸-2-[(2-씨클로펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.91(d, 3H), 1.0(d, 3H), 1.77(m, 8H),
2.3(m, 1H), 3.8(m, 1H), 4.05(m, 1H),
5.2(d, 1H), 7.86(m, 2H), 8.28(s, 1H)
실시예 24-13: (2R)-3-메틸-2-[(2-(3-클로로-1-프로필티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.89(d, 3H), 1.0(d, 3H), 1.8(m, 2H),
2.3(m, 1H), 3.55(t, 2H), 3.75(t, 2H),
3.9(m, 1H), 5.2(d, 1H), 7.8(m, 2H),
8.28(s, 1H)
실시예 25: 2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드 및 유도체의 제조
전기 실시예 24에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부타노익산(84mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어, 옥살릴클로라이드(0.05㎖, 3당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 그런 다음, 용매를 감압증류로 제거하고 감압건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 클로라이드를 제조하고, 이를 THF(1㎖)에 용해시켰다. 히드록실아민 염산염(0.13g, 10당량), NaHCO3(0.194g, 12당량)을 THF/H2O (2㎖/2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여 히드록실아민 용액을 수득하였다. 전기 산 클로라이드 THF 용액을 0℃에서 히드록실아민 용액에 서서히 적가하고, 1시간 후 용매를 제거하였다. 이어, 에틸초산(5㎖)으로 추출하고 H2O 및 0.1N HCl로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-메틸페닐)티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드(80mg, 92%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.7(m, 6H), 1.7(m, 1H), 2.4(s, 3H),
3.2(m, 1H), 7.41(d, 2H), 7.7(d, 2H),
7.8(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H),
8.3(s, 1H), 8.7(s, 1H), 10.5(s, 1H)
전기 실시예 24에서 제조된 산을 사용하여, 상기 염소화 및 히드록실아민 염산염(10당량), NaHCO3(12당량) 조건에서 하기 최종 물질을 제조하였다.
실시예 25-1: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-페닐티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부탄 아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.83(m, 6H), 2.0(m, 1H), 3.53(m, 1H),
6.4(m, 1H), 7.3(s, 1H), 7.56(m, 3H),
7.76(m, 2H), 7.89(m, 2H), 8.2(s, 1H),
10.3(s, 1H)
실시예 25-2: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-메톡시페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.7(m, 6H), 1.7(m, 1H), 3.2(m, 1H),
3.84(s, 3H), 7.15(d, 2H), 7.75(m, 3H),
7.88(d, 1H), 8.0(m, 1H), 8.3(s, 1H),
8.73(s, 1H), 10.5(s, 1H)
실시예 25-3: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-브로모페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.73(m, 6H), 1.7(m, 1H), 3.24(m, 1H),
7.16(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.84(d, 1H),
7.9(s, 2H), 8.73(s, 1H), 10.4(s, 1H)
실시예 25-4: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-클로로페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.73(m, 6H), 1.7(m, 1H), 3.24(m, 1H),
7.18(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.87(d, 1H),
7.95(s, 2H), 8.75(s, 1H), 10.47(s, 1H)
실시예 25-5: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-플로로페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.74(m, 6H), 1.7(m, 1H), 3.3(m, 1H),
7.19(d, 2H), 7.65(m, 2H), 7.92(d, 1H),
7.96(s, 2H), 8.76(m, 1H), 10.47(s, 1H)
실시예 25-6: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-((4-n-부틸페닐)티오벤즈티아졸 -6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(m, 6H), 0.94(t, 3H), 1.4(m, 2H),
1.6(m, 3H), 2.7(t, 2H), 3.5(bs, 1H),
6.1(bs, 1H), 7.32(d, 2H), 7.63(d, 2H),
7.8(s, 2H), 8.1(s, 1H), 10.1(bs, 1H)
실시예 25-7: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-페녹시벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드(120mg, 72%)
실시예 25-8: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-(4-메톡시페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.85(m, 6H), 1.9(m, 1H), 3.55(m, 1H),
3.78(s, 3H), 4.58(s, 2H), 6.4(d, 1H),
6.87(d, 2H), 7.36(m, 3H), 7.89(m, 2H),
8.29(s, 1H), 10.3(bs, 1H)
실시예 25-9: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-벤질티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(m, 6H), 1.22(m, 1H), 3.5(m, 1H),
4.6(s, 2H), 6.2(m, 1H), 7.3(m, 3H),
7.4(m, 2H), 7.86(m, 2H), 8.26(s, 1H),
10.2(s, 1H)
실시예 25-10: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-(4-클로로페닐)메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.72(m, 6H), 1.7(m, 1H), 3.2(m, 1H),
4.7(s, 2H), 7.38(d, 2H), 7.53(d, 2H),
7.82(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(d, 1H),
8.7(s, 1H), 10.5(s, 1H)
실시예 25-11: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(2-(3-페닐에틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.75(d, 3H), 0.81(d, 3H), 1.8(m, 1H),
3.13(t, 2H), 3.58(m, 1H), 3.62(t, 3H),
5.8(bs, 1H), 7.28(m, 5H), 7.9(m, 2H),
8.3(s, 1H)
실시예 25-12: (2R)N-히드록시--3-메틸-2-[(2-씨클로펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.72(m, 6H), 1.68(m, 9H), 3.3(m, 1H),
4.1(m, 1H), 7.77(d, 1H), 7.92(d, 1H),
8.0(m, 1H), 8.4(s, 1H), 8.74(s, 1H),
10.5(s, 1H)
실시예 26: (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 14와 동일한 방법으로 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(2-에틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익산 메틸에스테르(0.16g, 0.376mmol)를 DMF(1㎖)에 용해시킨후 상온에서 K2CO3(150mg, 3당량)를 가하고, 벤질브로마이드(0.056㎖, 1.3당량)를 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 1시간동안 교반후 출발물질이 사라지면, 에틸초산(5㎖) 및 H2O를 가하여 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 물로 여러번 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르(180mg, 100%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 1.51(t, 3H), 2.0(m, 1H),
3.36(s, 3H), 3.38(q, 2H), 4.23(d, 1H),
4.6(dd, 2H), 7.21(m, 3H), 7.33(m, 2H),
7.76(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.0(s, 1H)
실시예 26-1: (2R)-3-메틸-2-[(메틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.83(d, 6H), 2.0(m, 1H), 2.82(s, 3H),
3.35(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.2(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.8(dd, 2H),
8.0(s, 1H)
실시예 26-2: (2R)-3-메틸-2-[(n-프로필티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 1.1(t, 3H), 1.87(q, 2H),
2.0(m, 1H), 3.36(m, 5H), 4.23(d, 1H),
4.6(dd, 2H), 7.22(m, 3H), 7.33(m, 2H),
7.78(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 26-3: (2R)-3-메틸-2-[(n-프로필티오-6-벤즈옥사졸설포닐)벤질아미노]부타노익 산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(m, 6H), 1.1(t, 3H), 1.89(q, 2H),
1.9(m, 1H), 3.32(t, 2H), 3.38(s, 3H),
4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H), 7.22(m, 3H),
7.34(m, 2H), 7.64(dd, 2H), 7.78(s, 1H)
실시예 26-4: (2R)-3-메틸-2-[(n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익 산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 0.98(t, 3H), 1.5(m, 2H),
1.82(m, 2H), 2.0(m, 1H), 3.35(s, 3H),
3.38(q, 2H), 4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.22(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.8(dd, 2H),
8.0(s, 1H)
실시예 26-5: (2R)-3-메틸-2-[(n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 0.93(t, 3H), 1.45(m, 4H),
1.85(p, 2H), 1.95(m, 1H), 3.35(s, 3H),
3.37(t, 2H), 4.22(d, 1H), 4.65(dd, 2H),
7.22(m, 3H), 7.33(m, 2H), 7.79(dd, 2H),
8.0(s, 1H)
실시예 26-6: (2R)-3-메틸-2-[(n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 0.9(t, 3H), 1.33(m, 4H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.37(t, 2H), 4.2(d, 1H),
4.6(dd, 2H), 7.2(m, 3H), 7.3(m, 2H),
7.8(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 26-7: (2R)-3-메틸-2-[(n-옥틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 0.88(t, 3H), 1.3(m, 8H),
1.5(m, 2H), 1.85(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.37(t, 2H), 4.23(d, 1H),
4.6(dd, 2H), 7.22(m, 3H), 7.33(m, 2H),
7.8(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 26-8: (2R)-3-메틸-2-[(n-도데실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 6H), 0.85(t, 3H), 1.26(m, 14H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.35(s, 3H), 3.37(t, 2H), 4.23(d, 1H),
4.6(dd, 2H), 7.22(m, 3H), 7.33(m, 2H),
7.8(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 27: (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 26에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산 메틸 에스테르(180mg, 0.376mmol)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)용매에 용해시킨다음 LiOH(0.08g, 5당량)을 가하여 6일 동안 가열환류하였다. 반응 후, 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산처리한 다음, 에틸초산(10㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 분리된 유기층을 NaCl수용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압증류 하였다. 수득되는 잔류물을 에틸초산/n-헥산(1/1) 및 에틸초산/디클로로메탄/초산(1/1/약간)의 용매를 사용하여 실리카겔 클로마토그라피로 정제한 후, 진공건조하여 표제화합물 (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산(0.1g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.90(d, 3H), 1.5(t, 3H),
2.0(m, 1H), 3.33(q, 2H), 4.24(d, 1H),
4.63(dd, 2H), 7.21(m, 3H), 7.35(m, 2H),
7.79(m, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 27-1: (2R)-3-메틸-2-[(히드록시-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.83(d, 3H), 0.91(d, 3H), 2.0(m, 1H),
4.1(d, 1H), 4.6(m, 2H), 7.2(m, 3H),
7.3(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.8(s, 1H)
실시예 27-2: (2R)-3-메틸-2-[(n-프로필티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.8(d, 3H), 0.9(d, 3H), 1.1(t, 3H),
1.8(q, 2H), 2.0(m, 1H), 3.3(t, 2H),
4.25(d, 1H), 4.6(dd, 2H), 7.2(m, 3H),
7.37(m, 2H), 7.75(s, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 27-3: (2R)-3-메틸-2-[(n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.9(d, 3H), 0.97(t, 3H),
1.65(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.31(t, 2H), 4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.22(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.78(s, 2H),
8.0(s, 1H)
실시예 27-4: (2R)-3-메틸-2-[(n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.92(m, 6H), 1.4(m, 4H),
1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H), 3.32(t, 2H),
4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H), 7.2(m, 3H),
7.35(m, 2H), 7.8(s, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 27-5: (2R)-3-메틸-2-[(n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.9(m, 6H), 1.33(m, 4H),
1.45(m, 2H), 1.79(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.3(t, 2H), 4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.2(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.78(s, 2H),
8.06(s, 1H)
실시예 27-6: (2R)-3-메틸-2-[(n-옥틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.9(m, 6H), 1.3(m, 8H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.3(t, 2H), 4.23(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.2(m, 3H), 7.37(m, 2H), 7.78(s, 2H),
8.06(s, 1H)
실시예 27-7: (2R)-3-메틸-2-[(n-도데실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.82(d, 3H), 0.87(m, 6H), 1.26(m, 14H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.0(m, 1H),
3.3(t, 2H), 4.2(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.2(m, 3H), 7.38(m, 2H), 7.8(s, 2H),
8.05(s, 1H)
실시예 28: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 27에서 제조한 (2R)-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익산(50mg, 0.108mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이에, 옥살릴클로라이드(0.094㎖, 10당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 이어, 용매를 감압증류로 제거한 다음, 감압건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부타노익 클로라이드를 수득하고, 이를 THF(1㎖)에 용해시켜 산 클로라이드 THF 용액을 제조하였다. 히드록시아민 염산염(0.08g, 10당량), NaHCO3(0.11g, 12당량)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 전기 산 클로라이드 THF 용액을 0℃에서 히드록시아민 용액에 서서히 적가하고, 1시간 후 용매를 제거힌 다음, 에틸초산(5㎖)으로 추출하였다. 여기에, H2O 및 0.1N HCl로 세척후 MgSO4로 건조시켜 감압증류후, 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(에틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드(52mg, 100%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.57(d, 3H), 0.84(d, 3H), 1.5(t, 3H),
2.2(m, 1H), 3.36(q, 2H), 3.8(d, 1H),
4.55(dd, 2H), 7.2(m, 3H), 7.3(m, 2H),
7.6(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.9(s, 2H),
9.4(s, 1H)
실시예 28-1: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-프로필티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.59(d, 3H), 0.82(d, 2H), 1.1(t, 3H),
1.87(m, 2H), 2.2(m, 1H), 3.33(t, 2H),
3.88(d, 2H), 4.61(dd, 2H), 7.18(m, 3H),
7.31(m, 2H), 7.62(d, 1H), 7.7(d, 1H),
7.85(s, 1H), 9.5(s, 1H)
실시예 28-2: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.72(t, 6H), 0.91(t, 3H), 1.4(m, 2H),
1.7(m, 2H), 1.9(m, 1H), 3.37(t, 2H),
3.8(d, 1H), 4.7(s, 2H), 7.15(m, 3H),
7.35(m, 2H), 7.8(dd, 2H), 8.2(s, 1H),
8.9(s, 1H), 10.7(s, 1H)
실시예 28-3: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.75(d, 3H), 0.86(d, 3H), 0.93(t, 3H),
1.43(m, 4H), 1.8(p, 2H), 2.1(m, 1H),
3.36(t, 2H), 3.95(d, 1H), 4.7(s, 2H),
7.15(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.74(dd, 2H),
7.88(s, 1H), 10.5(s, 1H)
실시예 28-4: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.49(d, 3H), 0.85(d, 3H), 0.91(t, 3H),
1.35(m, 4H), 1.57(m, 2H), 1.8(p, 2H),
2.2(m, 1H), 3.37(t, 2H), 3.75(d, 1H),
4.58(dd, 2H), 7.24(m, 3H), 7.33(m, 2H),
7.67(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.9(s, 1H),
9.0(s, 1H)
실시예 28-5: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-옥틸티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.54(d, 3H), 0.88(m, 6H), 1.32(m, 8H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.25(m, 1H),
3.36(t, 2H), 3.85(d, 1H), 3.6(dd, 1H),
7.2(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.65(d, 1H),
7.85(d, 1H), 7.92(s, 1H), 9.2(s, 1H)
실시예 28-6: (2R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(n-도데실티오-6-벤즈티아졸설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.52(d, 3H), 0.85(m, 6H), 1.26(m, 16H),
1.5(m, 2H), 1.8(p, 2H), 2.25(m, 1H),
3.35(t, 2H), 3.8(d, 1H), 4.6(dd, 2H),
7.22(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.65(d, 1H),
7.85(d, 1H), 7.9(s, 1H), 9.2(s, 1H)
실시예 29: (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산 및 기타 유도체 및 기타 유도체의 제조
(D)-알라닌메틸 에스테르 염산염(0.2g, 1.43 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 분산 시킨후, 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.6㎖, 3당량)을 가하고, 0℃로 유지하면서 전기 실시예에서 제조한 2-n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드 (0.39g, 1.0당량)를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액을 적가하였다. 5시간 후에 출발물질이 사라지면, 1N HCl용액으로 유기층을 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온 산 메틸에스테르(0.4g, 69%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.94(t, 3H), 1.41(d, 3H), 1.42(m, 4H),
1.86(p, 2H), 3.39(t, 2H), 3.52(s, 3H),
4.05(p, 1H), 5.31(d, 1H), 7.91(dd, 2H),
8.28(s, 1H)
(2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산 메틸에스테르 (0.22g, 0.547mmol)를 THF/H2O(2㎖/2㎖)용매에 용해시킨다음, LiOH(0.115g, 5당량)을 가하여 6시간동안 가열환류 하였다. 반응후 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산처리후 에틸초산(10㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 전기 분리된 유기층을 NaCl수용액으로 세척후 MgSO4로 건조하고, 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산(0.2mg, 94%)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.92(t, 3H), 1.45(m, 7H), 1.83(p, 2H),
3.35(t, 3H), 4.04(p, 1H), 5.45(d, 1H),
7.86(m, 2H), 8.28(s, 1H)
상기 제조방법에 사용된 2-n-펜틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드 대신다른 설포닐 클로라이드를 사용하여 다음 표제화합물을 수득하였다.
실시예 29-1: (2R)-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.90(t, 3H), 1.34(m, 4H), 1.45(m, 5H),
1.83(p, 2H), 3.32(m, 2H), 4.05(p, 1H),
5.4(d, 1H), 7.86(m, 2H), 8.29(s, 1H)
실시예 29-2: (2R)-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.10(m, 2H), 1.24(m, 3H), 1.45(d, 3H),
1.80(m, 4H), 1.95(d, 2H), 3.26(d, 2H),
4.06(m, 1H), 5.45(d, 1H), 7.88(m, 2H),
8.30(s, 1H)
실시예 30: 표제화합물의 제조
(D)-페닐알라닌, (D)-메치오닌, (D)-루이신, (D)-아스파틱산, (D)-글루탐산, (D)-트립토판 메틸 에스테르 및 (±)-2-아미노-2-메틸-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르등의 아미노산을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 29의 방법에 의하여 하기 표제화합물들을 제조하였다.
실시예 30-1: (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-페닐프로피온 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 3H), 1.40(m, 4H), 1.83(p, 2H),
3.12(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.33(t, 2H),
4.2(m, 1H), 5.2(d, 1H), 7.08(m, 2H),
7.18(m, 3H), 7.75(dd, 2H), 8.07(s, 1H)
실시예 30-2: (2R)-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-페닐프로피온 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.90(t, 3H), 1.33(m, 4H), 1.55(m, 2H),
1.82(p, 2H), 2.99(dd, 1H), 3.15(dd, 1H),
3.34(t, 2H), 4.25(m, 1H), 5.2(d, 1H),
7.09(m, 2H), 7.2(m, 3H), 7.71(d, 1H),
7.79(d, 1H), 8.07(s, 1H)
실시예 30-3: (2R)-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노] -3-페닐프로피온산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.09(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.71(m, 4H),
1.93(d, 2H), 3.0(dd, 1H), 3.11(dd, 1H),
3.27(d, 2H), 4.15(m, 1H), 5.6(d, 1H),
7.15(m, 5H), 7.74(dd, 2H), 8.08(s, 1H)
실시예 30-4: (2R)-4-메틸티오-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 3H), 1.40(m, 4H), 1.83(m, 2H),
1.9(m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.1(m, 1H),
2.57(m, 2H), 3.32(t, 2H), 4.2(m, 1H),
5.5(d, 1H), 7.87(m, 2H), 8.30(s, 1H)
실시예 30-5: (2R)-4-메틸티오-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.92(t, 3H), 1.33(m, 4H), 1.5(m, 2H),
1.83(m, 2H), 1.9(m, 1H), 2.06(s, 3H),
2.1(m, 1H), 2.55(m, 2H), 3.32(t, 2H),
4.15(m, 1H), 5.47(d, 1H), 7.88(m, 2H),
8.30(s, 1H)
실시예 30-6: (2R)-4-메틸티오-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.15(m, 2H), 1.24(m, 3H), 1.74(m, 4H),
1.90(m, 3H), 2.06(s, 1H), 2.1(m, 1H),
2.57(m, 2H), 3.22(d, 2H), 4.2(m, 1H),
5.54(d, 1H), 7.87(m, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 30-7: (2R)-4-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]발레릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(m, 9H), 1.4(m, 4H), 1.5(m, 2H),
1.83(p, 3H), 3.33(t, 2H), 4.0(m, 1H),
5.18(d, 1H), 7.87(m, 2H), 8.28(s, 1H)
실시예 30-8: (2R)-4-메틸-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]발레릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.91(m, 9H), 1.34(m, 4H), 1.54(m, 4H),
1.84(m, 3H), 3.33(t, 2H), 4.0(m, 1H),
5.1(m, 1H), 7.86(m, 2H), 8.28(s, 1H)
실시예 30-9: (2R)-2-[(2-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]숙신산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.90(t, 3H), 1.26(m, 2H), 1.45(m, 2H),
1.79(p, 2H), 2.9(dd, 1H), 3.1(dd, 1H),
3.37(t, 2H), 4.15(m, 1H), 6.1(d, 1H),
7.9(s, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 30-10: (2R)-2-[(2-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]숙신산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 1.3(m, 4H), 1.5(m, 2H),
1.75(p, 2H), 2.9(dd, 1H), 3.1(dd, 1H),
3.3(t, 2H), 4.2(m, 1H), 6.7(d, 1H),
7.83(s, 2H), 8.23(s, 1H)
실시예 30-11: (2R)-2-[(2-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]글루타릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 3H), 1.41(m, 4H), 1.84(m, 3H),
2.15(m, 1H), 2.45(m, 2H), 3.36(t, 2H),
3.95(m, 1H), 5.9(d, 1H), 7.87(s, 1H),
8.28(s, 1H)
실시예 30-12: (2R)-2-[(2-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]글루타릭산
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.86(t, 3H), 1.30(m, 4H), 1.45(m, 2H),
1.75(m, 2H), 1.9(m, 1H), 2.1(m, 1H),
2.4(m, 2H), 3.32(t, 2H), 3.85(m, 1H),
5.8(m, 1H), 7.83(s, 2H), 8.24(s, 1H)
실시예 30-13: (2R)-2-[(2-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-(1H-인돌 -3-일)프로피온산
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.86(t, 3H), 1.36(m, 4H), 1.76(m, 2H),
2.8(dd, 1H), 3.1(dd, 1H), 3.37(t, 2H),
3.87(m, 1H), 6.78(t, 1H), 6.90(t, 1H),
7.04(s, 1H), 7.14(m, 2H), 7.53(d, 1H),
7.69(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.3(d, 1H),
10.74(s, 1H)
실시예 30-14: (±)-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-메틸-3-페닐프로피온 산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 1.34(m, 4H), 1.48(m, 5H),
1.8(p, 2H), 3.1(d, 1H), 3.3(d, 1H),
3.35(t, 1H), 5.45(s, 1H), 7.27(m, 5H),
7.85(s, 2H), 8.0(s, 1H), 8.2(s, 1H)
실시예 31: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온아미드의 제조
전기 실시예 29에서 제조한 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산(190 mg, 0.49mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 이에, 옥살릴클로라이드(0.17㎖, 4당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 이어, 용매를 감압증류로 제거하고, 감압건조하여 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피오닉 클로라이드를 수득한 후, 이를 THF(2㎖)에 용해시켜 산 클로라이드 THF 용액을 수득하였다. 히드록시아민 염산염(0.34 g, 10당량), NaHCO3(0.49g, 12당량)을 THF/H2O(1㎖/1㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 전기 산 클로라이드 THF 용액을 0℃에서 히드록시아민 용액에 서서히 적가하고, 1시간 후에 용매를 제거하였다. 그 다음,에틸초산(5㎖)으로 추출하고 H2O 및 0.1N HCl로 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온아미드(190 mg, 97%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.43(m, 4H),
1.86(p, 2H), 3.37(t, 2H), 3.85(m, 1H),
6.6(m, 1H), 7.88(s, 1H), 8.29(s, 1H),
10.2(s, 1H)
실시예 32: 다양한 표제화합물의 히드록사믹산의 제조
전기 실시예 31와 동일한 방법으로 실시예 29 및 실시예 30에서 제조된 여러 가지 산 유도체로부터 하기 표제화합물의 히드록사믹산을 제조하였다.
실시예 32-1: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.89(t, 3H), 1.23(m, 3H), 1.33(m, 4H),
1.49(m, 2H), 1.85(m, 2H), 3.37(t, 2H),
4.9(m, 1H), 6.55(d, 1H), 7.88(m, 2H),
8.3(s, 1H), 10.2(s, 1H)
실시예 32-2: (2R)-N-히드록시-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.06~1.28(m, 8H), 1.76(m, 4H), 2.0(m, 2H),
3.24(d, 2H), 3.9(m, 1H), 6.2(s, 1H),
7.87(s, 2H), 8.3(s, 1H)
실시예 32-3: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 3H), 1.5(m, 4H), 1.8(p, 2H),
2.8(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 3.37(t. 2H),
4.0(m, 1H), 6.3(m, 1H), 7.0(m 5H),
7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.93(s, 1H),
10.1(s, 1H)
실시예 32-4: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.88(t, 3H), 1.33(m, 4H), 1.47(m, 2H),
1.81(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.0(m, 1H),
3.34(t, 2H), 4.0(m, 1H), 6.5(m, 1H),
6.98(s, 5H), 7.66(dd, 2H), 7.89(s, 1H),
10.2(s, 1H)
실시예 32-5: (2R)-N-히드록시-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.2(m, 5H), 1.7(m, 4H), 1.93(m, 2H),
2.85(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.3(d, 2H),
3.95(m, 1H), 5.55(s, 1H), 6.86(m, 2H),
7.0(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.75(d, 1H),
7.9(s, 1H)
실시예 32-6: (2R)-N-히드록시-4-메틸티오-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.92(t, 3H), 1.41(m, 4H), 1.81(m, 2H),
1.9~2.1(m, 7H), 3.35(m, 2H), 3.9(s, 1H),
6.7(m, 1H), 7.86(s, 2H), 8.3(s, 1H),
10.1(s, 1H)
실시예 32-7: (2R)-N-히드록시-4-메틸티오-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 1.3(m, 4H), 1.5(m, 2H),
1.83(m, 3H), 2.0(s, 3H), 2.1(m, 1H),
2.35(m, 2H), 3.37(t, 2H), 4.0(d, 1H),
6.6(d, 1H), 7.89(m, 2H), 8.3(s, 1H),
10.2(s, 1H)
실시예 32-8: (2R)-N-히드록시-4-메틸티오-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.1(m, 2H), 1.23(m, 3H), 1.73(m, 9H),
1.91(m, 4H), 2.32(d, 2H), 4.0(d, 1H),
6.2(d, 1H), 7.9(M, 2H), 8.31(s, 1H),
9.4(s, 1H)
실시예 32-9: (2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]발레릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.64(m, 3H), 0.87(m, 6H), 1.4~1.8(m, 9H),
3.31(t, 2H), 3.8(d, 1H), 6.4(d, 1H),
7.8(s, 2H), 8.3(s, 1H), 10.4(s, 1H)
실시예 32-10: (2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[(2-n-헥실티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]발레릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.64~0.87(m, 9H), 1.3~1.78(m, 9H),
3.32(m, 2H), 3.8(m, 1H), 6.3(m, 1H),
7.83(s, 2H), 8.23(s, 1H), 10.2(s, 1H)
실시예 33: (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온 산 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 29에서 제조한 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]프로피온산 메틸에스테르(131mg, 0.325mmol)를 DMF(1㎖)에 용해시킨후, 상온에서 K2CO3(135mg, 3당량)를 가하고, 벤질브로마이드(0.05㎖, 1.3당량)를 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 1시간동안 교반후 출발물질이 사라지면, 에틸초산(5㎖) 및 H2O를가하여 층을 분리하였다. 전기 분리된 유기층을 H2O로 수회 세척후, MgSO4로 건조하고 감압증류하여 표제화합물 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온산 메틸 에스테르(160mg, 100%)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 3H), 1.31(d, 3H), 1.45(m, 4H),
1.85(p, 2H), 3.38(t, 2H), 3.42(s, 3H),
4.58(dd, 2H), 4.68(q, 1H), 7.26(m, 5H),
7.84(dd, 2H), 8.18(s, 1H)
전기 제조한 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온산 메틸 에스테르(146mg, 0.296mmol)를 THF/H2O(1㎖/1㎖)용매에 용해시킨다음 LiOH(62mg, 5당량)을 가하여 출발물질이 사라질때까지 5-7일동안 가열환류하였다. 전기 반응이 종료되면, 용매를 감압증류하고 1N HCl용액으로 산처리한 후, 에틸초산(5㎖)을 가하여 생성물을 추출하였다. 분리된 유기층을 NaCl수용액으로 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류후, 잔류물을 에틸초산/n-헥산(1/1) 및 에틸초산/디클로로메탄/초산(1/1/약간)의 용매를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다. 정제된 화합물을 진공건조하여 표제화합물 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온산(142mg, 100%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.94(t, 3H), 1.38~1.45(m, 7H), 1.83(p, 2H),
3.35(t, 2H), 4.42(d, 1H), 4.65(m, 2H),
7.28(m, 5H), 7.87(m, 2H), 8.20(s, 1H)
전기 실시예 29와 동일한 방법으로 제조된 다양한 메틸 에스테르 출발물질로부터 본 실시예의 전기와 동일한 방법으로 아미드의 질소에 벤질기를 도입하여 수득된 N-벤질중간체를 LiOH/THF/H2O 조건에서 가수분해하여 하기의 표제화합물들을 제조하였다.
실시예 33-1: (2R)-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.0~1.28(m, 5H), 1.37(d, 3H), 1.78(m, 4H),
1.9(d, 2H), 3.23(d, 2H), 4.35(d, 1H),
4.65(m, 2H), 7,26(m, 5H), 7.85(m, 2H),
8.17(s, 1H)
실시예 33-2: (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]-3-페닐프로피온산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.92(t, 3H), 1.38(m, 4H), 1.83(p, 2H),
2.3(m, 2H), 2.9(m, 1H), 3.33(t, 2H),
4.5(dd, 2H), 5.9(s, 1H), 7.0(m, 10H),
7.73(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 33-3: (2R)-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]-3-페닐프로피온산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.24(m, 5H), 1.74(m, 4H), 1.9(m, 2H),
2.4(m, 2H), 2.9(m, 1H), 3.2(d, 2H),
4.4(dd, 2H), 4.8(m, 1H), 7.0(m, 2H),
7.2(m, 8H), 7.7(dd, 2H), 8.0(s, 1H)
실시예 33-4: (2R)-4-메틸티오-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]부티릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.93(t, 1H), 1.4(m, 4H), 1.7(m, 2H),
1.8(s, 1H), 2.1(m, 2H), 2.3(m, 2H),
3.3(t, 2H), 4.3(d, 1H), 4.7(m, 2H),
7.3(m, 5H), 7.86(s, 1H), 8.3(s, 1H)
실시예 33-5: (2R)-4-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]발레릭산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.55(d, 3H), 0.85(d, 3H), 0.93(t, 3H),
1.47(m, 7H), 1.83(p, 2H), 3.34(t, 2H),
4.4(d, 1H), 4.6(m, 1H), 4.72(d, 1H),
7.26(m, 3H), 7.37(m, 2H), 7.84(m, 2H),
8.18(s, 1H)
실시예 34: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온아미드 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 33에서 제조한 (2R)-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온산(157mg, 0.328mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 이어, 옥살릴클로라이드(0.114㎖, 10당량)를 가하고, 촉매량의 DMF를 가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 반응후, 용매를 감압증류로 제거하고, 감압건조하여 (2R)-3-메틸-2-[(2-메틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]부타노익 클로라이드를 수득하였으며, 이를 THF (1㎖)에 용해시켜 산 클로라이드 THF 용액을 제조하였다. 한편, 히드록시아민 염산염(0.23g, 10당량), NaHCO3(0.33g, 12당량)을 THF/H2O(3㎖/3㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 전기 산 클로라이드 THF 용액을0℃에서 히드록시아민 용액에 서서히 적가하고, 1시간 후에 용매를 제거한 다음, 에틸초산(10㎖)으로 추출하고 H2O 및 0.1N HCl로 세척후 MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온아미드(163mg, 100%)를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ0.93(t, 3H), 1.23(m, 3H), 1.3(m, 4H),
1.85(p, 2H), 3.38(t, 2H), 4.3(d, 1H),
4.5(m, 1H), 4.7(d, 1H), 7.28(m, 5H),
7.8(dd, 2H), 8.2(s, 1H), 9.0(s, 1H)
전기 실시예 33에서 제조된 여러가지 N-벤질산을 출발물질로하여, 옥살릴클로라이드/히드록시아민 염산염/NaHCO3/THF/H2O 조건에서 전기 방법을 함께 적용하여 하기 표제화합물들을 제조하였다.
실시예 34-1: (2R)-N-히드록시-2-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.26(m, 8H), 1.74(m, 4H), 1.9(m, 2H),
3.28(d, 2H), 4.2(d, 1H), 4.4(m, 1H),
4.6(d, 1H), 7.3(m, 5H), 7.8(dd, 2H),
8.1(s, 1H), 9.0(s, 1H)
실시예 34-2: (2R)-N-히드록시-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]-3-페닐프로피온아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.94(t, 3H), 1.3(m, 4H), 1.86(p, 2H),
2.7(dd, 1H), 3.2(dd, 1H), 3.4(t, 2H),
4.6(dd, 2H), 6.8(m, 2H), 7.0(m, 3H),
7.3(m, 5H), 7.7(d, 1H), 7.8(d, 1H),
7.9(s, 1H), 9.0(s, 1H)
실시예 34-3: (2R)-N-히드록시-4-메틸티오-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]부티릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.9(t, 3H), 1.3(m, 7H), 1.8(m, 3H),
2.2(m, 2H), 3.38(t, 2H), 4.3(d, 1H),
4.6(m, 2H), 7.29(m, 5H), 7.8(dd, 2H),
8.1(s, 1H), 9.1(s, 1H)
실시예 34-4: (2R)-N-히드록시-4-메틸-2-[(2-n-펜틸티오벤즈티아졸-6-설포닐)벤질아미노]발레릭아미드
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.64(dd, 6H), 0.93(t, 3H), 1.26(m, 1H),
1.4(m, 5H), 1.8(m, 3H), 3.83(t, 2H),
4.4(m, 2H), 4.65(d, 1H), 7.28(m, 5H),
7.7(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.0(s, 1H),
9.1(s, 1H)
실시예 35: (±)-디에틸-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트 및 기타 유도체의 제조
공지된 방법으로 제조한 디에틸 1-아미노-2-페닐에틸포스포네이트(0.14g, 0.5442mmol)을 디클로로메탄(3㎖)에 용해시킨후, 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.08㎖, 1.1당량)을 가하여 온도를 0℃로 유지하면서 전기 실시예에서 제조된 2-n-부틸티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(0.184g, 1.05당량)를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 용액을 적가하였다. 5시간후에 출발물질이 사라지면, 1N HCl용액으로 유기층을 세척한 다음, MgSO4로 건조하고 감압증류 및 진공건조하여 표제화합물 디에틸-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트(0.206g, 70%)를 수득하였다.
동일한 방법에 의하여 제조된 2-n-헥실티오-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(0.25g, 1.05당량) 및 2-(씨클로헥실메틸티오)-6-벤즈티아졸설포닐 클로라이드(0.177g , 1.05당량)를 사용하여 하기 표제화합물을 수득하였다.
실시예 35-1: (±)-디에틸-1-[(2-(n-헥실티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.89(t, 3H), 1.35(t, 10H), 1.50(m, 2H),
1.83(p, 2H), 2.75(m, 1H), 3.1(m, 1H),
3.36(t, 2H), 4.07(m, 4H), 4.25(m, 1H),
6.85(d, 1H), 6.95(m, 5H), 7.65(dd, 2H),
7.86(s, 1H)
실시예 35-2: (±)-디에틸-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.99(t, 3H), 1.3(q, 6H), 1.53(h, 2H),
1.83(p, 2H), 2.82(m, 1H), 3.1(m, 1H),
3.39(d, 2H), 4.10(m, 4H), 4.25(m, 1H),
6.65(d, 1H), 6.97(m, 5H), 7.68(dd, 2H),
7.87(s, 1H)
실시예 35-3: (±)-디에틸-1-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.1(m, 2H), 1.26(m, 9H), 1.71(m, 4H),
1.93(d, 2H), 2.83(m, 1H), 3.11(m, 1H),
3.28(d, 2H), 4.09(m, 4H), 4.27(m, 1H),
6.78(d, 1H), 6.93(m, 5H), 7.67(dd, 2H),
7.86(s, 1H)
실시예 36: (±)-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포닉산 및 기타 유도체의 제조
전기 실시예 35에서 제조한 (±)-디에틸-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트(0.1g, 0.184mmol)를 무수 디클로로메탄(3㎖)에 용해시킨후, 반응용기를 무수 질소로 치환하고 0℃로 냉각하였다. 이어, 브롤모트리메틸실란(0.24㎖, 10당량)을 질소하에서 적가하고, 반응온도를 서서히 상온으로 높인 다음, 12시간동안 교반하였다. 출발물질이 사라지면, 용매를 감압건조하고 냉각수를 부어 결정화하여, 생성된 고체화합물을 여과하여 수득하였다. 수득된 화합물을 H2O로 수회 세척하고, 감압건조하여 표제화합물 (±)-1-[(2-(n-부틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포닉산(80mg, 90%)을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.0(t, 3H), 1.53(m, 2H), 1.85(m, 2H),
2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.4(t, 2H),
4.0(m, 1H), 6.9(m, 5H), 7.67(m, 2H),
7.8(s, 1H)
전기 실시예 35에서 얻어진 (±)-디에틸-1-[(2-(n-헥실티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트(0.05g, 0.087mmol) 및 (±)-디에틸-1-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포네이트(0.05g,0.0858mmol)를 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 하기 표제화합물들을 제조하였다.
실시예 36-1: (±)-1-[(2-(n-헥실티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노]-2-페닐에틸포스포닉산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ0.91(t, 3H), 1.35(m, 4H), 1.50(m, 2H),
1.89(p, 2H), 2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H),
3.4(t, 2H), 4.0(m, 1H), 6.88(m, 5H),
7.5(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.7(s, 1H)
실시예 36-2: (±)-1-[(2-(씨클로헥실메틸티오)벤즈티아졸-6-설포닐)아미노] -2- 페닐에틸포스포닉산
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.17(m, 2H), 1.28(m, 3H), 1.79(m, 4H),
1.95(d, 2H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H),
3.33(d, 2H), 4.09(m, 1H), 6.86(m, 5H),
7.6(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.83(s, 1H)
실시예 37: 시험관내에서의 젤라티나제 A(MMP-2)억제
시험관내에서의 젤라티나제 A의 억제를 위하여, 형광합성펩타이드 기질((7-methoxycoumarin-4-acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(2,4-dinitrophenylamino)Ala-Ala-Arg-NH2(Sigma Chemical Co.)을 섬유아육종세포로부터 수득된 젤라티나제 A 효소(Boehringer Manneheim, Germany)가 절단하여 생성되는 형광물질(7-methoxycoumarin-4-acetyl-Pro-Leu-Gly)의 형광량을 측정하여 수행하였다.
형광합성기질을 이용한 효소반응은 96웰 플레이트에 탐색시료와 TNBC(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 0.01% Brij-35, 5mM CaCl2)완충용액, 효소반응 직전 1 mM의 아미노페틸머큐릭 아세테이트(aminoophenylmercuric acetate, APMA)로 37℃에서 30분간 활성화시킨 젤라틴아제 A 효소(웰내 최종농도: 4.17nM) 및 기질인 형광합성펩타이드(웰내 최종농도: 9.15uM)를 넣어 37℃에서 30분간 반응시킨 후 웰플레이트 리더가 장착된 형광분석기(spectrofluorimeter, fmax(molecular device))로 여기(excitation)상태의 328nm, 발광(emission)상태의 393nm에서 형광량을 측정하였다. 저해율(%)은 저해제를 첨가한 경우의 반응전 형광량(A) 및 반응후의 형광량(B), 저해제를 첨가하지 않은 경우의 반응전 형광량(C) 및 반응후 형광량(D)으로부터 하기의 식으로 계산되었다.
실시예 38: 시험관내에서의 젤라티나제 B(MMP-9)억제
젤라티나제 B 효소(Boehringer Manneheim cat# 1758896, from Human blood)를 사용하고, 젤라티나제 B 효소의 농도(웰내 최종농도: 2.715nM) 및 기질인 형광합성펩타이드의 농도(웰내 최종농도: 4.575uM)를 달리하는 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 시험관내에서의 젤라티나제 B(MMP-9)의 저해율을 측정하였다.
실시예 39: 시험관내에서의 콜라게나제(MMP-1)억제
콜라게나제 효소(AngioLab. Co.Ltd)를 사용하고, 콜라게나제 효소의 농도(웰내 최종농도: 7.25nM)를 달리하는 것을 제외하고는, 실시예 30과 동일한 방법으로 시험관내에서의 콜라게나제(MMP-1)의 저해율을 측정하였다.
번호 R1 R2 R4 ZBG IC50(nM)MMP-2 IC50(nM)MMP-9 IC50(nM)MMP-1
01 n-C5H11 CH3 H CO2H 38.9 180.0
02 n-C5H11 CH3 H CONHOH 0.3 1.0 1600
03 n-C6H13 CH3 H CO2H 100.0 1520.0
04 n-C6H13 CH3 H CONHOH 0.5 3.0
05 n-C5H11 CH3 Bn CO2H 63.5 130.0
06 n-C5H11 CH3 Bn CONHOH 1.4 1.0
07 c-헥실-CH2 CH3 H CO2H 14.7 190.0
08 c-헥실-CH2 CH3 H CONHOH 0.5 3.0
09 c-헥실-CH2 CH3 Bn CO2H 23.6 110.0
10 c-헥실-CH2 CH3 Bn CONHOH 1.2 2.0
11 n-C5H11 PhCH2 H CONHOH 0.4 1.5 13896
12 n-C5H11 PhCH2 Bn CONHOH 2.3 2.6
13 n-C6H13 PhCH2 H CONHOH 1.2 8.0 25640
14 c-헥실-CH2 PhCH2 H CONHOH 1.2 9.0
15 c-헥실-CH2 PhCH2 Bn CONHOH 9.1 22.0
16 n-C5H11 CH3SCH2CH2 H CONHOH 0.3 0.6 3013
17 n-C6H13 CH3SCH2CH2 H CONHOH 0.8 3.0
18 n-C5H11 CH3SCH2CH2 Bn CONHOH 4.3 3.8
19 c-헥실-CH2 CH3SCH2CH2 H CONHOH 0.6 3.0
20 n-C5H11 HO2CCH2CH2 H CO2H 47.0 610.0
21 n-C6H13 HO2CCH2CH2 H CO2H 76.2 800.0 330400
22 n-C6H13 HO2CCH2 H CO2H 95.0 420.0 311430
23 n-C5H11 i-부틸 H CONHOH 0.2 0.4 3380
24 n-C6H13 i-부틸 H CONHOH 0.4 2.0 7070
25 n-C5H11 2-IndoleCH2 H CO2H 6.4 20.0 11909
26 n-C6H13 2-IndoleCH2 H CO2H 9.1 20.0
27 n-C5H11 2-IndoleCH2 H CONHOH 1.5 2.7
28 n-C6H13 2-IndoleCH2 H CONHOH 3.0 6.0
29 CH3 i-프로필 H CO2H 640.0 4800.0
30 CH3 i-프로필 H CONHOH 5.0 34.0
31 C2H5 i-프로필 H CO2H 210.0 7400.0
32 C2H5 i-프로필 H CONHOH 1.3 16.0
33 C2H5 i-프로필 Bn CO2H 1200.0 6280.0
34 C2H5 i-프로필 Bn CONHOH 6.0 20.4
35 n-C3H7 i-프로필 H CO2H 150.0 4100.0
36 n-C3H7 i-프로필 H CONHOH 0.2 4.0
37 n-C3H7 i-프로필 Bn CO2H 900.0 3180.0
38 n-C3H7 i-프로필 Bn CONHOH 2.5 5.0
39 n-C4H9 i-프로필 H CO2H 1.6 144.0 3819
40 n-C4H9 i-프로필 H CONHOH 0.3 0.2
41 n-C4H9 i-프로필 Bn CO2H 270.0 700.0
42 n-C4H9 i-프로필 Bn CONHOH 2.7 3.0
43 n-C5H11 i-프로필 H CO2H 16.0 189.0
44 n-C5H11 i-프로필 H CONHOH 0.2 0.5 2606
45 n-C5H11 i-프로필 Bn CO2H 400.0 660.0
46 n-C5H11 i-프로필 Bn CONHOH 3.8 3.5
47 n-C6H13 i-프로필 H CO2H 15.0 178.0 172380
48 n-C6H13 i-프로필 H CONHOH 0.6 3.1 2780
49 n-C6H13 i-프로필 Bn CO2H 385.0 1767.0
50 n-C6H13 i-프로필 Bn CONHOH 3.0 4.9
51 n-C7H15 i-프로필 H CO2H 5.0 496.0 12504
52 n-C7H15 i-프로필 H CONHOH 0.3 2.0 6303
53 n-C7H15 i-프로필 Bn CO2H
54 n-C7H15 i-프로필 Bn CONHOH
55 n-C8H17 i-프로필 H CO2H 9.0 764.0
56 n-C8H17 i-프로필 H CONHOH 0.5 3.0
57 n-C8H17 i-프로필 Bn CO2H 780.0 5210.0
58 n-C8H17 i-프로필 Bn CONHOH 28.0 77.0
59 n-C12H25 i-프로필 H CO2H 170.0 4210.0
60 n-C12H25 i-프로필 H CONHOH 17.0 77.0
61 n-C12H25 i-프로필 Bn CO2H 23400.0 59600.0
62 n-C12H25 i-프로필 Bn CONHOH 0.7 27.0
63 c-헥실CH2 i-프로필 H CO2H 9.3 202.0
64 c-헥실CH2 i-프로필 H CONHOH 0.046 0.24 4671
65 c-헥스CH2CH2CH2 i-프로필 H CO2H 8.0 0.7
66 c-헥스CH2CH2CH2 i-프로필 H CONHOH 0.7 5.8
67 c-펜틸 i-프로필 H CO2H 690.0 8250.0
68 c-펜틸 i-프로필 H CONHOH 1.4 5.0
69 PhCH2 i-프로필 H CO2H 90.0 99.0
70 PhCH2 i-프로필 H CONHOH 0.7 0.7
71 p-ClPhCH2 i-프로필 H CO2H 40.0 79.0
72 p-ClPhCH2 i-프로필 H CONHOH 0.2 0.6 2331
73 p-MeOPhCH2 i-프로필 H CO2H 36.0 420.0
74 p-MeOPhCH2 i-프로필 H CONHOH 0.8 0.2
75 PhCH2CH2CH2 i-프로필 H CO2H 1120.0 3190.0
76 PhCH2CH2CH2 i-프로필 H CONHOH 10.7 34.0
77 Ph i-프로필 H CO2H 410.0 1880.0
78 Ph i-프로필 H CONHOH 0.6 2.3
79 p-Me-Ph i-프로필 H CO2H 250.0 1710.0
80 p-Me-Ph i-프로필 H CONHOH 0.74 2.0
81 p-Br-Ph i-프로필 H CO2H 320.0 930.0
82 p-Br-Ph i-프로필 H CONHOH 5.3 28.0
83 p-F-Ph i-프로필 H CO2H 1430.0 451.0
84 p-F-Ph i-프로필 H CONHOH 8.7 23.0
85 p-MeO-Ph i-프로필 H CO2H 290.0 740.0
86 p-MeO-Ph i-프로필 H CONHOH 0.2 0.2 13432
87 p-n-Bu-Ph i-프로필 H CO2H 120.0 660.0
88 p-n-Bu-Ph i-프로필 H CONHOH 0.6 2.0
89 n-C4H9 PhCH2 H PO3H2 52200.0 4491610
90 n-C6H13 PhCH2 H PO3H2 40140.0 289770
91 c-헥실CH2 PhCH2 H PO3H2 20560.0 537500
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 MMP의 작용을 억제하는 설폰아미드 유도체 화합물, 그의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염과 전기 물질들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 설폰아미드 유도체 화합물은 시험관내(in vitro) 조건에서 MMP의 활성을 선택적으로 억제하는 바, 전기 설폰아미드 유도체를 유효성분으로 하는 MMP 억제제는 MMP의 과발현 및 과도한 활성화에 의해서 유발되는 각종질병의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 그의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-12의 알킬, C3-7카보씨클릭 아릴-C1-6저급알킬, C3-7의 씨 클로알킬, C3-7의 씨클로알킬-C1-6저급알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로 알킬-C1-6저급알킬, C2-12의 저급알케닐, C2-12의 저급알키닐, C3-7카보씨클릭아릴, C3-7헤테로씨클릭아릴, C3-7헤테로씨클릭아릴- C1-6저급알킬, C4-7비아릴, C1-6할로저급알킬, C4-7비아릴-C4-10저급알킬아릴알킬, 히드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)C1-6저 급알킬, C1-5아실아미노 C1-6저급알킬, (N-C1-6저급알킬-피페라 지노, 또는 C3-7N-카보씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-C1-6저급 알킬피페라지노)-C1-6저급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)-C1-6저급알킬이며;
    R2는 자연계에 존재하는 아미노산의 잔기(side chain), 수소, C1-6저급 알킬, C3-7카보씨클릭아릴-C1-6저급알킬, C3-7헤테로씨클 릭아릴-C1-6저급알킬, 히드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알킬, 티오-C1-6저급알킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 C1-6알킬아미노) C1-6저급알킬, C1-6카복실-저급알킬, (아미노, 모노 또는 디 C1-6알킬아미노)C1-6저급알킬 또는 C1-5아실아미노 C1-6저급알킬이고;
    R3는 수소이며;
    R4는 C1-12의 알킬, C3-7카보씨클릭 아릴-C1-6저급알킬, C3-7의 씨 클로알킬, C3-7의 씨클로알킬-C1-6저급알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로알킬, (옥소, 아미노 또는 티오)C3-7의 씨클로 알킬-C1-6저급알킬, C3-7헤테로씨클릭아릴-C1-6저급알킬, C4-7비 아릴, C1-6할로저급알킬, C4-7비아릴-C4-10저급알킬아릴알킬, 히 드록시-C1-6저급알킬, C2-8알콕시알킬, C1-5아실옥시-C1-6저급알 킬, C1-6알킬 또는 아릴(티오, 설피닐 또는 설포닐)C1-6저급알 킬, (아미노, 모노 또는 디 알킬아미노)C1-6저급알킬, C1-5아실 아미노 C1-6저급알킬, (N-C1-6저급알킬-피페라지노, N-C3-7카보 씨클릭 또는 헤테로씨클릭 아릴-C1-6저급알킬피페라지노)-C1-6저 급알킬 또는 (모포리노, 티오모포리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페리딜)-C1-6저급알킬이고;
    R5는 Zn에 결합할 수 있는 작용기인 -CO2H, -CONHOH, -PO3H2또는 -CH2SH이며; 및,
    X1및 X2는 N-R6(이때, R6는 수소, C1-6의 저급알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴알킬이다), S 또는 O이다.
  2. 삭제
  3. (ⅰ) 설포닐할라이드(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 수득하는 공정;
    (ⅱ) 화합물(Ⅳ)와 R4-L(L: 반응성 이탈기)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(V)를 수득하는 공정;
    (ⅲ) 화합물(Ⅴ)를 알콜 수용액 내에서 염기의 존재하에 가수분해하여 화합물(Ⅰa)를 제조하거나, 또는 전기 화합물(Ⅰa)로부터 축합반응에 의하여 화합물(Ⅰb)를 제조하는 공정을 추가로 포함하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
    동일하고; 및,
    R7은 C1-6의 저급알킬, t-부틸, 벤질 또는 C3-9씰릴기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    (ⅲ)공정의 염기는 리튬히드록시드인 것을 특징으로 하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. (ⅰ) 화합물(Ⅵ)를 클로로설포닐화하여 화합물(Ⅶ)을 수득하는 공정;
    (ⅱ) 화합물(Ⅶ)과 화합물(Ⅲ)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(Ⅷ)을 수득하는 공정;
    (ⅲ) 화합물(Ⅷ)와 R1-X2H를 유기용매에서 염기의 존재하에 70-80℃로 가열하여 화합물(Ⅴ)를 수득하는 공정; 및,
    (ⅳ) 화합물(Ⅴ)를 알콜 수용액 내에서 염기의 존재하에 가수분해하여 화합물(Ⅰa)를 제조하거나, 또는 전기 화합물(Ⅰa)로부터 축합반응에 의하여 화합물(Ⅰb)를 제조하는 공정을 추가로 포함하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    화합물(Ⅲ)는이고;
    R7은 C1-6의 저급알킬, t-부틸, 벤질 또는 C3-9씰릴기이며; 및,
    R1, R2, R3, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제 5항에 있어서,
    (ⅳ)공정의 염기는 리튬히드록시드인 것을 특징으로 하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. (ⅰ) 화합물(Ⅱ)와 아미노설포스핀 산 유도체(Ⅸ)를 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(Ⅹ)을 수득하는 공정;
    (ⅱ) 화합물(Ⅹ)와 R4-L(L: 반응성 이탈기)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(XI)을 수득하는 공정; 및,
    (ⅲ) 화합물(XI)을 가수분해하여 화합물(Ⅰc)를 제조하는 공정을 포함하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
    동일하고; 및,
    P는 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸이다.
  8. 제 7항에 있어서,
    (ⅲ)공정에서 용매는 THF를 사용하고, 트리메틸브로모실란 또는 트리
    메틸보란의 루이스산을 첨가하에 반응시키는 것을 특징으로 하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. (ⅰ) 화합물(Ⅱ)와 화합물(XⅡ)를 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(ⅩⅢ)을 수득하는 공정;
    (ⅱ) 화합물(ⅩⅢ)와 R4-L(L: 반응성 이탈기)을 유기용매에서 염기의 존재하에 반응시켜 화합물(XⅥ)을 수득하는 공정; 및,
    (ⅲ) 화합물(XⅥ)을 탈 보호기 반응시켜서 화합물(Ⅰd)를 제조하는 공정을 포함하는
    일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X1및 X2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와
    동일하고; 및,
    P는 아세틸, 카바메이트 또는 트리페닐메틸이다.
KR10-2000-0018431A 2000-04-07 2000-04-08 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 KR100405912B1 (ko)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0018431A KR100405912B1 (ko) 2000-04-08 2000-04-08 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
EP01922101A EP1208092B1 (en) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
PCT/KR2001/000585 WO2001077092A1 (en) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
DE60120881T DE60120881T2 (de) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
CA002372352A CA2372352A1 (en) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US10/018,507 US6548667B2 (en) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
AT01922101T ATE330601T1 (de) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
JP2001575566A JP4008708B2 (ja) 2000-04-07 2001-04-07 マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのスルホンアミド誘導体
AU48884/01A AU4888401A (en) 2000-04-07 2001-04-07 Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
CN01800873A CN1366524A (zh) 2000-04-07 2001-04-07 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0018431A KR100405912B1 (ko) 2000-04-08 2000-04-08 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010090922A KR20010090922A (ko) 2001-10-22
KR100405912B1 true KR100405912B1 (ko) 2003-11-14

Family

ID=19662786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0018431A KR100405912B1 (ko) 2000-04-07 2000-04-08 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100405912B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040041418A (ko) * 2002-11-11 2004-05-17 재단법인 목암생명공학연구소 설폰아미드계 유도체를 함유하는 혈관신생 억제제

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504098A (en) * 1993-02-19 1996-04-02 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
JPH10204059A (ja) * 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
WO2000058304A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
JP2000319250A (ja) * 1998-04-03 2000-11-21 Sankyo Co Ltd スルホンアミド誘導体
WO2001077092A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
KR20010099526A (ko) * 2000-04-07 2001-11-09 윤종용 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504098A (en) * 1993-02-19 1996-04-02 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
JPH10204059A (ja) * 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
JP2000319250A (ja) * 1998-04-03 2000-11-21 Sankyo Co Ltd スルホンアミド誘導体
WO2000058304A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
WO2001077092A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
KR20010099526A (ko) * 2000-04-07 2001-11-09 윤종용 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010090922A (ko) 2001-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1208092B1 (en) Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
JP3190431B2 (ja) ケトン誘導体
EP1095936B1 (en) Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
AU747280B2 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
USH1992H1 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5519040A (en) Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0925063A1 (en) Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
ES2202602T3 (es) Tiadiazolil(tio)ureas utiles como inhibidores de la metaloproteasa matriz.
US6765003B1 (en) 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP2513068B1 (en) Substituted benzothiazole and benzoxazole derivatives useful as inhibitors of dpp-1
KR100405912B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
EP0375510A1 (fr) Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
KR100384693B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
KR100372757B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
JPH10130217A (ja) カルボン酸及びその誘導体及びその製造法並びにこれを含有する医薬組成物
JP2000086618A (ja) 新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物
KR100405914B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
KR100405913B1 (ko) 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 비페닐부티릭산 유도체
WO2005032541A1 (en) Substituted heterocyclic mercaptosulfide inhibitors
MXPA99008995A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111010

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee