DE2338409A1 - Neues verfahren zur herstellung von 2-acylamino-benzylaminen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 2-acylamino-benzylaminen

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DE2338409A1
DE2338409A1 DE19732338409 DE2338409A DE2338409A1 DE 2338409 A1 DE2338409 A1 DE 2338409A1 DE 19732338409 DE19732338409 DE 19732338409 DE 2338409 A DE2338409 A DE 2338409A DE 2338409 A1 DE2338409 A1 DE 2338409A1
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Gerd Dipl Chem Dr Krueger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

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Description

Case 5/593
Dr.Pl/wt
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Acylamino-benzylaminen
/2. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 11 637.2) und
1. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P Jl3iS.O.Ύ0Ά der
gleichen Anmelderin vom gleichen Tag-, interne Bezeichnung: Case 5/592)7.
Das DBP (Aktenzeichen P ·>*•.Qv.Tv.Qy Patentanmeldung der
gleichen Anmelderin, vom gleichen Tag, interne Bezeichnung:
Case 5/592) enthält ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen der allgemeinen Formel
in der
Hai ein Chlor- oder Bromatom,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R, den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha,
509807/1203
(Ha) Hal
in der
Hal und R, wie eingangs definiert sind und Acyl den Rest einer organischen Säure wie den Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
H-H (III)
in der
R2 und R, wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich auch Ver bindungen der allgemeinen Formel I,
Hai γ R (I)
in der
Hai ein Chlor- oder Bromatom,
Rp einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R, den Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hustenstiilende und atemanregende Wirkung, besitzen, nach dem gleichen Verfahren wie folgt darstellen lassen:
Umsetzung eines 2-Benzoylamino-benzylesters der allgemeinen Formel II,
509807/1203
,CH2-O-X
Hal ί 1 (ΙΙ)
^NH-CO-
in der
Hal wie oben definiert ist,
X den Rest einer organischen Säure wie den Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoylrest oder einen Rest der Formel -SOp-R1,, wobei Rj. sweckmäßigerweise den Methyl oder ^-Methylphe nylrest darstellt, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen For mel III,
in der
Rp und R, wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III, je nach Reaktionsfähigkeit de» Restes X bei Temperaturen zwischen -70 und 200 C. Bei Verwendung einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel III können diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
509807/1203
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkoholen, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrxd hergestellt werden, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Säurehalogenid in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydrid oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin herstellen. Die erhaltenen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können jedoch auch ohne ihre vorherige Isolierung weiter umgesetzt werden.
Das neue Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist überraschend, da normalerweise bei der Umsetzung von Aminen mit Carbonsäureestern Amide und Alkohole entstehen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
509 8 0 7/1203
Beispiel 1
2-Benzoylamino-6-chlor-N-methy1-N-morpholinocarbonylmethy1-benzylamin
2 g (0,0055 Mol) N,0-Dibenzoyl-2-amino-6-chlor-benzylalkohol und 5 g (0,0316 Mol) Sarkosinmorpholid werden 6 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der Eindampfrückstand wird im System Chloroform-Methanol (I9/I) über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 1,75 g eines Rohprodukts, das nach Kristallisation aus Äther 1,68 g (76 % der Theorie) 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methy1-N-morpholinocarbonyimethyl-benzylamin ergibt.
Schmelzpunkt: 122,5 - 123°C
Beispiel 2
2-Benzoylamino-6-chlor-N-methy1-N-morpholinocarbonylmethy1-benzylamin
2,62 g (0,01 Mol) 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylalkohol werden in 50 ml absolutem Äther und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren während 5 Minuten mit 0,32 g (0,01 Mol) 75 tigern Natriumhydrid in öl versetzt, Nach halbstündigem Rühren beginnt das Natriumsalz als gallertiger Niederschlag auszufallen. Es wird noch 1 Stunde gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, der entstandene Brei mit 150 ml absolutem Äther verdünnt und auf -500C abgekühlt.- Unter Rühren wird eine Lösung von 1,91 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Äther während 15 Minuten zugetropft und 2 Stunden bei -50 bis -400C nachgerührt. Anschließend läßt man bei -50°C eine Lösung von 7,9 g (0,05 Mol) Sarkosinmorpholid in 50 ml absolutem Äther während 5 Minuten zutropfen. Man rührt weitere
3 Stunden und läßt dabei die Temperatur auf 100C ansteigen. An-
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schließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der
Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen, mit Wasser und 5 £iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und zweimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Essigester gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-morpholino-carbonylmethylbenzylamin kristallisiert aus Äther.
Ausbeute: 1,3 g (32,4 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 122,5 - 123°C
Beispiel 3
2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206 - 2080C (Zers.).
Hergestellt aus Buttersäure-(2-benzoylamino-6-chlor-benzylester)
und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
Beispiel 4
2-Benzoylamino-6-chlor-N-isopropyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin
Schmelzpunkt: 125 - 1270C
Hergestellt aus Benzoesäure-(2-benzoylamino-6-chlor-benzylester)
und N-Isopropyl-glycin-morpholid analog Beispiel 1.
Beispiel 5
2-Benzoylamino-il-ehlor-N-methyl-N-isopropylaminocarbonylmethylbenzylamin
Schmelzpunkt: 1*10 - l42°C.
Hergestellt aus p-Chlor-benzoesäure-(2-benzoylamino-1l-chlor-benzy 1 ester) und Sarkosin-isopropylamid analog Beispiel 1.
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Beispiel 6
2-BenzoylaminQ-6-brom-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-beI^zylamin . ■ \
Schmelzpunkt: 159 - l6l°C.
Hergestellt aus N,0-Dibenzoyl-2-amino-6-brom-benzylalkohol "und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
509 8 07/1203

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß DBP (Patentanmeldung P 23 11 637.2) und gemäß DBP . ... ... /Aktenzeichen P /^$Jiy O Äfßv (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, interne Bezeichnung: Case 5/592)7 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    11 ( .
    Hal
    in der ^ 'KH-C(M
    Hal ein Chlor- oder Bromatom,
    Rp einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R_ den Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    H9-O-X
    Hal
    (II)
    in der
    Hai wie eingangs definiert ist,
    X den Rest einer organischen Säure wie den Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyirest oder einen Rest der Formel -SO2-R1J, wobei R1J zweckmäßigerweise den Methyl- oder 4-Methylphenylrest darstellt, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
    509807/1203
    H - νΓ (III)
    in der
    Rp und R, wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und gewünscht enf alls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -70° und 2000C durchgeführt wird.
  3. 3.) Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
    k.) Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel II ohne ihre vorherige Isolierung verwendet wird.
    509807/1203
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