DE60012137T4 - Acetylenische alpha-amino-säuren auf basis von sulfonamid-hydroxamsäuren als tace-inhibitoren - Google Patents

Acetylenische alpha-amino-säuren auf basis von sulfonamid-hydroxamsäuren als tace-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft acetylenische Arylsulfonamidhydroxamsäuren, welche als Hemmer von TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar bei Krankheitszuständen, welche durch TNF-α vermittelt werden, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, ulcerative Kolitis, Multiple Sklerose, Crohn-Krankheit und degenerativem Knorpelverlust.
  • Hintergrund der Erfindung
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α-Vorläuferprotein. TNF-α ist ein pro-entzündliches Cytokin, von welchem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis [Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55(5), 613] septischem Schock [Mathison; et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91], Transplantatabstoßung [Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280], Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 507], Anorexie, Entzündung [Ksontini, R.; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998, 133, 558], kongestivem Herzversagen [Packer, M. Circulation, 1995, 92 (6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479], post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz [Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87] und HIV-Infektion [Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Review, 1995, 15(6), 533]] spielt, zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630]. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α-Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Okt.), au197-M2Z]. Diese Beobachtung ist kürzlich auf Menschen ausgeweitet worden, wie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662 beschrieben.
  • Es wird erwartet, dass klein-molekulare Hemmer von TACE das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl eine Vielzahl an TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle peptidisch und Peptid-ähnlich, welche unter Problemen der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetischen Problemen leiden. Zusätzlich sind viele dieser Moleküle nicht-selektiv und wirkkräftige Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen und insbesondere MMP-1. Von Hemmung von MMP-1 (Kollagenase 1) ist postuliert worden, dass es Gelenkschmerzen in klinischen Versuchen von MMP-Hemmern verursacht [Scrip, 1998, 2349, 20]. Lang wirkende, selektive, oral biologisch verfügbare, Nicht-Peptid Hemmer von TACE wären somit für die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig erwünscht.
  • US-Patente 5455258, 5506242, 5552419, 5770624, 5804593 und 5817822, als auch Europäische Patentanmeldungen EP-606046A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9600214 und WO-9722587 offenbaren Nicht-Peptid Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TACE, von welchen die unten gezeigte Arylsulfonamid-hydroxamsäure repräsentativ ist. Zusätzliche Veröffentlichungen, welche Sulfonamid-basierte MMP-Hemmer offenbaren, welche Varianten des unten gezeigten Sulfonamidhydroxamats sind, oder die analogen Sulfonamidcarboxylate, sind Europäische Patentanmeldungen EP-757037-A1 und EP-757984-A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9535275, WO-9535276, WO-9627583, WO-9719068, WO-9727174, WO-9745402, WO-9807697, WO-9831664, WO-9833768, WO-9839313, WO-9839329, WO-9842659 und WO-9843963. Die Entdeckung dieser Art MMP-Hemmer wird durch MacPherson et al., in J. Med. Chem., 1997, 40, 2525 und Tamura et al., in J. Med. Chem. 1998, 41, 640 detaillierter ausgeführt.
  • Figure 00020001
  • Veröffentlichungen, welche β-Sulfonamid-hydroxamat-Hemmer von MMPs und/oder TACE offenbaren, bei welchen das Kohlenstoff alpha zur Hydroxamsäure in einem Ring an den Sulfonamid-Stickstoff gebunden worden ist, wie unten gezeigt, schließen US-Pa tent 5753653, WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9633172, WO-9720842, WO-9827069, WO-9808815, WO-9808822, WO-9808823, WO-9808825, WO-9834918, WO-9808827, Levin et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 und Pikul et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.
  • Figure 00030001
  • Die Patentanmeldungen DE-19542189-A1, WO-9718194 und EP-803505 offenbaren zusätzliche Beispiele von cyclischen Sulfonamiden als MMP und/oder TACE-Hemmer. In diesem Fall wird der Sulfonamid-enthaltende Ring an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring kondensiert.
  • Figure 00030002
  • Beispiele für Sulfonamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmern, bei welchen eine 2-Kohlenstoff-Kette die Hydroxamsäure und den Sulfonamid-Stickstoff trennt, wie unten gezeigt, werden in WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9816503, WO-9816506, WO-9816514 und WO-9816520 und US-Patent 5776961 offenbart.
  • Figure 00030003
  • Analog zu den Sulfonamiden sind die Phosphinsäureamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, durch die Struktur unten exemplarisch dargestellt, welche in WIPO internationaler Veröffentlichung WO-9808853 offenbart worden sind.
  • Figure 00030004
  • Sulfonamid MMP/TACE Hemmer, bei welchen ein Thiol die Zink chelatbildende Gruppe ist, wie unten gezeigt, sind in WIPO internationale Anmeldung 9803166 offenbart worden.
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Arylsulfonamid-hydroxam
    Figure 00040001
    säure MMP/TACE-Hemmer vorzusehen, bei welchen die Sulfonylarylgruppe mit einer substituierten Butinyl-Komponente oder einem propargylischen Ether, Amin oder Sulfid para-substituiert ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung sieht TACE- und MMP-Hemmer mit der Formel:
    Figure 00040002
    vor, worin
    X für SO2 oder -P(O)-R10 steht;
    Y für Aryl oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an benachbarte Atome von Y gebunden sein dürfen;
    Z für O, NH, CH2 oder S steht;
    R1 für Wasserstoff, Aryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen steht;
    R2 für Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, C4-C8-Cycloheteroalkyl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen steht; oder
    R1 und R2 zusammen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden können, worin R1 und R2 eine zweiwertige Komponente der Formel:
    Figure 00040003
    darstellen, worin
    Q = eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, O, S, SO, SO2, -N-R11 oder -CONR14 darstellt;
    m = 1–3;
    r = 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn Q eine Bindung darstellt, r gleich 2 ist;
    R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, C4-C8-Cycloheteroalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; oder
    R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, worin R1 und R3 zweiwertige Komponenten der Formeln:
    Figure 00050001
    darstellen, worin Q und m wie oben definiert sind;
    A für Aryl oder Heteroaryl steht;
    s 0–3 ist;
    u 1–4 ist;
    R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen;
    R6 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder -C5-C8-Cycloheteroalkyl steht;
    R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder -C4-C8-Cycloheteroalkyl darstellen;
    R10 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl steht;
    R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, -S(O)nR8, -COOR8, -CONR8R9, -SO2NR9R9 oder -COR8 steht;
    R12 und R13 unabhängig ausgewählt werden aus H, -OR8, -NR8R9, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, -COOR8; -CONR8R9; oder R12 und R13 zusammen ein -C3-C6-Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder einen -C5-C8-Cycloheteroalkylring bilden, oder R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden;
    mit der Maßgabe, dass R10 und R12 oder R11 und R12 einen Cycloheteroalkylring bilden können, wenn sie an benachbarte Atome ge bunden sind;
    R14 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen steht;
    und n 0–2 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X, bzw. Z, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X, bzw. Z, X für SO2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X, bzw. Z, X für SO2 steht, Z für Sauerstoff steht.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht, Z für Sauerstoff steht und R4 und R5 Wasserstoff darstellen.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht, Z für Sauerstoff steht, R4 und R5 Wasserstoff darstellen und R6 für -CH2OH oder Methyl steht.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring bilden.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring bilden und Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht und Z für Sauerstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Figure 00070001
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring bilden, Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht und Z für Sauerstoff steht und R2 für Wasserstoff steht, so dass die Struktur B die unten gezeigte absolute Stereochemie aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 für Wasserstoff steht, so dass diese Verbindungen die D-Konfiguration haben, wie unten gezeigt:
  • Figure 00070002
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 für Wasserstoff steht, so dass diese Verbindungen die D-Konfiguration haben, wie oben gezeigt, und R3 für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen R1 für Wasserstoff steht, so dass diese Verbindungen die D-Konfiguration haben, wie oben gezeigt, R3 für Wasserstoff steht, Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht, Z für Sauerstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid;
    N-Hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-acetamid-hydrochlorid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-propionamid-hydrochlorid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid;
    4-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-(4-methylbenzolsulfonyl-guanidino)-pentansäure-hydroxyamid;
    3-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-succinamidsäure-cyclohexylester;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
    3-tert-Butylsulfanyl-2-(4-but-2-inyloxy- benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N1-hydroxy-succinamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-4-methylsulfanyl-butyramid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-phenyl-propionamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-6-(2-chlor-benzylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-phenyl-acetamid;
    3-Benzyloxy-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid;
    (2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid;
    (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid;
    (2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino)-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
    ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)-cyclohexyl]-N-hydroxyethamid;
    (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxy-cyclohexyl)ethanamid;
    (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid;
    2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid;
    2-[[(4-{[3-(4-chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
    N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)acetamid;
    2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid;
    2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxypropanamid;
    1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-sulfonyl}(methyl)-amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid;
    1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)-amino]N-hydroxy-cyclohexancarboxamid;
    1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclohexancarboxamid;
    1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclopentancarboxamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]-sulfanyl}butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
    Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)] amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl) ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]sulfanyl}butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;
    3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl]methylamino]-N-hydroxypropanamid;
    3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxypropanamid;
    2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid;
    2-{(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-[(3-pyridinylmethyl)thio]-butyramid;
    2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-benzylsulfanyl)butyramid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{[(-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}butanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
    tert-Butyl{[2-({[4-2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3- (hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat;
    tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natriumsalz;
    2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid;
    2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid;
    2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenylsulfanyl]propanamid;
    (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid;
    (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid;
    (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid;
    (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid;
    (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid,
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat;
    2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydro xy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-ethyl)-1-piperazincarboxylat;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
    2-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
    tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat;
    (2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid;
    tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid;
    Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
    2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
    Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
    Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}phenyl)acetamid;
    2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino)propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
    tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat;
    (2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid;
    (2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid;
    tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl} amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat;
    tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl})acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-thoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}phenyl)acetamid;
    2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-phenylacetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)-sulfanyl]-N-hydroxypentanamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäurehydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid;
    Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid);
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-me thoxyphenyl)-1,3-piperazindicarboxamid;
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid;
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid;
    4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester;
    {2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester;
    4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazincarboxamid;
    1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl-2-piperazincarboxamid;
    4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
    (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]decan-10-carboxamid;
    9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
    4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid;
    4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid;
    9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1- thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
    9-Methyl-4-{[4-(2-butinyl]oxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
    N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxamid;
    N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat;
    4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin carboxamid;
    N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid;
    N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinylcarbamat;
    (35)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat;
    (3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl])oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]-phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1S)-oxid;
    (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1R)-oxid;
    (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid;
    (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sul fonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    4-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat;
    (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
    (3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
    tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat;
    tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat;
    7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-5-heptinyl-acetat;
    (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-methylcarbamat;
    tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat;
    (3S,6R)-Trans-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
    (3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
    tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-acetat;
    {(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxya mino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure;
    (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,6S)-4-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid;
    (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
    (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]-amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
    Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat;
    (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat;
    4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidincarboxamid;
    1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
    1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
    tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat;
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid;
    4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid;
    (2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl} amino)-N-hydroxypentanamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    Octyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
    4-Methoxyphenyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylamino)carbonyl]amino}pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid;
    (2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-{[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl]-amino}methyl)amino]-pentanamid;
    (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidinopentansäure-hydroxyamid;
    (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}methyl)amino]pentanamid;
    (3R)-3-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-(hydroxyamino)-4-oxobutansäure;
    (2S)-3-(tert-Butylthio)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
    (2S)-3-{[(Acetylamino)methyl]thio}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
    (2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl]}amino)-N-hydro xy-3-[(4-methylbenzyl)thio]propanamid;
    (2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)thio]propanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentandiamid;
    (4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentansäure;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-phenylbutanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanamid;
    (2R,4S)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N,4-dihydroxypyrrolidin-2-carboxamid;
    (2R)-6-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid;
    Benzyl-(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexylcarbamat;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1-naphthyl)propanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(2-naphthyl)propanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-5-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(3,4-difluorphenyl)-N-hydroxypropanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypropanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanamid;
    (2R)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxypiperidin-2-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxypropanamid;
    (2R)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy- 3-thien-2-ylpropanamid;
    (2R,3S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxybutanamid;
    (2R,3S)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybutanamid;
    (4S)-3-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (3R)-2-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (2R)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-phenylethanamid;
    (2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid;
    4-Bromo-N-[(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(butyryl-amino)-N-hydroxypentanamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-chlorbenzamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-cyclohexancarboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2,5-dimethyl-3-furamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl]}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(3-phenylpropanoyl)amino]pentanamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]isonicotinamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hy droxyamino)-5-oxopentyl]nicotinamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2-methoxybenzamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-methoxybenzamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino}pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-phenylacetyl)amino]pentanamid;
    N-[(4R)-4-({(4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]chinolin-3-carboxamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-3-carboxamid;
    (E)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-phenylprop-2-enamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid;
    4-Bromo-N-[(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-chlorbenzamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]cyclohexancarboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxyhexanamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2,5-dimethyl-3-furamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(3-phenylpropanoyl)amino]hexanamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]isonicotinamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2-methoxybenzamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hy droxyamino)-6-oxohexyl]-4-methoxybenzamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl)amino}hexanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(2-phenylacetyl)amino]hexanamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]chinolin-3-carboxamid;
    N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]thiophen-3-carboxamid;
    (E)-N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-phenylprop-2-enamid;
    (Z)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl)octadec-9-enamid;
    N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    Octyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
    4-Methoxyphenyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylanilino)carbonyl]amino}pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid;
    (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid; und
    (2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
    oder ein pharmazeutisches Salz davon.
  • Heteroaryl, wie hierin verwendet, steht für einen 5–10 gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring mit von 1–3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR14, S und O. Heteroaryl steht vorzugsweise für
    Figure 00250001
    worin K für O, S oder -NR14 steht und R14 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol ein. Heteroarylgruppen können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • C4-C8-Cycloheteroalkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet einen 5- bis 9-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, mono- oder bicyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR14, S oder O. Heterocycloalkylringe der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise ausgewählt aus:
    Figure 00250002
    worin K für NR14, O oder S steht und R14 eine Bindung, Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Bevorzugte Heteroalkylringe schließen Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Pyrrolidin ein. Cycloheteroalkylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Aryl, wie hierin verwendet, bezeichnet Phenyl- oder Naphthylringe, welche gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl geradkettige, als auch verzweigte Komponenten ein. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkylgruppen können nicht substituiert sein (Kohlenstoffe an Wasserstoff oder andere Kohlenstoffe in der Kette oder dem Ring gebunden) oder können mono- oder polysubstituiert sein. Nied.-Alkyl-Komponenten enthalten von 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Aralkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe, -alkyl-aryl, worin Alkyl für nied.-Alkyl und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Aryl wie vorher definiert ist.
  • Heteroalkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe, Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl für nied.-Alkyl steht und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Heteroaryl wie vorher definiert ist.
  • Halogen steht für Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Geeignete Substituenten von Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, -OR8, -[[O(CH2)p]q]-OCH3, CN, -COR8, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -CONR8R9, -S(O)nR8, -S(O)nR18C(O)OR8, -S(O)nR18OR9, -S(O)nR18NR8R9, -S(O)nR18NR8R9COOR8, -S(O)nR18NR8COR9, -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)NR8OR9, -C(O)R18NR8R9, -COOR8, -SO3H, -NR8R9, -N[(CH2)2]2NR8, -NR8COR9, -NR8C(O)CH=CHaryl, -NR8C(O)(CH2)nNR8R9, -NR8C(O)CH2NHCH2aryl, NR8C(O)R18, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2, -N(R8)SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8C(=NR9)NR8R9, -NR8C(=NR9)N(SO2R8)R9, NR8CS(=NR9)N(C=OR8)R9-tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR8R9, -(OR18)NR8S(O)R9, -(OR18)NR8C(O)R9, -(OR18)NR8C(O)NR8R9, -(OR18)NR8COOR9, -(OR18)NR8R9, Phenyl, Heteroaryl oder -C4-C8-Cycloheteroalkyl;
    worin -NR8R9 eine heterocyclische Gruppe bilden kann, wie vorher definiert, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomor pholin, Oxazolidin, Thiazolidin, Pyrazolidin, Piperazin und Azetidinring; p 1 oder 2 ist, q 1 bis 3 ist und
    R18 für Alkyl mit 1–20 Kohlenstoffatomen steht.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können R8 und R18 mit Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und OH und NO2 weiter substituiert sein.
  • Wenn eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung enthält (also Phenyl, trisubstituiert mit R1), kann jede jener Substituenten (in diesem Fall R1) gleich oder unterschiedlich sein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kampfersulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze können ebenfalls aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine saure Komponente enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit optische Isomere und Diastereomere hervorrufen. Während sie ohne Bezug zur Stereochemie gezeigt wird, schließt die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein, als auch die racemischen und getrennten, enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere, als auch die Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es wird erkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer oder Stereoisomer vorteilhafte Eigenschaften gegenüber den anderen haben kann. Somit wird es beim Offenbaren und Beanspruchen der Erfindung, wenn ein racemisches Gemisch offenbart wird, deutlich erwogen, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere im Wesentlichen frei vom anderen, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) hemmen und daher bei der Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind. Insbesondere sehen die Verbindungen der Erfindung verstärkte Grade der Hemmung der Wirksamkeit von TACE in vitro und in zellulären Tests und/oder verstärkte Selektivität gegenüber MMP-1 vor und sind daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte Krankheiten besonders brauchbar.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel B vor, wie oben definiert, welches eines der Folgenden umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00280001
      worin R1, R2, R3, R4, R6, X, Y und Z wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
    • b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
      Figure 00280002
      worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z wie oben definiert sind und R30 eine geeignete Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl und Trialkylsilyl darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
    • c) Spalten eines Harz-getragenen Hydroxamat-Derivats, welches die Gruppe:
      Figure 00280003
      enthält, um eine Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
    • d) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder
    • e) Säuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder
    • f) Umwandeln einer Verbindung der Formel B mit einer reaktiven Substituentengruppe oder Stelle, um eine Verbindung der Formel B mit einer anderen Substituentengruppe oder Stelle zu ergeben.
  • Bezüglich Verfahren a) kann die Umsetzung durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines Säurechlorid-reaktiven Derivats mit dem Hydroxylamin.
  • Entfernung von Schutzgruppen, wie durch Verfahren b) veranschaulicht, kann durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, um die Hydroxamsäure vorzusehen.
  • Verfahren c) kann wie hierin beschrieben mit Verweis auf Schema 10 durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer starken Säure wie TFA, um das Hydroxamat von dem Harz abzuspalten.
  • Bezüglich Verfahren d) können Standardtrenntechniken verwendet werden, um bestimmte enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Trennmittels" (zum Beispiel durch diastereoisomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung) in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren umgewandelt werden. Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren kann durch Standardtechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereoisomere dann behandelt werden, um das „Trennmittel" zu entfernen und dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freizusetzen. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluenten oder Ionen-Paarbildners) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel B können in der Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Bezüglich Verfahren e) können Verbindungen der Formel B mit einer reaktiven Substituentengruppe oder Stelle wie Hydroxy oder Amino auf bekannte Weise in andere Verbindungen der Formel B umgewandelt werden, z.B. Alkohol in Ester oder Ether. Reaktive Stellen wie ein Schwefelatom (wie in Schema 21 gezeigt) können zu SO oder SO2 oxidiert werden. Falls notwendig, können reagierende Substituentengruppen während der Synthese von Verbindungen der Formel B geschützt und als letzter Schritt entfernt werden – siehe Schemata 26 und 27.
  • Die Erfindung richtet sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B unter Einbeziehung von einer oder mehreren Umsetzungen wie folgt:
    • 1) Alkylieren einer Verbindung der Formel 2, oder ein Salz oder Solvat davon,
      Figure 00300001
      in eine Verbindung der Formel II
      Figure 00300002
    • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel II oben, oder ein Salz oder Solvat davon, mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder anderen Halogenierungsmitteln wie Fluorsulfonsäure oder Thionylbromid zu einer Verbindung der Formel III:
      Figure 00300003
      worin J für Fluor, Brom, Chlor steht.
  • Das sich ergebende Sulfonylchlorid, Fluorid oder Bromid kann weiter in Triazolid, Imidazolid oder Benzothiazolid-Derivate umgewandelt werden, wo J für 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazol-yl steht, durch Umsetzen der Verbindung mit 1,2,4-Triazol, Imidazol bzw. Benzotriazol. R4, R5 und R6 sind wie oben de finiert.
  • Die Erfindung ist noch weiter auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B gerichtet, welche eine oder mehrere Umsetzungen wie folgt einbeziehen:
    • 1) Alkylieren von Phenol oder ein Salz oder Solvat davon in eine Verbindung der Formel IV:
      Figure 00310001
    • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV oben oder ein Salz oder Solvat davon mit Chlorsulfonsäure, um eine Verbindung der Formel II oben herzustellen.
  • Besonders bevorzugte Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formeln II und III, mit der Maßgabe, dass R6 nicht für Wasserstoff steht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt, welche den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind. Die beim Herstellen der Verbindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder sind im Handel erhältlich.
  • Verbindungen der folgenden allgemeinen Strukturen (Fig 1; V–XX) und die Verfahren, welche verwendet werden, um sie herzustellen, sind bekannt und Verweise werden hierin unten angeführt.
  • Fig 1:
    Figure 00320001
    • Verbindungen V–XII:
    • a) US-Patent 5753653
    • b) Kogami, Yuji; Okawa, Kenji. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60(8), 2963.
    • Verbindung XII:
    • Auvin, S.; Cochet, O.; Kucharczyk, N.; Le Goffic, F.; Badet, B. Bioorganic Chemistry, 1991, 19, 143.
    • Verbindungen XIII–XIV:
    • a) Angle, S.R.; Breitenbucher, J.G.; Arnaiz, D.O. J. Org. Chem. 1992, 57, 5947.
    • b) Asher, Vikram; Becu, Christian; Anteunis, Marc J.O.; Callens, Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22(2), 141.
    • Verbindung XV:
    • Levin, J.I.; DiJoseph, J.F.; Killar, L.M.; Sung, A.; Walter, T.; Sharr, M.A.; Roth, C.E.; Skotnicki, J.S.; Albright, J.D. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657.
    • Verbindungen XVI:
    • US-Patent 5770624
    • Verbindungen XVII:
    • Pikul, S.; McDow Dunham, K.L.; Almstead, N.G.; De, B.; Natchus, M.G.; Anastasio, M.V.; McPhail, S.J.; Snider, C.E.; Taiwo, Y.O.; Rydel, T.; Dunaway, C.M.; Gu, F.; Mieling, G.E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.
    • Verbindungen XVIII:
    • US-Patente 5455258, 5506242, 5552419 und 5770624
    • MacPherson et al., in J. Med. Chem. 1997, 40, 2525.
    • Verbindungen XIX:
    • US-Patente 5455258 und 5552419
    • Verbindungen XX:
    • US-Patent 5804593
    • Tamura et al., in J. Med. Chem. 1998, 41, 640.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass bestimmte Umsetzungen am besten durchgeführt werden, wenn andere potentiell reaktive Funktionalität an dem Molekül maskiert oder geschützt wird, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden und/oder die Ausbeute der Umsetzung zu erhöhen. Diesbezüglich können die Fachleute Schutzgruppen verwenden. Beispiele für diese Schutzgruppen-Komponenten können in T.W. Greene, P.G.M Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, 1991, Wiley & Sons, New York gefunden werden. Reaktive Seitenketten-Funktionalitäten an Aminosäure-Ausgangsmaterialien werden bevorzugterweise geschützt. Die Notwendigkeit und Wahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Umsetzung sind den Fachleuten bekannt und hängen von der Art der zu schützenden funktionalen Gruppe (Hydroxy, Amino, Carboxy usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von welchem der Substituent Teil ist, und den Umsetzungsbedingungen ab.
  • Beim Herstellen oder Aufarbeiten von Verbindungen der Erfindung, welche heterocyclische Ringe enthalten, werden die Fachleute erkennen, dass Substituenten an dem Ring vor, nach oder gleichzeitig mit Konstruktion des Rings hergestellt werden können. Zum Zweck der Klarheit sind Substituenten an solchen Ringen aus den Schemata hierin unten weggelassen worden.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass die Art und Reihenfolge der gezeigten synthetischen Schritte zum Zwecke der Optimierung der Bildung der Verbindungen der Erfindung variiert werden können.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Erfindung 1 werden gemäß Schema 1 durch Umwandeln einer Carbonsäure 2 in das entsprechende Säurechlorid oder Anhydrid oder durch Umsetzen mit einem geeigneten Peptid-Kopplungsmittel, gefolgt von Umsetzung mit Hydroxylamin, um 1 zu ergeben, oder mit einem geschützten Hydroxylamin-Derivat, um 3 zu ergeben, hergestellt. Verbindungen 3, bei welchen R30 eine t-Butyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder andere geeignete Maskierungsgruppe darstellt, kann dann durch bekannte Verfahren entschützt werden, um die Hydroxamsäure 1 vorzusehen.
  • Schema 1:
    Figure 00340001
  • Carbonsäuren 2 können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Aminosäurederivat 4, worin R40 für Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe steht, kann durch Umsetzen mit Verbindung 6, worin J für eine geeignete Abgangsgruppe steht, einschließlich aber nicht begrenzt auf Chlor, sulfonyliert oder phosphoryliert werden. Die N-H-Verbindung 7 kann dann mit R3J und einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) alkyliert werden, um Sulfonamid 8 vorzusehen. Verbindung 8 ist auch durch direkte Umsetzung von 6 mit einem N-substituierten Aminosäurederivat 5 erhältlich. Umwandlung von 8 in die Carbonsäure wird durch Säu re, Base-Hydrolyse oder ein anderes Verfahren durchgeführt, welches mit der Wahl der Schutzgruppe R40 und der Gegenwart einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung vereinbar ist.
  • Schema 2:
    Figure 00350001
  • Verbindungen der Formel 2 sind auch ohne Ausgehen von einem Aminosäurederivat 4 erhältlich. Wie in Schema 2A gezeigt, wird eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II (J steht für Brom oder Chlor, n ist gleich 0 bis 3 und R'' steht für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Arylthio) in Gegenwart eines Säure-Radikalfängers wie Ethyldiisopropylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumdiisopropylamid in einem Lösungsmittel wie Isopropylalkohol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid im Temperaturbereich 0° bis 100°C umgesetzt, um eine Verbindung der Formel III, äquivalent zu Verbindung 8 zu ergeben.
  • Schema 2A:
    Figure 00360001
  • Verbindungen 1 der Erfindung, welche ein Heteroarylsulfonamid enthalten, können wie in Schema 2B gezeigt hergestellt werden. Das 6-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid ist aus dem entsprechenden Aminopyridin erhältlich. Sulfonylierung der passenden Aminosäure mit diesem Pyridylsulfonylchlorid sieht dann das 6-Chlorpyridinsulfonamid vor. Base-vermittelte Ersetzung des Chlor-Substituenten des 6-Chlorpyridin-sulfonamids mit dem gewünschten Propargylalkohol, Amin oder Thiol mit gleichzeitiger Ester-Hydrolyse ergibt Carbonsäure 2. Umwandlung der Säure in die entsprechende Hydroxamsäure, wie in Schema 1 beschrieben, ergibt dann das Pyridylsulfonamid 1.
  • Schema 2B.
    Figure 00360002
  • Verfahren zur Herstellung von Sulfonylierungsmitteln 6 werden in Schema 3 gezeigt. So können Sulfonsäuresalze 9, wo ZR50 eine Hydroxy, Thiol oder substituierte Amino-Komponente darstellt, mit Acetylenen 10 alkyliert werden, wo J für eine Abgangsgruppe wie Halogenmesylat, Tosylat oder Triflat steht, um 11 zu ergeben. Acetylene 10 sind im Handel erhältliche oder bekannte Verbindungen oder sie können durch bekannte Verfahren durch die Fachleute synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze 11 können in das entsprechende Sulfonylchlorid oder anderes Sul fonylierungsmittel 6 durch bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie Umsetzung mit Oxalylchlorid oder anderem Reagenz, welches mit Substituenten R4, R5 und R6 und dem Acetylen kompatibel ist. Alternativ kann das Disulfid 12 durch Umsetzung mit Verbindungen 10 in Diacetylen 13 umgewandelt werden, gefolgt von Reduktion der Disulfid-Bindung, um die analogen Thiole vorzusehen, welche durch bekannte Verfahren in 6 umgewandelt werden können. Alkylierung des Phenols, Thiophenols, Anilins oder geschützten Anilins 14 mit 10 ergibt 15, gefolgt von Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, um Sulfonsäuren 16 vorzusehen, welche mit Oxalylchlorid oder ähnlichen Reagenzien leicht in 6 umgewandelt werden. Thiophenole 17 sind ebenfalls Vorläufer von 6 durch Schutz des Thiols, Alkylierung von ZH, wobei Z für O, N oder S steht, und Entschützung des Schwefels, gefolgt von Oxidation der Sulfonsäure 16.
  • Schema 3:
    Figure 00380001
  • Die Phosphor-enthaltenden Analoga von 8 können unter Verwendung ähnlicher Methodik, wie in Schema 4 gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema 4:
    Figure 00390001
  • Die acetylenische Seitenkette kann auch nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des Aminosäurederivats angehängt werden, wie in Schema 5 gezeigt. So können die Aminosäurederivate 4 und 5 mit Verbindungen 20, wo ZR50 für Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin steht, sulfonyliert und, falls notwendig, wie in Schema 2 alkyliert werden, um 21 zu ergeben. Entfernung der R50-Maskierungsgruppe, um 22 zu ergeben, und nachfolgende Alkylierung des sich ergebenden Phenols, Thiols oder Amins mit 10, sieht 8A (8 worin X = POR10) vor. In dem Fall, wo ZR50 gleich OH, ist kein Entschützungsschritt erforderlich, um 22 zu ergeben.
  • Schema 5:
    Figure 00400001
  • Die propargylischen Amin-Analoga von 8 können wie in Schema 6 gezeigt synthetisiert werden, ausgehend von den Aminosäurederivaten 4 und/oder 5. Sulfonylierung oder Phosphorylierung mit para-Nitroarylverbindung 23, zum Beispiel 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, gefolgt von Alkylierung mit R3J (für 5) unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in DMF sieht 24 vor. Reduktion der Nitro-Komponente mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff, Zinnchlorid oder anderen bekannten Verfahren ergibt Anilin 25 und nachfolgende Alkylierung mit 10 sieht dann 8 vor. Anilin 25 kann vor Alkylierung mit 10 derivatisiert (26) und nach dem Alkylierungsschritt dann entschützt werden.
  • Schema 6:
    Figure 00410001
  • Acetylenische Derivate 8 sind auch durch die Fluorverbindungen 28 zugänglich, leicht hergestellt aus den Aminosäurederivaten 4 und/oder 5 durch Umsetzung mit Fluoraryl 27, wie in Schema 7 gezeigt. Ersatz des Fluors von 28 in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid mit einer maskierten Hydroxy, Thiol oder Aminogruppe (HZR70, wo R70 für eine geeignete Schutzgruppe steht) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF, gefolgt von Entschützung, ergibt 29, welches dann mit 10 alkyliert werden kann, um 8 vorzusehen. Umwandlung von 28 in 29, wo Z für Schwefel steht, kann auch mit Na2S, K2S, NaSH oder KS(C=S)OEt erreicht werden. Disulfid, welches als Folge dieser Ersetzung, gefolgt von Oxidation erhalten wird, kann unter Verwendung von Triphenylphosphin oder einem ähnlichen Reduktionsmittel zum gewünschten Thiol reduziert werden. Das Fluor von 28 kann auch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit dem propargylischen Derivat 30, wo Z für O, S oder NZ steht, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid ersetzt werden, um 8 direkt zu ergeben.
  • Schema 7
    Figure 00420001
  • Verbindung 8, worin Z eine Methylengruppe darstellt, ist durch 31 verfügbar, wie in Schema 8 gezeigt. Benzylische Brominierung von 31 mit N-Bromsuccinimid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sieht Bromid 32 vor. Diesem folgt Ersetzung des Bromids mit dem passenden Propinylcuprat, um Sulfonamid 8 vorzusehen.
  • Schema 8:
    Figure 00420002
  • Verfahren für die Festphasensynthese der Verbindungen der Erfindung werden in Schema 9 und Schema 10 gezeigt. In Schema 9 wird eine Fmoc-geschützte Aminosäure oder jede geeignete N-geschützte Aminosäure unter Verwendung von Peptid-Kopplungsreagenz wie 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur an ein Harz gebunden. Ein Amin wie Piperidin in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur entfernt dann die Fmoc-Maskierungskomponente und das sich ergebende freie Amin 33 kann mit Verbindung 6 in Gegenwart einer tertiären Aminbase oder Pyridin sulfonyliert werden. Die Carbonsäure 2 (R3 = H) wird dann mit TFA oder anderer starker Säure von dem Harz befreit. Die sich ergebenden Carbonsäuren können wie in Schema 1 in die entsprechenden Hydroxamsäuren 1 (R3 = H) umgewandelt werden.
  • Schema 9:
    Figure 00430001
  • In Schema 10 wird ein Hydroxylamin-verbundenes Harz durch Folgen bekannter Verfahren (Rickter, L.S.; Desai, M.C. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 321) konstruiert und eine geeignet geschützte Aminosäure wird an das Harz gebunden und wie in Schema 9 entschützt, um 34 zu ergeben. Sulfonylierung des freien Amins kann Alkylierung des NH-Sulfonamids mit R3J und einer Base folgen, wobei J eine Abgangsgruppe wie Halogenidsulfonat oder Triflat darstellt, oder durch ein Mitsonobu-Protokoll. Spaltung des Hydroxamats von dem Harz wird dann unter Verwendung einer starken Säure wie Trifluoressigsäure erreicht, um 1 vorzusehen. Alternativ wird das NH-Sulfonamid ohne Alkylierung von dem Harz gespalten, um die NH-Sulfonamid-hydroxamsäuren (1, R3 = H) zu ergeben.
  • Schema 10:
    Figure 00440001
  • In Schema 11 kann im Handel erhältliche Piperazin-2-carbonsäure (35) oder ihr Ester (Demaine, D.A.; Smith, S.; Barraclough, P. Synthesis 1992, 1065; Rissi, E.; Jucker, E. Helv. Chim. Acta 1962 45, 2383) hauptsächlich an der N-4-Position funktionalisiert werden, wie in US-Patent 5753653 und in Synthesis 1992, 1065 und darin genannten Verweisen beschrieben, um 36 oder 37 zu ergeben. Sulfonylierung oder Phosphorylierung an N-1, gefolgt von den erforderlichen Manipulationen der funktionalen Gruppe, wie in Schemata 2–8 beschrieben, sieht Verbindungen der Struktur 2 vor, worin R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazinring bilden. Das t-Butylcarbamat von Verbindung 36 kann nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung von N-1 entfernt werden, gefolgt von Derivatisierung von N-4 mit einer Vielzahl an funktionalen Gruppen. Umwandlung der Hydroxamsäuren ist wie in Schema 1 gezeigt.
  • Schema 11:
    Figure 00440002
  • Die Herstellung von Zwischenverbindungen für die Synthese des Diazepin oder Diazocin-Analogs von 1 wird in Schema 12 be schrieben. Ein Esterderivat 38 wie Ethyl-1,4-dibrombutyrat, welches zwei Abgangsgruppen, J, trägt, kann sich mit einem geschützten Diamin 39 wie N,N'-Dibenzylethylendiamin in Gegenwart einer tertiären Aminbase in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Benzol umsetzen, um den 7- oder 8-gliedrigen Ring 40 zu ergeben. Entschützen von 40 unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator ergibt das cyclische Diamin 41. Funktionalisation von 41 hauptsächlich an N-5 sieht 42 vor. Verbindung 42 kann dann sulfonyliert werden, gefolgt von Entfernung von R17, falls gewünscht, und nachfolgender Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung von N-5. Umwandlung in Verbindung 1 wird dann gemäß Schemata 1–8 erreicht. Alternativ können N-5 Alkylverbindungen durch Tragen durch das N-5 t-Butylcarbamat durch das Hydroxamsäure-Stadium, gefolgt von Entfernung des Carbamats und N-5 Alkylierung mit einem Alkylhalogenid und tertiärer Aminbase in Gegenwart der Hydroxamsäure hergestellt werden.
  • Schema 12:
    Figure 00450001
  • Piperidin, Morpholin und Piperazinderivate von Verbindung 1 sind gemäß Schema 13 erhältlich. Amino-keton 43, worin Q für O, S oder NR17, steht, wird Entfernung von Schutzgruppe R10 unterzogen, wobei R10 eine Benzyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder andere geeignete maskierende Gruppe darstellt, gefolgt von intramolekularer reduktiver Aminierung, um das cyclische Imin 44 zu ergeben. Imin 44 setzt sich in etherischen Lösungsmitteln mit einem nucleophilen R15M um, worin M für Lithium, Magnesiumhalogenid oder Cerhalogenid steht, um den gesättigten 6-gliedrigen Ring 45 zu ergeben. Eine Vielzahl an Schutzgruppen kann für Funktionalität in R15 vor Metallisation erforderlich sein. Verbindungen 45 kann dann gemäß Schemata 1–8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden.
  • Schema 13:
    Figure 00460001
  • Thiomorpholine, Thiazepine und Thiazocine der Erfindung können gemäß Schema 14 konstruiert werden. Ein Ester 46 wie 1,3-Dibrompropionat, welcher zwei Abgangsgruppen J enthält, kann sich mit einem Amino-thiol umsetzen, um Thiazepin 47 vorzusehen, welches dann gemäß Schemata 1–8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden kann. Alternativ kann Cystein oder Homocysteinderivat 48 in der Aminosäure oder Amino-ester-Form mit Alkylhalogeniden wie 2-Bromethanol oder 3-Brom-1-propanol alkyliert werden, um Alkohol 49 (R=OH) nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung der freien Aminogruppe zu ergeben. Die Komponente R90 von Verbindung 49 ist mit den in Schemata 2–8 offenbarten Verfahren für nachfolgende Umwandlung in Verbindungen 1 der Erfindung vereinbar und schließt Nitro, Fluor, Methoxy, Hydroxy und -ZCR4R5CCR6 ein, worin Z für O, NR17 oder S steht. Alkohol-sulfonamid 49 kann unter Verwendung von Mitsonobu Standardbedingungen ringgeschlossen werden, um Thiomorpholin oder Thiazepin 50 zu ergeben, welches gemäß Schemata 1–8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden kann. Die acylische Zwischenverbindung 49 kann auch durch Esterhydrolyse und Hydroxamat-Bildung mit oder ohne vorherige Alkylierung des Sulfonamid-Stickstoffs zu den gewünschten Hydroxamsäuren 49A und 49B vorwärts getragen werden. Die R-Komponente von Verbindung 49 kann vor Umwandlung in 49B manipuliert werden. Zum Beispiel wenn R für eine Hydroxylgruppe steht, ergibt Umwandlung der -OH Gruppe in eine Abgangsgruppe, gefolgt von Ersatz mit Aminen und nachfolgender Esterhydrolyse und Hydroxamat-Bildung Verbindungen 49B, wo R für ein sekundäres Amin steht.
  • Schema 14:
    Figure 00470001
  • Diazepine oder Diazocine können gemäß Schema 15 wie in Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657 konstruiert und gemäß Schemata 1–8 modifiziert werden, um Diazepine der Struktur 1 vorzusehen.
  • Schema 15:
    Figure 00480001
  • Morpholine, Oxazepine und Oxazocine der Erfindung werden wie in Schema 16 gezeigt hergestellt. Ein Serinderivat 51a (x = 1) wird sulfonyliert oder phosphoryliert, um 51b zu ergeben, und dann in das Aziridin 51c umgewandelt. Nucleophile Ringöffnung des Aziridins mit einer bifunktionalen Alkoholart wie 2-Bromethanol, 1,3-Propandiol oder 3-Chlor-1-propanol sieht dann 52 (n = 0,1) vor, welches durch intramolekulare Alkylierung oder Mitsonobu-Umsetzung ringgeschlossen wird, um 53 zu bilden. Verbindung 53 kann gemäß Schemata 1–8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden. Das Homoserinderivat 51a (x = 2) kann ebenfalls sulfonyliert werden, um 51b zu ergeben, gefolgt von O-Alkylierung, um 52 zu ergeben, mit Schutz des Sulfonamid-NH, wie erforderlich, und nachfolgendem Ringschluss wie vorher, um 53 zu ergeben. Alternativ kann das Homoserinderivat 51b N-alkyliert werden, um 51d vorzusehen, gefolgt von intramolekularer Veretherung, um 53 zu ergeben.
  • Schema 16:
    Figure 00490001
  • Die Methodik zum Herstellen zusätzlicher heterocyclischer Verbindungen der Erfindung wird in Schemata 17 und 18 gezeigt. Asparaginsäurederivate können durch direkte Sulfonylierung oder Phosphorylierung von Asparaginsäure zugänglich gemacht werden, um 54 zu ergeben, gefolgt von Manipulation funktionaler Gruppen, wie in Schema 17 gezeigt. Alternativ sieht Kondensation von Isonitril 55 mit alpha-Halogenester 56 den Diester vor, welcher mit gleichzeitiger Umwandlung des Isonitrils in das Amin 58 selektiv entschützt wird. Sulfonylierung oder Phosphorylierung von 58 sieht dann 54 vor. Peptid-Kopplung eines primären Amins und Verbindung 54 ergibt Carboxamid 59, welches unter Verwendung von 1,3,5-Trioxan cyclisiert werden kann, um Heterocyclus 60 zu ergeben. Sieben und acht-gliedrige Ring-Analoga von 60 können durch Koppeln des passenden sekundären Amins, wobei einer der Amin-Substituenten einen Alkohol oder Abgangsgruppe trägt, an Carbonsäure 54 hergestellt werden. Intramolekulare Alkylierung oder Mitsonobu-Umsetzung sieht dann die cyclische Struktur vor. Verbindung 60 kann gemäß Schemata 1–8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden.
  • Schema 17:
    Figure 00500001
  • In Schema 18 wird die Konstruktion von Verbindungen der Erfindung beschrieben, welche heterocyclische Ringe mit einer 1,3-Orientierung des Sulfonamid oder Phosphinsäureamid-Stickstoffs und ein Heteroatom enthalten. Verbindung 61, wie ein Diamin, ein Aminoalkohol oder ein Amino-thiol wird sulfonyliert oder phosphoryliert, um 62 zu ergeben. Zugabe einer Pyruvat oder Glyoxylatgruppe unter Standardbedingungen bildet dann den Heterocyclus 63. Verbindung 63 kann in Verbindungen der Struktur 1 gemäß Schemata 1–8 umgewandelt werden.
  • Schema 18:
    Figure 00510001
  • Verbindung 1 der Erfindung, abgeleitet von der Aminosäure D-4-Hydroxyphenylglycin, kann wie in Schema 19 gezeigt hergestellt werden. Veresterung der Aminosäure, gefolgt von Schutz des Amins als t-Butyl oder Fluorenylmethylcarbamat, ergibt Verbindung 64. Alkylierung des Phenols durch Mitsunobu-Umsetzung mit dem gewünschten Alkohol ergibt 65. Abspaltung des t-Butyl oder Fluorenylcarbamats unter Verwendung von HCl oder einem sekundären Amin sieht dann Amino-ester 66 vor. Verbindung 66 kann dann sulfonyliert werden, um NH-Sulfonamid 67 zu ergeben. An diesem Punkt kann das NH-Sulfonamid alkyliert werden oder die Aminosäure-Seitenkette kann manipuliert werden. Hydrolyse des Esters und nachfolgende Umwandlung in die Hydroxamsäure sieht dann Verbindung 1 vor.
  • Schema 19
    Figure 00510002
  • Die N-Alkylsulfonamide, abgeleitet von der Aminosäure D-4-Hydroxyphenylglycin, können wie in Schema 20 gezeigt durch Sulfonylierung des Esters von D-4-Hydroxyphenylglycin hergestellt werden, um 68 zu ergeben. R8 ist wie vorher definiert oder ist eine den Fachleuten bekannte Schutzgruppe. Schutz des Phenols mit einem Trialkylsilyl oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe, gefolgt von N-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat sieht 69 vor. Entfernung der Silyl-Schutzgruppe und Funktionalisierung des un maskierten Phenols durch Mitsunobu oder Base-katalysierte Alkylierung sieht dann 70 vor. Umwandlung des Esters in die gewünschte Hydroxamsäure ergibt dann Verbindungen 1 der Erfindung.
  • Schema 20:
    Figure 00520001
  • Verbindungen der Erfindung, worin R1 und R3 zusammen einen Thiomorpholinring bilden, können gemäß Schema 2 hergestellt werden, wobei der Thiomorpholinring vor Sulfonylierung des Amins konstruiert wird, oder gemäß Schema 14. Der Thiomorpholinring kann nach Sulfonylierung manipuliert werden, wie in Schema 21 gezeigt (gezeigt für das von D-Penicillamin abgeleitete Thiomorpholin). So ergibt Sulfonylierung des Thiomorpholin 71 72. Oxidation des Thioethers mit m-Chlorbenzoesäure oder anderem geeigneten Oxidationsmittel ergibt ein Gemisch aus diastereomeren Sulfoxiden 73. Pummerer-Umlagerung der Sulfoxide in Essigsäureanhydrid mit nachfolgender Eliminierung des sich ergebenden Acetats ergibt 74. Esterhydrolyse von 74, gefolgt von Hydroxamatbildung, ergibt dann 75. Alternativ kann 72 in die entsprechende Hydroxamsäure 76 umgewandelt werden, welche mit m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden kann.
  • Schema 21:
    Figure 00530001
  • Spiro-kondensierte Thiomorpholine sind wie in Schema 22 gezeigt erhältlich. Umsetzung eines cyclischen Ketons 78 (X = S, SO, SO2, NR) mit Isocyanat 55 (Schema 17) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid ergibt Formamid 79 nach Säure-Aufbereitung. Verwendung eines acyclischen Ketons in dieser Umsetzung sieht einen Weg zu anderen geminal disubstituierten 2-substituierten Thiomorpholinen vor. Michael-Addition von 2-Mercaptoethanol zu 79 sieht Alkohol 80 vor. Hydrolyse des Formamids ergibt dann Aminoester 81. Sulfonylierung von 81 ergibt Hydroxysulfonamid 82, welches unter Mitsunobu-Bedingungen zum Thiomorpholin cyclisiert werden kann, um 83 vorzusehen. Esterhydrolyse und Hydroxamatbildung ergibt dann 84.
  • Schema 22:
    Figure 00540001
  • Die Herstellung von 6-substituierten Thiomorpholinen der Erfindung wird ausgehend von D-Penicillaminderivaten in Schemata 23–26 gezeigt. So wird in Schema 23 D-Penicillamindisulfid oder anderes S-geschütztes Penicillamin verestert und sulfonyliert, um 85 zu ergeben. Alkylierung des Sulfonamids mit einem allylischen Bromid ergibt 86. Entschützung des Thiols unter Verwendung von Tributylphosphin im Fall von Disulfid ergibt das Thiol-olefin 87, welches in Gegenwart von Benzoylperoxid oder anderem Radikal-Initiator cyclisiert werden kann, um ein Gemisch aus 6-Methyl-thiomorpholinen 88 zu ergeben. Basehydrolyse, gefolgt von Hydroxamatbildung, ergibt das cis-6-Alkyl-thiomorpholin 89.
  • Schema 23:
    Figure 00550001
  • Im Fall wenn R von Verbindung 86 einen t-Butylester darstellt, findet Ester-Entschützung des Thiols mit gleichzeitiger Cyclisierung durch eine intramolekulare Michael-Addition statt, um 88 als Hauptdiastereomer (~10:1) mit dem 6-Substituenten cis zum 3-Substituenten zu ergeben. Wie in Schema 24 gezeigt, sieht Lithium-Iodester-Abspaltung von 88 ein Gemisch aus Mono- und Disäuren 90 und 91 vor. Die Disäure 91 kann direkt in die Dihydroxamsäure 92 umgewandelt werden. Monosäure 90 kann in die O-Benzyl geschützte Hydroxamsäure 93 umgewandelt werden. Entschützen des t-Butylesters mit TFA oder HCl ergibt dann Säure 94. Derivatisierung der Säure mit Aminen unter Verwendung von Standard-Peptid-Kopplungs-Reagenzien (EDC, HOBT usw.), um Amide 95 zu bilden, gefolgt von Entschützung der Benzyl-Schutzgruppe mit Bortris(trifluoracetat) und TFA sieht Verbindungen 96 vor. Alternativ kann der t-Butylester von Verbindung 88 selektiv mit TFA oder HCl abgespalten werden, um eine Monosäure zu ergeben. Diese Säure kann in eine Vielfalt von Amiden umgewandelt werden, gefolgt von Abspaltung des C-3 Esters und seiner Umwandlung in die entsprechende Hydroxamsäure, Verbindung 96.
  • Schema 24:
    Figure 00560001
  • In Schema 25 wird Verbindung 87 (R = H) in Gegenwart von Brom cyclisiert, um 97 als ein Gemisch aus Diastereomeren zu ergeben. Das Brom von 97 kann mit einer Vielfalt an Nucleophilen ersetzt werden, um 98 zu ergeben, gefolgt von Esterhydrolyse und Hydroxamatbildung, um Derivate der Struktur 99 zu ergeben. Für das spezielle Beispiel, wo 97 mit Natriumazid in DMF umgesetzt wird, um ein Gemisch aus Aziden 98 (X = N3) zu ergeben, können die Azide reduziert und carbamoyliert werden, um ein trennbares Gemisch aus t-Butyl-carbamaten 100a und 100b zu ergeben. Ester-Abspaltung mit Lithiumiodid in Ethylacetat, gefolgt von Hydroxamatbildung, ergibt entweder Diastereomer 101a oder 101b (R = BOC). Entfernung der BOC-Schutzgruppe im Hydroxamat-Stadium sieht entweder Amin 101a oder 101b (R = H) vor. Alternativ kann die BOC-Schutzgruppe von 100 entfernt werden und das sich ergebende Amin vor Hydroxamat-Bildung acyliert, alkyliert oder sulfonyliert werden. Auf diese Weise können Verbindungen 101, welche eine Vielfalt an funktionalen Gruppen an R tragen, erhalten werden.
  • Schema 25:
    Figure 00570001
  • In Schema 26 wird eine alternative Herstellung von BOC-Carbamat 100a gezeigt. So sieht selektive Abspaltung des t-Butylesters von Verbindung 88 mit TFA oder HCl die Säure 102 vor. Curtius-Umlagerung dieser Säure unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid-triethylamin und t-Butanol ergibt BOC-Carbamat 100a als einzelnes Diastereomer. Abspaltung des C-3-Esters von 100a mit Lithiumiodid (für R40 = Me), gefolgt von Umwandlung der sich ergebenden Säure in die O-Benzyl geschützte Hydroxamsäure unter Verwendung von O-Benzylhydroxylamin und BOP-Cl ergibt 103. Entschützen des t-Butylcarbamats von 103 sieht primäres Amin 104 vor, welches durch Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung derivatisiert werden kann, gefolgt von Entfernung der Hydroxamat-Schutzgruppe, um Analoga von Struktur 105 vorzusehen.
  • Schema 26:
    Figure 00580001
  • Verbindungen der Erfindung können auch durch Modifizieren von Substituenten an der acetylenischen Seitenkette bei jedem Stadium nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des ausgehenden Aminosäurederivats 4 oder 5 hergestellt werden. Funktionale Gruppen wie Halogen, Hydroxy, Amino, Aldehyd, Ester, Keton usw. können durch Standardverfahren manipuliert werden, um die durch R1, R2, R3 und R6 definierten Komponenten der Verbindungen 1 zu bilden. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass sie erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich sein.
  • Schema 27 beschreibt einige der Wege, die verwendet werden können, um Substituenten an die acetylenischen Seitenketten anzuhängen. So sind selektiv geschützte Propargylalkohole 108 aus den bekannten endständigen Alkynen 106 durch Reduktion mit Dihydropyran oder anderen geeigneten Alkohol-Schutzgruppen erhältlich, um 107 zu ergeben. Metallisation von 107 mit n-Butyllithium und nachfolgend Löschen des Anions mit Paraformaldehyd ergibt dann 108. Der phenolische Kopplungspartner für Alkohole 108 wird durch Silylieren von 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid in situ mit Bis(trimethylsilyl)acetamid und dann Zugeben des Thiomorpholins und einer tertiären Aminbase hergestellt. Das sich ergebende Sulfonamid wird in Methanol desilyliert, um 110 zu ergeben. Alkylierung von 110 mit 108 unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen sieht Propargylether 111 vor. Entfernung der THP-Schutzgruppe von 111 mit Pyridinium para-Toluolsulfonat in Methanol ergibt den entsprechenden Alkohol, der durch Sulfonylierung oder Umsetzung mit Kohlentetrabromid und Triphenylphosphin in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird. Ersetzen der Abgangsgruppe mit Natriumazid, gefolgt von Reduktion und Acylierung, Hydrolyse des C-3 Esters und Hydroxamat-Bildung ergibt 113. Alternativ kann 111 direkt in die Carbonsäure hydrolysiert und in Hydroxamsäure 114 umgewandelt werden. Entfernung der THP-Schutzgruppe in diesem Stadium ergibt dann Alkohol 115. Der Alkohol 115, wo n gleich 1 ist, kann durch Alkylieren von 110 direkt mit 2-Butin-1,4-diol unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen hergestellt werden, um 116 vorzusehen. Verbindung 116 kann dann auf gleiche Weise wie für Alkohol 112 in 113 umgewandelt werden, wo n gleich 1 ist. Verbindung 116 kann durch Acetylierung von 116 in Hydroxamsäure 115 umgewandelt werden, gefolgt von selektiver Hydrolyse des C-3 Esters, Hydroxamat-Bildung und Abspaltung des Acetats mit einer wässerigen Base wie Ammoniumhydroxid. Auf ähnliche Weise können Esterderivate von Alkoholen 115 und Amid, Sulfonamid und Harnstoffderivate von 113 hergestellt werden.
  • Schema 27:
    Figure 00590001
  • Zusätzliche Verfahren, welche für die Derivatisierung von Verbindungen der Struktur 116A (äquivalent zu Verbindung 8, worin R6 für Wasserstoff steht) verfügbar sind, werden in Schema 28 gezeigt. Metallisation des endständigen Acetylens 116A, gefolgt von Zugabe eines Aldehyds oder Alkylhalogenids, Sulfonats oder Triflats, sieht Derivate 117 und 118 vor. Umsetzung von 116A mit Formaldehyd und einem Amin sieht das Mannich-Additionsprodukt 119 vor. Cyanogenbromid-Zugabe zu 119 ergibt das Propargylbromid 120, welches mit einer Vielfalt an Nucleophilen ersetzt werden kann, um zum Beispiel Ether, Thioether und Amine 121 zu ergeben. Palladium-katalysierte Kopplungsumsetzungen von 116A sehen die Aryl oder Heteroaryl-acetylene 122 vor. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich sein. Die variablen werden vorhergehend beschrieben. R6, R7 und R8 sind wie vorher definiert und können auch geeignete, den Fachleuten bekannte Schutzgruppen einschließen.
  • Schema 28:
    Figure 00610001
  • Die folgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenverbindungen und Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder können leicht den Standardverfahren der Literatur folgend durch einen Fachmann der organischen Synthese hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonsäure-natriumsalz
  • Zu einer Lösung aus 52,35 g (0,225 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1 l Isopropanol und 225 ml einer 1,0N Lösung aus Natriumhydroxid wurden 59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2-butin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf 70° für 15 Std. erhitzt und dann wurde das Isopropanol durch Abdampfen in vacuo entfernt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 56,0 g (100%) des Butinylethers als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl-chlorid
  • Zu einer 0° Lösung aus 43,8 ml (0,087 mol) 2M Oxalylchlorid/Dichlorethanlösung in 29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF zugegeben, gefolgt von 7,24 g (0,029 mol) des Produkts von Beispiel 1. Das Umsetzungsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0° gerührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 2 Tage gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6,23 g (88%) des Sulfonylchlorids als gelben Feststoff vorzusehen; Fp. 63–65°C. EI Mass. Spek.: 243,9 (M+).
  • Beispiel 3
  • But-2-inyloxy-benzol
  • Zu einer Lösung aus 6,14 g (0,023 mol) Triphenylphosphin, gelöst in 100 ml Benzol und 40 ml THF, wurden 1,75 ml (0,023 mol) 2-Butyn-1-ol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 2,00 (0,023 mol) Phenol, gelöst in 10 ml THF zu der Umsetzung zugegeben, gefolgt von 3,69 ml (0,023 mol) Diethyl-azodicarboxylat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 2,18 g (70%) des Butinylethers als klare Flüssigkeit vorzusehen. EI Mass. Spek.: 146,0 MH+.
  • Beispiel 4
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl-chlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,146 g (1,0 mmol) des Produkts von Beispiel 3 in 0,3 ml Dichlormethan in einem Aceton/Eisbad unter N2 wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Zu der Umsetzung wurden dann tropfenweise 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 0,015 ml DMF. Die Umsetzung wurde für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann mit Hexan verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten Produkts als hellbraunen Feststoff vorzusehen.
  • Beispiel 5
  • 2-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (2,915 mmol) N-[(4-Methoxyphenyl)sulfonyl]-D-valin-tert-butylester (J. Med. Chem. 1997, 40, 2525) in 10 ml DMF wurden 0,128 g (3,207 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 0,45 ml (7,289 mmol) Iodmethan zugegeben und die Umsetzung wurde für 15 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,993 g (95%) des N-Methylsulfonamids als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 357,9 (M+H)+.
  • Beispiel 6
  • (2R)-2-[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,707 g (1,980 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 50 ml Dichlormethan wurden 9,4 ml (9,395 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 0° für 0,5 Std. gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und für zusätzliche 4 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,271 g (48%) der Phenol-carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 287,9 (M+H)+.
  • Beispiel 7
  • (2R)-2-[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,240 g (0,836 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 5,0 ml DMF wurden 0,211 g (2,509 mmol) Natriumbi carbonat zugegeben, gefolgt von 0,104 ml (1,672 mmol) Iodmethan. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,210 g (83%) des Methylesters als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 300,3 (M–H)–.
  • Beispiel 8
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 0,187 g (0,714 mmol) Triphenylphosphin in 3 ml Benzol wurden 0,053 ml (0,714 mmol) reines 2-Butin-1-ol zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 0,172 g (0,571 mmol) des Produkts von Beispiel 7, gelöst in 1,0 ml THF. Zu dem sich ergebenden Umsetzungsgemisch wurden 0,112 ml (0,714 mmol) Diethyl-azodicarboxylat zugegeben und die Umsetzung wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,159 g (79%) des Butinylether-methylesters vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,159 g (0,450 mmol) des Butinylethermethylesters, gelöst in 6,0 ml Methanol/THF (1:1), wurden 0,5 ml einer 5,0N Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit 10% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,138 g (90%) der Carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 338,0 (M–H)–.
  • Beispiel 9
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,48 ml (0,965 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 4,1 ml Dichlormethan, werden 0,075 ml (0,965 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus 0,109 g (0,322 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 8, gelöst in 1 ml DMF, wird zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 1,0 ml Wasser, 4 ml THF und 1,0 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,102 g (89%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 354,9 (M+H)+.
  • Beispiel 10
  • 2-[(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 6,00 g (0,051 mol) D,L-Valin in 380 ml THF/Wasser (1:1) wurden 10,9 ml (0,077 mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 9,94 g (0,051 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid, und das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde dann in vacuo entfernt und die sich ergebende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 10% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 4,8 g des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 4,8 g (0,017 mol) des Sulfonamids in 30 ml DMF wurden 14,5 g (0,105 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 4,35 ml (0,070 mol) Iodmethan. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 2,8 g (53%) des Methylesters als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 303,9 (M+H)+.
  • Beispiel 11
  • 2-[(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 2,7 g (8,910 mmol) des Produkts von Beispiel 10 in 90 ml THF/Methanol (1:1) wurden 45 ml einer 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 10% HCl-Lösung gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrock net, filtriert und in vacuo konzentriert, um 2,5 g (97%) der Carbonsäure als weißen wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 287,9 (M–H)–.
  • Beispiel 12
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 3,17 ml (0,042 mol) 2-Butin-1-ol in 60 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 1,70 g (0,040 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 0,5 Std. gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2,45 g (8,478 mmol) des Produkts von Beispiel 11, gelöst in 20 ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dann für 24 Std. auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 10% HCl-Lösung auf pH 2 gesäuert. Nach Rühren für 1 Std. wurde das sich ergebende Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:2), um 1,67 g (58%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als weißen Feststoff, identisch mit dem Produkt von Beispiel 8 vorzusehen.
  • Beispiel 13
  • (4-Fluor-benzolsulfonylamino)-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 4,00 g (0,029 mol) Glycin-ethylester-hydrochlorid in 40 ml Chloroform und 7,0 ml Pyridin wurden 5,58 g (0,029 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen und die organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen und in vacuo getrocknet, um 4,72 g (63%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 261,8 (M+H)+.
  • Beispiel 14
  • [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 3,00 g (0,011 mol) des Produkts von Beispiel 13 in 30 ml DMF wurden 4,76 g (0,034 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 1,43 ml (0,023 mol) Iodmethan. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten orga nischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 3,0 g (95%) des N-Methyl-sulfonamids als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 275,9 (M+H)+.
  • Beispiel 15
  • [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 3,0 g (0,011 mol) des Produkts von Beispiel 14 2,32 g (86%) der Carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 245,9 (M–H)–.
  • Beispiel 16
  • [(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 12 sahen 0,350 g (1,417 mmol) des Produkts von Beispiel 15 0,164 g (39%) der Butinyl-ether-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 297,9 (M+H)+.
  • Beispiel 17
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,139 g (0,468 mmol) des Produkts von Beispiel 16 0,118 g (81%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,9 (M+H)+.
  • Beispiel 18
  • 2-[(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 0,250 g (0,700 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 1,0 ml Dichlormethan wurden 0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Ethylacetat/Hexanen (1:3) bis (1:1), um 0,211 g (100) der Carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 300,0 (M–H)–.
  • Beispiel 19
  • N-Hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,179 g (0,595 mmol) des Produkts von Beispiel 18 0,156 g (83%) der Hydroxamsäure als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 316,9 (M+H)+.
  • Beispiel 20
  • (4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (7,163 mmol) Glycin-ethylester in 10 ml Chloroform und 2,0 ml Pyridin wurden 1,75 g (7,163 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende braune Feststoff wurde mit Ether gewaschen, um 0,96 g (43%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 311,8 (M+H)+.
  • Beispiel 21
  • [(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g (0,965 mmol) des Produkts von Beispiel 20 in 5,0 ml DMF wurden 0,419 g (3,038 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,166 g (1,013 mmol) 3-Picolyl-chlorid-hydrochlorid. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann mit Ether und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,334 g (86%) des N-Picolyl-sulfonamids als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 402,9 (M+H)+.
  • Beispiel 22
  • [(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,282 g (0,701 mmol) des Produkts von Beispiel 21 in 7,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 3,5 ml einer 1,0N Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,216 g (82%) der Carbonsäure als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 375,0 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N- hydroxy-acetamid-hydrochlorid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,71 ml (1,412 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 6,2 ml Dichlormethan, werden 0,109 ml (1,412 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,176 g (0,471 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 22, gelöst in 1 ml DMF, wurde zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 1,4 ml Wasser, 7,0 ml THF und 1,4 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,123g (67%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Zu einer Lösung aus 0,119 g (0,306 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 5,0 ml Dichlormethan und 5,0 ml Methanol wurden 0,61 ml (0,61 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 1,0 ml Dichlormethan gelöst und 10 ml Ether wurden zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,096 g (74%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 389,9 (M+H)+.
  • Beispiel 24
  • (4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,965 mmol) des Produkts von Beispiel 20 in 10 ml THF/Methanol (1:1) wurden 4,8 ml einer 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10% HCl-Lösung auf pH 2 gesäuert. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,238 g (83%) des Sulfonamids als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 281,9(M–H)–.
  • Beispiel 25
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,150 g (0,505 mmol) des Produkts von Beispiel 24, gelöst in 2,7 ml DMF, wurden 0,082 g (0,606 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT), gefolgt von 0,129 g (0,672 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann wurden 0,15 ml einer 50% wässerigen Hydroxylaminlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde dann über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,086 g (54%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 298,9 (M+H)+.
  • Beispiel 26
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 0,500 g (4,255 mmol) D,L-Valin in 40 ml THF/Wasser (1:1) wurden 5,0 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 1,144 g (4,681 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid, und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen, um 0,383 g (28%) des Sulfonamids als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 323,9 (M–H)–.
  • Beispiel 27
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sehen 0,189 g (0,583 mmol) des Produkts von Beispiel 26 0,110 g (56%) der gewünschten Hydroxamsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 341,0 (M+H)+.
  • Beispiel 28
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-ethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, setzten sich 1,00 g (6,51 mmol) D,L-Alanin-ethylester-hydrochlorid mit 1,75 g (7,16 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid um, um 1,22 g (58%) des Sulfonamids als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 325,9 (M+H)+.
  • Beispiel 29
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 24 sahen 0,500 g (1,538 mmol) des Produkts von Beispiel 28 0,457 g (100%) der Carbonsäure als gelbbraunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 295,9 (M–H)–.
  • Beispiel 30
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,410 g (1,38 mmol) des Produkts von Beispiel 29 0,287 g (67%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 313,4 (M+H)+.
  • Beispiel 31
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-propionsäure-ethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21 sahen 0,500 g (1,538 mmol) des Produkts von Beispiel 28 0,461 g (72%) des N-3-Picolylsulfonamids als blassgelbes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 416,9 (M+H)+.
  • Beispiel 32
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-propionsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 22 sahen 0,419 g (1,007 mmol) des Produkts von Beispiel 31 0,39 g (1005) der Carbonsäure als weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 388,9 (M+H)+.
  • Beispiel 33
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-propionamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 23 sahen 0,364 g (0,938 mmol) des Produkts von Beispiel 32 0,149 g des Hydroxamsäure-N-3-picolyl-hydrochloridsalzes als hellbraunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 403,9 (M+H)+.
  • Beispiel 34
  • 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,65 g (6,31 mmol) 2-Aminoisobuttersäure, 0,077 g 4-Dimethylaminopyridin und 7,4 ml Triethylamin in 20 ml THF und 20 ml Wasser wurden 1,68 g (6,87 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatogra phiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,396 g (20%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 309,9 (M–H)–.
  • Beispiel 35
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,359 g (1,154 mmol) des Produkts von Beispiel 34 0,193 g (51%) der Hydroxamsäure als klares Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 327,3 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • (3S)-4-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
  • Zu einer 0° Lösung aus 1,00 g (3,155 mmol) 3-(S)-Dimethyl-thexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat (hergestellt wie in PCT Patentanmeldung WO-9720824 beschrieben) in 20 ml Dichlormethan wurden 0,693 ml (6,85 mmol) 4-Methylmorpholin zugegeben, gefolgt von 0,606 g (3,114 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid. Die Umsetzung dufte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde für 1 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,385 g (40%) des Sulfonamids als weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 331,8 (M–H)–.
  • Beispiel 37
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
  • 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomörpholin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 3,07 ml (0,041 mol) 2-Butin-1-ol in 75 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 1,64 g (0,041 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 0,5 Std. gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2,50 g (8,197 mmol) das Produkts von Beispiel 36, gelöst in 10 ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10% HCl-Lösung auf pH 2 gesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 1,2 g (42%) des Butinylether-carbonsäure-Produkts als gelbbraunen Feststoff (Elektrospray Mass. Spek.: 383,9 (M+H)+) und 0,947 g der Phenolcarbonsäure als blassgelbes Öl (Elektrospray Mass. Spek.: 329,9 (M–H)–) vorzusehen.
  • Alternativ kann 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure in 31% Ausbeute gemäß dem Verfahren von Beispiel 36 unter Verwendung von 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsmittel hergestellt werden.
  • Beispiel 38
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,75 ml (1,504 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 6,4 ml Dichlormethan, werden 0,116 ml (1,504 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,176 g (0,501 mmol) des Butinylether-carbonsäure-Produkts von Beispiel 37, gelöst in 1 ml DMF, wurde zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 1,5 ml Wasser, 7,4 ml THF und 1,5 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,168 g (91%) der Hydroxamsäure als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 398,9 (M+H)+.
  • Beispiel 39
  • 4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 37 sehen 0,350 g (1,051 mmol) des Produkts von Beispiel 36 und 0,730 ml (5,738 mmol) 2-Heptin-1-ol 0,306 g (63%) der Heptinylether-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 424,0 (M–H)–.
  • Beispiel 40
  • 4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 sehen 0,257 g (0,605 mmol) des Produkts von Beispiel 39 0,214 g (80%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 440,9 (M+H)+.
  • Beispiel 41
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 2,00 g (9,359 mmol) 1,2,3,4-Tetrahyro-3-isochinolin-carbonsäure-hydrochlorid in 70 ml THF/Wasser (1:1) wurden 10,0 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 2,30 g (9,407 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid, und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen, um 2,73 g (76%) des Sulfonamids als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 385,9 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 sehen 0,736 g (1,912 mmol) des Sulfonamids 0,503 g (66%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 400,9 (M+H)+.
  • Beispiel 42
  • Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)propionat
  • Referenzbeispiel 13 im Fall Nr. 33,315:
  • 3-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester
  • Zu einem Gemisch aus 5,0 g (32,14 mmol) D,L-Serin-methylester und 15,7 ml (0,012 mol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0°C, wurden 6,64 g (32,14 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Argon bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und dann mit jeweils 60 ml Wasser, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 5,0 g (54%) des Produkts als weiße Kristalle zu ergeben. Fp. 92–94°C.
    Anal. für C11H15NO6S:
    Berechnet: C, 45,7; H, 5,2; N, 4,8; S, 11,1;
    Gefunden: C, 45,6; H, 5,2; N, 4,8; S, 11,1.
  • Beispiel 43
  • 2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-3-hydroxy-propionsäure-methylester und
  • 2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-acrylsäu re-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,865 mmol) des Sulfonamids von Beispiel 42 in 4,5 ml DMF wurden 0,042 g (1,038 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 0,26 ml (2,595 mmol) 1,3-Dibrompropan zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,148 g (47%) des Chloralkohols und 0,049 g (16%) des Acrylsäure-methylesters zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 382,9 (M+NH4 +)-Chloralkohol; 348,1 (M+H)+ Acrylsäure-methylester.
  • Beispiel 44
  • 2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-acrylsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 1,213 g (3,319 mmol) des Chloralkohol-Produkts von Beispiel 43 in 60 ml Dichlormethan wurden 2,31 ml (16,59 mmol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 0,31 ml (3,982 mmol) Methansulfonylchlorid. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und zusätzliche 0,31 ml (3,982 mmol) Methansulfonylchlorid wurden dann zugegeben und Umsetzung wurde über Nacht gerührt.
  • Die Umsetzung wurde dann mit Ether verdünnt, mit 2N Zitronensäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,989 g (86%) des Chlorolefins zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 348,1 (M+H)+.
  • Beispiel 45
  • 4-Benzyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäu re-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,910 g (0,2,619 mmol) des Produkts von Beispiel 44 in 30 ml DMF wurden 0,432 g (0,2,881 mmol) Natriumiodid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 0,590 ml (5,499 mmol) Benzylamin und 0,96 ml (5,499 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 80 Grad für 3 Std. erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Umsetzung wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann mit 10% HCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden dann mit 1N NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,835 g (76%) des Diazepan zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 418,9 (M+H)+.
  • Beispiel 46
  • 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 11,0 g (0,026 mol) des Produkts von Beispiel 45 in 50 ml Ethanol wurden 4,40 g 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (Pearlman-Katalysator) zugegeben und die sich ergebende Suspension wurde bei Raumtemperatur in einem Parr-Reaktor unter 44 psi Wasserstoff für 4 Std. geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl war zur Verwendung im nächsten Schritt rein genug. Elektrospray Mass. Spek.: 328,9 (M+H)+.
  • Beispiel 47
  • 4-Benzoyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 2,576 g (7,854 mmol) des Produkts von Beispiel 46 in 60 ml Dichlormethan wurden 3,28 ml (0,024 mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 2,74 ml (0,024 mol) Benzoylchlorid, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit 5% Zitronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (2:1), um 2,35 g (69%) des Carboxamidesters als farbloses Öl vorzusehen.
  • Zu einer 0° Lösung aus 1,88 g (4,352 mmol) des Carboxamidesters in 100 ml Dichlormethan wurden 17,4 ml (17,4 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann in eine eiskalte Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,645 g (35%) des Phenols als weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 419,0 (M+H)+.
  • Beispiel 48
  • 4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,096 g (0,368 mmol) Triphenylphosphin in 3 ml Benzol wurden 0,028 ml (0,368 mmol) reines 2-Butin-1-ol zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 0,123 g (0,294 mmol) des Phenolprodukts von Beispiel 47, gelöst in 1,0 ml THF. Zu dem sich ergebenden Umsetzungsgemisch wurden 0,058 ml (0,368 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben und die Umsetzung wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um den Butinylether-methylester vorzusehen.
  • Der Methylester wurde dann in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) gelöst und 1,5 ml 1N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das THF/Methanol in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit Ether, Ethylacetat und Dichlormethan gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 10% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert und diese Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,093 g (70%) der Butinylether-carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 457,0 (M+H)+.
  • Beispiel 49
  • 4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 sehen 0,108 g (0,238 mmol) des Produkts von Beispiel 48 0,067 g (60%) der Hydroxamsäure als weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.; 472,0 (M+H)+.
  • Beispiel 50
  • Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (6,329 mmol) Ethylpiperazin-2-carboxylat [Rissi, E,; Jucker, E; Helv, Chim, Acta 1962, 45, 2383] in 25 ml Chloroform wurden 1,66 g (7,595 mmol) Di-t-butyldicarbonat zugegeben, gefolgt von 0,168 g 4-Dimethylaminopyridin. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat, um 1,63 g (100%) des t-Butylcarbamats als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 258,9 (M+H)+.
  • Beispiel 51
  • 4-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,35 g (5,233 mmol) des Produkts von Beispiel 50, gelöst in 20 ml Chloroform und 1,5 ml Pyridin, wurden 1,02 g (5,233 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser, 5% HCl-Lösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,50 g (69%) des Sulfonamids als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 416,9 (M+H)+.
  • Beispiel 52
  • 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,75 g (1,803 mmol) des Produkts von Beispiel 51 in 5 ml Dichlormethan wurden 2,0 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,515 g (90%) des Amins als farbloses Öl vorzusehen, rein genug zur Verwendung im nächsten Schritt. Elektrospray Mass. Spek.: 316,9 (M+H)+.
  • Beispiel 53
  • 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 0,469 g (1,484 mmol) des Produkts von Beispiel 52, gelöst in 10 ml DMF, wurden 0,614 g (4,452 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,092 ml (1,484 mmol) Iodmethan, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,446 g (91%) des N-Methylamins als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 330,9 (M+H)+.
  • Beispiel 54
  • 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,390 (1,182 mmol) des Produkts von Beispiel 53, gelöst in 12 ml Methanol/THF (1:1), wurden 5,9 mmol 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl auf pH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,265 g (74%) der Carbonsäure als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 302,9 (M+H)+.
  • Beispiel 55
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,302 ml (4,04 mmol) 2-Butin-1-ol in 5,5 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 0,162 g (4,04 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 0,5 Std. gerührt und dann wurde eine Lösung aus 0,244 g (0,808 mmol) des Produkts von Beispiel 54, gelöst in 2,0 ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und dann mit 5% HCl neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat, um 0,118 g (42%) des gewünschten Butinylether-carbonsäureprodukts als gelbbraunen Fest stoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 352,9 (M+H)+.
  • Beispiel 56
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 sehen 0,095 g (0,270 mmol) des Produkts von Beispiel 55 0,080 g (81%) der Amino-hydroxamsäure vor.
  • Zu einer Lösung aus 0,070 g (0,191 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 2,0 ml Dichlormethan, wurden 0,38 ml (0,38 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,064 g (83%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 367,9 (M+H)+.
  • Beispiel 57
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 51 sahen 1,55 g (5,99 mmol) des Produkts von Beispiel 50 und 1,61 g (6,59 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 1,96 g (72%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 467,0 (M+H)+.
  • Beispiel 58
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 54 sahen 0,400 g (0,858 mmol) des Produkts von Beispiel 57 0,376 g (100%) der Carbonsäure als klares Glas vor.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,472 g (1,078 mmol) der Carbonsäure 0,342 g (70%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 454,0 (M+H)+.
  • Beispiel 59
  • 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,919 g (2,776 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure in 20 ml DMF wurden 0,764 g (9,099 mmol) Natriumbicarbonat und 0,19 ml (3,03 mmol) Iodmethan zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO2 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,743 g (78%) des Methylesters als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 345,8 (M+H)+.
  • Beispiel 60
  • 2,2-Dimethyl-4-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,633 g (2,415 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Benzol/THF (3:1) wurden 0,410 g (2,415 mmol) 4-Tetrahydropyran-2-butin-1,4-diol zugegeben, gefolgt von 0,38 ml (2,415 mmol) Diethyl-azodicarboxylat und 0,696 g (2,017 mmol) des Produkts von Beispiel 59. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,56 g (56%) des Butinylether als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 497,9 (M+H)+.
  • Beispiel 61
  • 4-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 0,413 g (0,831 mmol) des Produkts von Beispiel 60 in 10 ml Methanol/THF (1:1) wurden 4,2 ml (4,20 mmol) einer 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 5 Std. auf Rückfluss erhitzt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit 5% HCl-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,335 g (84%) der Carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,270 g (0,559 mmol) der Carbonsäure, gelöst in 3,0 ml DMF, wurden 0,091 g (0,671 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazol-hydrat (HOBT) zugegeben, gefolgt von 0,143 g (0,743 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann wurden 0,17 ml einer 50% wässerigen Hydroxylaminlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde dann über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und 20 mg Py ridinium p-toluolsulfonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (4:1), um 0,073 g (32%) des Hydroxamsäure-Alkohols als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 414,9 (M+H)+.
  • Beispiel 62A
  • [(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (6,51 mmol) Sarcosin-ethylester-hydrochlorid in 10 ml Chloroform wurden 2,0 ml Pyridin zugegeben, gefolgt von 1,25 g (6,51 mmol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,47 g (83%) des Sulfonamid-phenols als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 273,8 (M+H)+.
  • Beispiel 62B
  • L-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid
  • Schritt A: Kopplung von N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-L-alanin an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harz1 (0,9 g, 1,1 mäq/g) wurde in eine leere SPE-Säule (Jones Chromatography USA, Inc. Part # 120-1024-H) platziert und in DMF (4 ml) suspendiert. N-(9-Fluorenylmethoxy-carbonyl)-L-alanin (560 mg, 2,0 äq,) HOBt (730 mg, 6,0 äq,) und DIC (454 μl, 4,0 äq,) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Harzprobe wurde entfernt und dem Kaisertest unterworfen. Wenn der Test die Gegenwart von freiem Amin anzeigt (Harz wird blau) wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. (Eine Wäsche besteht aus Zugabe des Lösungsmittels und Bewegung, entweder durch Stickstoff-Durchperlung oder Schütteln auf einem Orbitalschüttler für 1–5 Minuten, dann Filtration unter Vakuum). Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt B: Entfernung der N-Fluorenylmethoxycarbonyl)-Schutzgruppe
  • Das in Schritt A hergestellte N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)amino-hydroxamatharz (0,9 g) wurde in 20% Piperidin in DMF (4 ml) suspendiert. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten geschüttelt, dann wurde das Harz filtriert und mit DMF (1 × 4 ml) gewaschen und die Entschützung für 30 Minuten wiederholt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml), und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Sulfonamidbildung
  • Das in Schritt B hergestellte Amino-hydroxamatharz (0,9 g) wurde in DCM (3,0 ml) und Pyridin (142 μl, 2,0 äq.) suspendiert und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (220 mg, 1,1 äq.) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml) und DCM (2 × 2 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Abspaltung des 4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl-aminohydroxamats vom Harz
  • Das in Schritt C hergestellte 4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl-amino-hydroxamatharz (300 mg) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäsche wurden vereinigt und an einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. MeOH (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert.
  • Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen gereinigt:
    Säule: ODS-AM, 20 mm × 50 mm, 5 μm Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
    Lösungsmittelgradient: 5–95% Acetonitril (0,05% TFA) in Wasser (0,05 TFA) über 16 Minuten,
    Fließgeschwindigkeit: 22,5 ml/Minute,
    L-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid (22,5 mg, 24%) hatte HPLC-Retentionszeit 3,59 Min. und MS 313 (M+H).
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Hydroxamsäuren werden gemäß den Verfahren von Beispiel 62B unter Verwendung der folgenden Fmoc-geschützten Aminosäuren als Ausgangsmaterialien hergestellt:
    Fmoc-α-Me-Ala, Fmoc-Abu, Fmoc-Ala, Fmoc-Arg, Fmoc-Arg(Ts), Fmoc-Asn, Fmoc-Asp(All), Fmoc-Asp(Chx), Fmoc-β-Ala, α-Fmoc-γ-Boc-Diaminobuttersäure, Fmoc-Cha, Fmoc-Chg, Fmoc-Cys(Bu-t), Fmoc-Cys(Mob), Fmoc-D-Asn, Fmoc-D-Orn(Boc), Fmoc-D-Cha, Fmoc-D-Chg, Fmoc-D-Leu, Fmoc-D-Met, Fmoc-D-Phe, Fmoc-D-Pro, Fmoc-D-Trp, Fmoc-D-Tyr(Bu-t), Fmoc-D-Val, Fmoc-Glu(Bu-t), Fmoc-His(Boc), Fmoc-Hyp(Bn), Fmoc-Ile, Fmoc-Leu, Fmoc-Lys(2-Cl-Bn), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Nle, Fmoc-Phe, Fmoc-Cys(Acm), Fmoc-Ser(Ac), Fmoc-Ser(Bn), Fmoc-Ser(Bu-t), Fmoc-Thr(Bn), Fmoc-Thr(Bu-t), Fmoc-Trp(Boc), Fmoc-Tyr(Bu-t), Fmoc-Tyr(Bn), Fmoc-Val, Fmoc-Phg, Fmoc-Gly, Fmoc-D-Arg(Mtr), Fmoc-D-Arg(Pbf), Fmoc-D-Arg(Mtr), Fmoc-D-Asp, Fmoc-D-Cys(t-Bu), Fmoc-D-Cys(Acm), Fmoc-D-Cys(Mbzl), Fmoc-D-Cys(Mob), Fmoc-D-Gln, Fmoc-D-Glu, Fmoc-D-Hfe, Fmoc-D-His, Fmoc-D-Hyp, Fmoc-D-Lys, Fmoc-D-Lys(Cbz), Fmoc-D-1-Nal, Fmoc-D-2-Nal, Fmoc-D-Nle, Fmoc-D-Nve, Fmoc-D-Orn, Fmoc-D-3,4-diF-Phe, Fmoc-D-4-F-Phe, Fmoc-D-4-nitro-Phe, Fmoc-D-Pip, Fmoc-D-Ser, Fmoc-D-Ser(Bn), FmoC-D-2-Thi, Fmoc-D-Thr, Fmoc-D-Thr(Bn), Fmoc-D-Thz, Fmoc-D-Tic, Fmoc-D-Tyr(Bn), Fmoc-D-Phg.
  • Tabelle 1
    Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
    • 2LC-Bedingungen: Hewlett Packard 1100; YMC ODS-A 4,6 mm × 50 mm 5 u Säule bei 23°C; 10 μl Injektion; Lösungsmittel A: 0,05% TFA/Wasser; Lösungsmittel B: 0,05% TFA/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 98% A; 1 Min.: 98% A; 7 Min. 10% A, 8 Min.: 10% A; 8,9 Min.: 98%A; Nachzeit 1 Min. Fließgeschwindigkeit 2,5 ml/Min.; Nachweis: 220 und 254 nm DAD.
    • 3MS-Bedingungen: API-Elektrospray
    • 4Aminosäure betrifft den Aminosäureanteil des Moleküls, zum Beispiel in Beispiel 62B ist die Aminosäure D-Ala.
  • Figure 00870002
    Beispiel 62B
  • Abkürzungen:
    • Cha
      Cyclohexylalanin
      Chg
      Cyclohexylglycin
      Mob
      4-Methoxybenzyl
      Hyp
      Hydroxyprolin
      2-Cl-Bn
      2-Chlorbenzyl
      Phg
      Phenylglycin
      Mtr
      4-Methoxy-2,3,4-trimethylbenzolsulfonyl
      Pbf
      2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
      Mbzl
      4-Methylbenzyl
      Hfe
      Homophenylalanin
      Cbz
      Benzyloxycarbonyl
      Nal
      Naphthylalanin
      Nve
      Norvalin
      3,4-diF-Phe
      3,4-Difluorphenylalanin
      4-F-Phe
      4-Fluorphenylalanin
      4-nitro-Phe
      4-Nitrophenylalanin
      Pip
      Pipecolinsäure
      Thi
      Thienylalanin
      Thz
      Thiazolidin-4-carbonsäure
      Tic
      Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
      Abu
      -Diaminobuttersäure
      Acm
      Acetamidomethyl
      Ts
      p-Toluolsulfonyl
      All
      Allyl
      Bn
      Benzyl
      Chx
      Cyclohexyl
      TFA
      Trifluoressigsäure
      DCM
      Dichlormethan
      Fmoc
      N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)
      HOBt
      1-Hydroxybenzotriazolhydrat
      DIC
      1,3-Diisopropylcarbodiimid
      EDC
      1-Ethyl-3(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
  • Beispiel 105
  • (2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 26 sahen 0,5 g (3,811 mmol) D-Isoleucin und 1,025 g (4,192 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,378 g der NH-Sulfonamidcarbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 338,2 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,345 g (1,018 mmol) der Carbonsäure 0,191 g der Hydroxamsäure (2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 355,2 (M+H)+.
  • Beispiel 106
  • (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 26 sahen 0,422 g (3,216 mmol) D-tert-Leucin und 0,865 g (3,538 mmol) 4-But-2-inyloxy- benzolsulfonylchlorid 0,532 g der NH-Sulfonamidcarbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 338,3 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,472 g (1,392 mmol) der Carbonsäure 0,131 g der Hydroxamsäure (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 355,2 (M+H)+.
  • Beispiel 107
  • (2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 20 sahen 0,500 g (3,58 mmol) D-Alanin-methylester-hydrochlorid und 0,877 g (3,58 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,532 g des NH-Sulfonamidesters (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,1 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21 sahen 0,30 g (0,971 mmol) (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester 0,31 g (2R)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure-methylester als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 326,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,273 g (0,840 mmol) (2R)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure-methylester in 6 ml THF/Methanol (1/1) wurden 0,123 g (2,94 mmol) Lithiumhydroxid-monohydrat zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,256 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 310,2 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,220 g (0,707 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure 0,172 g (2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 327,2 (M+H)+.
  • Beispiel 108
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 20 sahen 1,500 g (8,95 mmol) D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und 2,19 g (8,95 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 2,15 g des NH-Sulfonamidesters 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester als weißen Feststoff vor.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 0,350 g (1,032 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester und 0,25 ml (3,097 mmol) Iodethan 0,334 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 368,4 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 0,304 g (0,828 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester 0,273 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 352,2 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,232 g (0,657 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure 0,235 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethylamino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid einen von weiß abweichenden Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 369,3 (M+H)+.
  • Beispiel 109
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und Propargylbromid, wurde 2-[([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid als weißer Schaum erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 379,4 (M+H)+.
  • Beispiel 110
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl)-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und Propyliodid, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 383,2 (M+H)+.
  • Beispiel 111
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L- Valin-methylester-hydrochlorid und 1-Brom-3-phenylpropan, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 459,2 (M+H)+.
  • Beispiel 112
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und (Brommethyl)cyclopropan, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 395,3 (M+H)+.
  • Beispiel 113
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und 2-Methyl-1-iodpropan, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 397,2 (M+H)+.
  • Beispiel 114
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 432,2 (M+H)+.
  • Beispiel 115
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclohexyl-glycin-methylester-hydrochlorid und Iodmethan, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 395,2 (M+H)+.
  • Beispiel 116
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclo hexylglycin-methylester-hydrochlorid und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid als gelbbraunen Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 472,3 (M+H)+.
  • Beispiel 117
  • 2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclohexyl-glycin-methylester-hydrochlorid und 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid (US-Patent 5929097), wurde 2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 598,3 (M+H)+
  • Beispiel 118
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-[3-(diethylamino)-propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 1,00 g (2,95 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester und 0,88 ml (8,849 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan 0,92 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methylbutanoat als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 416,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,45 g (1,08 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methylbutanoat in 5,0 ml DMF wurden 0,163 g (1,08 mmol) Natriumiodid und 0,34 ml (3,24 mmol) Diethylamin zugegeben. Die Umsetzung wurde für 3 Std. auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,441 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)-propyl]amino}-3-methylbutanoat als braunes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453,5 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 0,412 g (0,912 mmol) Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-3-methyl-butanoat 0,368 g N-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-[3-(diethyl-amino)propyl]valin als gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 439,4 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,338 g (0,772 mmol) N-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-[3-(diethylamino)propyl]valin 0,223 g 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid als braunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 369,3 (M+H)+.
  • Beispiel 119
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 118 unter Verwendung von Morpholin anstelle von Diethylamin wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methyl-butanoat in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholin-yl)propyl] amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, erhalten als weißer Schaum. Elektrospray Mass. Spek.: 468,4 (M+H)+.
  • Beispiel 120
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-methyl-piperazinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 118 wurde unter Verwendung von 1-Methylpiperazin anstelle von Diethylamin, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)-amino]-3-methylbutanoat in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um einen von weiß abweichenden Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+.
  • Beispiel 121
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 118 unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbutan anstelle von 1-Brom-3-chlorbutan wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um einen braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 468,2 (M+H)+.
  • Beispiel 122
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 118 unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbutan anstelle von 1-Brom-3-chlorbutan und 1-Methyl- piperazin anstelle von Diethylamin wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um einen braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 495,2 (M+H)+.
  • Beispiel 123
  • 2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21 sahen 0,419 g (1,236 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester und 0,408 g (2,20 mmol) 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid 0,506 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 453,0 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 0,469 g (1,04 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester 0,245 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 438,9 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,243 g (0,554 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure 0,105 g 2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]-amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid vor, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um 0,105 g 2-[[[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 454,0 (M+H)+.
  • Beispiel 124
  • 2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem verfahren von Beispiel 123 sahen (4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonylamino)-essigsäure-ethylester 2-[{(4-(But-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid als einen von weiß abweichenden Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 412,3 (M+H)+.
  • Beispiel 125
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 ergaben 0,800 g (2,36 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester und 0,53 g (4,72 mmol) 80% Propargylbromid 0,89 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat als farbloses Öl. Elektrospray Mass. Spek.: 378,2 (M+H)+
  • Zu einer Lösung aus 0,500 g (1,326 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat in 4,0 ml Dioxan wurden 0,099 g (3,316 mmol) Paraformaldehyd, 5 mg Kupferchlorid, 0,5 ml Essigsäure und 0,294 ml (2,652 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, wonach die Umsetzung grün geworden war. Die Umsetzung wurde dann für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt, wonach die Umsetzung braun geworden war. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,649 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-(4-methyl-1-piperazin-yl)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat als braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 490,3 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 9 sah Methyl-2-{{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat die Hydroxamsäure 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid als weißen Feststoff vor. Dieser wurde mit etherischer HCl-Lösung in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid umgewandelt, um das Produkt als braunes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 491,3 (M+H)+.
  • Beispiel 126
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (2,653 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat in 8,0 ml Dioxan wurden 0,198 g (6,632 mmol) Paraformaldehyd, 10 mg Kupferchlorid, 1,0 ml Essigsäure und 0,55 ml (5,305 mmol) Diethylamin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, wonach die Umsetzung grün geworden war. Die Umsetzung wurde dann für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt, wonach die Umsetzung braun geworden war. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,23 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat als braunes Öl zu ergeben.
  • Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]-amino}-3-methylbutanoat wurde gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 9 in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid umgewandelt, isoliert als brauner Schaum. Elektrospray Mass. Spek.: 464,5 (M+H)+.
  • Beispiel 127
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,689 g (1,491 mmol) Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat in 12 ml Diethylether wurden 0,60 ml einer 3,0M Lösung aus Cyanogenbromid in Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit 5% HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um das rohe propargylische Bromid zu ergeben.
  • Das Bromid wurde in 7,0 ml THF gelöst und 7,0 ml einer 2,0M Lösung aus Methylamin in THF wurden zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 10,0 ml DMF gelöst und 0,39 g Di-t-butyldicarbonat und 0,039 g 4-Dimethylaminopyridin wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde wieder über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 ge trocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat vorzusehen.
  • Das Carbamat wurde in 3,2 ml THF/MeOH (1:1) gelöst und 1,6 ml einer 1,0N NaOH-Lösung wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 15 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, mit 5% HCl-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,157 g 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutansäure vorzusehen.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 wurden 0,143 g (0,283 mmol) 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutansäure in 0,079 g der Hydroxamsäure, 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, erhalten als brauner Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 422,3 (M+H)+.
  • Beispiel 128
  • ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-N-hydroxyethamid
  • Zu einer Lösung aus D-4-Hydroxy-phenylglycin, gelöst in 3N NaOH, wurden Raney-Nickel (6,75 g) und Wasser (45 ml ) zugegeben und das Gemisch wurde dann an einem Parr-Hydrierapparat bei 50–80°C für 24 Std. bei 40 psi Wasserstoff hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Dioxan gewaschen, filtriert und zu 20 ml konzentriert. Zusätzliche 20 ml Dioxan wurden zugegeben und die Umsetzung wurde auf 0°C gekühlt und Triethylamin (2,72 ml, 19,4 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 4-(2-Butinyloxy)-benzolsulfonylchlorid (3,21 g, 13,2 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 1N HCl zu pH 2–3 neutralisiert. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde filtriert, um 2,8 g (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxycyclo-hexyl)ethansäure vorzusehen, Fp. 90–100°C. Elektrospray Mass. Spek.: 382,1 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxy-cyclohexyl)ethansäure (0,39 g, 1,0 mmol) in 3 ml DMF wurden Iodmethan (0,14 ml, 2,2 mmol) und Kaliumcarbonat (0,69 g, 5 mmol) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (3:7), sah 0,05 g des cis-Isomers als Öl vor, Elektrospray Mass. Spek.: 410,2 (M+H)+; und 0,28 g des trans-Isomers als weißen Feststoff. Fp. 94–96°C, Elektrospray Mass. Spek.: 410,3 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus einem 1:5 Gemisch aus (cis)- und (trans)-Methyl-(2R)-){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethanoat (0,65 g, 0,159 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan (0,75 g, 1,77 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ether verdünnt und in 1N NaOH (20 ml) gegossen und gerührt, bis der Feststoff verschwand. Der Ether wurde mit 20 ml 1N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,61 g Methyl-(2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)(4-oxocyclohexyl)ethanoat zu erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 408,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-(2R)-{4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)(4-oxocyclohexyl)ethanoat (0,54 g, 1,32 mmol), gelöst in 4 ml 1,2-Dichlorethan, wurde Diethylamin (0,097 ml, 0,93 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,49 g, 2,32 mmol) wurde dann zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,078 g, 1,32 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 gewaschen. Das Ethylacetat wurde mit 1N HCl gewaschen und die wässerige Schicht wurde mit 5N NaOH zu pH ~8–9 neutralisiert und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,18 g Methyl-((2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]ethanoat vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 465,5 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-((2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]ethanoat (0,15 g, 0,32 mmol) in 2,0 ml THF wurden 1N NaOH (0,40 ml) und 2 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf ~55°C über Nacht erhitzt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert, um 0,17 g ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-ethansäure-natriumsalz zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 451,4 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurden ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-ethansäure-natriumsalz in die Hydroxamsäure ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-N-hydroxy-ethamid umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 466,4 (M+H)+.
  • Beispiel 129
  • (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)ethanamid
  • Zu einem Gemisch aus (cis)- und (trans)-(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethansäure aus Beispiel 128 (0,57 g, 1,5 mmol) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (0,56 g, 3,6 mmol), Imidazol (0,5 g 7,5 mmol) und DMF (4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das sich ergebende Öl mit Ether und Wasser extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,78 g tert-Butyl(dimethyl)silyl(2R)-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-cyclohexyl)ethanoat vorzusehen. Ausbeute 85,2%, Elektrospray Mass. Spek.: 610,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl(dimethyl)silyl(2R)-){[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)ethanoat (0,76 g, 1,24 mmol) in 8 ml THF/Methanol (1:1) wurde 1N NaOH (1,25 ml, 1,25 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Reduzieren des Lösungsmittels auf ein Viertel Volumen, dann Zugeben von Kochsalzlösung, die wässerige Schicht wurde mit 1M KHSO4 auf pH ~4 neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,68 g (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)ethansäure zu erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 494,2 (M–H)–.
  • Zu einer Lösung aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-ethansäure (0,62 g 1,25 mmol) und 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid (0,39 g, 1,67 mmol) in DMF (7 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,23 g, 1,50 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Hydroxylamin (0,54 ml von 50% in Wasser, 8,75 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer TLC gereinigt, um 0,3 g (2R)-){[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-N-hydroxyethanamid als einen von weiß abweichenden Feststoff zu erhalten, Fp. 125°C (d). Elektrospray Mass. Spek.: 511,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-N-hydroxyethanamid (0,11 g, 0,21 mmol) in 2,5 ml Acetonitril, gekühlt in einem Eisbad, wurde 1 ml 8% HF in Acetonitril zugegeben. Nach einigen Minuten fällte ein Feststoff aus. Die Umsetzung wurde mit Dichlormethan und Wasser verdünnt und filtriert, um einen weißen Feststoff 0,06 g zu ergeben. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert um zusätzliche 0,02 g (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)ethanamid vorzusehen. Fp. 180–182°C. Elektrospray Mass. Spek.: 397,2 (M+H)+.
  • Beispiel 130
  • (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 129 wurde (trans)-Methyl-(2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethanoat (aus Beispiel 128) in (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)-amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid umgewandelt; Fp. 195–197°C; Elektrospray Mass. Spek.: 411,2 (M+H)+.
  • Beispiel 131
  • 2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxyacetamid
  • In einen 250 ml Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Overhead-Rührer, wurden 27 ml Wasser eingefüllt und auf –3°C (Eis/NaCl) gekühlt. Thionylchlorid (4,52 ml, 61,96 mmol, 4,5 äq.) wurde langsam zugegeben, so dass die Temperatur 7°C nicht überschritt. Das Eisbad wurde entfernt, durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurden 0,07 g (0,69 mmol, 0,05 äq.) Kupfer(I)chlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann wieder auf –5° gekühlt.
  • 5-Amino-2-chlorpyridin (1,77 g, 13,67 mmol) wurde in 14 ml konzentrierter HCl gelöst und auf –5°C gekühlt, wozu eine Lösung aus 1,04 g (15,14 mmol, 1,1 äq.) NaNO2 in 12 ml Wasser langsam zugegeben wurde, so dass die Temperatur zwischen –5 und 0°C gehalten wurde. Dieses Gemisch wurde dann zu dem Thionylchlorid/Wasser/CuCl-Gemisch zugegeben. Es ergab sich ein schaumbildender Niederschlag, welcher für weitere 30 Min. rühren durfte. Das Produkt wurde filtriert und luftgetrocknet. Feststoffe wurden in Ethylacetat aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 1,7 g (62%) 6-Chlor-pyridin-3-sulfonylchlorid als einen hell-gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 210,9 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-pyridin-3-sulfonylchlorid (5,15 g, 24,3 mmol) in 50 ml wasserfreiem Chloroform wurden 7,4 ml Pyridin und 8,82 g (48,6 mmol, 2 äq.) Sarcosin-hydrochlorid zugegeben und die Umsetzung schritt über Nacht bei Raumtemperatur fort. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert, welches dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, direkt auf Silicagel preadsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 5:1 Hex:EtOAc gereinigt wurde, um 3,97 g (51%) [(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 321,1 (M+H)+.
  • Eine Lösung aus 0,77 ml (19,3 mmol) 2-Butinlol und 0,18 g (4,37 mmol) Natriumhydroxid wurde bei 100°C für eine Stunde erhitzt. [(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester (1,0 g, 3,12 mmol) wurde zu dieser Lösung zugegeben. Zusätzliches Butinol wurde zugegeben, um Rühren zu vereinfachen, und die Umsetzung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2N HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2×). Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, zu Feststoffen konzentriert, welche in 1:1:1 Dichlormethan:Hexan:Ethylacetat aufgeschlämmt wurden, um 0,41 g (45%) [(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 299,0 (M+H)+.
  • In einem Ofen-getrockneten 50 ml Rundbodenkolben wurden 0,228 g (0,579 mmol)) [(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,22 ml DMF vereinigt und das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Oxalylchlorid (1,45 ml, 2,9 mmol, 3,5 äq.) wurde langsam zu der kalten Lösung zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Umsetzung durfte sich für 45 Min. auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus 0,46 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,2 ml DMF, 1,2 ml Triethylamin, 8 ml Dichlormethan und 8 ml Acetonitril zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, mit Wasser verdünnt und neutralisiert. Die Feststoffe in dem Gemisch wurden filtriert und in vacuo getrocknet. Umkehrphasen-HPLC ergab 0,084 g (39%) 2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid. Elektrospray Mass. Spek.: 314,3 (M+H)+.
  • Beispiel 132
  • 2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
  • Zu einer Lösung aus 4-(3-Brom-prop-1-inyl)-phenol (5,0 g, 30,12 mmol) gelöst in Dichlormethan, wurden 8,3 g (31,63 mmol, 1,05 äq.) Triphenylphosphin zugegeben und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Brom (1,55 ml, 30,12 mmol, 1,0 äq.) wurde tropfenweise zugegeben und die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrosulfit-pentahydrat gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 4:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt, um 5,56 g (80%) 1-(3-Brom-prop-1-inyl)-4-chlor-benzol als ein bernsteinfarbiges Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 280,4 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 4-Hydroxybenzolsulfonsäure-natriumsalz (2,81 g, 12,11 mmol) in 50 ml Isopropylalkohol wurden 11,8 ml 2N NaOH und 5,56 g (24,2 mmol, 2 äq.) 1-(3-Brom-prop-1-inyl)-4- chlor-benzol zugegeben. Die Lösung wurde auf 70°C über Nacht erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt, in vacuo konzentriert, filtriert und luftgetrocknet, um 2,8 g (67%) 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonsäure-natriumsalz zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 321,3 (M–H)–.
  • Zu einer Lösung aus dem rohen 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonsäure-natriumsalz (2,81 g, 8,7 mmol) wurden 2,8 g Phosphorpentachlorid und 50 ml Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung wurde auf 40° erwärmt, gefolgt von Lösung der Reagenzien. Die Umsetzung wurde dann mit Eis gelöscht, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 20:1 Hex:EtOAc gereinigt, um 0,5 g (17%) 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxyl-benzolsulfonylchlorid zu ergeben.
  • Eine Lösung aus 0,57 g (1,67 mmol) 4-[3-(4-Chlor-phenyl)prop-2-inyloxy]-benzolsulfonylchlorid und 0,61 g (3,34 mmol, 2 äq.) Sarcosin-t-butylester-hydrochlorid in 0,51 ml Pyridin und 15 ml Chloroform durfte sich über Nacht bei Raumtemperatur umsetzen. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert, mit Wasser/Ethylacetat verdünnt, mit NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAC (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, welches durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 6:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt wurde, um 0,396 g (53%) tert-Butyl-[[(4-{[3-(4-chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]acetat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 450,4 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl-[[(4-{[3-(4-chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]acetat (0,331 g, 0,736 mmol in Methanol/THF wurden 1,23 ml (3,5 äq.) einer 1,0N Lösung aus LiOH zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit 2N HCl an pH 3 angepasst. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Ether gespült und in vacuo getrocknet, um 0,27 g (89%) [[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]essigsäure zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 392,1 (M+H)+.
  • Eine Lösung aus [[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]-oxy} phenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]essigsäure (0,231 g, 0,586 mmol) wurde wie in Beispiel 131 beschrieben in die gewünschte Hydroxamsäure umgewandelt, um 2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid nach Umkehrphasen-HPLC (0,097 g, 42%) als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 407,3 (M+H)+.
  • Beispiel 133
  • N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]-sulfonyl}amino)acetamid
  • Zu einer Lösung aus 5,0 g (0,028 mol) t-Butyl-sarcosin-hydrochlorid in 40 ml Chloroform und 7,0 ml Pyridin wurden 5,35 g (0,028 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende blassgelbe Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen, um 5,7 g [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 304,3 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 1,820 g (6,00 mmol) [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester in 25 ml Dimethylformamid wurden 5,0 ml (4,0 g, 72,89 mmol) Propargylamin zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und für 48 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 400 ml Dichlormethan und 200 ml 20% wässeriger NH4Cl-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstands, eluierend mit 1% MeOH/CH2Cl2, sieht 1,067 g (53%) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}-amino)essigsäure-tert-butylester als hellbraunes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 339,3 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,160 g (0,047 mmol) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)-phenyl]sulfonyl}amino)essigsäure-tert-butylester in 1 ml Dichlormethan wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 19 Std. gerührt. Konzentration des Gemisches in vacuo sieht 0,115 g (86%) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)essigsäure als ein braunes Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 281,1 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sehen 0,115 g (0,29 mmol) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)essigsäure 0,070 g (58%) N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)-acetamid als orangen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 298,2 (M+H)+.
  • Beispiel 134
  • 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid
  • Zu einer Lösung aus 1,820 g (6,00 mmol) des Produkts von [(4-Fluor-benzol-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester in 25 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,809 g (30,00 mmol) Kaliumethylxanthat zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt und für 24 Std. gerührt. Es wurde dann zwischen 400 ml Dichlormethan und 400 ml verdünnter HCl-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstands, eluierend mit 1% MeOH/CH2Cl2, sah 1,242 g (65%) Bis-(4-[{N-(2-Essigsäure)-N-methyl}sulfonamido]phenyl)disulfid-bis-tert-butylester als farbloses Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 633,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,633 g (1,00 mmol) Bis-(4-[{N-(2-Essigsäure)-N-methyl}sulfonamido]phenyl)disulfid-bis-tert-butyl-ester in einem Gemisch aus 3 ml Dioxan und 0,75 ml Wasser wurde ein Tropfen 2N HCl-Lösung und 0,289 g (1,10 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel wurden dann in vacuo entfernt, wobei der Kolben erhitzt wurde, um gründliches Trocknen des Rückstands sicherzustellen. Er wurde dann in 4 ml Dimethylformamid gelöst und 0,088 g (2,20 mmol) einer 60% Dispersion aus NaH in Mineralöl wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und 0,25 ml (0,380 g, 2,86 mmol) 1-Brom-2-butin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen 200 ml Diethylether und 200 ml verdünnter HCl-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Silicagel-Säulenchromatographie des Rückstands sieht 0,588 g (80%) des Thioethers 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-essigsäure-tert-butylester als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 370,3 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,313 g (1,00 mmol) 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)-methylamino]-essigsäure-tert-butylester in 2 ml Dichlormethan wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Pulverisierung des Rückstands mit Diethylether sieht 0,262 g (90%) der Carbonsäure 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-essigsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,3 (M–H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 24 sehen 0,200 g (0,638 mmol) 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]essigsäure 0,147 g (70%) der Hydroxamsäure 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid als farblosen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 329,2 (M+H)+.
  • Beispiel 135
  • 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl})-2-butinyl]amino}-N-hydroxypropanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 125 wurde ausgehend von (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester (aus Beispiel 107) das gewünschte 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl-2-butinyl]amino}-N-hydroxypropanamid erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 463,4 (M+H)+.
  • Beispiel 136
  • 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus Methyl-1-amino-1-cyclohexan-carboxylat-hydrochlorid (10 g, 51,7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin in Methylenchlorid (200 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (14,0 g, 56,8 mmol) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 16 Std. gerührt und zu Trockenheit eingedampft. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Chloroformschicht wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton:Hexan 1:10 kristallisiert, um Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclohexancarboxylat als weiße Kristalle 12,5 g, (66%) zu ergeben; Fp. 118–2°C. Elektrospray Mass. Spek.: 366 (M+H)+.
  • Ein Gemisch aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)cyclo-hexancarboxylat (4,5 g, 12,3 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (20,0 g, Überschuss) und Methyliodid (2 g, 14,08 mmol) wurde in Aceton für sechzehn Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die Acetonschicht wurde konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um Methyll-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)-amino]-cyclohexancarboxylat als gelbes Öl vorzusehen. Ausbeute: 4,6 g, (quantitativ) Elektrospray Mass. Spek.: 380 (M+H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]cyclohexancarboxylat (4,6 g, 12,1 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml), wurde 10N Natriumhydroxid (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung wurde für 16 Std. gerührt und in vacuo zu Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Der pH wurde mit 5N Salzsäurelösung an 1 angepasst und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]cyclohexancarbonsäure als gelben Feststoff zu ergeben. Ausbeute: 4 g (88%); Fp. 124–6°C. Elektrospray Mass. Spek.: 364 (M–H)–.
  • Zu einer gerührten Suspension aus 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-cyclohexancarbonsäure (4,0 g, 10,9 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid (8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g, 100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g, 200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid gelöst. Hydroxylamin wurde auf 0°C gekühlt und das Säurechlorid wurde zu dem Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und konzentriert. Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um einen weißen, schwammigen Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 3,6 g (88%); Fp. 89–92°C; Elektrospray Mass. Spek.: 381 (M+H)+ H1 NMR (CDCl3) δ: 1,35–1,42 (m, 2H), 1,55–1,72 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,23–2,26 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 9,66 (bs, 1H).
  • Beispiel 137
  • 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)amino]N-hydroxycyclohexancarboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 136, aber unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, um das Sulfonamid zu alkylieren, anstelle von Iodmethan, wurde Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclohexancarboxylat in 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)amino]-N-hydroxy-cyclohexan-carboxamid umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff; Fp. 179–81°C; Elektrospray Mass. Spek.: 458 (M+H)+; H1 NMR (DMSO) δ: 1,21–1,24 (m, 2H), 1,61–1,72 (m, 6H), 1,81 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,79 (dd, 2H), 7,84 (m, 1H), 12,42–12,58 (bs, 1H).
  • Beispiel 138
  • 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclohexancarboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carboxylat (4,3 g, 11,8 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml) wurde 10N Natriumhydroxid (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde für 16 Std. gerührt und in vacuo zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, der pH mit 5N Salzsäurelösung an 7 angepasst. Es wurde mit Chloroform/Methanol (3:1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carbonsäure zu ergeben. Ausbeute 4,0 g (98%); weißer Feststoff, Fp. 112–4°C. Elektrospray Mass. Spek.: 349 (M–H)–.
  • Zu einer gerührten Suspension aus 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carbonsäure (4,0 g, 11,4 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid (8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben. Nach Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g, 100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g, 200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid gelöst. Hydroxylamin wurde auf 0°C gekühlt und das Säurechlorid wurde zu dem Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-cyclohexancarboxamid zu ergeben. Weißer Feststoff; Ausbeute: 3,2 g (78%); Fp. 82–84°C; Elektrospray Mass. Spek.: 367 (M+H)+; H1 NMR (CDCl3) δ: 1,35–1,41 (m, 2H), 1,55–1,72 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,23–2,26 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,27 (s, 1H) 7,22 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 9,66 (bs, 1H).
  • Beispiel 139
  • 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclopentan-carboxamid
  • Zu einer gerührten Suspension aus Methyl-1-amino-1-cyclopentan-carboxylat-hydrochlorid (15 g, 84,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin in Methylenchlorid (200 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde 4-Butinyloxyphenylsulfonylchlorid (24,7 g, 100 mmol) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 16 Std. gerührt und zu Trockenheit eingedampft. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Chloroformschicht wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton:Hexan (1:1) kristallisiert, um Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclopentan-carboxylat als weiße Kristalle zu ergeben, 26,8 g (91%); Fp. 81–3°C. Elektrospray Mass. Spek.: 352 (M+H)+.
  • Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carboxylat (5,5 g, 15,6 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml) wurde 10N Natriumhydroxid (15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde für 16 Std. gerührt und in vacuo zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, der pH mit 5N Salzsäurelösung wurde an 7 angepasst. Es wurde mit Chloroform:Methanol (3:1) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carbonsäure zu ergeben. Ausbeute 4,5 g (86%); weißer Feststoff, Fp. 108–110°C. Elektrospray Mass. Spek.: 336 (M–H)–.
  • Zu einer gerührten Suspension aus 1-({[4-(2-Butinyloxy)-phe nyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carbonsäure, (1,2 g, 3,56 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid (8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben. Nach Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g, 100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g, 200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid gelöst. Hydroxylamin wurde auf 0°C gekühlt und das Säurechlorid wurde zum Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-cyclopentan-carboxamid zu ergeben; weißer Feststoff; Ausbeute 1,1 g (88%); Fp. 66–68°C; Elektrospray Mass. Spek.: 353 (M+H)+; H1 NMR (CDCl3) δ: 1,32–1,40 (m, 2H), 1,58–1,80 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,91–1,94 (m, 1H), 2,03–2,12 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 9,58 (bs, 1H).
  • Beispiel 140
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und zerstoßenes Natriumhydroxid (0,28 g, 6,87 mmol) wurde zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben. 2-Bromethanol (0,26 ml, 3,71 mmol) wurde zugegeben und bei 0°C für 1 Std. und bei Raumtemperatur für zusätzliche 1,5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde konzentriert, und der ölige Rückstand wurde in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst und mit Natriumcarbonat (0,82 g 7,2 mmol) und 4-Butinyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,78 g, 3,18 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock net, filtriert und konzentriert, um 1,2 g N-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]-sulfonyl}-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-valin als ein Öl zu ergeben. Ausbeute 89,6; Elektrospray Mass. Spek.: 400,1 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus N-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(2-hydroxyethyl)-sulfanyl]-valin (1,2 g, 2,99 mmol) in Dimethylacetamid (8 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,3 g, 23,9 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,20 g, 0,90 mmol) und 2-Brom-2-methyl-propan (5,5 ml, 47,9 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,10 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat als ein Öl zu erhalten. Ausbeute ~80,9%; Elektrospray Mass. Spek.: 458,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-3-[(2-sulfonyl)amino]-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (1,1 g, 2,41 mmol) in DMF (8 ml) wurden Iodmethan (0,18 ml, 2,89 mmol) und Kaliumcarbonat (0,99 g, 7,22 mmol) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,96 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methyl)}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat zu ergeben. Ausbeute ~85%, Elektrospray Mass. Spek.: 472,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer 0° Dichlormethanlösung (4 ml) tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)(methyl)]-amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (0,96 g, 2,04 mmol), Tetrabromkohlenstoff (0,68 g, 2,04 mmol), wurde eine Dichlormethanlösung (2 ml) aus Triphenylphosphin zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das ölige Gemisch durch Säulenchromatographie, eluierend mit Hexan: Ethylacetat (4:1) gereinigt, um 0,71 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)]amino)-3-[(2-bromethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat zu ergeben. Ausbeute: 66,4, FAB Mass. Spek.: 556 (M+Na)+.
  • Schritt 5: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]-amino)-3-[(2-bromethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (0,65 g, 1,24 mmol) und Morpholin (0,27 ml, 3,1 mmol) in DMF (6 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,4 g, 2,93 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,65 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)]amino)-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanoat als Öl zu ergeben. Ausbeute: 96%; Elektrospray Mass. Spek.: 541,2 (M+H)+.
  • Schritt 6: Eine Lösung aus tert-Butyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino)-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanoat (0,59 g, 1,1 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels sieht 0,71 g des Trifluoressigsäuresalzes N-{[4-2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-{[2-4-morpholinyl)ethyl]-sulfanyl}valin vor. Elektrospray Mass. Spek.: 485,2 (M+H)+.
  • Schritt 7: Eine Lösung aus N-{[4-2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-{[2-4-morpholinyl)-ethyl]sulfanyl}valin (0,69 g, 1,42 mmol) in Dichlormethan (6 ml) und DMF (0,22 ml, 2,85 mmol) wurde in einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid (0,71 ml 2M in CH2Cl2, 2,85 mmol) wurde eingetröpfelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde wieder auf 0° gekühlt und eine THF (4,5 ml) Lösung aus Triethylamin (0,80 ml, 5,70 mmol) und Hydroxylamin (0,52 ml 50% Hydroxylamin in Wasser, 8,55 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,5 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid als hellgelben Feststoff zu erhalten. Ausbeute ~86,2%, Fp. 45–50°C; Elektrospray Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
  • Die obige Verbindung (0,39 g, 0,78 mmol) wurde in Dichlorme than (3 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde eine 1M Wasserstoffchloridlösung in Ethylether (0,86 ml, 0,86 mmol) eingetröpfelt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylether verdünnt und filtriert, um 0,37 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Fp. 50°C (d). Elektrospray Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
  • Beispiel 141
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]sulfanyl}-bu tanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Methylpiperazin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)-ethyl]-sulfanyl}-butanamid erhalten. Fp. 110–115°C. Elektrospray Mass. Spek.: 513,3 (M+H)+. Hydrochloridsalz Fp. 90–95°C. Elektrospray Mass. Spek.: 513,3 (M+H)+.
  • Beispiel 142
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von Diethylamin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid erhalten. Fp. 55–57°C; Elektrospray Mass. Spek.: 486,4 (M+H)+. Hydrochloridsalz Fp. 87–90°C; Elektrospray Mass. Spek.: 486,5 (M+H)+.
  • Beispiel 143
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von Pyrrolidin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid erhalten. Fp. 55–57°C. Elektrospray Mass. Spek.: 484,4 (M+H)+. Hydrochloridsalz Fp. 58–60°C; Elektrospray Mass. Spek.: 484,4 (M+H)+.
  • Beispiel 144
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methylamino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von Imidazol in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid erhalten. Fp. 97–100°C. Elektrospray Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+, Hydrochloridsalz Fp. 67–70°C; Elektrospray Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+.
  • Beispiel 145
  • Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von Prolinethylester in Schritt 5 wurde Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat erhalten. Fp. 57–60°C. Elektrospray Mass. Spek.: 542,5 (M+H)+, Hydrochloridsalz Fp. 85–90°C; Elektrospray Mass. Spek.: 542,5 (M+H)+.
  • Beispiel 146
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid erhalten. Fp. 48–52°C; Elektrospray Mass. Spek.: 514,4 (M+H)+. Hydrochloridsalz Fp. 94–96°C; Elektrospray Mass. Spek.: 514,4 (M+H)+.
  • Beispiel 147
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]sulfanyl}bu tanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 und 1-Methylpiperazin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]-sulfanyl}butanamid erhalten. Fp. 58–62°C; Elektrospray Mass. Spek.: 527,6 (M+H)+, Hydrochloridsalz Fp. 74–80°C, Elektrospray Mass. Spek.: 527,4 (M+H)+.
  • Beispiel 148
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid Gemäß dem Verfahren von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 und Diethylamin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid erhalten. Fp. 65–68°C; Elektrospray Mass. Spek.: 500,4 (M+H)+, Hydrochloridsalz, Fp. 58–60°C, Elektrospray Mass. Spek.: 500,4 (M+H)+.
  • Beispiel 149
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol wurde auf 0°C gekühlt und zerstoßenes Natriumhydroxid (0,28 g, 7,04 mmol) wurde zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben. Iodmethan (0,23 ml, 3,69 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für zusätzliche 1,5 Std. gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und mit 6N HCl auf pH ~3 gesäuert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst und mit Natriumcarbonat (1,37 g, 11,0 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,9 g, 3,69 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,94 g 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure als weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 75,8% Fp. 108–110°C, Elektrospray Mass. Spek.: 369,9 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure (0,37 g, 1 mmol), gelöst in Dimethylacetamid (3 ml), wurden Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,073 g, 0,32 mmol) und 2-Brom-2-methyl-propan (1,9 ml, 16,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 50°C erhitzt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,43 g 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure-tert-butylester als ein Öl zu ergeben. Ausbeute ~100%, Elektrospray Mass. Spek.: 427,9 (M+H)+.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure-tert-butylester (0,4 g, 0,94 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Iodmethan (0,07 ml, 1,13 mmol) und 0,39 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,33 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure-tert-butylester zu ergeben. Ausbeute ~80,4%, Elektrospray Mass. Spek.: 442 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure-tert-butylester (0,31 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das Dichlormethan und TFA wurden abgedampft, um 0,29 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure zu ergeben, welche im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute ~100%, Elektrospray Mass. Spek.: 383,9 (MH)–.
  • Schritt 5: Eine Lösung aus 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure (0,24 g, 0,62 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und DMF (0,96 ml, 1,25 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (0,62 ml einer 2M Lösung in CH2Cl2, 1,25 mmol). Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde wieder auf 0° gekühlt und eine THF (1,5 ml) Lösung aus Triethylamin (0,35 ml 2,49 mmol) und Hydroxylamin (0,23 ml 50% Hydroxylamin in Wasser 3,74 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid als weißen Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylether pulverisiert wurde, um 0,23 g zu ergeben. Ausbeute ~92%, Fp. 132–135°C, Elektrospray Mass. Spek.: 401 (M+H)+.
  • Beispiel 150
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von Iodethan in Schritt 1 anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid erhalten, Fp. 230–231°C, Elektrospray Mass. Spek.: 425,2 (M+H)+.
  • Beispiel 151
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von Iodpropan in Schritt 1 anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid erhalten, Fp. 132–135°C, Elektrospray Mass. Spek.: 429,2 (M+H)+.
  • Beispiel 152
  • 2[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid in Schritt 1 anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid erhalten, Fp. 85–88°C, Elektrospray Mass. Spek.: 478,1 (M+H)+.
  • Beispiel 153
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von Benzylbromid in Schritt 1 anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid erhalten, Fp. 156–158°C, Elektrospray Mass. Spek.: 477,2 (M+H)+.
  • Beispiel 154
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 373,2 (M+H)+.
  • Beispiel 155
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid erhalten, Fp. 90–95°C, Elektrospray Mass. Spek.: 450,2 (M+H)+.
  • Beispiel 156
  • 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]methylamino]-N-hydroxypropanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin und Benzylbromid anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 449,2 (M+H)+.
  • Beispiel 157
  • 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxypropanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin und Benzylbromid anstelle von Iodmethan und unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan in Schritt 3 wurde 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxy-propanamid erhalten, Fp. 74–78°C, Elektrospray Mass. Spek.: 526,2 (M+H)+.
  • Beispiel 158
  • 2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol wurde auf 0°C gekühlt und zerstoßenes Natriumhydroxid (0,28 g, 7,04 mmol) wurde zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben. Iodmethan (0,23 ml, 3,69 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für zusätzliche 1,5 Std. gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und mit 6N HCl auf pH ~3 gesäuert. Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand wieder in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst und mit Natriumcarbonat (1,17 g, 11,0 mmol) und 4- But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,9 g, 3,69 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,94 g 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure als weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 75,8%, Fp. 108–110°C, Elektrospray Mass. Spek.: 369,9 (M–H)–.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 5, Beispiel 149, wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure in die entsprechende Hydroxamsäure, 2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid umgewandelt, Fp. 128–132°C, Elektrospray Mass. Spek.: 386,9 (M+H)+.
  • Beispiel 159
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von Iodethan anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid erhalten, Fp. 46–50°C, Elektrospray Mass. Spek.: 401,3 (M+H)+.
  • Beispiel 160
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von Iodpropan anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid erhalten, Fp. 152–155°C, Elektrospray Mass. Spek.: 415,2 (M+H)+.
  • Beispiel 161
  • 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-[(3-pyridinylmethyl)thio]butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-[(3-pyridinylmethyl)thio]butyramid erhalten, Fp. 95–100°C, Elektrospray Mass. Spek.: 464,0 (M+H)+.
  • Beispiel 162
  • 2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-benzylsulfanyl)butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino)-N-hydroxy-3-methyl-(3-benzylsulfanyl)butyramid erhalten, Fp. 92–95°C, Elektrospray Mass. Spek.: 463,1 (M+H)+.
  • Beispiel 163
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{((1-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von 1-Methyl-chlormethylimidazol anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}-butanamid erhalten, Fp. 112–115°C, Elektrospray Mass. Spek.: 467,1 (M+H)+.
  • Beispiel 164
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]-sulfanyl}butanamid erhalten, Fp. 72°C, Elektrospray Mass. Spek.: 486,2 (M+H)+.
  • Beispiel 165
  • tert-Butyl-{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von tert-Butylbromacetat anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde tert-Butyl-{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat erhalten, Fp. 47–52°C, Elektrospray Mass. Spek.: 487 (M+H)+.
  • Beispiel 166
  • tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natrium salz
  • Das Produkt von Beispiel 165 (0,6 g, 1,23 mM) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative TLC, eluierend mit Dichlormethan:Methanol (92:8) gereinigt, um 0,23 g tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]-sulfanyl-essigsäure zu erhalten; Fp. 162–164°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 429,3 (M–H)–. Zu dieser Säure (0,22 g, 0,51 mmol) in Methanol (12 ml) wurde 1N NaOH (0,52 ml, 0,52 mM) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann konzentriert, um 0,24 g tert-Butyl-{[2-({4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natriumsalz als gelb-orangen Feststoff vorzusehen, Fp. 75°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 429 (M–H)–.
  • Beispiel 167
  • 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin in Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid erhalten, Fp. 128–130°C, Elektrospray Mass. Spek.: 359,2 (M+H)+.
  • Beispiel 168
  • 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin und Benzylbromid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid erhalten, Fp. 137–138°C, Elektrospray Mass. Spek.: 435,1 (M+H)+.
  • Beispiel 169
  • 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid erhalten, Fp. 115–120°C, Elektrospray Mass. Spek.: 436,1 (M+H)+.
  • Beispiel 170
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenylsulfanyl]propanamid
  • Cis-11-tetradecen-1-ol (1 g, 4,72 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (1,56 g 4,72 mmol) wurden in Dichlormethan (3 ml) gelöst und die Lösung wurde im Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus Triphenyl-phosphin (1,24 g, 4,72 mmol) in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 15 Minuten und bei Raumtemperatur für 3 Std. wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wurde filtriert und konzentriert und unter Verwendung von Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (3:1) gereinigt, um 0,23 g (Z)-14-Brom-3-tetradecen zu ergeben.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin und (Z)-14-Brom-3-tetradecen anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenyl-sulfanyl]propanamid erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 539,5 (M+H)+.
  • Beispiel 171
  • (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 2N Natriumhydroxid (11,3 ml, 22,7 mmol) wurde zu D-(–)-Penicillamin (2,5 g, 16,8 mmol) bei 0°C zugegeben. Nachdem sich der ganze Feststoff gelöst hatte, wurde eine Lösung aus 3-Brompropanol (3,03 g, 21,8 mmol) in Ethanol (17 ml) langsam bei 0°C zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure behandelt bis der pH ~6 beträgt, und die Lösungsmittel wurden entfernt, um (2S)-2-Amino-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als weißen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Elektrospray Mass. Spek.: 208,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Die (2S)-2-Amino-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure wurde in Dioxan:Wasser (1:1) (40 ml) gelöst, Triethylamin (5,1 ml, 50,4 mmol) wurde zur Lösung zugegeben, gefolgt von 2-Butinyloxybenzolsulfonylchlorid (4,1 g, 16,8 mmol). Das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure auf pH ~2 gesäuert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab 5,78 g (83%) (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als Feststoff; 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 2,54–2,68 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), HRMS (C18H25NOS2) (M+H); berechnet: 416, 1196, gefunden: 416, 1199.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure (500 mg, 1,2 mmol) in Dimethyl-formamid (10 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol (194 mg, 1,44 mmol), 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (322 mg, 1,68 mmol) zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (0,198 ml, 1,8 mmol) und das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eine 50% wässerige Lösung aus Hydroxylamin (0,367 ml, 6 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid, welches mit Hexanen pulverisiert wurde, um 130 mg (25%) des reinen Produkts zu erhalten; HRMS (C18H26N2O6S2) (M+H); berechnet: 431, 1305, gefunden: 431,1313.
  • Beispiel 172
  • (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 171, ausgehend von D-Cystein anstelle von D-Penicillamin, wurde (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid erhalten. HRMS (C18H22N2O6S2) (M+H); berechnet: 403,0992, gefunden: 403,0991,
  • Beispiel 173
  • (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure aus Beispiel 171 (1 g, 2,41 mmol) in Dimethylacetamid (6 ml) wurden t-Butylbromid (4,16 ml, 36,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,66 g, 19,28 mmol) und Benzyltriethylammonium-chlorid (82 mg, 0,36 mmol) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei 55°C für 15 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 600 mg (56%) tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, DCDl3) δ 1,22 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,69 (m, 2H), 5,74 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,79 (d, 2H), J = 7,2 Hz); HRMS (C22H33NO6S2) (M+Na); berechnet: 494,1641; gefunden 494,1644.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (380 mg, 0,81 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Triphenylphosphin (255 mg, 0,97 mmol) zugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat (0,14 ml, 0,89 mmol), und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt wurde Blitzchromatographiert, um 280 mg (62%) tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxylat zu erhalten; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), 1,29 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz); HRMS (C22H31NO5S2) (M+); berechnet: 453,1644; gefunden 452,9784.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxylat (220 mg, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Spuren von Trifluoressigsäure wurden durch Zugabe von Toluol (1 ml) entfernt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 170 mg (88%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carbonsäure zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz); HRMS (C18H23NO5S2) (M+); berechnet 397,1018; gefunden: 397,0998.
  • Schritt 4: Dem Verfahren von Schritt 3, Beispiel 171 folgend, sahen (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carbonsäure (140 mg, 0,35 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (57 mg, 0,42 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (94 mg, 0,49 mmol), N-Methylmorpholin (0,058 ml, 0,53 mmol) und wässeriges Hydroxylamin (0,107 ml, 1,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) 80 mg (56%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid vor; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz); HRMS (C18H24N2O5S2) (M+Na); berechnet: 413,1199; gefunden: 413,1205.
  • Beispiel 174
  • (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid
  • Ausgehend von D-Cystein, dem Verfahren von Schritten 1 und 2 von Beispiel 171 folgend, wurde (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxy-propyl)-sulfanyl]-3-propansäure erhalten.
  • Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 173 wurde die Säure (2 g, 5,17 mmol) unter Verwendung von t-Butylbromid (8,9 ml, 77,5 mmol), Kaliumcarbonat (5,7 g, 41,4 mmol) und Benzyltriethyl-ammoniumchlorid (177 mg, 0,77 mmol) in Dimethylacetamid (12 ml) in den entsprechenden t-Butylester umgewandelt, um 1,5 g (66%) tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanoat zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,32 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,93 (br s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,85 9m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz); Elektrospray Mass. Spek.: 444,1 (M+H)+.
  • Dem Verfahren für Schritt 2 aus Beispiel 173 folgend, sahen tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanoat (1,4 g, 3,16 mmol), Triphenylphosphin (993 mg, 3,79 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,547 ml, 3,48 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) 1,1 g (82%) tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carboxylat vor; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,31 (s, 9H), 1,85 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,70 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz); HRMS (C20H27NO5S2)) (M+H); berechnet: 426,1403; gefunden 426,1404.
  • Dem Verfahren von Schritt 3 aus Beispiel 173 folgend, sahen tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carboxylat (800 mg, 1,88 mmol), Trifluoressigsäure (6 ml) in Methylenchlorid (15 ml) 650 mg (94%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carbonsäure vor; 1H NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 1,74 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,70 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz); HRMS (C16H19NO5S2) (M+H); berechnet: 370,0777; gefunden: 370,0765.
  • Dem Verfahren von Schritt 3 aus Beispiel 171 folgend, sahen (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carbonsäure (400 mg, 1,08 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (175 mg, 1,29 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (290 mg, 1,51 mmol), N-Methylmorpholin (200 μl, 1,62 mmol) und 50% wässeriges Hydroxylamin (331 ml, 5,4 mmol) 200 mg (48%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid vor; HRMS (C16H20N2O5S2) (M+H); berechnet: 385,0886; gefunden: 385,0886.
  • Beispiel 175
  • (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid (80 mg, 0,21 mmol) in Chloroform (2 ml) wurde 32% Peressigsäure (0,132 ml, 0,63 mmol) zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab 60 mg (69%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80 (br s, 2H), 1,84 (m, 3H), 3,07–3,80 (m, 5H), 4,00 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 9,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); MS (ES) (M+H)); 416,9.
  • Beispiel 176
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Zu einer Lösung aus 167,2 mg (1,00 mmol) D-4-Hydroxyphenylglycin in 3,7 ml CH3CN wurden 0,56 ml (2,09 mmol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde sanft für 2 Std. refluxiert. Die sich ergebende klare Lösung wurde auf 40°C gekühlt und 0,096 ml (1,2 mmol) Pyridin und 269,2 mg (1,099 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 70°C für 3 Std. erhitzt und bei Raumtemperatur für 14 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der sich ergebende ölige Rückstand wurde mit 15% NaHSO4 behandelt und 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde in Hexan pulverisiert, um 319 mg (85%) ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)(4-hydroxyphenyl)essigsäure als blassgelben Feststoff zu erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 374,3 (M–H)–.
  • Zu einer Lösung aus 12,18 g (32,48 mmol) Produkt von ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxyphenyl)essigsäure in 5 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 165,65 g (1,95 mol) NaHCO3, 17,4 g (90,9 mmol) EDC, 10,53 g (77,95 mmol) HOBT und 61,2 g (487,2 mmol) O-t-Butylhydroxyl-aminhydrochlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 50°C für 6 Std., dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, DMF wurde entfernt. Der sich ergebende hellbraune Feststoff wurde mit Ethylacetat/Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde mit 3–5 ml Dichlormethan gewaschen. Das Produkt, 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid, (12 g, 83%) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 447,4 (M+H)+.
  • Eine 450 mg (1,007 mmol) Portion 'N-(tert-Butoxy)-2-(([4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid wurde in reinem TFA bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. TFA wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an präparativer TLC, eluierend mit 1% HOAc und 10% MeOH in Dichlormethan chromatographiert, um 33,8 mg (9%) 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 391,4 (M+H)+.
  • Beispiel 177
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid
  • Zu einer Lösung aus 321,6 mg (0,72 mmol) 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid aus Beispiel 176 in 3 ml DMF bei 0°C wurden 199 mg (1,44 mmol) K2SO3 zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 15 Min. gerührt, 94,4 mg (0,79 mmol) Propargylbromid wurden zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. DMF wurde in vacuo entfernt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1N HCl-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexan/Ethylacetat (5:1, 4:1 dann 3:1), um 75 mg (17%) 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 485,4 (M+H)+.
  • Die 75 mg (0,154 mmol) Probe von 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid wurde in reinem TFA bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. TFA wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an prep. TLC, eluierend mit 1% HOAc in 10% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, um 11,1 mg (17%) 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid als weißen Feststoff zu ergeben. Hochauflösungs-Mass. Spek.: 429,11155 (M+H)+; berechnet für C21H21N2O6S 429,11149.
  • Beispiel 178
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid
  • Zu 50 ml Methanol, gekühlt auf 0°C, wurden tropfenweise 3,75 ml Thionylchlorid zugegeben, gefolgt von 5,0 g (0,030 mmol) D-4-Hydroxyphenylglycin. Die Umsetzung wurde für 5 Std. auf Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 5,9 g Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 182,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 5,0 g (0,023 mmol) Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester, gelöst in 30 ml Chloroform, wurden 30 ml Pyridin zugegeben, gefolgt von 5,85 g (0,023 mmol) 4-But- 2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3) um [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino](4-hydroxyphenyl)acetat als blassgelbe Kristalle vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,350 g (0,900 mmol) [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino](4-hydroxyphenyl)acetat, gelöst in 3 ml DMF, wurden 0,079 g (1,979 mmol) einer 60% Öldispersion aus Natriumhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 0,224 ml Iodmethan zugegeben. Nach 5 Std. wurde die Umsetzung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino](4-methoxyphenyl)acetat als weißen wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 418,1 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispielen 11 und 9 wurde [{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino](4-methoxyphenyl)acetat zur Carbonsäure hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 419,3 (M+H)+.
  • Beispiel 179
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Zu einer Lösung aus 6,62 g (0,017 mmol) [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino](4-hydroxyphenyl)acetat aus Beispiel 178 in 50 ml DMF wurden 3,08 g (0,020 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben, gefolgt von 2,89 g (0,043 mmol) Imidazol. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 7,06 g [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)phenyl]-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure-methylester als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 504,4 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 7,06 g (0,014 mmol) [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure-methylester, gelöst in 50 ml DMF, wurden 0,618 g (0,015 mmol) einer 60% Öldispersion aus Natriumhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 2,62 ml Iodmethan zugegeben. Nach 5 Std. wurde die Umsetzung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-methylester als weißen wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 518,4 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 6,0 g (0,012 mmol) [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-methylester in 100 ml THF wurden 11,6 ml einer 1,0M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 2,7 g Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 404,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,620 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat in 10 ml Aceton wurden 0,342 g Kaliumcarbonat, 0,231 g (1,241 mmol) 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid und 1 Äquivalent Natriumiodid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 5 Std. auf Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform/Methanol (9:1), um 0,156 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetat vorzusehen.
  • Gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 9 wurde Methyl-2- [{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl amino]-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetat zur Carbonsäure hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 518,3 (M+H)+.
  • Beispiel 180
  • tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
  • Zu einer Lösung aus 0,488 g (1,861 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml THF wurden 0,287 g (1,861 mmol) tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat zugegeben, gefolgt von 0,500 g (1,241 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino](4-hydroxyphenyl)acetat (aus Beispiel 179) und 0,293 ml (1,861 mmol) Diethyl-azodicarboxylat. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,677 g Methyl-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl-(methyl)amino]-acetat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 547,4 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 25 wurde Methyl-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]acetat wurde zur Carbonsäure hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 548,5 (M+H)+.
  • Beispiel 181
  • 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,156 g (0,285 mmol) tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy-ethylcarbamat aus Beispiel 180, gelöst in 2 ml Dichlormethan, wurden 3,0 ml einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,099 g des Hydrochloridsalzes von 2-[4-(2-Amino-ethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N- hydroxy-acetamid als gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 448,3 (M+H)+.
  • Beispiel 182
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,390 g (1,489 mmol) Triphenylphosphin in 8 ml THF wurden 0,150 ml (1,489 mmol) N,N-Dimethylethanolamin zugegeben, gefolgt von 0,400 g (0,993 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat (aus Beispiel 179) und 0,234 ml (1,489 mmol) Diethyl-azodicarboxylat. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,246 g Methyl[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 475,2 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 9 wurde Methyl [{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetat zur Carbonsäure hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl}-N-hydroxyacetamid umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 476,4 (M+H)+.
  • Beispiel 183
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 182 unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin anstelle von N,N-Dimethylethanolamin wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl}acetamid als gelbbrauner Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 502,2 (M+H)+.
  • Beispiel 184
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 180 unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon anstelle von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat wurde 2-[{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid als weißer Schaum erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 516,2 (M+H)+.
  • Beispiel 185
  • tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethyl)-1-pipera zincarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 180 unter Verwendung von tert-Butyl-4-(2-hydroxy-ethyl)piperazincarbamat anstelle von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethyl)-1-piperazincarboxylat als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 617,4 (M+H)+.
  • Beispiel 186
  • 2-[{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g (0,487 mmol) tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-ethyl)-1-piperazincarboxylat (von Beispiel 185) in 1 ml Dichlormethan wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Methanol (9:1) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 ml Dichlormethan verdünnt und 0,25 ml Methanol und 1 ml einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether wurde zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in vacuo konzentriert, um 0,189 g des Hydrochloridsalzes von 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]phenyl}acetamid als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 517,3 (M+H)+.
  • Beispiel 187
  • tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 180 sah Mitsunobu-Umsetzung von tert-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat und Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl-(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat Methyl(4-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-propoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-acetat vor.
  • Gemäß den Verfahren von Beispielen 11 und 25 wurde dieser Methylester in die Hydroxamsäure tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-bu tinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-propyl-carbamat umgewandelt, erhalten als weißer Schaum. Elektrospray Mass. Spek.: 560,2 (M–H)–.
  • Beispiel 188
  • 2-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung aus 0,371 g (0,661 mmol) tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxy-amino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat (aus Beispiel 187), gelöst in 5 ml Dichlormethan, für 5 Minuten geperlt. Die Umsetzung wurde bei Stehenlassen bei Raumtemperatur für 1 Std. verschlossen und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, filtriert und in vacuo getrocknet, um 0,314 g 2-[4-(3-Aminopropoxy)-phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 462,2 (M+H)+.
  • Beispiel 189
  • tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 180 unter Verwendung von tert-Butyl-N-(3-pyrrolidinol)carbamat anstelle von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat wurde tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 574,1 (M+H)+.
  • Beispiel 190
  • (2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 188 wurden 0,20 g (0,349 mmol) tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat (das Produkt Beispiel 189) in 0,157 g (2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)-amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid-hydrochlorid umgewandelt, erhalten als gelbbraunes Glas. Elektrospray Mass. Spek.: 474,1 (M+H)+.
  • Beispiel 191
  • tert-Butyl-(2-{4-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]-ethyl)-(methyl)-carbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 182, ausgehend vom t-Butylcarbamat von 2-(Methylamin)ethanol, wurde tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)-carbamat erhalten, Fp. 62°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 562,3 (M+H)+.
  • Beispiel 192
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-(2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 181 wurde tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]-ethyl)-(methyl)carbamat aus Beispiel 191 in das Hydrochloridsalz von 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid umgewandelt, Fp. 165°C(d), Elektrospray Mass. Spek.: 462,4 (M+H)+.
  • Beispiel 193
  • Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
  • Schritt 1: Durch eine Lösung aus 7,0 g (12,8 mmol) Methyl-(4-{3-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]propoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-acetat (aus Beispiel 187), gelöst in Dichlormethan, wurde Chlorwasserstoffgas für 1,5 Std. geperlt. Die Umsetzung wurde verschlossen und für 30 Minuten bei Raumtemperatur sitzen gelassen. Die Umsetzung wurde dann in Wasser gegossen, mit 1N Natriumhydroxidlösung zu pH ~8 neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5,41 g Methyl-[4-3-(3-aminopropoxy)-phenyl][{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}methyl)amino]acetat zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 461,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus Methyl-[4-3-(3-aminopropoxy)phenyl][{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}methyl)amino]acetat (0,5 g, 1,1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,95 ml, 5,4 mmol) in Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise eine Dichlormethan (1 ml) Lösung aus Ethylchlorformat (0,178 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Um setzung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan: Methanol (100:2) abgetrennt, um 0,5 g Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino}(4-{3-[(ethoxy-carbonyl)-amino]-propoxy]phenyl)acetat zu ergeben. Ausbeute 76,3, Elektrospray Mass. Spek.: 533,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Ein Gemisch aus Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino}(4-{3-[(ethoxycarbonyl)amino]propoxy]phenyl)acetat (0,45 g, 0,85 mmol) und 1N NaOH (4,2 ml, 4,23 mmol) in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit HCl auf pH ~5–6 neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,36 g [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino}(4-{3-[(ethoxycarbonyl)amino]propoxy]phenyl)-essigsäure als Feststoff vorzusehen. Ausbeute 81,8%, Elektrospray Mass. Spek.: 519,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino}(4-{3-[(ethoxy-carbonyl)amino]propoxy]phenyl)-essigsäure (0,35 g, 0,67 mmol) und 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,2 g, 1,01 mmol) in DMF (8 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,13 g, 0,95 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Hydroxylamin (0,23 ml von 50% in Wasser, 3,71 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativen TLC-Platten (eluierend mit Ethylacetat:Methanol (85:15)) gereinigt, um 0,1 g Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat als gelben Feststoff vorzusehen. Fp. 60–62°C, Elektrospray Mass. Spek.: 532 (M+H)+.
  • Beispiel 194
  • 2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 193 unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von Ethylchlorformat in Schritt 2, wurde 2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid erhalten. Fp. 88°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 504 (M+H)+.
  • Beispiel 195
  • Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 193 unter Verwendung von n-Butylchlorformat anstelle von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-propylcarbamat erhalten. Fp. 50–55°C, Elektrospray Mass. Spek.: 562 (M+H)+.
  • Beispiel 196
  • Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 193 unter Verwendung von Benzylchlorformat anstelle von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat erhalten. Fp. 48–50°C, Elektrospray Mass. Spek.: 596,4 (M+H)+.
  • Beispiel 197
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}phenyl)acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 193 unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}-phenyl)-acetamid erhalten. Fp. 65–70°C, Elektrospray Mass. Spek.: 540,4 (M+H)+.
  • Beispiel 198
  • 2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 193 unter Verwendung von Phenylisocyanat anstelle von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde 2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid erhalten. Fp. 135°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 581 (M+H)+.
  • Beispiel 199
  • tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
  • Schritt 1: Zu einer 0° Lösung aus 2,50 g (11,48 mmol) Amino (4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester (aus Beispiel 178) in 125 ml Dichlormethan wurden 10 ml N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von 2,97 g (11,48 mmol) 9-Fluorenyl-methyl-chlorformat, und das sich ergebende Gemisch wurde bei 0° für 2 Std. und Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um Methyl-(2R)-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-(4-hydroxyphenyl)ethanoat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 404,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 0,465 g (1,77 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml THF wurden 0,286 g (1,77 mmol) tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat zugegeben, gefolgt von 0,476 g (1,18 mmol) Methyl-(2R)-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-amino}-(4-hydroxyphenyl)ethanoat und 0,279 ml (1,77 mmol) Diethyl-azodicarboxylat. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,383 g Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]ethoxy}phenyl){[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-amino}ethanoat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 547,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 1,695 g (3,10 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]ethoxy}phenyl){[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-ethanoat in 10 ml Diethylamin wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten, ausgehend von Ethylacetat/Hexanen (1:2) und endend mit Chloroform/Methanol (9:1), um 0,717 g Methyl-(2R)-amino(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-ethoxy}phenyl)ethanoat als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 325,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 0,682 g (2,10 mmol) Methyl-(2R)-amino(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)ethanoat, gelöst in 10 ml Chloroform, und 2,2 ml Pyridin wurden 0,566 g (2,315 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. ge rührt und dann mit Ether verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser, 5% HCl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,691 g Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)ethanoat als weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 533,1 (M+H)+.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 0,388 g (0,729 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)ethanoat 0,378 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxy-carbonyl)-amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethansäure als weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 519,4 (M+H)+.
  • Schritt 6: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,159 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-ethansäure 0,127 g tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat als blassgelbes Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 534,3 (M+H)+.
  • Beispiel 200
  • (2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid
  • Durch eine Lösung aus 0,354 g (0,664 mmol) des Produkts von Beispiel 199, tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat, in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten durchgeperlt. Die Umsetzung wurde verschlossen und bei Raumtemperatur für 30 Minuten stehen gelassen. Die Umsetzung wurde dann mit 15 ml Ether verdünnt und der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,283 g (2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 434,3 (M+H)+.
  • Beispiel 201
  • (2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxyethanamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 0,300 g (0,564 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)ethanoat (aus Beispiel 199) in 1,5 ml Dichlormethan wurden 1,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,244 g Methyl (2R)-[4-(2-amino-ethoxy)phenyl]({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)ethanoat vorzusehen, welches zur Verwendung im nächsten Schritt rein genug ist. Elektrospray Mass. Spek.: 433,3 (M+H)+.
  • Schritt 2 Eine Lösung aus 0,219 g (0,507 mmol) Methyl-(2R)-[4-(2-aminoethoxy)-phenyl]-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethanoat in 2,5 ml Essigsäureanhydride und 0,25 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,213 g Methyl-(2R)-{4-[2-(acetylamino)-ethoxy]phenyl}({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl] sulfonyl}amino)-ethanoat als weißen Schaum zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 475,3 (M+H)+.
  • Schritt 3: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 sahen 0,192 g (0,405 mmol) Methyl-(2R)-{4-[2-(acetylamino)ethoxy]-phenyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-ethanoat 0,165 g (2R)-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethansäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 461,3 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,142 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-ethansäure 0,099 g (2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 498,4 (M+Na)+.
  • Beispiel 202
  • tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 199 unter Verwendung von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)piperazincarbamat als Alkohol in Schritt 2 wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat als gelber Feststoff erhalten. Fp. 92–95°C, Elektrospray Mass. Spek.: 603,1 (M+H)+
  • Beispiel 203
  • tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 199 unter Verwendung des t-Butylcarbamat von 2-(Methylamino)ethanol als Alkohol in Schritt 2, wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl])phenoxy]ethyl)-(methy)carbamat erhalten. Fp. 90–92°C, Elektrospray Mass. Spek.: 548,5 (M+H)+.
  • Beispiel 204
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl})acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 181 sah das Produkt von Beispiel 203 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methyl-amino)ethoxy]phenyl})acetamid vor. Fp. 105–108°C, Elektrospray Mass. Spek.: 448,3 (M+H)+.
  • Beispiel 205
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Schritt 1: Zu einer 0° Lösung aus 16,58 g (0,076 mol), gelöst in 100 ml Dichlormethan, wurden 22,11 g (0,101 mol) Di-tert-butyl-dicarbonat zugegeben, gefolgt von 25 ml (0,179 mol) Triethylamin. Die Umsetzung wurde bei 0° für 1,5 Std. und dann bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (1:1), um Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4-hydroxy-phenyl}-acetat als weißen Feststoff vorzusehen.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 in Beispiel 199 sah Mitsunobu-Umsetzung von 2,25 g (8,0 mmol) Methyl-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]4-hydroxyphenyl}acetat und 1,41 ml (12,0 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat nach Säulenchromatographie an Silicagel vor. Ausbeute 65,2 Elektrospray Mass. Spek.: 379,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus Methyl-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]{4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl}acetat, gelöst in Dichlormethan, wurde Chlorwasserstoffgas für 5 Minuten eingeperlt. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur für 0,5 Std. ge rührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,80 g Methylamino {4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat-dihydrochlorid als hellrosa Feststoff vorzusehen. Ausbeute ~100%, Fp. 80°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 279,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer 0° Lösung aus Methylamino{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat-dihydrochlorid (1,67 g, 4,55 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 4-But-2-inyloxy-benzolsufonylchlorid zugegeben, gefolgt von eingetropftem Triethylamin. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat gereinigt, um 2,52 g Methyl-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat als Öl zu erhalten. Ausbeute 92,6%, Elektrospray Mass. Spek.: 487,1 (M+H)+.
  • Schritt 5: Ein Gemisch aus Methyl-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat (2,52 g, 5,19 mmol) und 5N NaOH (5,18 ml) in THF (32 ml) und Methanol (32 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit HCl zu pH ~6 neutralisier. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, um 1,61 g ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}essigsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 66%, Fp. 245–247°C, Elektrospray Mass. Spek.: 473,2 (M+H)+.
  • Schritt 6: Zu einer 0° Lösung aus ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}essigsäure (1,58 g, 3,35 mmol) und DMF (0,52 ml, 6,69 mmol) in Dichlormethan (29 ml) wurde Oxalylchlorid (3,35 ml 2M in CH2Cl2 6,69 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt, dann wieder gekühlt. Eine THF (2 ml) Lösung aus Triethylamin (1,87 ml, 13,38 mmol) und Hydroxylamin (2,05 ml 50% Hydroxylamin in Wasser, 33,5 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Präparative TLC-Chromatographie, eluierend mit Dichlormethan:Me thanol (8:2), sah 0,33 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid vor. Fp. 70°C. Diese Verbindung (0,28 g, 0,57 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, gekühlt in Eisbad. Dann wurde 1M Chlorwasserstoff in Ethylether (0,86 ml, 0,86 mmol) eingetropft. Das Gemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt und dann konzentriert, um 0,27 g des Hydrochloridsalzes zu erhalten. Fp. 68–70°C, Elektrospray Mass. Spek.: 488,1 (M+H)+.
  • Beispiel 206
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 205 sah Verwendung von 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin als Alkohol in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetamid vor. Fp. 80–86°C, Elektrospray Mass. Spek.: 504, (M+H)+. Hydrochloridsalz Fp. 72°C (d), Elektrospray Mass. Spek.: 504,1 (M+H)+.
  • Beispiel 207
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 205 sah Verwendung von N,N-Dimethylethanolamin als Alkohol in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid vor. Elektrospray Mass. Spek.: 462,4 (M+H)+.
  • Beispiel 208
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 205 sah Verwendung von 4-Methyl-5-thiazolethanol als Alkohol in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid als weißen Feststoff vor. Hochauflösungs-Mass. Spek.: m/z 516,12504 (M+H)+, berechnet für C24H26N3O6S2 516,12576.
  • Beispiel 209
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}phenyl)acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 205 sah Verwendung von Tri(ethylenglycol)mono-methylether als Alkohol in Schritt 2 2-({[4- (2-Butinyloxy)phenylsulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-ethoxyethoxy)methoxy]-ethoxy}-phenyl)acetamid als gelbes Öl vor. Hochauflösungs-Mass. Spek.: m/z 537,1903 (M+H)+, berechnet für C25H33N2O9S 537,19013.
  • Beispiel 210
  • 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acetamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 205 sah Verwendung von Di(ethylenglycol)mono-methylether als Alkohol in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-phenyl}acetamid als gelbes Öl vor. Hochauflösungs-Mass. Spek.: m/z 491,15081 (M–H)–, berechnet für C23H27N2O8S 491,14936.
  • Beispiel 211
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-phenylacetamid
  • Schritt 1: Festes 4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonylchlorid wurde zu überschüssigem 40% wässerigem Methylamin zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Eindampfen unter reduziertem Druck, gefolgt von Umkristallisation aus Methanol, ergab N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonamid} als farblose Kristalle, Fp. 78–80°C.
  • Schritt 2: Ein Gemisch aus 2,39 g (10 mmol) des obigen Sulfonamids, 2,29 (10 mmol) Methyl-alpha-bromphenylacetat und 2,0 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 10 ml DMF wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser vereinigt und die sich ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-phenylacetat als farblose Kristalle zu ergeben: NMR (CDCl3) δ 1,869 (t, 3H), 2,744 (s, 3H), 3,605 (s, 3H), 4,696–4,736 (m, 2H), 5,862 (s, 1H), 7,062 (d, 2H), 7,199–7,378 (m, 5H), 7,781 (d, 2H).
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 1,50 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino]-2-phenylacetat und 1,50 g KOH in einem Methanol/Wasser/THF-Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dann mit 2N Salzsäure gesäuert und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um 1,07 g 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-phenylessigsäure als farblose Kristalle zu ergeben, berechnet für C19H19NO5S: C, 61,11; H, 5,13; N, 3,75;
    gefunden: C, 60,66; H, 5,16; N, 3,53.
  • Schritt 4: Die obige Säure (500 mg, 1,3 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan und 1 ml DMF gelöst und dieses wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 3 ml Oxalylchlorid in 5 ml Dichlormethan wurde langsam zugegeben und dies wurde für 45 Min. bei 0°C-Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung zugegeben, hergestellt bei 0°C aus 3,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml DMF, 15 ml Triethylamin und 10 ml Acetonitril. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser vereinigt. Extraktion dieses Gemisches mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ergab 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxy-2-phenylacetamid als farblose Kristalle. Elektrospray Mass. Spek.: 389,3 (M+H)+.
  • Beispiel 212
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 211 beschrieben wurde ein Gemisch aus 2,39 g N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonamid], Methyl-alpha-brom(4-chlorphenyl)acetat und pulverisiertem Kaliumcarbonat in DMF bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser vereinigt und der Niederschlag wurde gesammelt und durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat 4:1 gereinigt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)acetat als gelbes Öl zu ergeben, welches dann im nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Dieser Ester wurde mit überschüssigem methanolischen Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur umgesetzt, gefolgt von Abdampfung des Methanols. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 2N Salzsäure gesäuert, um 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)essigsäure als farblose Kristalle vorzusehen. Fp. 170–172°C, Elektrospray Mass. Spek.: 406,4 (M–H)–.
  • Umsetzung dieser Säure in einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 211 ergab 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(me thyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid als farblose Kristalle. Elektrospray Mass. Spek.: 423,1 (M+H)+.
  • Beispiel 213
  • 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-hydroxypentanamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus 7,17 g (30 mmol) N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonamid] in 25 ml DMF wurde auf 0°C gekühlt und 30 ml 1M Natrium-hexamethyldisilazid (30 mmol) wurden langsam zugegeben und dieses Gemisch wurde für 15 Min. gerührt und dann zu einer Lösung aus 6,89 g (30 mmol) Methyl-2-brom-5-chlor-pentanoat in 25 ml DMF zugegeben und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser vereinigt und der Niederschlag wurde gesammelt und durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat 4:1 gereinigt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-chlorpentanoat zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 410,2 (M+Na)+.
  • Schritt 2: Eine Lösung aus 4,80 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-5-chlorpentanoat von Schritt 1 und 15 g Natriumiodid in 25 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxyphenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-5-iodopentanoat als blassgelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 480,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 0,958 g (2,0 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-5-iodopentanoat, 0,35 g (2,4 mmol) 4-Chlorbenzol-thiol und 0,323 g Diisopropylethylamin in 50 ml Isopropylalkohol wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Abdampfen von Lösungsmittel ergab 0,8 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)-sulfanyl]-pentanoat als farblose Kristalle. Fp. 88–89°C, Elektrospray Mass. Spek.: 496,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Dieser Ester (0,496 g) wurde mit methanolischem LiOH hydrolysiert, gefolgt von Säuerung, um 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-methylnorvalin (0,421 g) als farbloses Pulver zu ergeben. Fp. 143–145°C, ESI MS m/z 480, 0 (M–H) berechnet für C22H24ClNO5S2 482,02. Aus 0,362 g dieser Säure und unter Verwendung des Ver fahrens von Beispiel 211 wurden 0,30 g 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-hydroxypentanamid als farblose Kristalle erhalten. Fp. 144–145,5° C, Elektrospray Mass. Spek.: 497,1 (M+H)+.
  • Beispiel 214
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 0,1478 (0,325 mmol) des Produkts von Beispiel 58, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, in 3,0 ml Dichlormethan wurden 0,3 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,053 g 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 354,2 (M+H)+.
  • Beispiel 215
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure hydroxyamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus Ethyl-2-piperazincarboxylat (0,71 g, 4,5 mmol) in Toluol (8,4 mL) wurde Triethylamin (0,67 ml, 4,82 mmol) zugegeben. Zu diesem wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-Morpholin-carbonylchlorid (0,67 g, 4,51 mmol) in Toluol (8,4 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt und dann auf 0°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Chloroform/Methanol (15/1) gereinigt, um 478 mg (39%) des acylierten Produkts, Ethyl-4-(4-morpholinylcarbonyl)-2-piperazincarboxylat, als goldenes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 272,3 (M+H)+.
  • Schritt 2: Das Ethyl-4-(4-morpholinylcarbonyl)-2-piperazincarboxylat (0,41 g, 1,55 mmol) wurde in Pyridin (1,44 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (0,38 g, 1,55 mmol) in Pyridin (1 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, mit 10% HCl, zweimal mit Wasser, dann Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,6 g (81%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester als goldenes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 480,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Der 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester (0,56 g, 1,18 mmol) wurde in THF/MeOH/H2O (jeweils 3 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,099 g, 2,3 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt und dann konzentriert und mit Essigsäure auf pH 4 gesäuert. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,298 g (53%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure als gelbes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 452,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 2M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (0,55 ml, 1,1 mmol) bei 0°C wurde DMF (0,085 ml, 1,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 15 Min. gerührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 1 zusätzliche Stunde gerührt. Eine Lösung aus der 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure, (0,25 g, 0,554 mmol) in 2,54 ml DMF wurde dann zum Umsetzungsgemisch zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
  • In einen separaten Kolben wurde Triethylamin (1,16 ml, 8,31 mmol) zu einem 0°C Gemisch aus Hydroxylaminhydrochlorid (0,38 g, 5,54 mmol), 5,23 ml THF und 1,5 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min. bei 0°C gerührt wurde, wurde die Säurechloridlösung auf einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur mit Rühren über Nacht erwärmen. Das Umsetzungsgemisch wurde als nächstes mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um 0,161 g (62%) des 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamids als beiges Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 466,9 (M+H)+.
  • Beispiel 216
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung von Diethylcarbamoylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid als goldenes Öl erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 453,3 (M+H)+.
  • Beispiel 217
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 215 beschrieben wurde unter Verwendung von 1-Pyrrolidincarbonylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid, als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 451,4 (M+H)+.
  • Beispiel 218
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid
  • Auf gleiche Weise, wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung von Diisopropylcarbamoylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid, als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 481,5 (M+H)+.
  • Beispiel 219
  • Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat
  • Auf gleiche Weise wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung von Benzylchlorformat in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-nyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat, als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 488,2 (M+H)+.
  • Beispiel 220
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid)
  • Schritt 1: Das Produkt von Beispiel 57, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester (3,8 g, 8,1 mmol), wurde in Dichlormethan (3 ml) ge löst. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben und die Umsetzung durfte über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan pulverisiert, um 2,64 g (88%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 367,3 (M+H)+.
  • Schritt 2: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 1 Beispiel 215 beschrieben, wurde der 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester (1,0 g, 2,7 mmol) mit N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid behandelt, um 1,33 g (98%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylamino)carbonyl]-2-piperazin-carboxylat als braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sahen das Ethyl-1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat (1,28 g, 2,57 mmol) 0,84 g (69%) der 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-yl]-2-piperazincarbonsäure als beiges Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 472,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah die 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-yl]-2-piperazincarbonsäure (0,74 g, 1,57 mmol) 0,45 g (59%) 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid) als beiges Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 487,1 (M+H)+.
  • Beispiel 221
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-piperazindicarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus p-Anisidin (0,5 g, 4,06 mmol) in Dichlormethan (21 ml) wurde Pyridin (0,36 ml, 4,46 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-Nitrophenylchlorformat (0,9 g, 4,46 mmol). Die Umsetzung wurde für 72 Stunden gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, um 1,2 g (100) des gewünschten Carbamats als Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus dem Carbamat (0,5 g, 1,75 mmol) in Chloroform (41 ml) wurde Triethylamin (0,32 ml, 2,2 mmol) zugegeben, gefolgt von Trimethylsilylchlorid (0,24 ml, 1,9 mmol). Die Umsetzung wurde für fünf Stunden gerührt, zu welcher Zeit 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester von Schritt 1, Beispiel 220, (0,6 g, 1,6 mmol) zugegeben wurde. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und dann mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, Kochsalzlösung, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan:Methanol (90:10) gereinigt, um 0,44 g (48%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat als goldenen Saft zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 516,2 (M+H)+.
  • Schritt 2: Auf die in Schritt 3 Beispiel 215 beschriebene Weise, sah das Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazin-carboxylat (0,40 g, 0,78 mmol) 0,066 g (17%) der 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor. Elektrospray Mass. Spek.: 488,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Auf gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah die 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,067 g, 0,14 mmol) 0,033 g (50%) des 4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-piperazin-dicarboxamids als braunes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 503,6 (M+H)+.
  • Beispiel 222
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1-piperazindicarboxamid
  • Schritt 1: Auf gleiche weise, wie in Schritt 1 Beispiel 221 beschrieben, sahen 4-Fluoranilin (0,60 g, 5,4 mmol) und 4-Nitrophenylchlorformat 1,29 g (87%) des gewünschten Carbamats als gelbes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 276,1 (M–H)–.
  • Das Carbamat (1,15 g, 4,16 mmol) wurde mit Ethyl-2-piperazin-carboxylat, ebenfalls wie in Schritt 1 Beispiel 221 umgesetzt, um 0,451 g (37%) des gewünschten Harnstoffs, Ethyl-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat als goldenes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 296,3 (M+H)+.
  • Schritt 2: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 2 Beispiel 215 beschrieben, sahen Ethyl-4-[(4-fluor-anilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat (0,41 g, 1,4 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,49 g (70%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat als weißes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 504,4 (M+H)+.
  • Schritt 3: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sah Ethyl-1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl)-2-piperazincarboxylat (0,45 g, 0,91 mmol) 0,026 g (61%) 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor. Elektrospray Mass. Spek.: 476,4 (M+H)+.
  • Schritt 4: Auf gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah 1-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,24 g, 0,50 mmol) 0,080 g (32%) 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid als gelbes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 491,4 (M+H)+.
  • Beispiel 223
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus Ethyl-2-piperazincarboxylat (0,9 g, 5,7 mmol) in Chloroform (11 ml) wurde 3,5-Dichlorphenylisocyanat (1,05 g, 5,7 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt, wonach sich ein Niederschlag gebildet hatte. Die Umsetzung wurde konzentriert und der Feststoff wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 0,53 g (27%) Ethyl-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat als ein von weiß abweichendes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 346,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Auf gleiche Weise, wie in in Schritt 2 Beispiel 215 beschrieben, sahen Ethyl-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat (0,49 g, 1,42 mmol) und 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid 0,73 g (92%) des gewünschten Sulfonamids vor. Elektrospray Mass. Spek.: 554,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Auf gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sah das Sulfonamid (0,64 g, 1,14 mmol) 0,54 g (90%) 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor. Elektrospray Mass. Spek.: 527,9 (M+H)+.
  • Schritt 4: Auf gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,46 g, 0,88 mmol) 0,150 g (31%) 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid als weißes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 540,8 (M+H)+.
  • Beispiel 224
  • 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 0,170 g (0,466 mmol) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester in 10 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0°, wurden 0,2 ml Triethylamin, 0,05 g DMAP und 0,3 ml (0,93 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Nach Rühren für 13 Std. wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (2:1), um 0,13 g (68%) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester als braunes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 409,3 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 54 sahen 0,151 g (0,369 mmol) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure ethylester 0,107 g (76%) der Carbonsäure, 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure als braunes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 381,3 (M+H)+. Schritt 3: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,1157 g (0,304 mmol) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure, gefolgt von Blitzchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (10:1), 0,082 g (68%) der Hydroxamsäure, 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als braunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 396,3 (M+H)+.
  • Beispiel 225
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 224 unter Verwendung von Propionylchlorid in Schritt 1 wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als grauer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 410,3 (M+H)+.
  • Beispiel 226
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 224 unter Verwendung von Thiophen-2-carbonylchlorid in Schritt 1 wurde 1-(4-But-2-inyl oxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als grauer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 464,3 (M+H)+.
  • Beispiel 227
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 224 unter Verwendung von methansulfonylchloridchlorid in Schritt 1 wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als weißes Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 432,1 (M+H)+.
  • Beispiel 228
  • 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 224 unter Verwendung von Methylchlorformat in Schritt 1 wurde 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester als graues Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
  • Beispiel 229
  • {2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,14 g (0,8 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)glycin, gelöst in 3 ml DMF, wurden 0,13 g (0,963 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) zugegeben, gefolgt von 0,203 g (1,06 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und 0,191 g (0,522 mmol) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester in 3 ml DMF wurden tropfenweise zugegeben. Nach Rühren der Umsetzung für 14 Std. wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,26 g (95%) des Sulfonamids, Ethyl-4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]acetyl}-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-piperazin-carboxylat als klares Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 524,2 (M+H)+.
  • Hydrolyse der Carbonsäure und nachfolgende Umwandlung in die entsprechende Hydroxamsäure wie in Beispiel 224 sah {2-[4-(4- But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester als graues Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 511,1 (M+H)+.
  • Beispiel 230
  • 4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 0,157 g (0,31 mmol) des Produkts von Beispiel 229, {2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 4,0 ml Methylenchlorid wurde 1,0 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann zu Trockenheit reduziert. Der sich ergebende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,121 g (95%) 4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als gelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 411,1 (M+H)+.
  • Beispiel 231
  • 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazincarboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 229 unter Verwendung von 2,2,5-Trimethyl-[1,3]-dioxan-5-carbonsäure wurde die Hydroxamsäure 1-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazin-carboxamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 510,2 (M+H)+.
  • Beispiel 232
  • 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanolyl]-2-piperazincarboxamid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 231 in 5 ml THF wurden 0,5 ml 1,0M Chlorwasserstoff in Ether zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert, was 0,054 g (99%) des Diols, 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxy-methyl)-2-methylpropanoyl]-2-piperazincarboxamid als weißen Feststoff ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 470,2 (M+H)+.
  • Beispiel 233
  • 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,820 mmol) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester (Schritt 1, Beispiel 220) in 10 ml DMF wurden 0,339 g (2,459 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,205 g (0,820 mmol) p-Brombenzylbromid. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt, dann mit Ether und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,438 g 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 534,9, 536,8 (M+H)+.
  • Hydrolyse der Carbonsäure, dem Verfahren von Beispiel 11 folgend, und nachfolgende Umwandlung in die entsprechende Hydroxamsäure wie in Beispiel 9, sahen 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 521,98, 523,91 (M+H)+.
  • Beispiel 234
  • 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
  • Dem Verfahren von Beispiel 233 folgend, unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, um 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester zu alkylieren, wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 445,1 (M+H)+.
  • Beispiel 235
  • (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Schritt 1: Eine Lösung aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol (5 ml) wurde auf 0°C gekühlt und zerstoßenes Natriumhydroxid (0,28 g, 6,87 mmol) wurde zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben. 2-Bromethanol (0,26 ml, 3,71 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei 0°C für 1 Std. und dann bei Raumtemperatur für zusätzliche 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der ölige Rückstand wurde in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst und mit Natriumcarbonat (0,82 g 7,2 mmol) und 4-Butinyloxy-benzolsufonylchlorid (0,78 g, 3,18 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,2 g (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als Öl zu erhalten. Ausbeute 89,6, Elektrospray Mass. Spek.: 400,1 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure (1,2 g, 2,99 mmol) in Dimethylacetamid (8 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,3 g, 23,9 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,20 g, 0,90 mmol) und 2-Brom-2-methyl-propan (5,5 ml, 47,9 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um 1,10 g tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl})-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat als ein Öl zu ergeben. Ausbeute ~80,9%. Elektrospray Mass. Spek.: 458,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer THF Lösung (15 ml) aus tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl})-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (0,59 g, 1,29 mmol) und Triphenylphosphin (0,51 g, 1,94 mmol) wurde Diethylazodicarboxylat (0,31 ml, 1,94 mmol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexanen:Ethylacetat (4:1) gereinigt, um 0,36 g tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat zu ergeben. Ausbeute 64,3%, Elektrospray Mass. Spek.: 440,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat (0,31 g, 0,71 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, wonach die Lösungsmittel abgedampft wurden und Toluol wurde zugegeben. Das Toluol und überschüssige Trifluoressigsäure wurden entfernt, um 0,25 g (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Ausbeute: 92,6%, Fp. 129–131°C, %, Elektrospray Mass. Spek.: 381,8 (M–H)–.
  • Schritt 5: Zu einer 0°C Lösung aus 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure (6a) (0,25 g, 0,65 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und DMF (0,1 ml, 1,31 mmol) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (0,65 ml 2M in CH2Cl2 1,31 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann wieder auf 0°C gekühlt. Eine THF (1 ml) Lösung aus Triethylamin (0,34 ml, 2,61 mmol) und Hydroxylamin (0,24 ml 50% Hydroxylamin in Wasser, 3,92 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,18 g eines Feststoffs zu ergeben, welcher mit Ether pulverisiert wurde, um 0,14 g (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid als weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 55%, Fp. 185–186°C, Elektrospray Mass. Spek.: 399,1 (M+H)+.
  • Beispiel 236
  • 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]decan-10-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 235 unter Verwendung von alpha-Amino-1-mercapto-cyclopentan-essigsäure (Reich, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)), wurde das gewünschte 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]-decan-10-carboxamid erhalten. Fp. 206–208°C. Elektrospray Mass. Spek.: 425 (M+H)+.
  • Beispiel 237
  • 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]}sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 235 unter Verwendung von alpha-Amino-1-mercapto-cyclohexanessigsäure (Reich, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)) wurde das gewünschte 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid erhalten. Fp. 117–119°C, Elektrospray Mass. Spek.: 480 (M+H)+.
  • Beispiel 238
  • 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 235 unter Verwendung von 3-Ethyl-3-sulfanylnorvalin (Reich, et al, Bioorg. Mod. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)), wurde das gewünschte 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid erhalten. Fp. 212–214°C, Elektrospray Mass. Spek.: 427,1 (M+H)+.
  • Beispiel 239
  • 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Schritten 1 und 2 von Beispiel 235 unter Verwendung von D-Cystein wurde das gewünschte tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-{3-[(2-hydroxyethyl)thio]propanoat erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 430,2 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-{3-[(2-hydroxyethyl)thio]propanoat (0,5 g, 1,16 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,38 g, 1,16 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde eine Dichlormethanlösung (1 ml) aus Triphenylphosphin tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexan: Ethylacetat (3:2) abgetrennt, um 0,33 g tert-Butyl-S-(2-bromethyl)-N-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)-cystein zu ergeben. Ausbeute ~57,8%, Elektrospray Mass. Spek.: 492,1; 494,1 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl-S-(2-bromethyl)-N-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl)-cystein (0,31 g, 0,63 mmol), gelöst in DMF und in einem Eisbad gekühlt, wurden 3 Äquivalente Kaliumcarbonat zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,25 g tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)-thiomorpholin-3-carboxylat als Öl zu ergeben. Ausbeute ~100%, Elektrospray Mass. Spek.: 412,3 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 4 und 5 von Beispiel 235 wurde tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-thiomorpholin-3-carboxylat in 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid umgewandelt. Fp. 150–154°C, Elektrospray Mass. Spek.: 371,2 (M+H)+.
  • Beispiel 240
  • 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer 0° Lösung aus D-Serin-methylester-hydrochlorid (0,62 g, 4 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (1,67 ml, 12 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Dichlormethan (6 ml) Lösung aus 4-(2-Butinyloxy)-benzolsulfonylchlorid (0,98 g, 4 mmol). Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit 2N Zitronensäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,16 g Methyl-2-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoat zu ergeben. Ausbeute ~89,2%, Fp. 72–74°C, Elektrospray Mass. Spek.: 328,2 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer THF Lösung (10 ml) aus Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)-3-hydroxypropanoat (0,33 g, 1 mmol) und Triphenylphosphin (0,32 g, 1,2 mmol) wurde Diethylazodicarboxylat (0,19 ml, 1,2 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1N NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 0,18 g 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-aziridincarbonsäure-methylester vorzusehen. Ausbeute 58,0%, Elektrospray Mass. Spek.: 310,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer 0° Lösung aus 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-aziridin-carbonsäure-methylester (0,55 g, 1,78 mmol) in 2-Bromethanol (1,26 ml, 17,8 mmol) wurde tropfenweise Bortrifluoridetherat (0,18 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (7:3) gereinigt, um 0,2 g 3-(2-Brom-ethoxy)-2-(4-[2-butinyloxy]-benzolsulfonyl-amino)propionsäure-methylester zu erhalten. Ausbeute: 26%, Fp. 45–46°C, Elektrospray Mass. Spek.: 434,1, 436,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 3-(2-Brom-ethoxy)-2-(4-[2-butinyloxy]-benzolsulfonyl-amino)-propionsäure-methylester (0,15 g, 0,35 mmol) gelöst in DMF (2 ml) und in einem Eisbad gekühlt, wurde Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,15 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,09 g 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure-methylester als Öl zu ergeben. Ausbeute ~73,8%, Elektrospray Mass. Spek.: 354,2 (M+H)+.
  • Schritt 5: Eine Lösung aus 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure-methylester (0,1 g, 0,28 mmol) in 2,4 ml THF:Methanol:Wasser [4:1:1] wurde in einem Eisbad gekühlt und 2N LiOH (0,3 ml, 0,59 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, mit 1N HCl zu pH ~3 neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,06 g 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure zu ergeben. Ausbeute: ~69,8%, Fp. 40–42°C, Elektrospray Mass. Spek.: 338,1 (M–H)–.
  • Schritt 6: Eine Lösung aus 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure (0,52 g, 1,53 mmol) und DMF (0,24 ml, 3,1 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und Oxalylchlorid (1,54 ml von 2M in CH2Cl2, 3,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann wieder auf 0° gekühlt. Eine THF (4,5 ml) Lösung aus Triethylamin (0,86 ml, 6,13 mmol) und Hydroxylamin (0,56 ml 50% Hydroxyamin in Wasser, 9 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Ent fernen des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,42 g 4-([4-(2-Butinyloxyphenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid zu erhalten. Ausbeute ~77,8%, Fp. 68–72°C, Elektrospray Mass. Spek.: 355,2 (M+H)+.
  • Beispiel 241
  • 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (4,6 g 60% Öldispersion, 100 mmol) in trockenem THF (200 ml) bei 0°C wurden gleichzeitig tropfenweise Ethylisocyanat-acetat (10,3 g, 100 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (17,5 g, 100 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für 4 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gelöscht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe braune Öl, Ethyl(1-benzyl-4-piperidinyliden)(formylamino)acetat, war zur Verwendung im nächsten Schritt rein genug. Ausbeute, 28,9 g (96%); Elektrospray Mass. Spek.: 303 (M+H)+.
  • Schritt 2: Ein Gemisch aus Ethyl(1-benzyl-4-piperidinyliden)(formylamino)acetat (3,0 g, 10,0 mmol), 2-Mercaptoethanol (2,7 g, 35 mmol) und Natriummethoxid (1 g) wurde bei 80°C für 8 Std. unter Stickstoff erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gelöscht. Es wurde mit Chloroform extrahiert, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 5% Methanol:Chloroform gereinigt, um Ethyl-{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)-sulfanyl]-4-piperidinyl}(formylamino)acetat als gelbes Öl vorzusehen. Ausbeute: 2,8 g (73%); Elektrospray Mass. Spek.: 381 (M+H)+.
  • Schritt 3: Ethyl{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl)(formylamino)-acetat (2,8 g, 7,3 mmol) wurde in 50 ml Ethanol und 5N Salzsäure (4 ml) gelöst und für 2 Std. refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zu Trockenheit konzen triert, um Ethylamino{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}acetat als braunes Öl zu ergeben, welches ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Ausbeute: 3,0 g (quantitativ); Elektrospray Mass. Spek.: 353 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer gerührten Lösung aus Ethylamino{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}acetat (2,1 g, 5 mmol) und 4-But-2-inyloxy benzolsulfonylchlorid (1,24 g, 5,1 mmol) in Dichlormethan (200 ml) bei 0°C wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,0 g, 23,6 mmol) langsam zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und mit Wasser gelöscht. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 80% Ethylacetat:Hexan gereinigt, um Ethyl{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)acetat als braunes Öl zu ergeben. Ausbeute: 1,0 g (85%); Elektrospray Mass. Spek.: 561 (M+H)+.
  • Schritt 5: Ein Gemisch aus Ethyl-{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)acetat (5,0 g, 8,9 mmol), Tributylphosphin (4,04 g, 20 mmol) und 1,1-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (5,04 g, 20 mmol) wurde in trockenem THF bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gelöscht, mit Chloroform extrahiert und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 60% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Ethyl-9-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxylat als blassgelbes Öl zu ergeben. Ausbeute: 4,2 g (87,5%); Elektrospray Mass. Spek.: 543 (M+H)+.
  • Schritt 6: Ein Gemisch aus Ethyl-9-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxylat (4,0 g, 7,38 mmol) und 5N Natriumhydroxid (20 ml) wurde in THF:Methanol (1:1, 100 ml) für 8 Std. refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die abgetrennte, klebrige Masse wurde mit Chloroform extrahiert, einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der braune schwammige Feststoff, 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]-unde can-5-carbonsäure, wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 3,5 g (93%); Fp. 123–128°C; Elektrospray Mass. Spek.: 515 (M+H)+.
  • Schritt 7: Zu einer gerührten Suspension aus 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]undecan-5-carbonsäure (3,0 g, 5,8 mmol) in Dichlormethan (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid (5,0 g, 39,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g, 100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g, 200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Dichlormethan gelöst. Die Hydroxylaminlösung wurde auf 0°C gekühlt und das Säurechlorid wurde zum Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend mit 5% Methanol:Chloroform gereinigt. Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der freien Base in methanolischer Salzsäure hergestellt, um 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid-hydrochlorid als gelben, schwammigen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 1,8 g (58%); Fp. 151–153°C; Elektrospray Mass. Spek.: 530 (M+H)+; H1 NMR (DMSO) δ: 1,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3–2,6 (m, 4H), 2,7–2,85 (m, 3H), 3,0–3,1 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,8–4,2 (m, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 10,6 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).
  • Beispiel 242
  • 9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
  • 9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]undecan-5-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 241 hergestellt, ausgehend von Ethylisocyanat-acetat und 1-Methyl-4-piperidon wurde 9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]-undecan-5-carboxamid als weißer Feststoff isoliert. Fp. 195–198; Elektrospray Mass. Spek.: 454 (M+H)+. H1 NMR (DMSO) δ: 3,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3–2,6 (m, 4H), 2,7–2,85 (m, 3H), 3,0–3,1 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,8–4,2 (m, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,3–7,5 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 10,6 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).
  • Beispiel 243
  • N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 8,0 ml (51 mmol) 2-(3-Butinyloxy)-tetrahydro-2H-pyran in 150 ml THF unter Stickstoffatmosphäre bei –23°C wurde tropfenweise eine Lösung aus 33 ml (53 mmol) 1,6M Butyllithium in Hexanen zugegeben, während die Temperatur bei –23°C gehalten wurde. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0° C für 2 Std. gerührt, wieder auf –23°C gekühlt und 2,4 g (76,5 mmol) Paraformaldehyd wurden in mehreren Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde bei –23°C für 1 Std. gerührt und durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 18 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einen großen Überschuss Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, bis sie neutral waren, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde Kugelrohr-destilliert, um 7,26 g (77%) 5-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentin-1-ol als farblose Flüssigkeit zu ergeben. EI Mass. Spek.: 185,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer gerührten Lösung aus 5,15 ml (59,8 mmol) 1,2-Dibromethan in 50 ml DMF bei Raumtemperatur wurde über 45 Min. eine Lösung aus 10 g (50 mmol) D-Penicillaminmethylesterhydrochlorid und 22,5 ml (150,45 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en in 100 ml DMF zugegeben. Die Umsetzung wurde für 2,5 Std. gerührt, in eine Lösung aus gesättigtem NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 8,24 g (87%) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als blassgelbes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 190,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 0,5 g (2,6 mmol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid (J. Org. Chem. 1973, 38, 1047) in 5 ml Chloroform bei Raumtemperatur wurden 0,706 ml (2,86 mmol) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. gerührt und eine Lösung aus 0,41 g (2,16 mmol) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in 1 ml Chloroform wurde auf einmal zugegeben, gefolgt von 0,48 ml (4,37 mmol) N-Methylmorpholin. Das sich ergebende Gemisch wurde für 18 Std. gerührt und 10 ml Methanol wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, 5% HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether:Hexanen (1:2) pulverisiert, um 0,62 g (83%) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 344,4 (M–H)–.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 3,31 g (9,6 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester und 2,12 g (11,5 mmol) 5-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentin-1-ol in 15 ml THF wurden 3,0 g (11,5 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1,8 ml (11,5 mmol) Diethylazodicarboxylat. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:9) um 3,03 g (62%) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 534,4 (M+Na)+.
  • Schritt 5: Eine Lösung aus 0,418 g (0,817 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat, 4,0 ml (4,08 mmol) 1N NaOH, 4,0 ml Methanol und 4,0 ml THF wurde für 5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, auf pH 5 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,342 g (84%) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 496,5 (M–H)–.
  • Schritt 6: Zu einer Lösung aus 0,28 g (0,56 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure und 0,091 g (0,675 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2,5 ml DMF wurden 0,151 g (0,788 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Dann wurden 0,173 ml (2,8 mmol) 50% wässeriges Hydroxylamin zugegeben und die Umsetzung wurde für 18 Std. gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 5% Methanol/Dichlormethan. Das Produkt wurde mit Ether pulverisiert, um 0,024 g (8%) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 513,4 (M+H)+.
  • Beispiel 244
  • N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus 0,33 g (0,663 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy)phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure (Schritt 5, Beispiel 243) und 0,108 g (0,796 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 3 ml Dichlormethan und 1 ml DMF wurden 0,169 g (0,88 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Dann wurden 0,203 ml (3,31 mmol) 50% wässeriges Hydroxylamin zugegeben und die Umsetzung wurde für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und 0,028 g (0,11 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden zugegeben und die Umsetzung wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 2,5% MeOH/CH2Cl2, um 0,59 g (21%) N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 429,1 (M+H)+.
  • Beispiel 245
  • tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat
  • Schritt 1: Ein Gemisch aus 2,61 g (5,1 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy} phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat und 0,32 g (1,275 mmol) Pyridinium-p-toluol-sulfonat in 50 ml Methanol wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:4), um 2,2 g (100) Methyl-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 2,123 g (8,093 mmol) Triphenylphosphin und 0,373 ml (4,61 mmol) Pyridin in 40 ml trockenem THF unter Stickstoff wurden 1,73 g (4,046 mmol) Methyl-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid zugegeben. Die Lösung wurde in einem Wasserbad gekühlt und 1,34 g (4,046 mmol) Tetrabromkohlenstoff wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 3 Std. gerührt. Die sich ergebende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:8), um 1,726 g (87%) Methyl-4-({4-[(5-brom-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als ein blassgelbes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 492,0 (M+H)+.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 1,74 g (3,55 mmol) Methyl-4-({4-[(5-brom-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid und 0,277 g (4,26 mmol) Natriumazid in 15 ml DMF wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,6 g (100%) Methyl-4-({4-[(5-azido-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat als blassbraunes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 0,453 g (1,0 mmol) Methyl-4-({4-[(5-azido-2-pentinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat in 7 ml Ether und 1 ml THF wurden tropfenweise 0,275 ml (1,1 mmol) Tributylphosphin bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. gerührt und dann auf –50°C gekühlt (Acetonitril/Trockeneisbad). Eine Lösung aus 0,24 g (1,1 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 3,5 ml Ether wurde zugegeben und bei –50°C für 2 Std. gerührt. Dann wurden 3,5 ml ge sättigte Lösung aus NaHCO3 zugegeben und die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:6), um 0,21 g (40%) Methyl-4-{[4-({5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)-phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 527,2 (M+H)+.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Schritt 5, Beispiel 243, sahen 0,2 g (0,38 mmol) Methyl-4-{[4-({5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat 0,159 g (82%) 4-{[4-({5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl)oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 513,2 (M+H)+.
  • Schritt 6: Gemäß dem Verfahren von Schritt 6, Beispiel 243 sahen 0,155 g (0,3 mmol) 4-{[4-({5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,058 g (37%) tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat als cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 528,1 (M+H)+.
  • Beispiel 246
  • 4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Eine Lösung aus 0,071 g (0,135 mmol) tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)-carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat von Beispiel 245, 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Dichlormethan wurde für 1,5 Std. gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um 0,058 g (79%) 4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]-phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als blassorangen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428,3 (M+H)+.
  • Beispiel 247
  • 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Suspension 1,4 g (34,0 mmol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl in 40 ml DMF wurden 3,44 g (40 mmol) 2-Bu tin-1,4-diol zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Dann wurden 4,04 ml (34,0 mmol) Benzylbromid zugegeben und die Umsetzung wurde für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und mit Ether extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:9), um 2,013 g (34%) des gewünschten Produkts, 4-(Benzyloxy)-2-butin-1-ol, als farbloses Öl vorzusehen. CI Mass. Spek.: 159,1 (M-Wasser+H)+ und 2,47 g (27%) 1-({[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}methyl)benzol als farbloses Öl, EI Mass. Spek.: 266,1 (M)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 von Beispiel 243, sah Mitsunobu-Kopplung von 0,345 g (1,0 mmol) 4-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester und 0,211 g (1,2 mmol) 4-(Benzyloxy)-2-butin-1-ol 0,211 g (42%) Methyl-4-[(4-{[4-(benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als blassgelbes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 504,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Gemäß dem Verfahren von Schritt 5 von Beispiel 243 sahen 0,2 g (0,397 mmol) Methyl-4-[(4-{[4-(benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat 0,135 g (65%) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]-oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 490,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Schritt 6 von Beispiel 243 sahen 0,12 g (0,245 mmol) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat 0,03 g (25%) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 505,2 (M+H)+.
  • Beispiel 248
  • N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 1,86 ml (0,02 mol) 4-Pentin-1-ol und 4,56 ml (0,05 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran in 60 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 0,038 g (0,2 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. gerührt, dann mit Wasser, gesättigter Lösung aus NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde Kugelrohr-destilliert, um 3,4 g (100%) des THP-Ether von 4-Pentin-1-ol als farblose Flüssigkeit vorzusehen. Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 Beispiel 243 sahen 3,24 g (19,26 mmol) dieses Ethers 3,51 g (92%) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexin-1-ol als blassgelbes Öl vor. CI Mass. Spek.: 199,2 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 Beispiel 243 sah Mitsunobu-Kopplung von 3,4 g (9,842 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester und 2,34 g (11,81 mmol) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexin-1-ol 3,33 g (64%) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 526,3 (M+H)+.
  • Schritt 3: Gemäß dem Verfahren von Schritt 5 Beispiel 243 sahen 0,21 g (0,4 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat 0,163 g (80%) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure als blassgelbes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 510,2 (M–H)–.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Schritt 6 Beispiel 243 sahen 0,231 g (0,45 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarbonsäure 0,082 g (35%) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 527,3 (M+H)+.
  • Beispiel 249
  • N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 245 sahen 0,078 g (0,15 mmol) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}-phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid 0,048 g (74%) N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 443,2 (M+H)+.
  • Beispiel 250
  • tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinylcarbamat
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 1–4 von Beispiel 245 sah Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat (von Beispiel 248) Methyl-4-{[4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 541,3 (M+H)+.
  • Eine Lösung aus 0,764 g (1,41 mmol) Methyl-4-{[4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat und 3,77 g (28,2 mmol) Lithiumiodid in 30 ml Ethylacetat wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die sich ergebende Umsetzung wurde gesäuert, mit Wasser, einer wässerigen Lösung aus Na2S2O3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 0,5% Methanol/Dichlormethan, um 0,417 g (56%) 4-{[4-({6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527,2 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Schritt 6 von Beispiel 243 sahen 0,4 g (0,76 mmol) 4-{[4-({6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,162 g (39%) tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinyl-carbamat als cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 541,9 (M+H)+.
  • Beispiel 251
  • (3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung aus 0,104 g (0,192 mmol) tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)-phenoxy]-4-hexinylcarbamat in 6 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol für 5 Min. geperlt und die Umsetzung wurde verschlossen und für 1 Std. stehen gelassen und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um 0,092 g (100%) (3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als cremigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 442,1 (M+H)+.
  • Beispiel 252
  • tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 1 und 2 von Beispiel 248, ausgehend von 5-Hexin-1-ol, wurde Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat, als blassgelbes Öl erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 562,1 (M+Na)+.
  • Der Tetrahydropyranylether von Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}-phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat wurde gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 245 entfernt, um Methyl-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 456,1 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 2–4 von Beispiel 245 wurde Methyl-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in das entsprechende BOC-geschützte Carbamat, Methyl-(3S)-4-{[4-({7-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl)sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat umgewandelt, erhalten als farbloses Öl. Elektrospray Mass. Spek.: 555,1 (M+H)+.
  • Der Methylester von Methyl-(3S)-4-{[4-({7-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat wurde in die analoge Carbonsäure unter Verwendung von Lithiumiodid gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 umgewandelt, um (3S)-4-{[4-({7-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl)oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 541,2 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Schritt 6 von Beispiel 243 wurden 0,315 g (0,582 mmol) (3S)-4-{[4-({7-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure in 0,113 g (36%) der entsprechenden Hydroxamsäure, tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 556,1 (M+H)+.
  • Beispiel 253
  • (3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl)oxy}phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 251 sahen 0,106 g (0,19 mmol) von tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)-phenoxy]-5-heptinylcarbamat 0,091 g (98%) (3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl)oxy]phenyl}-sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 456,2 (M+H)+.
  • Beispiel 254
  • (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 von Beispiel 248 sah Mitsunobu-Kopplung von 0,345 g (1,0 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester und 0,159 g (1,2 mmol) 3-Phenyl-2-propin-1-ol 0,254 g (55%) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxylat als blassgelben Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 460,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 sah Lithiumiodid vermittelte Ester-Spaltung von 0,282 g (0,61 mmol) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholincarboxylat 0,215 g (79%) (3S)-2,2-Dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 446,0 (M+H)+.
  • Schritt 3: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,195 g (0,438 mmol) (3S)-2,2-Dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,159 g (79%) (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid als einen von weiß abweichenden Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 460,9 (M+H)+.
  • Beispiel 255
  • (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(S)-oxid
  • Beispiel 266
  • (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(R)-oxid
  • Zu einer 0°C Lösung aus 2,40 g (6,03 mmol) des Produkts von Beispiel 235, (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid in 180 ml Dichlormethan und 36 ml Methanol wurden 0,885 g (5,126 mmol) m- Chlorperbenzoesäure in vier gleichen Portionen als Feststoff zugegeben. Dreißig Minuten nachdem die ganze m-Chlorperbenzoesäure zugegeben worden war, wurde die Umsetzung mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Chloroform/Methanol (100:1) bis (10:1), um 1,48 g eines hohen Rf-Sulfoxid-Diastereomers und 0,22 g eines niedrigen Rf-Sulfoxid-Diastereomers zu erhalten, beides weiße Feststoffe, willkürlich bezeichnet mit (3S)-4-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(S)-oxid bzw. (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(R)-oxid. Elektrospray Mass. Spek.: 415,3 (M+H)+.
  • Beispiel 257
  • (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid
  • Zu einer 0° Suspension aus 0,200 g (0,503 mmol) des Produkts von Beispiel 235, (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid in 5 ml Chloroform wurden 0,32 ml (1,508 mmol) einer 32% Lösung aus Peressigsäure zugegeben. Die Umsetzung wurde homogen und durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für zusätzliche 3 Std. gerührt. Es wurden 0,3 ml zusätzliche 32% Peressigsäure zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform/Methanol (100:1) um 0,138 g (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid als braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 431,3 (M+H)+.
  • Beispiel 258
  • (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer 0° Suspension aus 14,92 g (0,10 mmol) D-Penicillamin in 300 ml Dichlorethan und 2,0 ml DMF wurden 22,4 ml DBU zugegeben, gefolgt von 19,0 ml Trimethylsilylchlorid. Das Eisbad wurde entfernt und die Umsetzung wurde für 3 Std. gerührt, wonach zusätzliche 29,9 ml DBU zugegeben wurden. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 10 ml Methanol zugegeben und die Umsetzung wurde für 1 Std. gerührt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Methanol gewaschen und in vacuo getrocknet, um 16 g (3S)-2,2-Dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff vorzusehen.
  • Schritt 2: Zu einer 0° Suspension aus 32 g (0,18 mol) der obigen Carbonsäure in 365 ml Dioxan wurden 36,6 ml konzentrierte Schwefelsäure über 10 Minuten zugegeben, gefolgt von 225 ml Isobutylen. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Std. mit einem Trockeneis/Aceton-Kondensator gerührt. Die Umsetzung wurde dann in ein Gemisch aus 1 l 2M Natriumbicarbonatlösung und 400 ml Ethylacetat gegossen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 22 g tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 232,3 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Suspension aus 20,0 g (0,104 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid in 200 ml Chloroform wurden 28,25 ml (0,114 mol) Bis(trimethylsilyl)-acetamid zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, wonach sich alle Feststoffe gelöst haben. Zu diesem Gemisch wurden 20,0 g (0,087 mol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat zugegeben, gefolgt von 19,2 ml 4-Methylmorpholin, und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 400 ml Methanol zur Umsetzung wurde das sich ergebende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:2) gewaschen und in vacuo getrocknet, um 28,4 g (85%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 386,5 (M–H)–.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 0,30 g (0,775 mmol) tert-Butyl- (3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat und 0,054 ml (0,93 mmol) Propargylalkohol 0,313 g tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholin-carboxylat als weißen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 426,4 (M+H)+.
  • Schritt 5: Durch eine Lösung aus 0,271 g (0,638 mmol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholincarboxylat in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten geperlt. Die Umsetzung wurde dann verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 0,221 g (3S)-2,2-Dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholincarbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M–H)–.
  • Schritt 6: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 ergaben 0,196 g (0,531 mmol) (3S)-2,2-Dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholincarbonsäure 0,192 g der Hydroxamsäure, (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid als weißen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 385,1 (M+H)+.
  • Beispiel 259
  • (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 258 wurde unter Verwendung von 2-Pentin-1-ol in Schritt 4 (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholin-carboxamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 413,2 (M+H)+.
  • Beispiel 260
  • (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 2,5 g (6,46 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat und 0,667 g (7,752 mmol) 2-Butin-1,4-diol 1,42 g tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl)sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl.
  • Schritt 2: Der Alkohol (0,300 g, 0,662 mmol) wurde in 3 ml Essigsäureanhydride und 0,3 ml Pyridin gelöst. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,279 g (85%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[4-(acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 498,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Durch eine Lösung aus 0,250 g (0,503 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[4-(acetyl-oxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten geperlt. Die Umsetzung wurde dann verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 0,192 g (3S)-4-[(4-{[4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 440,1 (M–H)–.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 ergaben 0,150 g (0,340 mmol) (3S)-4-[(4-{[4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,127 g der Hydroxamsäure, (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als weißen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 415,2 (M+H)+.
  • Beispiel 261
  • 4-[4-({(3S)-3-((Hydroxyamino)carbonyl)-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,196 g (0,444 mmol) (3S)-4-[(4-{[4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure von Schritt 3 von Beispiel 260 0,086 g 4-[4-({(3S)-3-[(Hydroxy-amino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat als gelbbraunen amorphen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 457,1 (M+H)+.
  • Beispiel 262
  • (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 260 unter Verwendung von 2,4-Hexadiin-1,6-diol in Schritt 1, wurde (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als gelbbrauner Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 439,1 (M+H)+.
  • Beispiel 263
  • (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)-phenyl] sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 4–6 von Beispiel 258 unter Verwendung von 2,4-Pentadiin-1-ol (EP-478195) in Schritt 4 wurde (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid als weißer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 408,9 (M+H)+.
  • Beispiel 264
  • (3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,300 g (0,659 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat von Schritt 1 von Beispiel 260 in 75 ml Dichlormethan wurden 0,17 ml (Diethyl-amino)-schwefel-trifluorid zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Kochsalzlösung gelöscht und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um das Propargylsäure-fluorid als braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 457,8 (M+H)+.
  • Gemäß den Verfahren von Schritten 3 und 4 von Beispiel 260 wurde der tert-Butylester zur Carbonsäure hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, (3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid umgewandelt, erhalten als hellbrauner Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 417,3 (M+H)+.
  • Beispiel 265
  • 4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 0,10 g (0,288 mmol) Methyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat und 0,031 g (0,363 mmol) 2-Butin-1,4-diol 0,078 g Methyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat als farbloses Öl.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 1,59 g (3,85 mmol) Methyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat in 50 ml Dichlormethan wurden 1,34 ml (9,63 mmol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 0,36 ml (4,62 mmol) Methansulfonylchlorid. Die Umsetzung wurde bei Raum temperatur für 3 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus dem obigen Mesylat (1,06 g, 2,16 mmol) in 12 ml DMF wurden 0,168 g (2,59 mmol) Natrium-azid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,823 g des Azids, Methyl-(3S)-4-({4-[(4-azido-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat zu ergeben.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 0,811 g (1,852 mmol) des Azids in 13 ml Ether und 3,5 ml THF wurden 0,692 ml (2,777 mmol) Tributylphosphin zugegeben und die Umsetzung wurde für 4 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann auf –40°C gekühlt und eine Lösung aus 0,647 g (2,962 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 9 ml Ether wurde tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei –40° C für 1 Std. gerührt und dann wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben (10 ml) und die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,301 g des NH-Carbamat-methylesters, Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat zu ergeben.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 11 ergaben 0,300 g (0,586 mmol) des NH-Carbamat-methylesters 0,149 g der NH-Carbamat-carbonsäure, 4-{[4-({4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl)sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carbonsäure, welche nachfolgend in 0,057 g der Hydroxamsäure umgewandelt wurde, dem Verfahren von Beispiel 25 folgend. Perlen von Chlorwasserstoffgas durch eine Dichlormethanlösung aus der NH-Carbamat-hydroxamsäure sah dann 0,057 g 4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid vor. Elektrospray Mass. Spek.: 414,4 (M+H)+.
  • Beispiel 266
  • tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 sahen 0,106 g (0,213 mmol) 4-([4-({4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,052 g tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 514,1 (M+H)+.
  • Beispiel 267
  • tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 2,714 g (0,01 mol) Triphenylphosphin in 21 ml THF und 0,41 ml Pyridin wurden 2,137 g (5,174 mmol) Methyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat (von Schritt 1 von Beispiel 265) zugegeben, gefolgt von 1,716 g (5,174 mmol) Tetrabromkohlenstoff. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 1,523 g (62%) des propargylischen Bromids zu ergeben.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 0,50 g (1,050 mmol) des propargylischen Bromids in 5 ml THF wurden 5,25 ml (0,010 mmol) einer 2,0M Lösung aus Methylamin in THF zugegeben, gefolgt von 0,020 g Tetrabutylammoniumiodid. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend zuerst mit Ethylacetat, dann mit Chloroform/Methanol (9:1), um 0,365 g (82%) des Methylamins, Methyl 2,2-dimethyl-4-[(4-{[4-(methylamino)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 427,3 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 0,331 g (0,777 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[4-(methylamino)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat in 5 ml THF wurden 9 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, gefolgt von 0,186 g (0,855 mmol) Ditert-butyl-dicarbonat. Die Umsetzung wurde für 4 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend zuerst mit Ethylacetat/Hexanen (1:10) bis (1:3), um 0,344 g Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat als blassgelbes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527,6 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß den Verfahren von Beispiel 11 und Beispiel 25 wurden 0,312 g (0,593 mmol) Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-butinyl}oxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in 0,049 g der Hydroxamsäure tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl)sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 528,1 (M+H)+.
  • Beispiel 268
  • 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinyl acetat
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 248, sah ausgehend von 5-Hexin-1-ol, 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptin-1-ol vor.
  • Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 von Beispiel 243 sah Mitsunobu-Kopplung von 0,775 g (2,0 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat (Schritt 3, Beispiel 258) und 0,510 g (2,4 mmol) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptin-1-ol 0,975 g (84%) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 604,2 (M+Na)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 245 wurde der Tetrahydropyranylether von 0,659 g (1,13 mmol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat gespalten, um 0,472 g (84%) tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 498,3 (M+H)+.
  • Schritt 3: Ein Gemisch aus 0,452 g (0,908 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat, 2,6 ml (27 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,22 ml (2,7 mmol) Pyridin wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:5), um 0,476 g (97%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[7-(acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 540,0 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 251 sah Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung von 0,456 g (0,845 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[7-(acetyloxy)-2-heptinyl]-oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat 0,409 g (100%) (3S)-4-[(4-{[7-(Acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 446,0 (M+H)+.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,192 g (0,398 mmol) (3S)-4-[(4-{[7-(Acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,125 g (63%) 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylacetat als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 499,0 (M+H)+.
  • Beispiel 269
  • (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy}phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Ein Gemisch aus 0,152 g (0,305 mmol) 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)-carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylacetat, 3 ml wässerigem Ammoniumhydroxid und 3 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 1,5% Methanol/Dichlormethan, um 0,09 g (65%) (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 457,0 (M+H)+.
  • Beispiel 270
  • (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer gerührten Lösung aus 0,445 g (2,4 mmol) 75% 1-Brom-2-propanol in 2 ml DMF wurde eine Lösung aus 0,4 g (2,0 mmol) D-Penicillaminhydrochlorid und 0,6 ml (4,0 mmol) 1,8 Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en in 4,0 ml DMF über 15 Minuten zugegeben. Die Umsetzung wurde für 3 Std. gerührt und 0,489 g (2,0 mmol) 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid und 0,3 ml (2,0 mmol) 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-en wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 18 Std. gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen (1:5), um 0,248 g (29%) des Hydroxysäure-sulfonamids als farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 430,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 0,07 g (0,163 mmol) vom obigen Hydroxysäure-sulfonamid in 1,6 ml THF wurden 0,051 g (0,195 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, gefolgt von 0,031 ml (0,195 mmol) Diethylazodicarboxylat. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative TLC chromatographiert, eluierend dreimal mit Ethylacetat/Hexanen (1:5), um 0,027 g (39%) Methyl-(3S,5S)-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als farbloses Öl vorzusehen [Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+] und 0,021 g (31%) Methyl-(3S,5R)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als farbloses Öl vorzusehen [Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+].
  • Schritt 3: Lithiumiodid vermittelte Ester-Spaltung von 0,384 g (0,933 mmol) Methyl-(3S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 sah 0,356 g (96%) (3S,5S)-4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 397,9 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,330 g (0,829 mmol) (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,23 g (67%) (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 413,0 (M+H)+.
  • Beispiel 271
  • (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung von 0,335 g (0,814 mmol) Methyl-(3S,5R)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 sah 0,305 g (94%) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 398,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 sahen 0,28 g (0,707 mmol) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,16 g (55%) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 413,2 (M+H)+.
  • Beispiel 272
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 1,47 g (4,53 mmol) 3,3'-Dithiobis[D-valin]-dimethylester-bis-hydrochlorid in 25 ml Methylenchlorid bei 0° wurden 2,5 ml (18,1 mmol) Triethylamin, gefolgt von 2,77 g (13,3 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid portionsweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 22 Std. gerührt und dann zu Trockenheit reduziert. Zu dem sich ergebenden Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, welches mit 1M HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zu Trockenheit reduziert und an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (2:1), um 1,97 g (59%) des Disulfonamids, 3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester als weißes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 741,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einem Gemisch 3,474 g (4,70 mmol) 3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester, 6,5 g (46,95 mmol) Kaliumcarbonat und 30 ml DMF, gekühlt auf 0°, wurden tropfenweise 4,06 ml (46,95 mmol) Allylbromid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und nachfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu Trockenheit reduziert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (3:1), um 2,97 g (77%) 3,3'-Dithiobis[N-allyl-N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester als weißen Schaum zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 821,0 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 0,7124 g (0,869 mmol) 3,3'-Dithiobis[N-allyl-N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]dimethylester in 10 ml THF wurden 0,2 ml Wasser und 3,26 ml (13,04 mmol) Tributylphosphin zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Rückfluss für 20 Std. erhitzt, in vacuo konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit 1M Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 0,36 g (50%) des Thiols, Methyl-(2S)-2-(allyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-methyl-3-sulfanylbutanoat als gelbes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 0,4262 g (1,037 mmol) Methyl-(2S)-2-(allyl{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-methyl-3-sulfanylbutanoat in 20 ml Cyclohexan wurden 50 mg Benzoylperoxid zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Rückfluss für 3 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur und Konzentrieren in vacuo wurde der Rückstand an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 0,222 g (52%) eines 60:40 Gemisches aus C-6-Thiomorpholin-Diastereomeren, Methyl-(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als klares Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
  • Schritt 5: Zu einer Lösung aus 0,1079 g (0,2625 mmol) Methyl-(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in 2 ml THF und 2 ml Methanol wurden 1,31 ml (1,31, mmol) 1M Natriumhydroxid zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Rückfluss für 6 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der pH durch Zugabe von 1N HCl auf 3–4 angepasst. Das Gemisch wurde dreimal mit insgesamt 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,096 g (92%) der Carbonsäure, (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thio-morpholincarbonsäure als weißes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 396,2 (M–H)–.
  • Schritt 6: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,25 g (0,63 mmol) (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,114 g (44%) der Hydroxamsäu re, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als weißes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 413,1 (M+H)+.
  • Beispiel 273
  • tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-((hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 8,164 g (9,96 mmol) 3,3'-Dithiobis-[N-allyl-N-[[4-(2-butinyl-oxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester (aus Beispiel 272) in 300 ml Methylenchlorid bei 0° wurde eine Lösung aus 0,51 ml (9,9 mmol) Brom in 25 ml Dichlorethan tropfenweise unter Ausschluss von Licht zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht gerührt und wurde dann mit gesättigtem wässerigen Natriumthiosulfat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographie des sich ergebenden Rückstands an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat (4:1), sah 7,03 g (72%) eines 2:1 Gemisches aus Bromid-Diastereomeren, Methyl-(3S)-6-(brommethyl)-4-([4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat, als weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 490,0 & 492,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 16,45 g (0,0336 mmol) Methyl-(3S)-6-(brommethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in 200 ml DMSO wurden 21,87 g (0,336 mol) Natriumazid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 60° für 4,5 Std. erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 11 Wasser verdünnt und zweimal mit 1 1 Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zu Trockenheit reduziert und an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 13,35 g (88%) eines 2:1 diastereomeren Gemisches aus Aziden, Methyl-(3S)-6-(azidomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 13,168 g (0,0291 mol) Methyl-(3S)-6-(azidomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat in 200 ml Ether wurden 8,0 ml (0,03201 mol) Tributylphosphin tropfenweise über 0,5 Std. zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, auf –50° gekühlt und dann mit einer Lösung aus 6,99 g (0,032 mol) Di-t-butyldicarbo nat in 30 ml Ether tropfenweise über 0,5 Std. behandelt. Nach 1,5 Std. wurden 50 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Das sich ergebende Gemisch wurde zweimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Vereinigte organische Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (4:1), um 9,91 g (65%) eines 2:1 Gemisches aus Carbamaten vorzusehen. Diese Diastereomere konnten durch vorsichtige iterative Gradient-Blitzchromatographie, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (20:1)–(3:1) getrennt werden. Das weniger polare Diastereomer (Methyl-(3S,6R)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat; Elektrospray Mass. Spek.: 527,2 (M+H)+) wurde zuerst eluiert, eng gefolgt von (Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat; Elektrospray Mass. Spek.: 527,1 (M+H)+).
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 3,24 g (6,16 mmol) Methyl-(3S,6R)-6-{[(tert-Butoxy-carbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat in 50 ml Ethylacetat wurden 11 g (82,2 mmol) Lithiumiodid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Rückfluss für 14 Std. erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit 1M HCl auf pH 3–4 gesäuert und mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Dichlormethan/Methanol 10:1, was 2,45 g (78%) der gewünschten Carbonsäure, (3S,6R)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Schaum ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 513,3 (M+H)+.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 2,42 g (4,73 mmol) (3S,6R)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,796 g (32%) der Hydroxamsäure, tert-Butyl-{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat als weißen Schaum nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlor methan/Methanol (10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 528,3 (M+H)+.
  • Beispiel 274
  • tert-Butyl-{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 Beispiel 273 ergab Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung von 0,83 g (1,58 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat (Schritt 3 von Beispiel 273) 0,641 g (79%) der Carbonsäure, (3S,6S)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als weißen Schaum. Elektrospray Mass. Spek.: 513,2: (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,639 g (1,25 mmol) (3S,6S)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,359 g (54%) der Hydroxamsäure, tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino-carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl)methylcarbamat als weißen Schaum nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1), Elektrospray Mass. Spek.: 528,3 (M+H)+.
  • Beispiel 275
  • (3S,6R)-Trans-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
  • Durch eine Lösung aus 0,796 g (1,51 mmol) tert-Butyl-{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethyl-thio-morpholinyl}methylcarbamat (Beispiel 273) in 30 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0°, wurde Chlorwasserstoffgas für 3 Minuten geperlt. Der Kolben wurde verschlossen und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde in vacuo konzentriert, um 0,674 g (96%) (3S,6R)-trans-6-(Aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid als braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428,3: (M+H)+.
  • Beispiel 276
  • (3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 275 sahen 0,41 g (0,778 mmol) des Produkts von Beispiel 274 0,34 g (94%) (3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-hydrochlorid als braunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 428,1 (M+H)+.
  • Beispiel 277
  • tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-acetat
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 21,1 g (0,0285 mol) 3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester (Schritt 1, Beispiel 272) in 200 ml DMF wurden 11,8 g (0,0855 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 18,9 g (0,0855 mol) tert-Butyl-(E)-4-brom-2-butenoat in 30 ml DMF tropfenweise. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit 1 l Wasser verdünnt und zweimal mit insgesamt 1 l Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 22,87 (79%) 18-(tert-Butyl)-9,14-dimethyl(5E,9S,14S,17E)-8,15-bis{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2,10,10,13,13-hexamethyl-4-oxo-3-oxa-11,12-dithia-8,15-diazaoctadeca-5,17-dien-9,14,18-tricarboxylat als braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 1021,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 22,87 g (0,02241 mol) 18-(tert-Butyl)-9,14-dimethyl-(5E,9S,14S,17E)-8,15-bis{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,10,10,13,13-hexamethyl-4-oxo-3-oxa-11,12-dithia-8,15-diazaoctadeca-5,17-dien-9,14,18-tricarboxylat in 300 ml THF wurden 30 ml Wasser und 90 ml (0,2241 mol) Tributylphosphin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1M Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 17,63 g (77%) des Thiomorpholins, Methyl-(3S,6S)-6-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 512,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 2,273 g (4,45 mmol) Methyl- (3S,6S)-6-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat in 30 ml Ethylacetat wurden 2,98 g (22,2 mmol) Lithiumiodid zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Rückfluss für 20 Std. erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht wurde mit 1M HCl auf pH 3–4 gesäuert. Das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Ethylacetat rück-extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, gesättigtem wässerigen Natriumthiosulfat und dann Kochsalzlösung gewaschen, Natriumsulfat wurde zugegeben, um die organische Schicht zu trocknen, welche nachfolgend filtriert, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1), um 1,535 g (69%) der Monosäure (3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als gelbes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 496,1 (M–H)– und 0,2 g (11%) der Disäure, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(carboxymethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als gelbes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 440 (M–H)–.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,201 g (0,404 mmol) (3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,074 g (36%) die Hydroxamsäure, tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}acetat als weißes Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 513,1 (M+H)+.
  • Beispiel 278
  • {(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 0,056 g (0,1092 mmol) tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl-acetat (Beispiel 277) in 2 ml Dichlormethan wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 2 Std. wurde die Lösung in vacuo konzentriert, was 0,052 g (96%) der Carbonsäure, {(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyl-oxy)-phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)-carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure als helles Pulver vorsah. Elektrospray Mass. Spek.: 457,1 (M+H)+.
  • Beispiel 279
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,6967 g (1,58 mmol) der Dicarbonsäure aus Beispiel 277, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(carboxymethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,093 g (12%) der Dihydroxamsäure, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid als helles Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 471,9 (M+H)+.
  • Beispiel 280
  • (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 278 ergaben 2,33 g (4,55 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat (Schritt 2, Beispiel 277) 1,92 g (93%) der Carbonsäure, [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]-essigsäure als weißen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 454,1 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 1,21 g (2,66 mmol) [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]essigsäure, gelöst in 15 ml DMF, wurden 0,884 g (6,64 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) zugegeben, gefolgt von 1,53 g (7,98 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann wurden 3 ml einer 28% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,83 g (69%) des Amids, Methyl-(3S,6S)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat als gelbes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 455,1 (M+H)+.
  • Schritt 3: Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung gemäß dem Verfahren von Schritt 4 von Beispiel 273 von 0,825 g (1,82 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat ergab 0,65 g (81%) der Carbonsäure, (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als viskoses Öl. Elektrospray Mass. Spek.: 441,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 ergaben 0,077 g (0,175 mmol) (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarbonsäure 0,043g (54%) der Hydroxamsäure, (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als helles Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1), Elektrospray Mass. Spek.: 455,1 (M+H)+.
  • Beispiel 281
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 1,535 g (3,09 mmol) (3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxo-ethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure (Beispiel 277) in 15 ml Dichlormethan wurden aufeinander folgend 0,43 ml (3,09 mmol) Triethylamin, 0,905 g (3,55 mmol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid, 0,493 g (3,09 mmol) O-Benzyl-hydroxylamin und zusätzliche 1,29 ml (9,27 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde aufeinander folgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, Natriumsulfat wurde zugegeben, um die organische Schicht zu trocknen, welche nachfolgend filtriert, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (4:1), um 1,5 g (81%) tert-Butyl((2S,5S)-5-{[(benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)acetat als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 603,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 278 ergaben 0,3237 g (0,538 mmol) tert-Butyl((2S,5S)-{[(benzyloxy)-amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)acetat 0,294 g (100%) der Carbonsäure, ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)essigsäure als weißen Fest stoff. Elektrospray Mass. Spek.: 547,0 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus 0,283 g (0,518 mmol) ((2S,5S)-5-{[(benzyloxy)-amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure, gelöst in 15 ml DMF, wurden 0,083 g (0,662 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (HOBT), gefolgt von 0,132 g (0,689 mmol) 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann wurden 3 ml einer 3M Lösung aus Dimethylamin in THF zugegeben. Die Umsetzung wurde dann über Nacht gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,14 g (47%) das Amids, (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als klares Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 574,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu einer Lösung aus 0,064 g (0,1116 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid in 0,8 ml Trifluoressigsäure, gekühlt bei 0°, wurden 0,335 ml (0,335 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bor-tris(trifluoracetat) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde für 2 Std. in vacuo konzentriert und durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 0,051 g (94%) der Hydroxamsäure, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid als braunes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 484,1 (M+H)+.
  • Beispiel 282
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl])-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarbox amid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus 0,179 g (0,327 mmol) des Produkts von Schritt 2 von Beispiel 281, ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure, gelöst in 5 ml DMF, wurden 0,096 ml (0,69 mmol) Triethylamin, 50 mg DMAP, 0,031 ml (0,36 mmol) Morpholin und 0,078 ml (0,36 mmol) Diphenylphosphorylazid zugegeben. Nach Rühren für 12 Std. wurde die Lösung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 0,1586 g (79%) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid als hellen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 616,4 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 von Beispiel 281 ergaben 0,1431 g (0,233 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid 0,1014 g (83%) der Hydroxamsäure, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid als braunen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 523, 8 (M–H)–.
  • Beispiel 283
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 282 ergaben 0,234 g (0,428 mmol) des Produkts von Schritt 2 von Beispiel 281 ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure und 0,052 ml (0,47 mmol) 1-Methylpiperazin 0,23 g (86,1) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid als weißen Feststoff nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (20:1). Elektrospray Mass. Spek.: 629,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 0,2 g (0,3185 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid in 3 ml Trifluoressigsäure, gekühlt bei 0°, wurden 0,96 ml (0,96 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bor-tris(trifluoracetat) zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde für 2 Std. gerührt, in vacuo konzentriert und dann durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um die freie Base vorzusehen, welche dann in 3 ml Methanol gelöst wurde. Durch diese Lösung, gekühlt auf 0°, wurde HCl-Gas für 2 Mi nuten geperlt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, was 0,12 g (66%) (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid als braunes Pulver ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 539,0 (M+H)+.
  • Beispiel 284
  • (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{{2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
  • Schritt 1: Gemäß dem Verfahren von Schritt 1 von Beispiel 282 ergaben 0,234 g (0,428 mmol) ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure und 0,052 ml (0,47 mmol) N,N-Dimethyl-ethylendiamin 0,129 g (49%) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (20:1) als weißen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 617,0 (M+H)+.
  • Schritt 2: Gemäß dem Verfahren von Schritt 2 von Beispiel 283 ergaben 0,111 g (0,18 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethyl-amino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid 0,051 g (50%) des gewünschten Hydrochloridsalzes, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid als braunes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 527,0 (M+H)+.
  • Beispiel 285
  • Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
  • Zu einer Lösung aus 0,6138 g (1,35 mmol) des Produkts von Schritt 1 von Beispiel 280, [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]-essigsäure in 10 ml t-Butanol wurden 0,188 ml (1,35 mmol) Triethylamin und 0,291 ml (1,35 mmol) Diphenylphosphorylazid zugegeben. Die Lösung wurde bei Rückfluss für 12 Std. erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (4:1), um 0,414 g (58%) des Carbamats, Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxy carbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 527,1 (M+H)+.
  • Beispiel 286
  • (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung bei Raumtemperatur aus 4,3 g (32,3 mmol) 5,5-Dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 466–472) in 30 ml Dioxan:Wasser (2:1), enthaltend 4,9 ml (35,5 mmol) Triethylamin, wurden 7,9 g (32,3 mmol) 4-Butinyloxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 25°C für 18 Std. gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N wässeriger Salzsäure (3×) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um einen Schaum zu ergeben, welcher an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Methanol/Dichlormethan, um (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 368,1 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu Oxalylchlorid (4,5 ml einer 2M Lösung in Dichlormethan) in Dichlormethan bei 0°C wurde DMF (0,69 ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure (1,58 g, 4,5 mmol) in DMF zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
  • In einem separaten Kolben wurden 9,4 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch aus 3,13 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 97 ml Tetrahydrofuran und 24 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 35 Min. bei 0°C gerührt worden war, wurde die Säurechloridlösung auf einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 18 Std. gerührt. Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo und Pulverisierung mit Ether/Dichlormethan ergab (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid als weißes Pulver (1,2 g). Elektrospray Mass. Spek.: 385,3 (M+H)+.
  • Beispiel 287
  • tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat
  • Schritt 1: 4-Amino-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidin-carbonsäure (1,0 g, 4,09 mmol) in Dioxan (5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde mit Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) und 0,8 ml 5N wässerigem Natriumhydroxid behandelt und 4-(2-Butinyloxy)phenyl-sulfonylchlorid (1,0 g, 4,09 mmol) wurde dann zugegeben. Nach 40 Std. wurden Ethylacetat und 1N wässerige Salzsäure zugegeben. Die organische Phase wurde zusätzlich 2× mit 1N wässeriger Salzsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um ein Öl (0,98 g) zu ergeben, welches an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol, um 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-piperidincarbonsäure als weißes Pulver (0,36 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 453,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu Oxalylchlorid (0,70 ml einer 2M Lösung in Dichlormethan) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde Dimethylformamid (0,11 ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-4-piperidincarbonsäure (0,315 g, 0,70 mmol) in Dimethylformamid zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
  • In einem separaten Kolben wurden 1,46 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch aus 0,486 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Tetrahydrofuran und 3,7 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min. bei 0°C rührte, wurde die Säurechloridlösung auf einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 18 Std. gerührt. Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat (3×) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo ergab tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat als harten Schaum (0,142 g). Elektrospray Mass. Spek.: 468,2 (M+H)+.
  • Beispiel 288
  • 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidin-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidin-carboxylat (0,114 g) aus Beispiel 287 in Dioxan (1 ml) wurde 4N Salzsäure in Dioxan (2 ml) zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert. Pulverisierung mit Dichlormethan und Diethylether ergab 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidincarboxamid als ein von weiß abweichendes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M+H)+.
  • Beispiel 289
  • 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
  • Schritt 1: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-1,4-diazepan-5-carboxylat (WO-98/08823) (4,5 g, 22,5 mmol) in Dioxan (225 ml) wurden Wasser (200 ml) und 1N wässeriges Natriumhydroxid (22,5 ml) zugegeben. Dann wurde Di-tert-butyl-dicarbonat (4,91 g, 22,5 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurden Triethylamin (9,4 ml, 67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,274 g, 2,25 mmol) und 4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonylchlorid (6,61 g, 27 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde 1N wässerige Salzsäure (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und in vacuo konzentriert. Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol ergab ein gelbes Glas (4,52 g). Chromatographie dieses Materials an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat ergab Di(tert-butyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat als Glas (0,83 g). Elektrospray Mass. Spek.: 509,3 (M+H)+.
  • Schritt 2: Behandlung von Di(tert-butyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat (0,83 g, 1,63 mmol) mit 2N Salzsäure in Dioxan (30 ml) bei 25°C für 2 Stunden ergab nach Konzentration in vacuo eine quantitative Ausbeute von tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat. Elektrospray Mass. Spek.: 409,3 (M+H).
  • Schritt 3: tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat (0,425 g, 0,96 mmol) in Dichlormethan bei 25°C (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,28 ml, 2,02 mmol), gefolgt von Benzoylchlorid (0,12 ml, 1,06 mmol) und Dimethylaminopyridin (10 mg) behandelt. Nach 18 Stunden ergab wässerige Aufbereitung tert-Butyl-1-benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat, 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz): 1,24 (s, 9H, t-bu), 1,82 (s, 3H, CH3), 2,0–4,0 (m, 8H, CH2), 4,65 (s, 1H, CH), 4,85 (s, 2H, CH2), 7,0–7,9 (m, 9H, ArH). Behandlung mit Trifluoressigsäure (4 ml) in Dichlormethan (10 ml) für 6 Stunden ergab nach Konzentration in vacuo, gefolgt von Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol, 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure als Schaum (0,328 g).
  • Schritt 4: Zu Oxalylchlorid (0,72 ml eine 2M Lösung in Dichlormethan) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde Dimethylformamid (0,11 ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (0,328 g, 0,718 mmol) in Dimethylformamid zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
  • In einen separaten Kolben wurden 1,5 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch aus 0,50 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15,4 ml Tetrahydrofuran und 3,8 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min. bei 0°C rührte, wurde die Säurechloridlösung auf einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 18 Std. gerührt. Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat (3×) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo ergab ein dickes Gummi (0,35 g), welches an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol, um einen von weiß abweichenden Schaum (0,22 g) zu ergeben, welcher mit Diethylether pulverisiert wurde, um 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid als ein von weiß abweichendes Pulver (0,173 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 472,3 (M+H)+.
  • Beispiel 290
  • 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl}sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
  • Schritt 1: Zu 10 ml einer methanolischen Lösung aus dem Produkt von Schritt 2 von Beispiel 289, tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat (0,37 g, 0,84 mmol) wurde Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol), Benzylbromid (0,11 ml, 0,92 mmol) und eine katalytische Menge an Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Nach 18 Stunden wurde 5% wässeriges Natrium bicarbonat zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben (0,51 g). Chromatographie an Silicagel ergab tert-Butyl-1-benzyl-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat als klares farbloses Öl (0,34 g).
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-1-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat (0,34 g, 0,68 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (1,23 ml) zugegeben. Nach 2,5 Std. durfte sich das Umsetzungsgemisch auf 25°C erwärmen, woraufhin zusätzliche 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurde. Nach 18 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, um 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure als weißes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 443,4 (M+H)+.
  • Schritt 3: Auf zu der in Schritt 4 von Beispiel 289 beschriebenen, analogen Weise wurde 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (0,68 mmol) in 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid (0,169 g) umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 458,2 (M+H)+.
  • Beispiel 291
  • tert-Butyl-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)-carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
  • Schritt 1: Auf eine zu der in Schritt 2 von Beispiel 290 beschriebenen, analoge Weise wurden 2,86 g (5,78 mmol) Di(tert-Butyl)4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat (von Schritt 1 von Beispiel 289) in 4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure umgewandelt, welches durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 353,1 (M+H)+.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (2,9 mmol) in Dioxan (30 ml) und Wasser (30 ml) wurde 1N wässeriges Natriumhydroxid (9 ml), Di-tert-butyl-dicarbonat (0,63 g, 2,9 mmol) dann zugegeben. Nach 18 Std. wurde 1N wässerige Salzsäure (15 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsul fat getrocknet und in vacuo konzentriert, um tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure-1-carboxylat als braunen Schaum (1,24 g) zu ergeben.
  • Schritt 3: Zu einer Lösung aus tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure-1-carboxylat (0,74 g, 1,6 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) bei 0°C wurden 1-Hydroxybenzotriazol (0,39 g, 2,9 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,56 g, 2,9 mmol) zugegeben. Nach 45 Min. wurde 50% wässeriges Hydroxylamin (0,26 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Phase wurde 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässerigem Natriumbicarbonat 3× und mit Wasser 4× gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um tert-Butyl 4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat (0,62 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 468,1 (M+H)+.
  • Beispiel 292
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
  • Zu dem Produkt von Beispiel 291, tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat (0,32 g, 0,68 mmol), wurde 4N Salzsäure in Dioxan (9 ml) zugegeben. Nach 10 Min. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert. Pulverisierung des Rückstands mit Diethylether ergab 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid als ein von weiß abweichendes Pulver (0,27 g). Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M+H)+.
  • Beispiel 293
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid
  • Triethylamin (0,08 ml) wurde zu einer Suspension des Produkts von Beispiel 292, 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid (0,10 g), in Methanol (6 ml) zugegeben, um eine Lösung zu ergeben, welche auf 0°C gekühlt wurde. Iodmethan (0,025 ml) wurde dann zugegeben. Nach 30 Min. durfte sich das Umsetzungsgemisch auf 25°C erwärmen. Nach 20 Min. wurde zusätzliches Iodmethan (0,02 ml) zugegeben, gefolgt von zusätzlichem Triethylamin (0,015 ml). Nach 18 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das erhaltene Material wurde mit Material aus einem vorhergehenden Umsetzungsdurchlauf in gleichem Maßstab vereinigt und an Silicagel chromatographiert, um 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid (0,067 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 382,2 (M+H)+.
  • Beispiel 294
  • 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid
  • Schritt 1: Zu D,L-Homocystein (6,69 g, 49,4 mmol) wurde 2N wässeriges Kaliumhydroxid (32 ml) zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 2-Bromethanol (4,2 ml, 59,3 mmol) in Ethanol (56 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben und das Umsetzungsgemisch durfte sich auf 25°C erwärmen. Nach 18 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch auf pH 5 gesäuert und konzentriert, um 2-(Amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]butansäure (WO-9808823) als weiße Paste zu ergeben. Zu diesem Material wurden Wasser (110 ml) und Dioxan (110 ml) und Triethylamin (20,7 ml, 148 mmol) zugegeben und zu der sich ergebenden Lösung wurde 4-(2-Butinyloxy)phenylsulfonylchlorid (14,2 g, 54,3 mmol) zugegeben. Nach 20 Std. wurde das Umsetzungsgemisch mit 1N wässeriger Salzsäure auf pH 1 gesäuert und mit Dichlormethan (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]butansäure als Öl (20,8 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 385,8 (M–H)–.
  • Schritt 2: Zu einer Lösung aus 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxy-ethyl)sulfanyl]butansäure (20,8 g) in Ether und Methanol wurde tropfenweise Trimethylsilyldiazomethan (25 ml, 2,0M in Hexanen) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das sich ergebende Öl wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexan/Ethylacetat, um Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-butanoat als hellgelbes Öl (6,68 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 401,9 (M+H)+.
  • Schritt 3: Zu Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxy-ethyl)-sulfanyl]-butanoat (5,5 g, 13,7 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triphenylphosphin (4,3 g, 16,4 mmol) zugegeben. Dann wurde Diethylazodicarboxylat (2,4 ml, 15,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 2 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Hexan/Ethylacetat, um Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben (4,04 g). Fp. 95–98°C; Elektrospray Mass. Spek.: 384,0 (M+H)+.
  • Schritt 4: Zu Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carboxylat (0,27 g, 0,7 mmol) wurden 5N wässeriges Natriumhydroxid (7 ml) und Methanol (7 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 5 Minuten erhitzt. Nach Kühlen auf 25°C wurde das Umsetzungsgemisch mit 1N wässeriger Salzsäure auf pH 1 gesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (3×) und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Konzentration in vacuo ergab 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carbonsäure als weißes Pulver (0,26 g). Elektrospray Mass. Spek.: 370,0 (M+H)+.
  • Schritt 5: Eine Lösung aus 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carbonsäure (0,23 g, 0,62 ml) in Dimethylformamid (3,5 ml) bei 0°C wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,15 g, 1,1 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,21 g, 1,1 mmol) behandelt. Nach 45 Min. wurde 50% wässeriges Hydroxylamin (0,2 ml) tropfenweise zugegeben und das Umsetzungsgemisch durfte sich auf 25°C erwärmen. Nach 72 Std. wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische Phase wurde mit Ethylacetat (3×) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid als harten weißen Schaum (0,20 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 385 (M+H)+.
  • Beispiel 328
  • (2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxypentanamid
  • Schritt A: (2R)-5-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentansäure
  • D-Orn(Boc) (4,0 g, 17,2 mmol) wurde in Dioxan (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (4,0 g, 16,4 mmol) und Triethylamin (4,4 ml, 31,6 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde direkt in Schritt B verwendet.
  • Schritt B: Koppeln von sulfonylierter Aminosäure an Hydroxylaminharz
  • 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinyl-benzol)-harz1 (20,0 g, 1,1 mäq/g) wurde in ein 250 ml Feststoffphasen-Synthesegefäß (Chem Glass) platziert und in DMF (100 ml) suspendiert. D-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonylaminopentansäure (9 g, 1,0 äq,) HOBt (16,2 g, 6,0 äq,) und DIC (12,5 ml, 4,0 äq,) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 50 ml), DCM (3 × 50 ml), MeOH (2 × 50 ml), und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt C: Entfernung der Boc-Gruppe
  • Das getrocknete Harz von Schritt B wurde in ein 250 ml Feststoffphasen-Synthesegefäß platziert und 2,6-Lutidin (1,5M Lösung in DCM, 50 ml) gefolgt von Trimethylsilyl-triflat (1,0M Lösung in DCM, 50 ml) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten geschüttelt, dann filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 50 ml) gewaschen. 2,6-Lutidin (1,5M Lösung in DCM, 50 ml), gefolgt von Trimethylsilyltriflat (1,0M Lösung in DCM, 50 ml) wurden wieder zugegeben und die Umsetzung wurde für weitere 30 Minuten geschüttelt, dann filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 50 ml), DMF (3 × 50 ml), DCM (3 × 50 ml), MeOH (2 × 50 ml), und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Schritt D: Acylierung von Ornitin-Seitenkette
  • Das Harz von Schritt C wurde in 24 leere 25 ml SPE Säulen (Jones Chromatography USA, Inc. Part # 120-1024-H) aufgeteilt und in DMF (4 ml) suspendiert. Zur ersten Röhre wurde Essigsäure (76 μl, 2,0 äq,) HOBt (541 mg, 6,0 äq,) und DIC (417 μl, 4,0 äq,) zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml), DCM (3 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml), und DCM (2 × 20 ml) gewaschen.
  • Schritt E: Abspaltung des Produkts vom Harz
  • Das in Schritt D hergestellte Harz wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und zu Trockenheit an einem Savant SpeedVac konzentriert. MeOH (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter den für Beispiel 62B beschriebenen Bedingungen gereinigt.
  • Die in Tabelle 2 unten beschriebenen Hydroxamsäure-Verbindungen werden gemäß den Verfahren von Beispiel 328 unter Verwendung von entweder D-Orn(BOC) oder D-Lys(Boc) und den folgenden Säuren in Schritt D synthetisiert: Essigsäure, 5-Benzimidazolcarbonsäure, Benzoesäure, 4-Brombenzoesäure, Buttersäure, 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure, 4-Chlorbenzoesäure, Cyclohexan-carbonsäure, 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure, 2,5-Dimethyl-3-furoesäure, 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure, Hydrocinnamonsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, o-Anissäure, p-Anissäure, p-Nitrophenyl-essigsäure, Phenylessigsäure, 3-Chinolin-carbonsäure, 3-Thiophencarbonsäure, trans-Cinnamonsäure und Oleinsäure.
  • Tabelle 2
    Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Figure 02080001
    • 5LC-Bedingungen: Hewlett Packard 1100; YMC ODS-A 4,6 mm × 50 mm 5u Säule bei 23°C; 10 μl Injektion; Lösungsmittel A: 0,05 TFA/Wasser; Lösungsmittel B: 0,05% TFA/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 98% A; 0,5 Min.: 98% A; 4,5 Min. 5% A, 5,0 Min.: 5% A. Fließgeschwindigkeit 2,5 ml/Min.; Nachweis 220 und 254 nm DAD.
  • Beispiel 368
  • N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid
  • Schritt A: (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonyl-aminopentansäure-O-tert-butylhydroxy-amid-(2R)-2-(4-but-2-inyloxy-benzol-sulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonylaminopentansäure (10 g, 22,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 328 Schritt A beschrieben, wurde in DCM (100 ml) gelöst und HOBt (3,7 g, 27,4 mmol), O-tert-Butyl-hydroxylaminhydrochlorid (4,2 g, 33,4 mmol), Triethylamin (9,4 ml, 67 mmol) und EDC (5 g, 32,2 mmol) wurden in der Reihenfolge zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Schritt B: (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-aminopentansäure-O-tert-butylhydroxyamid
  • Der Rückstand von Schritt A wurde in 2,6-Lutidin (1,5M in DCM, 33 ml, 50 mmol) gelöst und Trimethylsilyltriflat (1,0M in DCM, 33 ml, 33 mmol) wurde zugegeben: Die Umsetzung wurde für 2 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Schritt C: N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(O-tert-butyl-hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid
  • Der Rückstand von Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Triethylamin (104 μl, 0,75 mmol), DMAP (0,3 mg, 0,025 mmol) und Thiophen-2-carbonylchlorid (55 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt D: N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-thiophen-2-carboxamid
  • Der Rückstand von Schritt C wurde in DCM (1 ml) gelöst und TFA (1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei 40°C für 5 Stunden geschüttelt, dann konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen gereinigt, um Beispiel 368 (8,5 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 466 (M+H)+; HPLC Retentionszeit 3,06 Minuten. Fließgeschwindigkeit: 22,5 ml/Minute.
  • Beispiel 369
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Triethylamin (69 ul, 0,5 mmol) und Ethylisocyanat (22 ul, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368, Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 369 (7,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 427 (M+H)+; HPLC Retentionszeit 2,26 Minuten.
  • Beispiel 370
  • (2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Triethylamin (69 ul, 0,5 mmol) und Phenylisocyanat (2230 ul, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 370 (21,3 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 475 (M+H)+; HPLC Retentionszeit 2,7 Minuten.
  • Beispiel 371
  • Octyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (87 ul, 0,5 mmol) und Octylchlorformat (54 ul, 0,27 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 371 (5,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 512 (M+H)+; HPLC Retentionszeit 2,52 Minuten.
  • Beispiel 372
  • 4-Methoxyphenyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 mL) gelöst und Diisopropylethylamin (87 ul, 0,5 mmol) und 4-Methoxyphenyl-chlorformat (41 ul, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet um Beispiel 372 (14,7 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 506 (M+H)+; HPLC Retentionszeit 2,82 Minuten.
  • Beispiel 373
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Triethylamin (69 ul, 0,5 mmol) und Diethylcarbamoylchlorid (35 ul, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendet Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 373 (19,7 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 455 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 2,52 Minuten.
  • Beispiel 374
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylanilino)carbonyl]amino}pentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Triethylamin (69 ul, 0,5 mmol) und Methylphenylcarbamoylchlorid (46 mg, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 374 (28 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 489 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 2,73 Minuten.
  • Beispiel 375
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (87 ul, 0,5 mmol) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (50 mg, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 375 (9,5 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 500 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 2,28 Minuten.
  • Beispiel 376
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und Triethylamin (87 ul, 0,5 mmol), DMAP (0,3 mg, 0,025 mmol) und Chloracetylchlorid (30 ul, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Der Rückstand von Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und Morpholin (87 ul, 1,0 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt C: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 376 (23,1 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 483 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 1,92 Minuten.
  • Beispiel 377
  • (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 376 Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und N-Methylpiperazin (110 ul, 1,0 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 377 (16,8 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 496 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 1,89 Minuten.
  • Beispiel 378
  • (2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid
  • Schritt A: Der Rückstand von Beispiel 376 Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und Benzylamin (110 ul, 1,0 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden geschüttelt, dann zu Trockenheit konzentriert.
  • Schritt B: Das in Beispiel 368, Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet, um Beispiel 378 (20,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 503 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit 3,64 Minuten.
  • Beispiel 379
  • (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid
  • Schritt 1: Das Produkt von Schritt 3 Beispiel 243, 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäuremethylester (2,00 g, 5,746 mmol) und 2-Butin-1-ol (0,52 ml, 6,916 mmol) wurde Mitsunobu-Kopplung gemäß dem Verfahren von Schritt 4 von Beispiel 243 unterzogen, um 1,68 g Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: Zu einer 0°C Lösung aus 1,68 g (4,23 mmol) Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat in 100 ml Dichlormethan und 16 ml Methanol wurden 0,730 g m-Chlorperbenzoesäure in vier gleichen Portionen als Feststoff zugegeben. Dreißig Minuten, nachdem die ganze m-Chlorperbenzoesäure zugegeben worden war, wurde die Umsetzung mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Ethylacetat/Hexanen (1:1) bis Ethylacetat, um 1,50 g eines 3:1 Gemisches aus Sulfoxid-Diastereomeren, Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat-1-oxid, vorzusehen, welches für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3: Eine Lösung aus 1,50 g (3,632 mmol) Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat-1-oxid in 20 ml Essigsäureanhydride wurde für 4 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,985 g Methyl(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 396,1 (M+H)+.
  • Schritt 4: Lithiumiodid (0,770 g, 5,75 mmol) vermittelte Ester-Spaltung von 0,227 g (0,575 mmol) Methyl(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 250 sah 0,205 g (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 382,0 (M+H)+.
  • Schritt 5: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurden 0,200 g (0,525 mmol) (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure in 0,173 g der entsprechenden Hydroxamsäure, (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 396,9 (M+H)+.
  • Pharmakologie
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) bewertet. Die pharmakologischen Standardtestverfahren werden verwendet und die erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden unten gezeigt.
  • Testverfahren zum Messen von MMP-1. MMP-9 und MMP-13 Hemmung
  • Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf der Spaltung eines Thiopeptidsubstrats wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix-Metalloproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase), was Freisetzung eines Substratprodukts ergibt, welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100 DMSO bereitet und das DTNB wird in 100% DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an Enzym wird mit Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur gewünschten Endkon zentration verdünnt. Der Puffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht und der Farbanstieg im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Testverfahren enthält das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschende Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die erzeugte Fluoreszenz an dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 002% Brij, 0,5% Cystein) mit menschlichem rekombinantem MMP-1, MMP-9 oder MMP-13 durchgeführt. Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten gelagert. Für diesen Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu gewünschten Konzentrationen verdünnt. Verbindungen werden zu den 96-Mulden-Schalen zugegeben, welche Enzym enthalten, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Für entweder das Thiopeptid oder Fluoreszenz-Peptid Testverfahren wird die Neigung der Linie errechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Verfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • Unter Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mulden erhält jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μl, DMSO-Konzentration < 1%) und wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 > 0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Humaner monocytischer THP-1 Zelldifferentiationstest für lösliche Proteine (THP-1 Test für lösliches Protein)
  • Mitogene Stimulation von THP-1 Zellen verursachen Differentiation in Makrophage-ähnlichen Zellen mit gleichzeitiger Sekretion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF-a) und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8 (IL-8) neben anderen Proteinen. Zusätzlich schütten nicht-stimulierte THP-1 Zellen im Zeitverlauf sowohl die p75/80, als auch p55/60 Rezeptoren aus. Die Abgabe von Membran, gebunden an TNF-a und möglicherweise TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, aber nicht IL-8, wird durch ein Enzym vermittelt, welches TNF-a umwandelndes Enzym oder TACE genannt wird. Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine Hemmung oder eine stimulierende Verbindungswirkung auf dieses TACE-Enzym und jede zytotoxische Konsequenz von solch einer Verbindung zu zeigen.
  • THP-1 Zellen (von ATCC) sind eine humane Monozyten-Zelllinie, welche aus dem peripheren Blut einer ein Jahr alten männlichen Person mit akuter Monozyten-Leukämie erhalten werden. Diese können in Kultur wachsen gelassen werden und durch Stimulation mit Mitogenen in Makrophagen-ähnliche Zellen differenziert werden.
  • Für den Test werden THP-1 Zellen von einem ATCC-Vorrat gesät, welcher vorher wachsen gelassen und wieder gefroren wurde, bei 5 × 106/ml/Viale. Eine Viale wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax (Gibco) Medien gesät, welcher 10% fötales Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Strep tomycin und 5 × 10–5 M 2-Mercapto-ethanol (THP-1 Medien) enthält. Alle Vialen mit Zellen werden für etwa zwei Wochen kultiviert, bevor sie für einen Test verwendet werden, und werden dann nur für 4 bis 6 Wochen verwendet, um Verbindungen zu screenen. Die Zellen werden an Montagen und Donnerstagen zu einer Konzentration von 1 × 105/ml subkultiviert.
  • Um einen Test durchzuführen, werden die THP-1 Zellen in einer 24-Mulden-Schale mit 50 ml/Mulde von einem 24 mg/ml Vorrat von Lipopolysacharid (LPS) (Calbiochem Seriennummer B13189) bei 37IC in 5% CO2 bei einer Konzentration von 1,091 × 106 Zellen/ml (1,1 ml/Mulde) für insgesamt 24 Stunden zusammen inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Mulde Arznei, Vehikel oder THP-1 Medium in passenden Mulden plattiert, um ein Endvolumen von 1,2 ml/Mulde zu ergeben. Standard- und Testverbindungen werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von hier zu den passenden Konzentrationen in THP-1 Medium verdünnt und am Anfang des Inkubationszeitraums zu den Mulden zugegeben, um Endkonzentrationen von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu ergeben. Zellaussetzung an DMSO war auf 0,1% Endkonzentration beschränkt. Positive Kontrollmulden wurden in den Versuch eingeschlossen, zu welchen Mitogen, aber keine Arznei zugegeben wurde. Mulden mit Vehikelkontrolle wurden ebenfalls eingeschlossen, welche mit den Mulden mit der positiven Kontrolle identisch waren, außer, dass DMSO zugegeben wurde, um eine Endkonzentration von 0,083% zu ergeben. Mulden mit negativer Kontrolle wurden in dem Versuch eingeschlossen, zu welchen Vehikel, aber kein Mitogen oder Arznei zu den Zellen zugegeben wurde. Die Verbindungen können hinsichtlich ihrer Wirkung auf basale (nicht-stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren durch Ersetzen der LPS mit 50 ml/Mulde von THP-1 Medium bewertet werden. Die Schalen werden in einen Inkubator, eingestellt bei 5% CO2 und bei 37°C, platziert. Nach 4 Stunden Inkubation werden 300 ml/Mulde Gewebekultur-Supernatant (TCS) zur Verwendung in einem TNF-a ELISA entfernt. Nach 24 Stunden Inkubation werden 700 ml/Mulde TCS entfernt und zur Analyse in TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 und IL-8 ELISA verwendet.
  • Zusätzlich werden zum 24 Stunden Zeitpunkt die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch Resuspension in 500 μl/Mulde von THP-1 Medium gesammelt und in ein FACS-Rohr übertragen. Zwei ml/Rohr eines 0,5 mg/ml Vorrats an Propidiumiodid (PI) (Boerhinger Mannheim, Kat. Nr. 1348639) werden zugegeben. Die Proben werden an einer Becton-Dickinson FaxCaliber FLOW zytometrischen Maschine laufen gelassen und die Menge an Farbstoff, welche durch jede Zelle aufgenommen wurde, wird in einer hohen roten Wellenlänge (FL3) gemessen. Nur Zellen mit beeinträchtigten Membranen (tot oder sterbend) können PI aufnehmen. Der Prozentsatz an lebenden Zellen wird durch die Anzahl an Zellen, welche nicht mit PI gefärbt sind, geteilt durch die Gesamtzahl von Zellen in der Probe errechnet. Die für die mit Arznei behandelten Gruppen errechneten Lebensfähigkeitswerte wurden mit dem für die mit Vehikel behandelte, mitogen stimulierte Gruppe („Vehikel positive Kontrolle") verglichen, um die „prozentuale Veränderung von Kontrolle" zu bestimmen. Dieser „prozentuale Veränderung von Kontrolle"-Wert ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Die Menge an löslichem TNF-a, TNF-R, p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 im TCS der THP-1 Zellkulturen wird mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch Extrapolation von einer Standardkurve, erzeugt mit Kit-Standards erhalten. Die Anzahl an Zellen, die PI entweder aufnehmen oder ausschließen, wird durch die FLOW-Zytometriemaschine gemessen und durch Histogramme unter Verwendung von im Handel erhältlicher Cytologic-Software für jede Behandlungsgruppe einschließlich aller Kontrollen visualisiert.
  • Biologische Variabilität in der Höhe der Respons der THP-1 Zellkulturen erfordert, dass Versuche auf der Basis von prozentualer Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" für jede Arzneikonzentration verglichen werden. Prozentuale Veränderung in jedem löslichen Protein, bewertet von der „Vehikel positiven Kontrolle", wurde für jede Verbindungskonzentration mit der folgenden Formel errechnet:
  • Figure 02170001
  • Für die Studien für lösliches Protein (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) unter stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von duplizierten Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von der „Vehikel positiven Kontrolle" ausgedrückt. Für die Studien für lösliches Protein (p75/80 und p55/60 Rezeptoren) unter nicht-stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
  • Figure 02180001
  • IC50-Werte für jede Verbindung werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse unter Verwendung von maßgeschneiderter Software unter Nutzung der statistischen Pakets JUMP errechnet.
  • Für die Zell-Lebensfähigkeitsstudien wurde die Lebensfähigkeit (PI-Exklusion) von gepoolten Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als %-Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" ausgedrückt. Die Lebensfähigkeitswerte für die mit Verbindung behandelten Gruppen wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen, welche für die „Vehikel positive Kontrolle" errechnet wurden, um „prozentuale Veränderung von Kontrolle" wie unten zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuale Veränderung von Kontrolle" ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Figure 02180002
  • Verweise:
    • Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. und Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203–211, 1994.
    • Gatanaga T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. und Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1–10, 1991.
    • Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. und Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer, 26:1711–176, 1980.
  • Ergebnisse der obigen in vitro Matrix-Metalloproteinase-Hemmung, TACE-Hemmung und THP pharmakologischen Standardtestverfahren werden in Tabellen 1–15 unten angegeben.
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • Tabelle 15: In vitro Hemmung von TACE
    Figure 02300001
  • Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Basierend auf den in den Ergebnissen, welche in den oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren erhalten wurden, wurde von den Verbindungen dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der Behandlung von Störungen wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zum Behandeln oder Hemmen pathologischer Veränderungen brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden, wie Atherosklerose, atherosklerotischer Plaque-Bildung, Verringerung koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose, MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastasen, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, kornealer Geschwürbildung, Proteinurie, Aneurysma-Aorta Erkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinierender Erkrankung des zentralen Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratokonus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Sus pensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weiter Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsmuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (18)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 02360001
    worin X für SO2 oder -P(O)-R10 steht; Y für Aryl oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an benachbarte Atome von Y gebunden sein dürfen; Z für O, NH, CH2 oder S steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoff atomen steht; R2 für Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, C4-C8-Cycloheteroalkyl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen steht; oder R1 und R2 zusammen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden können, worin R1 und R2 eine zweiwertige Komponente der Formel:
    Figure 02360002
    darstellen, worin Q = eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, O, S, SO, SO2, -N-R11 oder -CONR14 darstellt; m = 1–3; r = 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn Q eine Bindung darstellt, r gleich 2 ist; R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, C4-C8-Cycloheteroalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; oder R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, worin R1 und R3 zweiwertige Komponenten der Formeln:
    Figure 02370001
    darstellen, worin Q und m wie oben definiert sind; A für Aryl oder Heteroaryl steht; s 0–3 ist; u 1–4 ist; R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen; R6 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder -C5-C8-Cycloheteroalkyl steht; R8 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder -C4-C8-Cycloheteroalkyl darstellen; R10 für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl steht; R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, -S(O)nR8, -COOR8, -CONR8R9, -SO2NR9R9 oder -COR8 steht; R12 und R13 unabhängig ausgewählt werden aus H, -OR8, -NR8R9, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl, -COOR8; -CONR8R9; oder R12 und R13 zusammen ein -C3-C6-Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder einen -C5-C8-Cycloheteroalkylring bilden, oder R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden; mit der Maßgabe, dass R10 und R12 oder R11 und R12 einen Cycloheteroalkylring bilden können, wenn sie an benachbarte Atome gebunden sind; R14 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen steht; und n 0–2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; wobei besagtes Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert; besagtes Heteroaryl ein 5-10-gliedriger mono- oder bicyclischer Ring mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR14, S und O, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist; und besagte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert sind; besagtes Heteroalkyl eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe wie oben definiert, gebunden an Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; besagtes Aralkyl eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe wie oben definiert, gebunden an Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; besagtes Cycloheteroalkyl ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 1–2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR14, O und S ist, welcher Ring mono- oder disubstituiert sein kann; besagte Substituenten ausgewählt werden aus: Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen; Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, -OR8, -[[O(CH2)p]q]-OCH3, CN, -COR8, Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, -CONR8R9, -S(O)nR8, -S(O)nR18C(O)OR8, -S(O)nR18OR9, -S(O)nR18NR8R9, -S(O)nR18NR8R9COOR8, -S(O)nR18NR8COR9, -OPO(OR8)OR9, -PO(OR8)R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)NR8OR9, -C(O)R18NR8R9, -COOR8, -SO3H, -NR8R9, -N[(CH2)2]2NR8, -NR8COR9, -NR8C(O)CH=CHaryl, -NR8C(O)(CH2)nNR8R9, -NR8C(O)CH2NHCH2aryl, NR8C(O)R18, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2, -N(R8)SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8C(=NR9)NR8R9, -NR8C(=NR9)N(SO2R8)R9, NR8C(=NR9)N(C=OR8)R9-tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR8R9, -(OR18)NR8S(O)R9, -(OR18)NR8C(O)R9, -(OR18)NR8C(O)NR8R9, -(OR18)NR8COOR9, -(OR18)NR8R9, Phenyl, Heteroaryl oder -C4-C8-Cycloheteroalkyl; worin -NR8R9 eine wie vorher definierte heterocyclische Gruppe bilden kann, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazolidin, Thiazolidin, Pyrazolidin, Piperazin und Azetidinring; p 1 oder 2 ist, q 1 bis 3 ist und R18 Alkyl mit 1–20 Kohlenstoffatomen darstellt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y einen Phenylring dar stellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin X für SO2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z für Sauerstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4 und R5 Wasserstoff darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R6 für -CH2OH oder Methyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 und R3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-, Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring bilden.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R2 für Wasserstoff steht.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, so dass diese Verbindung die gezeigte Struktur und absolute Stereochemie hat,
    Figure 02390001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6, worin R1 für Wasserstoff steht, so dass diese Verbindung die D-Konfiguration hat, wie unten gezeigt:
    Figure 02390002
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R3 für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R3 für Wasserstoff steht, Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, X für SO2 steht und Z für Sauerstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid; N-Hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-acetamid-hydrochlorid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-propionamid-hydrochlorid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid; 4-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-2,2-dimethylthiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-(4-methylbenzol sulfonyl-guanidino)-pentansäure-hydroxyamid; 3-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-succinamidsäure-cyclohexylester; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid; 3-tert-Butylsulfanyl-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N1-hydroxy-succinamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-4-methylsulfanyl-butyramid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-phenylpropionamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-6-(2-chlor-benzylamino)-hexansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-phenylacetamid; 3-Benzyloxy-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydro xy-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid; (2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid; (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid; (2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid; 2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl)-amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid; ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)-cyclohexyl]-N-hydroxyethamid; (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxy-cyclohexyl)ethanamid; (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid; 2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid; 2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid; N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)acetamid; 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid; 2-{[[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl][4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinylamino]}-N-hydroxypropanamid; 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-sulfonyl}(methyl)-amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid; 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)-amino]N-hydroxy-cyclohexancarboxamid; 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclohexancarboxamid; 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclopentancarboxamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]-sulfanyl}butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid; Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]sulfanyl}butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid; 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]methylamino]-N-hydroxypropanamid; 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxypropanamid; 2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid; 2-{(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl[(3-pyridinylmethyl)thio]-butyramid; 2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl(3-benzylsulfanyl)butyramid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{[(-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}butanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid; tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat; tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfany)-essigsäure, Natriumsalz; 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid; 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid; 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenylsulfanyl]propanamid; (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid; (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid; (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid; (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid; (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid, 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat; 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl] sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-ethyl)-1-piperazincarboxylat; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat; 2-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid; tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat; (2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid; tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)(methyl)carbamat; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid; Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat; 2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid; Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat; Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}phenyl)acetamid; 2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid; tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat; (2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid; (2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy)phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl)-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid; tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)pheny])sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat; tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)(methyl)carbamat; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl})acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)-ethoxy)phenyl}-N-hydroxyacetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-thoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}phenyl)acetamid; 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-phenylacetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)-sulfanyl]-N-hydroxypentanamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid; Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid); 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-piperazindicarboxamid; 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid; 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid; 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester; {2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoylpiperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester; 4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl)-2-piperazincarboxamid; 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl-2-piperazincarboxamid; 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid; (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]decan-10-carboxamid; 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid; 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid; 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid; 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid; 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid; 9-Methyl-4-{[4-(2-butiny]oxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid; N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxamid; N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat; 4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin carboxamid; N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid; N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinylcarbamat; (3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat; (3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl])oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]-phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1S)-oxid; (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1R)-oxid; (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid; (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; 4-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat; (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}-sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid; (3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; 4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid; tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat; tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat; 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-5-heptinyl-acetat; (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-methylcarbamat; tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat; (3S,6R)-Trans-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid; (3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid; tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-acetat; {(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid; (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]-amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid; Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat; (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat; 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidincarboxamid; 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid; 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid; tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat; 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid; 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid; 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid; (2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl)thiophen-2-carboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid; (2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; Octyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat; 4-Methoxyphenyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylamino)carbonyl]amino}pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl)amino}pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid; (2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid; (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-{[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl]-amino}methyl)amino]-pentanamid; (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidinopentansäure-hydroxyamid; (2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-methylphenyl)sulfonyl)amino}methyl)amino]pentanamid; (3R)-3-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-4-(hydroxyamino)-4-oxobutansäure; (2S)-3-(tert-Butylthio)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid; (2S)-3-{[(Acetylamino)methyl]thio}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid; (2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl]}amino)-N-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)thio]propanamid; (2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)thio]propanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentandiamid; (4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentansäure; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-phenylbutanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanamid; (2R,4S)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N,4-dihydroxypyrrolidin-2-carboxamid; (2R)-6-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid; Benzyl-(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexylcarbamat; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1-naphthyl)propanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(2-naphthyl)propanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; (2R)-5-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(3,4-difluorphenyl)-N-hydroxypropanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-3-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypropanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanamid; (2R)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxypiperidin-2-carboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxypropanamid; (2R)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-thien-2-ylpropanamid; (2R,3S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxybutanamid; (2R,3S)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybutanamid; (4S)-3-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (3R)-2-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (2R)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-phenylethanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid; 4-Bromo-N-[(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(butyryl-amino)-N-hydroxypentanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-chlorbenzamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-cyclohexancarboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxypentanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2,5-dimethyl-3-furamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl]}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(3-phenylpropanoyl)amino]pentanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]isonicotinamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]nicotinamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2-methoxybenzamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-methoxybenzamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino}pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-phenylacetyl)amino]pentanamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]chinolin-3-carboxamid; N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl)thiophen-3-carboxamid; (E)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-phenylprop-2-enamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid; 4-Bromo-N-[(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-chlorbenzamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]cyclohexancarboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxyhexanamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2,5-dimethyl-3-furamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(3-phenylpropanoyl)amino]hexanamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]isonicotinamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2-methoxybenzamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-methoxybenzamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino}hexanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(2-phenylacetyl)amino]hexanamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]chinolin-3-carboxamid; N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]thiophen-3-carboxamid; (E)-N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-phenylprop-2-enamid; (Z)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]octadec-9-enamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid; (2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; Octyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat; 4-Methoxyphenyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylanilino)carbonyl]amino}pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid; (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid; und (2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid; oder ein pharmazeutisches Salz davon.
  14. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel B, wie in Anspruch 1 definiert, welches eines der folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V: worin R1, R2, R3, R4, R6, X, Y und Z in Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine ent
    Figure 02570001
    sprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 02570002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z in Anspruch 1 definiert sind und R30 eine geeignete Schutzgruppe darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder c) Spalten eines Harz-getragenen Hydroxamat-Derivats, welches die Gruppe:
    Figure 02570003
    enthält, um eine Verbindung der Formel B wie in Anspruch 1 definiert zu ergeben; oder d) Trennen eines Gemisches aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder e) Säuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder f) Umwandeln einer Verbindung der Formel B mit einer reaktiven Substituentengruppe oder Stelle, um eine Verbindung der Formel B mit einer anderen Substituentengruppe oder Stelle zu ergeben.
  15. Verbindung der nachfolgend gezeigten Formel, mit der Maßgabe, dass R6 nicht Wasserstoff darstellt, worin J für Hydroxyl, Fluor, Brom, Chlor, 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazolyl steht und R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 defi
    Figure 02580001
    niert sind.
  16. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht bei der Herstellung eines Medikaments zum Hemmen pathologischer Veränderungen, welche durch TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) vermittelt werden, in einem Säuger.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei der behandelte Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung mit der Formel B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
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