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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen derselben mit Basen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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verwendbaren Salze mit Basen, wie z. B. Alkylihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, und Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Triäthylamin und Triäthanolamin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und/oder diuretische Aktivität, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere wertvoll als rasch wirkende Analgetika mit niedriger Toxizität. Sie können per os in der Form der freien Säure oder der oben beschriebenen Salze, beispielsweise in Kapseln oder Tabletten mit ungefähr 150 mg bis 300 mg Wirksubstanz, verabreicht werden. Eine oder zwei solcher Kapseln oder Tabletten werden in Abständen von z. B. 4 h zur Linderung der Schmerzen eingenommen. Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Analgetika können auch, in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Diuretika verwendet werden. Mit derselben Verbindung kann also eine doppelte Wirkung erreicht werden.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgende spezifischere Formel umfasst :
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worin Ri einen niederen Alkoxyrest, wie z. B. einen Methoxy- und Äthoxyrest, einen Phenoxyrest oder ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Fluor-, Brom- und Jod-, vorzugsweise ein Chloratom, R2 einen niederen Alkylrest, wie z.
B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, oder Wasserstoff, und
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methylrest, insbesondere einen Propargyloxymethylrest, einenniederen Cycloalkoxymethylrest, insbesondere einen Cyclopentoxymethylrest, einen niederen Halogenalkoxymethylrest, insbesondere einen 2-Chloräthoxymethylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, insbesondere einen Hydroxymethylrest, einen niederen Hydroxyalkoxymethylrest, insbesondere einen 2, 3-Dihydroxypropoxymethylrest, einen niederen Phenylalkoxymethylrest, insbesondere einen Benzyloxymethylrest oder einen niederen Alkylthiomethylrest, insbesondere einen Äthylthiomethylrest, bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obengenannten Säuren mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel II entweder in freier Form oder als Salz oder Ester in Gegenwart von Natrium und einem
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reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungmittels, nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt :
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Falls in der Formel II R4 einen Alkylrest bedeutet, wird die freie Säure der allgemeinen Formel I durch Verseifung und Hydrolyse erhalten.
Zahlreiche der als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommenden Ver-
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Teile bedeuten darin Gew.-Teile, und wo nicht etwas anderes ausdrücklich vermerkt ist, verhalten sich Gew.Teile zu Vol. - Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Herstellung der Ausgangsstoffe :
1. 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure :
10 Teile 2-Methoxy-5-chlormethylbenzoesäure werden mit 100 Vol.-Teilen 10% igem Natriumhydroxyd während 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mitÄthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand kristallisiert bei einer
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Friedel-Crafts Reaktion gewonnen.
Es destilliert bei 99-1000/0, 8 mm Hg ; n24D 1, 5423. b) 2-Chlor-5-methylbenzoesäure wird durch Oxydation von 2-Chlor-5-methylacetophenon mitNatrium- hypobromit nach dem für die Herstellung von ss-Naphthoesäure in Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 428 beschriebenen Verfahren erhalten. Sie schmilzt bei 163-164 o. Claus, J. Prakt. Chem. (2) 46,27, erhält dieselbe Verbindung durch Oxydation von 2-Chlor-5-methylacetophenon mit Kaliumpermanganat oder verdünnter Salpetersäure. Der Schmelzpunkt der Literatur beträgt 167 . c) 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester wird aus 2-Chlor-5-methylbenzoesöure durch dreitägiges Kochen unter Rückfluss mit einer Mischung von Methanol, Äthylendichlorid und einer Spur Schwefelsäure hergestellt (Clinton und Laskowski, J. Am. Chem.
Soc., 70,3136 (1948). Die Fraktion, welche bei 900/1, 2 mm Hg übergeht, wird aufgefangen. Sie hat ein n24D von 1, 5335. d) 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester wird durch Bromierung des 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylesters mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Die Lösung wird durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd beschickte Kolonne filtriert und das Benzol aus dem Eluat entfernt. Der Rückstand besteht aus einem viskosen gelblichen ÖL e) 2-Chlor-5-hydroxymethylbenzoesäure :
5 Teile 2-Chlor-5-brommehylbenzoesäuremethylester werden mit 25 Vol.-Teilen 10% iger Natronlauge während 3 h unter Rückfluss gekocht und hierauf mit konz.
Salzsäure auf einen pH-Wert von 3, 5 ge-
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beträgt 2, 3 Teile (66, 6%).
3. 2-Äthoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure :
21 Teile 2-Äthoxy-5-chlormethylbenzoesäure werden mit 100 Vol. - Teilen 10%iger Natronlauge während 6 hunter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt.
Das sich ausscheidende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Äthylacetatlösung wird auf einen sirupösen Rückstand eingeengt, der bei einer Temperatur von 0'nach mehreren Stunden zu Kristallen erstarrt. Die weissen Kristalle der 2-Äthoxy-5-hydroxymethyl- benzoesäure werden aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther im Verhältnis 9 : 1 umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 48-500. Die Ausbeute beträgt 9 Teile (46%).
Beispiel :
Natriumsalz der 2-Methoxy-5-(ss,γ-dihydroxypropoxymethyl)-benzoesäure:
Aus 1, 15 Teilen Natrium in 50 Vol.-Teilen Äthanol wird eine Lösung von Natriumäthylat hergestellt.
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Die Lösung wird mit 10 Teilen 2-Methoxy-5-hydroxymethylbenzoesäuremethylester (Kp. 140-1410/ 1, 4 mm Hg) in 25 Vol.-Teilen Äthanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 30 min bei 50 gerührt und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 6 Teilen destilliertem Glycerin-ox-chlorhydrin in 200 Vol.-Teilen Toluol aufgenommen. Die Mischung wird gerührt und während 8 h unter Rückfluss gekocht, mit 200 Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit konz.
Salzsäure auf einen PHWert von 3-3, 5 gebracht. Die Toluolschicht wird dann von der Reaktionsmischung abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird mit 100 Vol.-Teilen 10%igem Natriumhydroxyd während 8 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 20 0 abgekühlt, mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einen öligen Rückstand von 2-Methoxy-5-(ss,γ-dihydroxypropoxymethyl)-benzoesäure eingeengt. Das Öl wird in 50 V 01. - Teilen 95%igem Äthanol gelöst und mit 1, 9 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Vol.-Teilen 95%igem Äthanol versetzt.
Die Mischung wird im Vakuum auf den kristallinen Rückstand des Natriumsalzes der 2-Methoxy-5-(ss,γ-dihydroxypropoxymethyl)-benzoesäure eingeengt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt dieses bei 285-286 o. Die Ausbeute beträgt 2 Teile (20%).