DE2433176B2 - N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidtnderivaten - Google Patents

N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidtnderivaten

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DE2433176B2 DE19742433176 DE2433176A DE2433176B2 DE 2433176 B2 DE2433176 B2 DE 2433176B2 DE 19742433176 DE19742433176 DE 19742433176 DE 2433176 A DE2433176 A DE 2433176A DE 2433176 B2 DE2433176 B2 DE 2433176B2
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Description

worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und
X für ein Halogenatom steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanoacetimidat der allgemeinen Formel:
R2
NC-CH-C = NH · HM
OR4
worin
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen und M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Keton, Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano-cyano-acetimidatDerivat der allgemeinen Formel:
R2
NC-CH-C=N-CN
OR+
umsetzt, worin
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano-acetimiclatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt.
2. N-Cyano-cyano-acetimidate der allgemeinen Formel:
R2
NC-CH-C=N-CN
OR4
worin
R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und
X für ein Halogenatom steht.
Weiterhin betrifft die Erfindung Zwischenprodukte, nämlich neue N-Cyano-cyano-acetimidate, die zur Herstellung der obigen Pyrimidinderivate verwendet werden können.
Aus Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Band 13, Seite 557 (1965) und der Japanischen Patentschrift 19804/1966 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidin aus 6-Amino-2,4-dichlor-pyrimidin und Natriumalkoholat bekannt, wobei jedoch als Hauptprodukt das 2-Alkoxy-4-chlor-6-aminopyrimidin gebildet wird. Das 2-Halogen-4-alkoxy-
JO derivat fällt nur in geringer Ausbeute an, da die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 2-Stellung des Pyrimidinrings bei weitem größer ist als die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 4-Position des Pyrimidinrings. Darüber hinaus weist das bekannte Verfahren eine Reihe unerwünschter Reaktionsschritte auf, die beispielsweise durch die aus dem Phosphoroxychlorid erhaltenen Phosphorsäuresalze eine Umweltverschmutzung verursachen können. Somit ist das bekannte Verfahren als industrielles Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidinderivaten nicht geeignet.
Aus K. R. H u f f m a η et al, J. Org. Chem. 28 (1963), Seite 1816 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Cyanoacetimidaten der Formel
CH.,-C=N-CN
O—CH., bzw. -C2H5
aus Cyanamid und Acetimidat bekannt. Die Umsetzung wird in einem mit Na2HPO4 auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellten wäßrigen Lösungsmittel oder in einem alkoholischen Lösungsmittel vorgenommen. Huffman hat versucht, diese Reaktion auf andere Verbindungen auszudehnen, was jedoch nicht gelang, wenn das eingesetzte Alkylacetimidat eine α- oder jS-Chlor-, «-Hydroxy- oder a-Cyanogruppe enthielt. Huffman wich deswegen auf die Umsetzung von
feo Cyanamid mit Orthoestern aus (vgl. Seite 1817, Tabelle I). Diese Literaturstelle schafft somit ein Vorurteil bezüglich der Umsetzung von Acetimidaten, die eine Λ-Cyanogruppe enthalten, mit Cyanamid, denn Huffman bezeichnet gerade diese Ausgangsmaterialien als für die Umsetzung unbrauchbar.
Das von der obigen Literaturstelle geschaffene Vorurteil wird durch die Literaturstelle W. L w ο w s k i, Synthesis, 263 (1971) bestätigt. Mit dieser Arbeit sollte
gezeigt werden, daß die von Huffman beschriebene Umsetzung bei richtiger Steuerung des ρ H-Wertes auch mit wäßriger Cyanamidlösung durchgeführt werden kann. Auch Lwowski beschreibt nur die Herstellung von zwei Verbindungen, eine, die schon Huffman beschrieben hat und die andere ist das Äthyl-N-cyanobenzimidat, also auch eine Verbindung, die einen reaktionsunfähigen Kohlenwasserstoffrest (den Phenylrest) an Imidkohlenstoffatom trägt
Es wurde gefunden, daß die von Huffman und Lwowski beschriebenen Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Cyanoacetimidate mit Cyanamid nicht zu den gewünschten N-Cyano-cyano-acetimidat-Zwischenprodukten führt.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein industriell brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten zu finden, die durch ein Verfahren gelöst wurde, das über neue N-Cyano-cyanoacetimidate als Zwischenprodukte verläuft.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 2-HalopyrimidindeHvate der allgemeinen Formel
H2N
worin
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und
X für ein Halogenatom steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyanoacetimidat der allgemeinen Formel:
R2
NC-CH-C=NH · HM
OR4
worin
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen und M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Keton, Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano-cyano-acetimidat-Derivat der allgemeinen Formel:
R2
NC-CH-C = N-CN
OR4
umsetzt, worin
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano-acetimidatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt.
Die neuen Zwischenprodukte sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der Formel
NC-CH-C = N-CN
OR4
worm
R2 und R4 die obigen Bedeutungen besitzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der allgemeinen Formel
R2
NC-CH-C = N-CN
OR4
worin
R2 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Cyanoacetimidat kann aus Malonnitril oder seinen Derivaten in guter Ausbeute gemäß dem Verfahren von S. M. M c E1 ν a i η (J. Am.
jo Chem. Soc, 71,40 [ 1949]) hergestellt werden.
Es wurde überraschend festgestellt, daß es ausreicht, Derivate von Alkylimidathydrohalogeniden mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel umzusetzen, um die gewünschten 2-Halopyrimidinderivate der allgemeinen Formel zu erhalten. Beim erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel keine Alkohole verwendet werden. Es sind dagegen polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthylen, Trichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, Ketone, Ester oder Petroleumkohlenwasserstoffe und im allgemeinen nichtpolare Lösungsmittel geeignet.
Die Umsetzung verläuft besonders glatt, wenn sie in Gegenwart von Silikatverbindungen, wie Silicagel, natürlichem oder synthetischem Zeolit, Molekularsieben, Metalloxyden wie Aluminiumoxyd, Zinkoxyd, Magnesiumoxyd oder Titanoxyd und anorganischen Salzen, wie Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariurnsulfat, Calciumchlorid oder Bariumchlorid vorgenommen wird.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 6O0C und vorzugsweise bei 15 bis 30° C durchgeführt. Um das N-Cyano-cyano-acetimidat aus der Reaktionsmischung zu isolieren, werden das als Nebenprodukt anfallende Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid und die Silikat- oder anorganischen Zusätze abfiltriert. Nach Entfernen des Reaktionslösungsmittels durch Destillation erhält man das erfindungsgemäße N-Cyano-cyano-
bo acetimidat in hoher Reinheit.
Zur Cyclisierung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes wird das N-Cyano-cyano-acetimidat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und Halogenwasserstoff in die Lösung eingeführt oder die Lösung wird mit
es einem Lösungsmittel vermischt, das Halogenwasserstoff enthält. Es war überraschend festzustellen, daß die gewünschten 2-Halopyrimidinverbindungen bei der Cyclisierung der erfindungsgemäßen Zwischenproduk-
te, die z.B. zwei reaktive C = N-Gruppen, eine labile Iminogruppe und eine substituierte OR-Gruppe in x-Stellung zur Iminogruppe aufweisen, selektiv gebildet werden. Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie dem Bortrifluorid-Äthylätherkomplex vorgenommen.
Für die Cyclisierungsreaktion können die Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit Halogenwasserstoff und dem N-Cyano-cyano-acetimidat reagieren. Geeigneter noch ist ein Lösungsmittel, das eine geeignete Menge an Halogenwasserstoff lösen kann. Im allgemeinen werden Äther, wie Äthyläther oder Propyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlorethylen, Trichloräthan oder Kohlenstofftetrachlorid oder eine Mischung davon verwendet.
Die Reaktionstemperatur für die Cyclisierungsreaktion ist nicht begrenzt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion leicht bei 15 bis 300C, sie kann jedoch auch bei 0 bis 6O0C vorgenommen werden. Man verwendet ein Mol-Äquivalent oder mehr Halogenwasserstoff pro Mol erfindungsgemäßer Zwischenprodukt-Verbindung. Es wird bevorzugt ein 3- bis öfacher molarer Überschuß an Halogenwasserstoff bezogen auf die Zwischenverbindung verwendet. Die Konzentration an Halogenwasserstoff in der Lösung ist nicht begrenzt. Die Reaktion kann z. B. in einer 20%igen Ätherlösung von Halogenwasserstoff oder in einer l°/oigen Äthylendichloridlösung von Halogenwasserstoff vorgenommen werden.
Das gewünschte 2-Halopyrimidin fällt als Halogenwasserstoffsalz aus der Reaktionslösung aus. Es wandelt sich jedoch leicht durch anschließendes Behandeln in wäßriger Lösung in die freie Base um. Es kann in üblicher Weise, z. B. Filtrieren, aus der Reaktionslösung abgetrennt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen N-Cyano-cyano-acetimidat-Verbindungen ermöglichen die großtechnische Herstellung wertvoller Pyrimidinbasen, die bislang schwierig zu synthetisieren waren. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter sehr milden Bedingungen durchgeführt werden und die Isolierung des Produkts ist äußerst einfach. Darüber hinaus ist es nicht erforderlich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das zu einer Umweltverschmutzung führt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auf einem breiten Gebiet, insbesondere in der Medizin anwendbar. Sie dienen z. B. auch als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Sulfa-Pharmazeutika und Purinbasen. Setzt man z. B. ein 2-Halopyrimidinderivat der allgemeinen Formel, in der R4 für Methyl, R2 für H und X für Chlor steht, mit Natriummethylat um oder enthalogeniert man diese Verbindung reduktiv auf übliche Weise, so erhält man leicht das 2,4-Dimethoxy-6-aminopyrimidin oder 4-Methoxy-6-aminopyrimidin. Diese Verbindungen sind z. B. als Ausgangsmaterialien für Sulfa-Pharmazeutika geeignet.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Man suspendiert 2,97 g Methyl-a-methylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid in 30 ml Benzol und läßt 5 Stunden bei 25° C reagieren.
Anschließend wird das ausgefällte Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man 2,38 g Methyl-N-cyano-oc-methylcyanoacetimidat (Ausbeute 86,8%) erhält. Schmelzpunkt68,5°C.
Analyse C6H7N3O
Ber.: C 52,54, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52,57, H 5,14; N 30,62%.
Beispiel 2
Man vermischt 4,21 g Methyl-a-phenylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid bei Raumtemperatur und läßt die Mischung 5 Stunden reagieren. Anschließend gibt man 50 ml Benzol zum Reaktionsgemisch, um das erhaltene Produkt zu extrahieren. Die extrahierte Lösung wird im Vakuum zur Trcokne konzentriert, wobei man 3,06 g Methyl-N-cyano-a-phenylcyanoacetimidat (Ausbeute 76,8%) erhält.
Die Struktur dieser Verbindung wird durch kernmagnetische Resonanz- (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR) bestätigt.
Beispiel 3
2,97 g Äthylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,26 g Cyanamid und 5,0 g Aluminiumoxyd werden in 30 ml Benzol suspendiert. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise und erhält so 2,29 g Äthyl-N-cyano-cyanoacet-
jü imidat (Ausbeute 83,6%). Schmelzpunkt 64,5° C.
Analyse C6H7N3O
Ber.: C 52,55, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52,47, H 5,12, N 30,38%.
Beispiel 4
3,25 g n-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,18 g öliges n-Propyl-N-cyano-cyanoacetimidat (Ausbeute 72,1%). Die Struktur dieser Verbindung wird durch !R und NMR bestätigt.
Analyse C7H9N3O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 54,80, H 6,27, N 27,13%.
Beispiel 5
so 3,25 g iso-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,07 g iso-Propyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 68,5%) vom Schmelzpunkt 66,5° C.
Analyse C7H9N3O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 55,41, H 5,91, N 27,66%.
Beispiel 6
2,69 g Methylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 g Cyanamid und 5,0 g Molekularsieb (Typ 4A, 0,25 mm durchgehend) werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspendion wird 5 Stunden bei 25° C unter Rühren zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und anschließend wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei
man 2,26 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 91,2%) vom Schmelzpunkt 45,5°C erhält.
Analyse C5H5N3O
Ber.: C 48,78, H 4,09, N 34,13%,
gef.: C 48,61, H 4,12, N 33,98%.
Nachdem man 1,23 g des obigen Methyl-N-cyanocyanoacetimidat in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1:2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthyläther zu der Lösung und setzt der ic Lösung 10,7 g einer 20,5%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff tropfenweise bei 25°C zu. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestiliiert, wobei ein Rück- ι -, stand erhalten wird. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Die Niederschläge werden anschließend durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, :o wobei man 1,48 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 92,5%) mit einem Schmelzpunkt von 186° C erhält.
Beispiel 7
Nachdem man 1,37 g Methyl-N-cyano-oi-methyl-cyanoacetimidat, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurde, in 15 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1 : 2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthyläther zu der Lösung und gibt im je Verlauf von 2 Stunden bei 25°C zur Lösung 1,1 g Chlorwasserstoff nach und nach zu. Anschließend läßt man die Lösung 3 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand π erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken.
Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ad getrocknet, wobei man 1,42 g 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,6%) vom Schmelzpunkt 189°C erhält.
Analyse C6H8N3OCl
Ber.: C 41,51, H 4,65, N 24,24, Cl 20,24%, 4 '
gef.: C 41,54, H 4,95, N 23,77, Cl 20,66%.
Beispiel 8
Nachdem man 1,99 g Methyl-N-cyano-oc-phenyl-cya- ίο noacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten wurde, in 15 ml Äther gelöst hat, gibt man 6,6 g einer 16,7%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 25° C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 5 Stunden bei derselben -,-, Temperatur reagieren. Die erhaltene Lösung wird auf dieselbe Weise behandelt, wie in der zweiten Hälfte von Beispiel 7 beschrieben, und man erhält 1,66 g 2-Chlor-4-methoxy-5-phenyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 70,3% vom Schmelzpunkt 213° C.
Analyse Ci ι ΗI0N3OCI (235 675)
Ber.: C 56,06, H 4,28, N 17,83, Cl 15,04%,
gef.: C 56,04, H 4,31, N 17,71, Cl 15,67%.
Beispiel 9
1,37 g Äthyl-N-cyano-cyanoacetimidat, das auf diesel be Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 beschriebet behandelt und man erhält 1,49 g 2-Chlor-4-äthoxy-6 aminopyrimidin (Ausbeute 85,6%) vom Schmelzpunk 133° C.
Analyse C6H8N3OCI
Ber.: C 41,51, H 4,64, N 24,20, Cl 20,42%,
gef.: C 41,69, H 4,67, N 24,34, Cl 20,63%.
Beispiel 10
2,69 g Methyl-cyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 { Cyanamid und 5,0 g Molekularsiebe (Typ 4A, 0,25 mm werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspensior wird 5 Stunden bei 25°C zur Reaktion gebracht. Nacl Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materia lien abfiltriert und 30 ml Ätherlösung mit einem Gehal von 0,28 g Bortrifluorid-Äthyläther werden zum Filtra zugesetzt und anschließend werden 2,9 g gasförmigei Chlorwasserstoff langsam bei 20 bis 25°C in die Mischung eingeführt. Nachdem die Mischung 6 Stunder bei derselben Temperatur gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstanc erhält.
Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werder die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mil Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,59 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,1%] vom Schmelzpunkt 186°C erhält.
Beispiel 11
Nachdem man 1,23 g Methyl-N-cyano-cyanoacetimidat in 10 ml Eisessig gelöst hat, gibt man tropfenweise 10,7 g einer 20%igen Ätherlösung von Chlorwasserstofl bei 15 bis 25° C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmitte! abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,47 g rohe Kristalle erhält. Die Kristalle werden aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, wobei man 1,33 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 83,1%) vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
H, N
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