MXPA02009255A - Derivados de 4-amino-5-ciano-2-anilino-piridina y su uso como inhibidores de cinasas del ciclo celular. - Google Patents

Derivados de 4-amino-5-ciano-2-anilino-piridina y su uso como inhibidores de cinasas del ciclo celular.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I):(ver formula I) en donde: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E-; en donde B esta opcionalmente sustituido como es definido en la especificacion y es seleccionado de alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, fenilo, un grupo heterociclico, fenilalquilo de 1 a 6 atomos de carbono o (grupo heterociclico)alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; E es -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)- o -N(Ra)SO2-; en donde Ra es hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido como es definido en la especificacion y r es 1-2; q es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q = 1-5; o una sal farmaceuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo de los mismos. Tambien se describen procesos para su elaboracion y su uso como inhibidores de cinasas del ciclo celular, particularmente CDK2, CDK4 y/o CDK6.

Description

DERIVADOS DE 4-AMINO-5-CIANO-2-ANlI.I O-PIi MIDINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CINASAS DEL CICLO CELULAR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y por consiguiente, son útiles por su actividad de antiproliferación celular (tal como anticáncer) y por lo tanto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la elaboración de tales derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la elaboración de medicamentos de uso en la producción de un efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Una familia de proteinas intracelulares llamadas ciclinas desempeñan un papel central en el ciclo celular. La sintesis y degradación de las ciclinas está estrechamente controlada de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas enlazan a cinasas de serina/treonina dependientes de ciclina' (CDKs) y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de como cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK es deficientemente entendida, el equilibrio entre las dos determina si o no la célula progresará a través del ciclo celular. La convergencia reciente de la investigación de gen supresor de tumor y oncogén ha identificado la regulación de entrada al ciclo celular como un punto de control clave de mitogénesis en tumores. Además, las CDKs se presentan que están corriente abajo de un número de rutas o trayectorias de señalización de oncogén. La desrregulación de la actividad de CDK mediante la sobrerregulación de ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos se presenta que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células de tumor. Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de cinasas del ciclo celular, particularmente inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que actúan en la fase S, Gl-S y fase Gl-S, respectivamente) , debe ser de valor como un inhibidor selectivo de proliferación celular, tal como crecimiento de células de cáncer de mamífero. La presente invención se fundamenta en el descubrimiento de que ciertos compuestos de pirimidina sorprendentemente inhiben los efectos de las cinasas del ciclo celular mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y asi poseen propiedades de antiproliferación celular. Tales propiedades se esperan que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad "asociados con ciclos celulares anormales y proliferación celular, tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), desórdenes fibroproliferativos y diferenciati os, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas y crónicas, atero a, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfejrmedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal . Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : 0) en donde: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es sulfamoilo o un grupo B-E-; en donde B es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterociclico, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterociclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterociclico, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterociclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono por uno 0 más D; y en donde si el grupo heterociclico contiene una porción -NH- aquél nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -C(O)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)e-, -S02N(Ra)- o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más D y r es 1-2; D es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2 amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbonos (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfa oílo y N,N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; G es seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; y q es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q - 1-5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo, con la condición de que ese compuesto no sea la 2- (2, 4- dimetilanilino) -4-amino-5-cianopiritnidina . En esta especificación el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como rami ficada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente. Por ejemplo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como ?propilo' son específicas para la versión de cadena recta solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como "isopropilo" son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar aplica a los otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Donde los sustituyentes opcionales son seleccionados de "uno o más" grupos, se va a entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que son seleccionados de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que son seleccionados de dos o más de los grupos especificados . Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicícilico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos que se especifique de otra manera, enlazado al carbono o al nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente llevar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, pirídilo, piranilo, pírrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazínilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-ísoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, pir idina-N-óxido y quinolina-N-óxido . De preferencia un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicícilico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)- y un átomo de azufre del anillo opcionalmente puede ser oxidado para formar los S-óxidos. Más de preferencia, un "grupo heterocíclico" es tetrahidrofurilo, piridilo, pirrolidinonilo, morfolino, imidazolilo, píperidinilo o pirrolidinilo. Un ejemplo de "alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo" incluyen alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0)a en donde a es 0 a 2" incluyen alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (O) r en donde r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-amino", incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2a?t?ino" incluyen di-N-metilamino, di- (N-etil) amino y N-etil-N- metilamino. Ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfamoílo" son N-(metil) sulfa oílo y N- (etil) sulfamoílo. Ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoílo" son N,N- (dimetil) sulfamoílo y N- (metil) -N- (etil) sulfamoílo. Ejemplos de nN- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo" son N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2 carbamoílo" son N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, dimetilaminocarbonilo y metiletilamino-carbonilo. Ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo y ciciohexilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-piridimid-2-iletilo. Ejemplos de "cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" son ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y ciclohexiletilo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente acídica es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, píperídina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un pro-fármaco que es descompuesto o desintegrado en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto a la fórmula (I) . Ejemplos de pro-fármacos incluyen los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable ín vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol afín. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-metílicos por ejemplo esteres metoxime ílieos, esteres alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono- oximetílieos, por ejemplo esteres pivaloiloximetílieos, ftalidílicos, esteres cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxialquilicos de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico; esteres 1, 3-dioxolen-2-onílmetílicos por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilico; y esteres alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carboníloxietílicos por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico y puede ser formado en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres -aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster dan el grupo hidroxi afín. Ejemplos de éteres a-aciloxialquílicos incluyen acetoxi etoxí y 2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de esteres hidrolizables ín vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), díalquilaminoacetilo y carboxíacetilo. Ejemplos de sustituyentes sobre el benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoílo. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se va a entender que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos de tal clase que poseen actividad inhibidora de CDK. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK. También se va a entender que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención comprende todas las formas solvatadas tales que poseen actividad inhibidora de CDK. Valores preferidos de R1, R2, p y q son como siguen. Tales valores se pueden utilizar donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas antes o después en la presente. De preferencia R1 es halo o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Más de preferencia R1 es fluoro, cloro o metilo. Particularmente R1 es fluoro o cloro. Más particularmente R1 es cloro. De preferencia R1 está en la posición meta o para al grupo amino de la anilina en la fórmula (I) . Más de preferencia R1 está en la posición meta al grupo amíno de la anilina de la fórmula (I) . De preferencia p es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. Más de preferencia p es 0 o 1. En un aspecto de la invención, de preferencia p es 0. En otro aspecto de la invención, de preferencia p es 1. En un aspecto adicional de la invención, de preferencia p es 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes . De preferencia R2 es sulfamoílo o un grupo B-E; en donde B es seleccionado de alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquél nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -N(Ra)S02~; en donde Ra es hidrógeno; D es independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino; y G es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Más de preferencia R2 es sulfamoílo o un grupo B-E; en donde B está opcionalmente sustituido por D y es seleccionado de etilo, propilo, pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidinonilpropilo, morfolinopropilo, imidazolilprqpilo, piperidiniletilo, pirrolidiniletilo (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno del anillo por metilo) , E es -NHSO2-; D es independientemente seleccionado de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino . Particularmente R2 es seleccionado de sulfamoílo, N- (ciclopropilmetil) sulfamoílo, N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) - sulfamoílo, N- (2-metoxietil) sulfamoílo, N- (2-pirid-2-iletil) -sulfamoílo, N- (2-piperidin-l-iletil) sulfamoílo, N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2-isopropilamino-etil) sulfamoílo, N- (2, 2, 2-trifluoroetil) sulfamoílo, N- (3-metoxipropíl) sulfamoílo, N- (3-etoxipropil) sulfamoílo, N- ( 3-isopropoxipropil) sulfamoílo, N- (3-dimetilaminopropil) sulfamoílo, N~ [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil) sulfamoílo, N- ( 3- orfolinopropil) sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) sulfamoílo, N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoílo, N- (propil) sulfa- oílo, N- (pentil) sulfamoílo, N- (alil) sulfamoílo, N- (ciclopropil) sulfamoílo, N- (ciclobutil)sulfamoílo, N- ( 3-metoxibencil) sulfamoílo, N- (4-fluorobencil) sulfamoílo, N- ( fenetil) sulfamoílo, N- (4-hidroxifenetil) sulfamoílo y N- (4- etoxifenetil) sulfamoílo. En otro aspecto de la invención, de preferencia R2 es sulfamoilo o un grupo B-E-; en donde B es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -N(Ra)S02- -N(Ra)C(Q)-; en donde Ra es hidrógeno; D es independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino; y G es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, más de preferencia R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B está opcionalmente sustituido por D y es seleccionado de etilo, propilo, pentilo, 2, 2-dimetilpropilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetrahidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidi-nonilpropilo, morfo?inopropilo, imidazolilpropilo, piperídiníletilo, pirrolidiniletilo (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno del anillo por metilo), E es -?HS02- o -?(Ra)C(0)-; D es independientemente seleccionado de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino .
En otro aspecto de la invención, particularmente R es seleccionado de sulfamoílo, N- (ciclopropilmetil) -sulfamoílo, N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) -sulfamoílo, N- (2-metoxietil) sulfamoílo, N- (2-pirid-2-iletil) -sulfamoílo, N- (2-piperidin-1-íletil) sulfamoílo, N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2-isopropila inoetil) sulfamoílo, N- (2, 2, 2-trifluoroetil) sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) sulfamoílo, N- (3-metoxipropil) sulfamoílo, N- (3-etoxipropil) -sulfamoílo, N- (3-isopropoxipropil) sulfamoílo, N- (3-dimetil-aminopropil) sulfamoílo, N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -sulfamoílo, N- (3-morfolinopropil) sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) sulfamoílo, N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoílo, N- (propil) sulfamoílo, N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) sulfamoilo, N- (pentil) sulfamoílo, N- (alil) sulfamoílo, N-(ciclopropil) sulfamoílo, N- (ciclobutil) sulfamoílo, N- ( 3- etoxibencil) sulfamoílo, N- (4-fluorobencil) sulfamoílo, N- ( fenetil) sulfamoílo, N- (4-hidroxifenetil) sulfamoílo, N- (4-metoxifenetil) sulfamoílo y N- (3-imidazol-l-ilpropil) -carbamoílo. De preferencia R2 está en la posición meta o para al grupo amino de la anilina en la fórmula (I) . Más de preferencia R2 está en la posición para al grupo amino de la anilina en la fórmula (I) . De preferencia E es -?HS02-. En otro aspecto de la invención, de preferencia E es -NHS02- o -N(Ra)C(Q)-. De preferencia q es 0 o 1. En un aspecto de la invención, de preferencia q es 0. En otro aspecto de la invención, de preferencia q es 1. En un aspecto adicional de la invención, de preferencia q es 2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes. De preferencia p + q = 1 o 2. Más de preferencia p + q = 1. Por lo tanto en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se representó anteriormente, en donde: R1 es halo o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; p es 0-2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Rz es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -N(Ra)S02~; en donde Ra es hidrógeno; D es independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino; G es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q es O o l; y p + q = l o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto en un .aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se representó anteriormente, en donde: R1 es fluoro, cloro o metilo; p es 0 o 1; R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B está opcionalmente sustituido por D y es seleccionado de etilo, propilo, pentilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, tetra- hidrofurilmetilo, piridiletilo, pirrolidinonilpropilo, morfo-linopropilo, imidazolilpropilo, piperidiniletilo, pirroli-diniletilo (opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno del anillo por metilo) , E es -NHSO2-; D es independientemente seleccionado de fluoro, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropilamino y dimetilamino . q es 0 o 1; y p + q = 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como se representó anteriormente, en donde: p es 0; R2 es seleccionado de sulfamoílo, N- (ciclopropilmetil) sulfamoílo, N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) -sulfamoílo, N- (2-metoxietil) sulfamoílo, N- (2-pirid-2-iletil) -sulfamoílo, N- (2-piperidin-l-iletil) sulfamoílo, N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2-isopropilamino-etil) sulfamoílo, N- (2,2, 2-trifluoroetil) sulfamoílo, N- (3-metoxipropil) sulfamoílo, N- (3-etoxipropil) sulfamoílo, N- (3-isopropoxipropil) sulfamoílo, N- (3-dimetilaminopropil) -sulfamoílo, N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil) sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) - sulfamoílo, N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoilo, N- (propil) -sulfamoílo, N- (pentil) sulfamoílo, N~ (alil) -sulfamoílo, N- (ciclopropil) sulfamoílo, N- (ciclobutil) -sulfamoílo, N- ( 3-metoxibencil) sulfa ollo, N- (4-fluorobencil) sulfamoílo, N- (fenetil) sulfamoílo, N- (4-hidroxifenetil) sulfamoilo y N- (4-me oxifenetil) sulfamoílo; y q es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidroliz *ables in vivo de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos 1-31 o una sal farmacéuticamente aceptable o esteres hidrolizables in vivo de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la fórmula (I) son: 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- (2-metoxietil) sulfamoil] anilino}-pirimidina; 4-amino-5-ciano-2-{ - [N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulfamoil] -anilino} irimidina; 4-amino-5-ciano-2- {4- [N- (4-fluorobencil) sulfamoil] anilino}-pírímidina; 4-amino-5-ciano-2- {4- [N- ( 3-metoxipropíl) sulfamoil] anilino} -pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- { - [N- (ciclopropíl) sulfamoil] anilino} -pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- [4- (N-alilsulfamoil) anilino]pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- [4- (N-propilsulfamoil) anilino]pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- { 4- [N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoil] -anilino}pirimidina; 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoil] -anilino}pirimidina; y 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- (2-piperidinoetil) sulfamoil] anilino}-pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo de los mismos . Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, el proceso (en donde R1, R2, p y q son, a menos que se especifique de otra manera, como se definieron en la fórmula (I) ) que comprende de: a) la reacción de una pirimidina de la fórmula (II) : en donde L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (III) : (ni) b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (IV) : <rv) en donde L es un grupo desplazable; con amoníaco; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : (V) con un compuesto de la fórmula (VI) en donde X es O o S; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) e) donde R" es sulfamoílo o un grupo B-E- y E es -NHS02-; hacer reaccionar una pirimidina de . la fórmula (VIII) : en donde X es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (IX) : B-NH2 (IX) y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; íi) retirar cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster idrolizable in vivo . L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, grupo metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. X es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo un grupo fluoro, cloro o bromo. De preferencia X es fluoro. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como siguen. a) y b) Las pirimidinas de la fórmula (II) y las anilinas de la fórmula (III) y las pirimidinas de la fórmula (IV) y el amoníaco se pueden hacer reaccionar conjuntamente: i) en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N- etil pirrolidina, opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el rango de 0°C hasta la temperatura de reflujo, de preferencia a la temperatura de reflujo; o ii) bajo condiciones de Buchwald normales (por ejemplo ver, J. Am. Chem. Soc. 118, 7215; J. Am. Chem. Soc. 119, 8451; J. Org. Chem. 62, 1568 y 6066) por ejemplo en la presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo, con una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en la presencia de un ligando adecuado tal como 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Las pirimidinas de las fórmulas (II) y (IV) y las anilinas de la fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos normales conocidos en la técnica . c) y d) Los compuestos de la fórmula (V) y los compuestos de la fórmula (VI) o de la fórmula (VII) se hacen reaccionar conjuntamente en un solvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el rango de 100-200°C, de preferencia en el rango de 150-170°C. La reacción de preferencia es conducida en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio.
Los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos normales conocidos en la técnica . e) Los compuestos de la fórmula (VIII) y los compuestos de la fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar conjuntamente en la presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio en la presencia de un solvente inerte tal como tolueno o tetrahidrofurano, o en la presencia de una base orgánica tal como (IX) en exceso y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Los compuestos de la fórmula (VIII) , en donde X es fluoro, . se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema: Los compuestos de las fórmulas (Villa) y (IX) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos normales conocidos en la técnica. Será apreciado que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generados mediante modificaciones del grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustítuyentes . Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquíltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellas personas experimentadas en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica normal (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups ín Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Así, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, podría ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o" un grupo aroílo puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser retirado, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede ser retirado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede ser retirado, por ejemplo mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.
Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que puede ser retirado, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores pueden ser retirados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Como se estableció en lo anterior en la presente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad de antiproliferación celular, tal como actividad anticáncer, que se cree que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden estimar, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto en lo siguiente:-AN LISIS Las siguientes abreviaciones han sido utilizadas :-HEPES es JV- [2-Hidroxietil] piperazina-N' -[ácido 2-etano-sulfónico] DTT es Ditiotreitol PMSF es Fluoruro de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se probaron en un análisis de cinasa in vitro en formato de 96 cavidades utilizando el Análisis de Proximidad de Centelleo (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de Trifosfato de [?-33-P] -adenosina a un substrato de prueba (GST-proteína Retinoblastoma; GST-Rb) . En cada cavidad se colocó el compuesto a ser probado (diluido en DMSO y agua a concentraciones correctas) y en cavidades de control ya sea roscovitina como un control inhibidor o DMSO como un control positivo . Aproximadamente 0.2 µl de enzima parcialmente purificada de CDK2/Cyclin E (cantidad dependiente sobre la actividad de la enzima) , diluida en 25 µl de solución reguladora de incubación, se agregó a cada cavidad, luego 20 µl de mezcla de GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0.5 µg de GST-Rb y ATP 0.2 µM y Trifosfato de [?-33-P] -Adenosina 0.14 µCi en solución reguladora de incubación) y la mezcla resultante se agitó suavemente, luego se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos . A cada cavidad luego se agregaron 150 µL de solución de detención que contiene (0.8 mg/cavidad de cuenta o glóbulo de SPA de Proteína A-PVT (Amersham) ) , 20 pM/cavidad de Anti-Glutationa Transferasa, IgG de Conejo (obtenido de Molecular Probes), EDTA 61 mM y HEPES 50 mM pH 7.5 que contiene azida de sodio al 0.05%. Las placas se sellaron con selladores de placa Topseal-S, se dejaron durante dos horas, luego se giraron a 2500 rpm, 1124 xg., durante 5 minutos. Las placas se leyeron sobre un Topcount durante 30 segundos por cavidad. La solución reguladora de incubación utilizada para diluir la enzima y mezclas de substrato, contuvo HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 10 M, DTT 1 mM, Vanadato de sodio 100 µM, NaF 100 µM, Glicerofosfato de Sodio 10 mM, BSA (1 mg/ml final) . Sustrato* de prueba En este análisis se utilizó solamente parte de la proteína de retinoblastoma (Science 1987 Mar. 13; 235 (4794) : 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) fusionada a un fragmento de GST. Se realizó el PCR de los aminoácidos 379-928 que codifican el gen de retinoblastoma (obtenidos del plásmido ATCC pLRbRNL de retinoblastoma) y se clonó la secuencia al vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contuvo un promovedor tac para expresión inducible, gen I lac interno para uso en cualquier huésped E.Coli y una región de codificación para segmentación de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech) el cual se utilizó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente al pGEX 2T. La secuencia 792-928 de retinoblastoma así obtenida, se expresó en E.Coli (células BL21 (DE3) pLisS) utilizando técnicas de expresión inducibles normales y se purificó como se describe enseguida. La pasta de E.Coli se resuspendió en 10 ml/g de solución reguladora de NETN (Tris 50 mM pH 7.5, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, NP-40 0.5% v/v, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) y se sonifico durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó sobre una columna Sepharose de glutationa de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK) y se lavó con solución reguladora de NETN. Después del lavado con solución reguladora de cinasa (HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT lmM, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) , la proteína se eluyó con glutationa reducida 50 mM en solución reguladora de cinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927) se acumularon y se dializaron durante la noche contra solución reguladora de cinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de Poliacrilamida) en Dodeca Sulfato de Sodio (SDS) utilizando geles de Tris-Glicina al 8-16% (Novex, San Diego, USA) . CDK2 y Cyclin E Las estructuras de lectura abiertas de CDK2 y Cyclín E se aislaron mediante transcriptasa inversa-PCR utilizando célula HeLa y mRNA de célula T activada como un patrón y se clonaron al vector de expresión de insecto pVLl393 (obtenido de Invítrogen 1995 número de catálogo: V1392-20) . La CDK2 y la cyclin E luego se expresaron doblemente [utilizando una técnica de coinfección Baculogold de virus normal] en el sistema de células SF21 de insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas del tejido de ovario del gusano desvastador de otoño (Fall Army Worm) -comercialmente disponible) . Ejemplo de producción de Cyclin E/CDK2 El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de Cyclin E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + FBS al 10% (TCS) + Pluronic al 0.2%) que tiene MOI 3 de infección doble para cada virus de Cyclin E & CDK2. Células SF21 cultivadas en un cultivo de botella rodante a 2.33 x 106 células/ml se utilizaron para inocular 10 botellas rodantes x 500 ml a 0.2 x 10E6 células/ml. Las botellas rodantes se incubaron sobre un equipo o instalación de rodillos a 28°C. Después de 3 días (72 horas) las células se contaron y el promedio de 2 botellas se encontró que es de 1.86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos luego se infectaron con los virus dobles a un MOI 3 para cada virus .
Los virus se mezclaron con untamente antes de la adición a los cultivos y los cultivos se regresaron al equipo de rodillos a 28°C. Después de 2 días (48 horas) de postinfección, se recolectaron los 5 Litros de cultivo. La cuenta de células total en la recolección fue de 1.58 x 10E6 células/ml (99% viable) . Las células se giraron a 2500 rpm, 30 minutos, 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 mis. El sobrenadante se desechó. Copur±f±cación parcial de Cd 2 y Cyclin E Las células Sf21 se resuspendieron en solución reguladora de lisis (Tris 50 mM pH 8.2, MgCl210 mM, DTT 1 mM, glicerofosfato 10 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM, NaF 0.1 mM, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina y 1 ug/ml de aprotinina) y se homogeneizaron durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó sobre una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . Cdk2 y Cyclin E se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en solución reguladora de lisis menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. La coelución se verificó mediante teñido de Western, utilizando anticuerpos tanto anti-Cdk2 como anti-Cyclin E (Santa Cruz Biotechnology, California, US) . En analogía, se pueden construir análisis o ensayos diseñados para estimar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2 (EMBL No. de Acceso X62071) se puede utilizar conjuntamente con Cyclin A o Cyclin E (ver EMBL No. de Acceso M73812) y detalles adicionales para tales análisis están contenidos en la Publicación Internacional de PCT No. W099/21845, las secciones de Evaluación Bioquímica y Biológica pertinentes de la cual son incorporadas en la presente por referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones de IC50 o dosis en el rango de 250 µM a 1 nM. Cuando se probó en el análisis in vítro expuesto anteriormente, la actividad inhibidora de CDK2 del Ejemplo 21 se midió como IC50 = 0.033 µM y aquella del Ejemplo 23 como IC50 = 0.017 µM. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede estimar mediante técnicas normales, por ejemplo al medir la inhibición de crecimiento celular y al estimar la citotoxicidad. La inhibición del crecimiento celular se puede medir al teñir las células con Sulforhodamine B (SRB), un tinte fluorescente que tiñe proteínas y por consiguiente, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir células) en una cavidad (ver Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinícal antitumour drug discovery screen. Prin Prac Oncol 10:1-12). Así, los siguientes detalles son proporcionados al medir la inhibición del crecimiento celular:- Las células se colocaron en placas en un medio apropiado, en un volumen de 100 ml en placas de 96 cavidades; el medio fue de Dulbecco' s Modified Eagle para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron agregar durante la noche, luego se agregaron los compuestos inhibidores a varias concentraciones en una concentración máxima de DMSO 1% (v/v) . Una placa de control se analizó para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37°C, (C02 al 5%) durante tres días. Al final de los tres días, se agregó TCA a las placas a una concentración final de 16% (v/v) . Las placas luego se incubaron a 4°C durante 1 hora, el sobrenadante se retiró y las placas se lavaron en agua de la llave. Después del secado, se agregaron 100 ml de tinte SRB (SRB al 0.4% en ácido acético al 1%) durante 30 minutos a 37°C. El exceso de SRB se retiró y las placas se lavaron en ácido acético al 1%. El SRB enlazado a la proteína se solubilizó en Tris 10 mM pH 7.5 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las Ods se leyeron a 540 nm y la concentración de inhibidor que provoca 50% de inhibición de crecimiento se determinó desde una gráfica semilogarítmica de concentración de inhibidor contra absorbencia. La concentración del compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de aquella obtenida cuando las células se colocaron en placas al inicio del experimento dio el valor para toxicidad. Valores de IC50 comunes para los compuestos de la invención cuando se prueban en el análisis de SRB, están en el rango de 1 mM a 1 nM. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales . El compuesto de la fórmula (I) normalmente será administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área del cuerpo del animal, es decir aproximadamente 0.1-100 mg/kg y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. De preferencia, se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente será variada dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada. Por consiguiente, la dosis óptima puede ser determinada por el profesional, quién está tratando algún paciente particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Los solicitantes han encontrado que los compuestos definidos en la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo de los mismos, son inhibidores efectivos del ciclo celular (agentes de antiproliferación celular), propiedad que se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se esperan que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solamente o en parte por enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas, caracterizado por la inhibición de enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto antiproliferativo mediado solamente o en parte por la inhibición de CDKs . Tal compuesto de la invención se espera que posea un amplio rango de propiedades anticáncer, en cuanto a que las CDKs se han implicado en muchos cánceres de humano comunes, tales como leucemia y cáncer de seno, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Así, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anticáncer contra estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra un rango de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos, tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular, tales compuestos de la invención se esperan que disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, seno, próstata, pulmones y piel. Más en particular, tales compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, se esperan que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDKs, especialmente aquellos tumores que significantemente son dependientes sobre las CDKs para su crecimiento y propagación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, seno, próstata, pulmón, vulva y piel. Además se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en un amplio rango de otros estados de enfermedad que incluyen leucemias, desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, un efecto inhibidor se produce al prevenir la entrada en, o la progresión a través de la fase S medíante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo del mismo, como se define anteriormente en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias) , desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal, particularmente en el tratamiento de cánceres . De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto, como se define inmediatamente antes en la presente. Particularmente, un efecto inhibidor se produce al prevenir la entrada en, o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un an al de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto, como se define inmediatamente antes en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo del mismo. Particularmente, un efecto inhibidor se produce al prevenir la entrada en, o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. ' De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto como se define inmediatamente antes en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
Como se mencionó anteriormente en la presente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada. Se contempla una dosis unitaria en el rango, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, de preferencia 1-50 mg/kg. La actividad inhibidora de CDK definida anteriormente en la presente, se puede aplicar como una terapia sola o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el (los) otro(s) componente (s) de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente en la presente, puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede abarcar tres categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan por los mismos o diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente en la presente; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de 5a-dihidrorreductasa de testosterona (por ejemplo finasterida), agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa similar a marimastat e inhibidores de la función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de ' crecimiento de hepatocito, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor del factor de crecimiento, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina) y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos similar a metotrexato, fluoropirimidinas similar a 5- fluorouracílo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citocina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas similares a doxorrubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicin-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo mostaza nitrogénica, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vincapervinca similar a vincrisitina y taxoides similares a taxol, taxotere) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epípodofilotoxinas similares a etopósido y tenipósido, amsacrína, topotecan) . De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente y una sustancia antitumoral adicional como se define anteriormente en la presente, para el tratamiento conjunto de cáncer. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación por nuevos agentes terapéuticos . En lo expuesto anteriormente, a otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y aspectos de elaboración de medicamento, también aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente. Ejemplos La invención ahora será ilustrada mediante los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se mencione de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o temperatura del laboratorio, esto es, a una temperatura en el rango de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-400 Pascales; 4.5-30 mm de Hg.) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido mediante TLC y los tiempos de reacción son dados por ilustración solamente; (v) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protón y/o datos spectrales de masas satisfactorios; (vi) los rendimientos se dan por ilustración solamente y no son necesariamente aquellos que pueden ser obtenidos mediante el desarrollo cuidadoso del proceso; se repitieron preparaciones si se requirió más material; (vii) cuando se proporcionan, los datos de NMR están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinados a 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido perdeuterio (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique de otra manera; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI; (ix) las relaciones de solventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v) ; y (x) los espectros de masa se corrieron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó mediante impacto de electrones (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electrorrocío (ESP); se dan los valores para m/z; en general, se reportan solamente iones que indican la masa de origen; (xi) a menos que se afirme de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido no han sido resueltos; (xii) donde una síntesis se describe que es análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son los equivalentes en relación milimolar a aquellos utilizados en el ejemplo previo; (xvi) las siguientes abreviaciones se han utilizado: NMP l-metil-2-pírrolidinona; DMSO dimetiisulfóxido. Ejemplo 1 4-Amino-5-ciano-2- (4-sulfamoilanilino) pirimidina Una solución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (0.5 g, 3.24 mraol) y 4-sulfamoilanilina (0.58 g, 3.4 mmol) en NMP (2 ml) se calentó a 80°C durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio a 60°C para dar el compuesto del título (889 mg, 95%) .
NMR: 7.08 (s, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.40 (s, ÍH), 10.03 (s, ÍH) ; m/z 291 (MH)+.
Ejemplo 2 4-Amino-5-ciano-2- { 4- [N- (3-dimetilaminopropil) sulfamoil] -anilino}pirimidina 3-Dimetilaminopropilamina (3 ml) se agregó a 4- amino-5-ciano-2- (4-fluorosulfonilanilino)pirimidina (Método 1; 250 mg, 0.853 mmol), la mezcla se calentó a 90°C durante 45 minutos, luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano/metanol (50:50:0) incrementando en polaridad a (80:0:20). El producto se trituró con éter y unas cuantas gotas de metanol y el sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del titulo (176 mg, 55%) . NMR: 1.45 (t, 2H) , 2.04 (s, 6H) , 2.10 (t, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 7.60 (s, 2H), 7.62 (d, 2H) , 7.98 (d, 2H) , 8.40 (s, ÍH) ; m/z 376 (MH),+.
Ejemplos 3-20 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 y utilizando 4-amino-5-ciano-2- (4-fluorosulfonilanilino) pirimidina (Método 1) y la amina apropiada, se prepararon los siguientes compuestos .
-''La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 horas 2E1 eluyente de la cromatografía fue acetato de etilo/hexano (50/50) incrementando en polaridad a (100:0) Ejemplo 21 4-Amino-5-ciano-2- { 4- [N- (ciclobutil) sulfamoil] anilino} - pirimidina Ciclobutilamina (2 ml) se agregó a 4-amino-5-ciano- 2- (4-fluorosulfonilanilino) pirimidina (Método 1; 250 mg, 0.853 mmol), la mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50) . El producto se trituró con éter/hexano y el sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (91 mg, 31%). ?MR: 1.41-1.50 (m, 2H) ; 1.62-1.78 (m, 2H); 1.82-1.90 (m, 2H) ; 3.59 (m, ÍH) ; 7.60 (s, 2H) ; 7.62 (d, 2H); 7.98 (d, 2H) ; 8.40 (s, ÍH) ; m/z: 345 (MH)+.
Ejemplos 21-27 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21 y utilizando la 4-amino-5-ciano-2- (4-fluorosulfonilanilino) - pirimidina (Método 1) y la amina apropiada se prepararon los siguientes compuestos .
Ejemplo 28 4-Amino-5-ciano-2-{4- [N- (3-.imidazol-l-ilpropil) carbamoil] - anilino}pirimidina Una solución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (200 mg, 1.3 mmol) y 4- [N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoil] - anilina (Método 3; 633 mg, 2.6 mmol) en ?MP (10 ml) se calentó a 120°C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y el solvente se retiró mediante evaporación. El residuo fue triturado con éter/hexano y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (10 mg, 2%). NMR: 1.92 (q, 2H), 3.20 (q, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 7.19 (s, lH) , 7.55 (s, 2H), 7.62 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 8.32 (t, 1H) , 8.38 (s, ÍH), 9.90 (s, ÍH); m/z 363 (MH)+.
Ejemplo 29 4-Amino-5-ciano-2-{4- [N- (2-N, N-dimetilaminoetil ) sulfamoil] -anilino }pirimidina 2-Dimetilaminoetilamina (2 ml) se agregó a 4-amino-5-ciano-2- (4-fluorosulfonilanilino) pirimidina (Método 1; 250 mg, 0.853 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano/metanol (50:50:0) incrementando en polaridad a (95:0:5). El producto se trituró con éter y se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (110 mg, 36%). ?MR: 2.05 (s, 6H) , 2.20 (t, 2H), 2.78 (t, 2H) , 7.68-7.70 (m, 3H) , 7.98 (d, 2H) , 8.40 (s, ÍH); m/z 362 (MH)+.
Ejemplo 30 4-Amino-5-ciano-2-{4- [N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) sulfa-moil] anilino}pirimidina Una solución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (150 mg, 0.97 mol), 4- [N- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -sulfamoil] anilino (Método 4; 274 mg, 107 mmol) en ?MP (5 ml) se calentó a 120°C durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los estratos orgánicos se combinaron, se secaron y el solvente se retiró mediante evaporación. El residuo se trituró con éter y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (187 mg, 52%) . ?MR: 0.72 (s, 6H) , 2.52 (d, 2H) , 3.08 (d, 2H) , 4.40 (t, 1H) , 7.19 (t, ÍH), 7.60 (s, ÍH) , 7.64 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) , 8.40 (s, 1H) ; m/z 375 (M-H)".
Ejemplo 31 4-Amino-5-ciano-2- (3-cloroanilino) pirimidina 3-Cloroanilina (277 mg, 2.2 mmol) se trató con 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (0.3 g, 2.0 mmol) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (430 mg, 90%). ?MR: 7.00 (d, 1H) , 7.28 (dd, ÍH) , 7.55 (s, 2H), 7.70 (d, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 9.81 (s, ÍH); m/z 246 (MH)+.
Preparación de Materiales de Partida Los materiales de partida para los ejemplos anteriores son ya sea comercialmente disponibles o son fácilmente preparados mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores.
Método 1 4-Amino-5-ciano-2- (4-fluorosulfonilanilino) pirimidina Una solución de 4-amino-2-cloro-5-cianopirimidina (8.0 g, 52 mmol) y fluoruro de sulfanililo (9.07 g, 52 mmol) en NMP (155 ml) se calentó a 120°C durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 60°C durante 2 horas. El producto crudo se recristalizó con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (5.45 g, 37%). NMR: 7.70 (s, 2H) , 7.93 (d, 2H), 8.15 (d, 2H) , 8.45 (s, 1H) ; m/z: 292 (MH)+.
Método 2 4- [N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoil] nitrobenceno Una solución de 1- (3-aminopropil) imidazol (3.87 ml, 33 mmol) en etanol (65 ml) se agregó a cloruro de 4-nitrobenzoílo (4.0 g, 22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. El solvente se retiró mediante evaporación, el residuo se trituró con hexano y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (3.2 g, 55%). NMR: 1.98 (t, 2H) , 3.24 (q, 2H) , 4.01 (t, 2H) , 6.87 (s, ÍH) , 7.19 (s, ÍH), 7.64 (s, 2H) , 8.15 (d, 2H) , 8.30 (d, 2H) , 8.80 (t, ÍH) ; m/z 275 (MH)+.
Método 3 4- [N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoil] aniline Paladio al 10% sobre carbono (500 mg) se agregó a una solución de 4- [N- (imidazol-1-ylpropil) carbamoil] nitrobenceno (Método 2; 3.0 g, 11 mmol) disuelto en etanol (200 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas, el catalizador se retiró mediante filtración a través de tierras diatomáceas y la almohadilla de filtro se lavó con metanol. El solvente se retiró del filtrado mediante evaporación para dar el compuesto del título (1.5 g, 57%) . ?MR: 1.91 (t, 2H) , 3.19 (q, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 6.52 (d, 2H), 6.86 (s, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) 7.58 (d, 2H) , 7.62 (s, 1H), 8.00 (t, ÍH); m/z 245 (MH)+.
Método 4 4- [N- (3-Hidroxi-2, 2-dimetilpropil) sulfamoil] anilina Una mezcla de fluoruro de sulfanililo (1 g, 5.7 mmol), 3-amino-2,2-dimetilpropan-l-ol (884 mg, 8.6 mmol) y trietilamina (0.876 ml, 6.3 mmol) en butan-1-ol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto de título. NMR: 0.72 (s, 6H) , 2.52 (d, 2H) , 3.08 (d, 2H), 4.40 (t, ÍH), 7.19 (t, ÍH) , 7.60 (s, 1H) , 7.64 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.40 (s, ÍH) ; m/z 259 (MH)+.
Ejemplo 32 Lo siguiente ilustra formas de dosis farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (después en la presente compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos:- (b) : Tableta II Img/tableta Nota Las formulaciones descritas antes en la presente, se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa.
REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) ? caracterizado porque: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, fenílalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono por uno 0 más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquél nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -C(0)~, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)- o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más D y r es 1-2; D es independientemente seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos, de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N~ (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbonos (0)a, en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2sulfamoílo; G es seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; y q es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q = 1-5; con la condición de que ese compuesto no sea 2- (2, 4-dimetilanilino) -4-amino-5-cianopirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque p es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado porque R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en el carbono,por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de G; E es -N(Ra)S02- o -N(Ra)C(0)-; en donde Ra es hidrógeno; D es independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino; y G es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque R2 es seleccionado de sulfamoílo, N- (ciclopropilmetil) sulfamoílo, N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulfamoílo, N- (2-metoxietil) sulfamoílo, N- (2-pirid-2-iletil) -sulfamoílo, N- (2-piperidin-l-iletil) sulfamoílo, N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2-isopropilamino-etil) sulfamoílo, N- (2, 2, 2-trifluoroetil} sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) -sulfamoílo, N- (3-metoxipropil} sulfamoílo, N- (3-etoxipropil) -sulfamoílo, N- (3-isopropoxipropil) sulfamoílo, N- (3-dimetil-aminopropil) sulfamoílo, N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -sulfamoílo, N- (3-morfolinopropil) sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ílpropil) sulfamoílo, N- (3-isopropilaminopropil) -sulfamoílo, N- (propil) sulfamoílo, N- (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propil) sulfamoílo, N- (pentil) sulfamoílo, N- (alil) sulfamoílo, N- (ciclo-propil) sulfamoílo, N- (ciclobutil) sulfamoílo, N- ( 3-metoxi-bencil) sulfamoílo, N- (4-fluorobencil) sulfamoílo, N- ( fenetil)-sulfamoílo, N- (4-hidroxifenetil) sulfamoílo, N- (4-metoxi-fenetil) sulfamoílo y N- (3-imidazol-l-ilpropil) -carbamoílo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado porque q es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado porsue p + q es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizado porque se selecciona de: 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- (2-metoxietil) sulfamoil] anilino}-pirimidina; 4-am.ino-5-ciano-2- {4- [N- (tetrahidrofur-2-ilmetil) sulfamoil] -anilino}pirimidina; 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- ( -fluorobencil) sulfamoil] anilino} -pirimidina; 4-amino-5-ciano-2-{ - [N- (3-metoxipropil) sulfamoil] anilino} -pirimidína; 4-amino-5-ciano-2-{4- [N- (ciclopropil) sulfamoil] anilino} -pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- [4- (N-alilsulfamoil) anilino]pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- [4- (N-propilsulfamoil) anilino]pirimidina; 4-amíno-5-ciano-2- { 4- [N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoil] -anilino}pirimidina; 4-amino-5-ciano-2- {4- [N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoil] -anilino}pirimidina; y 4-amino-5-ciano-2- {4- [N- (2-piperidinoetil) sulfamoil] anilino} -pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. 9. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, el proceso (en donde R1, R2, p y q son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la reivindicación 1) caracterizado porque comprende de: a) la reacción de una pirimidina de la fórmula (II) : en donde L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (III) : (ffl) b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (IV) (TV) en donde L es un grupo despíazable; con amoníaco; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : (V) con un compuesto de la fórmula (VI) (Vi) en donde X es O o S; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) e) donde R2 es sulfamoílo o un grupo B-E- y E es -NHS02-; hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (VIII) : (VIII) en donde X es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (IX) : B-NH2 (IX) y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) retirar cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo . 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia . 12. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque es para la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres. 14. Un método de tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Claims (1)

  1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (I) en donde: R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; R2 es sulfamoílo o un grupo B-E-; en donde B está opcionalmente sustituido como es definido en la especificación y es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; E es -C(O)-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)- o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido como es definido en la especificación y r es 1-2; q es 0-2; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q = 1-5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. También se describen procesos para su elaboración y su uso como inhibidores de cinasas del ciclo celular, particularmente CDK2, CDK4 y/o CDK6.
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