DE1518309C3

DE1518309C3 - 2-Alkoxy-S-trifluormethylbenzoesäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1518309C3
Application number: DE1518309A
Authority: DE
Inventors: James Hatfield Nicholson; Franklin Ambler Pa. Robinson (V.St.A.); Michel Paris Thominet
Original assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Current assignee: D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE PARIS Ste
Priority date: 1964-06-16
Filing date: 1965-06-05
Publication date: 1975-07-10
Also published as: DE1518309B2; IL23506A; BR6570393D0; NL6507712A; ES314119A1; FI44412B; US3391186A; CH449051A; DK122756B; DE1518309A1; GB1079676A; AT256078B; SE318555B; BE665393A; OA02007A

Description

in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren können erfindungsgemäß erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weise 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril mit einer wäßrigen Mineralsäure verseift, die erhaltene Säure mit einem Diazoalkan oder einem Alkohol verestert, den erhaltenen Ester mit einem Alkalialkoholat zum 2-AIkoxy-5-trifluormethylbenzoesäureester umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, wobei man die erhaltene 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls in 3-Stellung nitriert, die erhaltene 2-Alkoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls katalytisch reduziert und die erhaltene 2-Alkoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-Reaktion in 2-Alkoxy-3-halogen-5-trifluormethylbenzoesäure überführt.

Die Verbindungen der Erfindung sind Zwischenprodukte für wertvolle Arzneimittel. Bei Umsetzung mit verschiedenen Aminen, wie 2-Diäthylaminoäthylamin, l-Äthyl-2-aminomethyIpyrrolidin und 1-Äthyl-3-aminopiperidin, gewöhnlich in Form ihrer Säurechloride, doch auch als N-Acylimidazol, bilden diese neuen Säuren substituierte Benzamide, welche von großem Interesse als Antiemetika und Beruhigungsmittel sind.

Die 5-Trifiuormethyl-Gruppe der Verbindungen nach der Erfindung bewirkt im übrigen in substituierten 2-Methoxybenzamiden, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift 1 233 877 beschrieben sind, eine erhebliche Steigerung der antiemetischen Wirkung, wie die folgende Tabelle zeigt:

CONH—R'

	-	CH₃	χ	CF₃	X	R'	C₂H₅	CH₂-N	Antiemetische Schutzwirkung
R	CH₃
CH₃	H			88% je 100_r/kgS.C.
CH,	Cl	-CH₂-		89% je 100_r/kgS.C.
	Br	desgl.	C₂H₅	83% je 100 v/kg S. C.
	H	desgl.		100% je 50)'/kgS. C.
	-CH₂^

3 4

Das wirksamste vorbekannte Antiemetikum, das verdünnt und erhitzt wird. Gegebenenfalls kann diese

N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor- Verbindung in der 3-Stellung unter Verwendung einer

benzamid, weist nur eine Schutzwirkung von 61% Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure nitriert

bei Verwendung von 100 y/kg S..C. auf. . und die erhaltene Nitrogruppe katalytisch unter

Darüber hinaus wirken die Verbindungen der 5 Bildung der._:. I-Alkoxy-S-amino-S-trifiuormethyl-

Erfindung auch als gute Analgetika, wie der folgende benzoesäure reduziert werden. Die Aminogruppe

Vergleich mit anderen Analgetika im Phenylbenzo- kann dann gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-

chinon-Versuch zeigt: , . ■ Reaktion durch Halogen ersetzt werden. -.·· ■■·■■..·

N-Acetyl-p-aminophenol .. DE₅₀ = 420 mg/kg' . D^ Erfindung wird im folgenden an Hand von

Äcetanilid ■..,..,.....,.. OE₅₀ = 150 mg/kg '° Ausfuhrungsbeispielen naher erläutert.

Phenacetin DE₅₀ = 176 mg/kg · /

Methacetin :. DE₅₀ = 300 mg/kg Beispiel 1

O-AcetylsaHcylsäure ..., . DE₅₀ = 125 mg/kg 2-Methoxy-5-trifluormeth_ylbenzoesäure

2-Methoxy-5-tnfluor- ■.,-.■■.■. ■.. j j

methylbenzoesäure . DE₅₀ = 120 mg/kg '⁵ . A. 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure

2-Methoxy-3-amino- ₅₀ 4.chlor-3-cyanobenzotrifluorid und 465 ml

5-tnfluormethylbenzoe- 63%ige Schwefelsäure werden im Verlaufe von 15 Mi-

^saure _r...... Db₅₀ - lii mg/kg _{nuten auf 152}oc erhitzt und für 22 Minuten bei

Ein besonderes Merkmal der Verbindungen der 20 150 ± I⁰C gehalten. Dann wird das Reaktions-Erfindung, das insbesondere für die pharmazeutische gemisch auf Eis gegossen und filtriert. Die weiße Verwendung wichtig ist, ist eine ortho-ständige, Festsubstanz wird dann mit Wasser gewaschen und niedere Alkoxygruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird zweimal mit oder Butyl. Ein weiteres Merkmal ist das Vorliegen je 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geeiner Trifluormethylgruppe in einer meta-Stellung zur 25 waschen. Dieser Extrakt wird dann angesäuert (pH 3) Carboxygruppe. Zur weiteren Verbesserung der Akti- und mit Benzol extrahiert. Nach Entfernen des Benzols vität können weitere Substituenten wie Nitro- oder erhält man das Rohprodukt. Nach Umkristallisieren Aminogruppen oder Halogenatome direkt neben der aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 92,5 bis 93,5° C. Alkoxygruppe vorliegen. . . _r ^. „

Die 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren der Er- 30 ^Analvse: ^"4CIf₃U₂.

findung können aus 2-ChIor-5-trifiuorrnethylanilin Berechnet... C 42,77, H 1,80%;

hergestellt werden. Die Aminogruppe wird nach gefunden .... C 43,46, H 1,99%.

üblichen Arbeitsweisen diazotiert und unter Anwen- „ . _,, · .■■ ■ ' „ .. , ,

dung einer Sandmeyer-Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid ^B· 2-Chlor-5-tnfluonnethylbenzpesauremethylester

durch eine Cyanogruppe ersetzt. Bei dieser letzteren 35 10 g 2-Chlor-5-trifluorrnethylbenzoesäure werden

Reaktion ist es wichtig, das Gemisch basisch zu halten, in 20 ml eines Gemisches aus Methanol und Äther 1:1

und so wird die Diazolösung gewöhnlich gleichzeitig gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung

mit einer zur Neutralisierung der vorhandenen Säure von 1,8 g Diazomethan in 150 ml Äther zugegeben,

ausreichenden Menge einer Base in eine Kupfer(I)- Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird das

cyanid-Lösung gegossen. Das erhaltene 2-Chlor-5-tri- 40 Lösungsmittel auf einem Dampfbad entfernt. Das

fluormethylbenzonitril wird zur entsprechenden Ben- erhaltene öl wird vor der Verwendung in der nächsten

zoesäure durch Erhitzen in Säure hydrolysiert. Diese Stufe nicht gereinigt.

Reaktion ist in bezug auf Zeit, Temperatur und Säure- ,-,„»,·, , „ ·, „■ ■ ■■„■■■

stärke sehr empfindlich, wie dies für alle Hydrolysen ^C 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesaure .

von Nitrilen in Gegenwart von Trifluormethylgruppen 45 Der rohe 2-Chlor-5-trirluormethylbenzoesäure-

gilt. Die Bedingungen müssen sorgfältig kontrolliert methylester wird zu einer alkoholischen Lösung von

werden, um die Hydrolyse der CF₃-Gruppe zu ver- Natriummethylat (4,6 g Natrium, gelöst in 100 ml

meiden. Eine sehr günstige Kombination ist die trockenem Methanol) zugefügt und 60 Stunden unter

Durchführung der Reaktion in 63%iger Schwefelsäure Rückfluß erhitzt. Dann werden 27 ml Wasser zu-

bei 155° C. Im allgemeinen werden bei der Hydrolyse 50 gegeben. Das Erhitzen unter Rückfluß wird weitere

mit wäßrigen Mineralsäuren Temperaturen von 150 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird

bis 16O⁰C und Säurekonzentrationen von 60 bis 65% fast zur Trockne eingedampft, und man gibt 10 ml

angewandt. Wenn die Säurekonzentration oder die Wasser hinzu. Das Gemisch wird bis auf einen

Temperatur stark verringert wird, so erfolgt eine pH-Wert von 3 angesäuert, und man filtriert die rohe

unvollständige Hydrolyse, und wenn eine dieser beiden 55 2 - Methoxy - 5 - trifluormethylbenzoesäure ab. Nach

Größen erhöht wird, erfolgt zu starke Hydrolyse. Umkristallisieren aus Hexan beträgt der Schmelz-

Die 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure wird dann punkt 103 bis 105⁰C. verestert. Dies kann durch jede bekannte Maßnahme,

wie beispielsweise Erhitzen mit einem niederen Alkanol Analyse: C₉H₇F₃O₃.

und einer Spur von Mineralsäure, erfolgen, doch ist 60 Berechnet ... C 49,14, H 3,21%;

Diazomethan das bevorzugte Reagenz. Die ver- gefunden C 48,98, H 3,26%.

esternde Gruppe kann jede gewünschte Gruppe sein,

doch wird Methyl bevorzugt. Der Ester wird dann . .

mit dem Alkalialkoholat eines niederen Alkohols Beispiel 2

(z. B Natrium- oder KaHummethylat-äthylat -pro- 6₅ 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure

pylat od. dgl.) zur Bildung der 2-Alkoxy-5-tnfluor- ^{3 J}

methylbenzoesäure umgesetzt, wobei die Estergruppe 5,92 g 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure wer-

verseift wird, wenn das Reaktionsgemisch mit Wasser den in 27,8 g rauchender Schwefelsäure (20 bis 23%

SO₃) gelöst, und 6,85 g 90%iger Salpetersäure werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur steigt auf 55° C und wird während der Zugabe der Säure (55 Minuten) bei diesem Wert gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und filtriert, und die Festsubstanz wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure mit dem Schmelzpunkt von 141 bis 142° C

Analyse: C₉H₆F₃NO₅.

Berechnet ... C 40,78, H 2,28, N 5,28%;
gefunden .... C 41,07, H 2,32, N 5,41%.

B e i s ρ i e 1 3
2-Methoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure '

2 g 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure werden in 20 ml Eisessig gelöst, und 200 mg Platinoxyd werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Schütteln mit Wasserstoff bei etwa 1 at Druck reduziert. Die Lösung wird unter Stickstoff durch eine Filterhilfsschicht filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Die 2-Methoxy-3-amino-5-trifiuormethylbenzoesäure wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert (F. = 110 bis 112⁰C).

Analyse: C₉H₈F₃NO₃.

Berechnet ... C 45,95, H 3,43, N 5,96%;
gefunden .... C 46,02, H 3,50, N 5,88%.

30 Beispiel 4

2-Methoxy-3-chlor-5-trifiuormethylbenzoesäure

2,35 g S-Amino^-methoxy-S-trifluormethylbenzoesäure werden zu 4,4 ml 28%iger Salzsäure zugegeben. Zu diesem Gemisch wird gestoßenes Eis gegeben, um es auf etwa O⁰C abzukühlen. Es liegt eine weiße Festsubstanz vor, und zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser gegeben. Die Temperatur wird für 10 Minuten durch Zugabe von gestoßenem Eis bei 0 bis 5° C gehalten. Diese Diazoniumlösung wird schnell unter Rühren zu einer Kupfer(I)-chloridlösung gegeben, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g Natriumbisulfit und 0,44 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g Kupfersulfat und 0,82 g Natriumchlorid in 10 ml· Wasser, Filtrieren und Zugabe der erhaltenen Festsübstanz zu 4,4 ml 28%iger Salzsäure hergestellt wurde. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird für 45 Minuten bei Zimmertemperatur und dann für 15 Minuten bei 55°C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, was rohe 2-Methoxy-S-chlor-S-trifluormethylbenzoesäure ergibt. Diese wird aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 108,5 bis 110° C).

Analyse: C₉H₆ClF₃O₃.

Berechnet ... C 42,46, H 2,37%;
gefunden .... C 42,61, H 2,54%.

B e i s ρ i e 1 5

^-Methoxy-S-brom-S-trifluormethylbenzoesäure

2,3 g S-Amino^-methoxy-S-trifluormethylbenzoesäure werden zu 6 ml 28%iger Bromwasserstoffsäure zugegeben. Gestoßenes Eis wird zu diesem Gemisch gegeben, um es auf etwa 0°C abzukühlen. Es liegt eine weiße Festsubstanz vor, und zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit, gelöst in 2 ml Wasser, zugegeben. Die Temperatur wird durch Zugabe von gestoßenem Eis für 10 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten. Diese Diazoniumlösung wird schnell unter Rühren zu einer Kupfer(I)-bromidlösung gegeben, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g Natriumbisulfit und 0,44 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g Kupfersulfat und 1,44 g Natriumbromid in 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 6 ml 28%iger Bromwasserstoffsäure erhalten wurde. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann für 35 Minuten bei 65° C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, was das Rohprodukt ergibt. Dieses wird aus Wasser umkristallisiert (Schmp. 110 bis IH⁰C).

Analyse: C₉H₆BrF₃O₃.

Berechnet ... C 36,14, H 2,02%;
gefunden .... C 36,81, H 2,70%.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Alkoxy-5-trifiuormethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel

IO

CF₃

in der R ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ^-Chlor-S-trifluormethylbenzonitril mit einer wäßrigen Mineralsäure verseift, die erhaltene Säure mit einem Diazoalkan oder einem Alkohol verestert, den erhaltenen Ester mit einem Alkalialkoholat zum 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäureester umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, wobei man die erhaltene 2-Alkoxy-5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls in 3-Stellung nitriert, die erhaltene 2-Alkoxy-3-nitro- : 5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls katalytisch reduziert und die erhaltene 2-Alkoxy-3-amino-5-trifluormethylbenzoesäure gegebenenfalls durch eine Sandmeyer-Reaktion in ^-Alkoxy^-halogen-5-trifluormethylbenzoesäure überführt.

Die Erfindung betrifft 2-Alkoxy-5-trifiuormethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel