DE2825906A1

DE2825906A1 - 3-(pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2825906A1
Application number: DE19782825906
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Dr Cseh; Andras Divald; Sandor Dr Elek; Istvan Dr Elekes; Laszlo Jaszlits; Endre Dr Kasztreiner; Edit Dr Kosa; Istvan Dr Polgari; Geza Dr Szilagyi; Laszlo Dr Tardos; Pal Dr Tolnay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1978-06-13
Publication date: 1979-01-18
Also published as: NL7806380A; NO782043L; CS204029B2; DK263078A; SU860703A1; IL54816A0; IT1098216B; FI64156B; AU3683678A; JPS569506B2; NO149210B; YU140078A; SE7806576L; BE867967A; DD140043A5; CA1095912A; FI781856A; FR2394542A1; FR2394542B1; ATA414478A

Description

DR. STEPHAN G. BESZ£DES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MÖNCHEN

O „ POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München (BLZ 700100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis, und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)

123

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT.

Budapest, Ungarn

betreffend

5-(P.yrazol-1' -yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue 2-(Pyrazol-1^f-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit blutdrucksenkender Wirkung und den Abbau beziehungsweise Katabolismus der Prostaglandine hemmender Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Es ist bekannt, daß eine der gefährlichsten Formen des

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hohen Blutdruckes die infolge von Nierenschwäche auftretende sogenannte renale Hypertonie ist, für welche einerseits eine Verengung der Nierenblutgefäße und andererseits nach neueren Untersuchungen ein verminderter Prostaglandingehalt in der Wand der Nierenblutgefäße charakteristisch ist (Circ. Res. J56 bis _22. [¹975], Suppl. I, 68 und 81), wobei dieser mit dem Prozeß der Aderverengung in Zusammenhang steht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 3-(Pyrazol-1'-yl)- -pyridazinderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.

Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß neue 3-(Pyrazol-1*-yl)-pyridazinderivate eine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung haben und ferner fähig sind, die Funktion der den Abbau der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandindehydrogenase und Prostaglandin-A-Isomerase) wesentlich zu hemmen, wodurch sich ein Anstieg des endogenen Prostaglandinspiegels ergibt.

Gegenstand der Erfindung sind daher 3-(Pyrazol-1'-yl)- -pyridazinderivate der allgemeinen Formel

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R-.

R,, für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,

Ro Wasserstoff oder eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, einen Carbamoylrest, einen Carbazoylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet und

R^ Wasserstoff, Chlor, einen Rest der allgemeinen Formel

I ^1Z '

- N - N - H

in welchletzterer

R^ und R₁- unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen stehen,

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-44-

oder einen Rest der allgemeinen Formel

- IL· III ,

in welchletzterer

und R₁-, unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkyl- beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Benzylreste, durch 1 oder 2 Chloratome und/oder Methoxyreste substituierte Benzyl- beziehungsweise Phenyläthylreste, Cyclohexylmethylreste, Furylmethylreste, Pyridylmethylreste beziehungsweise, gegebenenfalls durch einen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen substituierte, Pyrrolidylmethylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder, gegebenenfalls durch einen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Piperazinring darstellen und, im Falle daß R₁-, für Wasserstoff steht, Rg auch einen Rest der allgemeinen Formel

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in welchletzterer

und R₁- wie oben festgelegt sind und

2 oder 3 ist,

bedeuten kann,

darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

^, stehen kann,

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkoxycarbonylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^ und/oder Er stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise sind die Alkylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder Rr₇ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

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Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, für den beziehungsweise die Rg und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder R„ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, durch den der Pyrrolidylmethylrest beziehungsweise die Pyrrolidylmethylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder En stehen kann beziehungsweise können, oder der Piperazinring, den Rg und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Methyl- oder Äthylrest.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, durch den der Pyrrolidylmethylrest beziehungsweise die Pyrrolidylmethylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder R₁-, stehen kann beziehungsweise können, oder der Piperazinring, den Rg und Rr₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylrest ist.

Besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind das Chloratom und/oder der Methoxyrest beziehungsweise die Chloratome oder die Methoxyreste, durch welches, welchen beziehungsweise welche der Benzyl- und/oder Phenyläthylrest beziehungsweise die Benzylreste oder Phenyläthylreste, für den beziehungsweise die R^- und/oder Rn stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein iann beziehungsweise können in der 3~ "uad/icLa? 4-Sfcellüng beziehungsweise den 3— tnd/bder 4-Stellungen des Benzolringes beziehungsweise der Benzolringe.

— 7 —

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Es ist auch, besonders bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise Hydroxyalkylrest, durch den der Pyrrolidylmethylrest beziehungsweise die Pyrrolxdylmethylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder E₁₇ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, in der 1-Stellung des Pyrrolidinringes ist.

Ferner ist es besonders bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise Hydroxyalkylrest, durch den der Piperazinring, den Rg und E₁₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, in der 4—Stellung des Piperazinringes ist.

Besonders bevorzugt ist der Pyrrolidylmethylrest, für den Eg und/oder E„ stehen kann beziehungsweise können, ein Pyrrolid-2-ylmethylrest.

Es ist auch besonders bevorzugt, daß der Furylmethylrest, für den Eg und/oder E„ stehen kann beziehungsweise können, ein Furfurylrest ist.

Ferner ist es besonders bevorzugt, daß der Piperazinring, den Rg und/oder E„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, in seiner 1-Stellung an den Pyridazinring gebunden ist.

So kann zum Beispiel R^, für Wasserstoff stehen, E^ einen Äthoxycarbonylrest, eine Cyangruppe oder einen Carbamoylrest bedeuten und E, eine Hydrazinogruppe, einen Cyclopropylaminorest oder einen Benzylaminorest darstellen.

Die Salze der 3-(Py^aZoI-I'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel I können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise

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DR. STEPHAN G. BESZGDES PATENTANWALT

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

- A5'" ⁸⁰⁶⁰ DACHAU BEI MÖNCHEN

'"""■Ϊ855906

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15. September 1978 P 28 25 906.5 P 1 125

Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Iiethansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, sein.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß 3-Hydrazino-6-(V-cyan-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin und sein Hydrochlorid.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen.

Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an 2 bis 4- kg schweren mit 30 mg/kg 5-Äthyl-

- 8a -

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—5-(1'— methylbut;yl)-barbitursäure [^Pentobarbital] intraperitoneal narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes untersucht (L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970)· Die Verbindungen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht ^;! und als Vergleichssubstanz wurde 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid {Äpresolinhydrochloridi verwendet. Die Werte der blutdrucksenkenden Wirkung sowie der Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der genannten Vergleichssubstanz sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

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Tabelle 1

cc α	Verb: Bei spiel Nr.	Lndung Bezeichnung	Blut drucks enkuii (·; in mm Hg	Akute Toxizitiit Peroraler LD^Q-Wert an Mäusen in mg/kg	200
cc OC OC	7	3-(Benzylaminc)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5^l-amino- pyrazol-1'-yl)-pyridazin	-15	1 000
·«% cn	30	3-Hydrazino-6-(4'-cyan-5'-aminopyrazol-Ί'-yl)- -pyridazin	-40 j 200 ! I f
	Ver- gleichs- substanz	I-Hydrazinophthalazinhydrochlorid \|ApresolinhydrochloridJ	-40

- yy-

"D art us geht die Überlegenheit der erfindungsgernäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz die blutdrucksenkende Wirkung betreffend unter Berücksichtigung der Toxizitäten hervor.

Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgeiräßen Verbindung jr-Hj'drazino-S-iV -cyan-5 '-aminopyrazol—1 *-yl)- -pyridazin wurde auch an spontan hypertensiven Ratten beziehungsweise Ratten mit spontaner Blutdruckerhöhung (Wistar- -Okamoto) untersucht (Arzn. Forsch. 6 [1956], 222). Kach peroraler Verabreichung wurde an nicht eingeschläferten Tieren mittels des indirekten Verfahrens der systolische Blutdruf ι in der Arteria caudalis gemessen. Die erfindungsgemäße Verbindung 3-Hydrazino-6-(4-' -cyan-5' -aminopyrazol-1 * -yl) -pyridazin senkte in einer Dosis von 20 mg/kg den. Blutdruck für 2, 5 be-

iehungsweise 24 Stunden um 31, 16 beziehungsweise 15%j während das als Vergleichssubstanz verwendete 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid (Apresolinhydrochlorid) in einer Dosis von 10 mg/kg für die gleichen Zeiten eins Blut drucks enkung von 21, 22 beziehungsweise 15% herbeiführte. Im Vergleich zum 1- -Hydrazinophthalazinhydroehlorid (Apresolinhydrochlorid) haben aber die erfindungsgemäßen Verbindungen die außerordentlich günstige Eigenschaft, keine wesentliche Tachykardie beziehungsweise hohe Pulsfrequenz hervorzurufen.

Die auf die Prostaglandin-Iscjierase (PGA—Isomerase) ausgeübte Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Jones gemessen (Jones und Mitarbeiter: Biochim. Biophys. Act a 280 [1972], 558), wobei ein vom Blutplasma von Schweinen stammendes Prostaglandin-A-Isomerase- -Präparat Verwendung fand. Die auf die Prostaglandindehydrogenase (PGDH) ausgeübte Hemmwirkung wurde nach Marrazzi und Matschinsky (Prostaglandins ^ [1972], 373) an einem aus Schweinelungen gewonnenen Prostaglandindehydrogenase-—Präparat bestimmt. Die auf die Prostaglandin—A— Isomerase und die Prostaglandindehydrogenase ausgeübten Hemmwirkungen von

- 11 809883/0673

erfindungsgeicaBen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen "l-Hydrszinophthalazinhydrochlorid (Apresolinhydrochlorid), östron und Trijodtyroessigsäure sind
in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

- 12 -

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- 12 -

Tabelle 2

	Vei Beispiel Nr.	'bindung Bezeicnnung	Hemmindex Icqo/ iⁿ MiHn (mh-Endkonz€ Prostaglandindehydrogenase	.moi-Sndkonzentrationnri ;nt:'n uioxieu) ' i'rosfcaglandiri-A-isonieraoi?
OO CD CO	5	3-(Cycloh.exylamino) -6- (4' - -ätnoxycarbonyl-5'-amino pyrazol-1 '-yl)-pyridazin	< 0,001	0,10
883/06	6	3-(Furfurylamino)-6-(4'- -äthoxycarbonyl-5'-amino pyrazol-1 '-yl)-pyridazin	0,055	0,05
ω	11	3-£ß-(Diäthylamino)-äthyl- amino3-6-(4'-ätnoxy- carbonyl-5'-aminopyrazol-1'- -yl)-pyridazin	<0,001	0,044
	16	3-(Pyrid-2''-ylmethylaminc^- -6-(4'-ätb.oxycarbonyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	0,15	0,075
	V	3-(Pyrid-3''-ylmetnylamino)- -6-(4' -atb.oxycarbonyl-5' - -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	0,20	0,025

N3 CXD

- 13 Fortsetzung der Tabelle 2

Verbindung Beispiel Nr.

Bezeichnung Hemmindex Icq% iⁿ Millimol-Endkonzentrationen
(mk-Endkonzentrationen)

Prostaglandindehydrogenase

Prostaglandin-A-Isomerase

CD CD CO

18

5-(Pyrid-4''-ylmethyIamino)- -6-(4'-äthoxycarbonyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin < 0,001

0,036

20

3-L·*- (Phenyl) -äthylaminol -6- -(4¹-äthoxycarbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin <0,001

0,18

3-(Benzylamino)-6-(4' -carbazoyl-5'-aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin 0,045

0,025

40

3-(i¹urfurylamino)-6-(4^l- -carbazoyl-5'-aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin 0,001

0,075

-

ί NJ CT» CD CD

- 14 ffortsetziuiK der Tabelle 2

OO	Verl Beispiel Nr.	sindung Bezeichnung	Hemmindex Ir-no/ in Willi (ml-l-Endkonze Prostaglandindehydrogenase	11101-1'JnUkUIiSeIItI¹Ut" i on c ii nüj-acionen) I \vo α t agl andin-A -I i? c mv s' ν r- < ■
09883/	Ver- gleichs- sübstanz A	1-Hydrazinophthalazin- hydrochlorid JApresolinh^drochloridj	-	0,09
0673	Ver- gleichs- substanz B	östron	0,01	- j
	Ver gleichs- substanz C	Trijodtyroes3igsäure	0,05	I

cn CO O

^j-e: ff-Tjirr. Eulxtt^:, velche die Fur.Vi-.ic r; c-:£ ^.cvei 1:1-jc-r*

C>/. Ler-rrt, zu verstehen.

f der obigen Tabelle 2 £eht hervor, daß c'ie eri'inciizicegc-F^i;en Ve-.rbiXjGuncen auch hinsichtlicb der die ProEttr] ? υdIr₁-del^rjydrot_ ersse und c:.e ProE'^erj ειί r-.n-A-Isorir-rnEe- 'i:^r.:\~n-l^zi ' Wirkung cf-i: Verblei chrEubst&n^c-ü ubt.rleron t:^:r.-d.

GegenstBJid der ErfinduriE ist auch ein Verf&hren zur Eerstellung der erfindungsgensäßeii Verbindungen, weiches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise ein i-Ätb.oxy-2-cyanäthylen der allgemeinen Formel

;c = ( -o" "cn

worin E^, wie oben festgelegt ist und Ep für eine Cyangruppe oder einen Alkoxy carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel

K-N ^H

E, -M \— H -

worin E^ für Wasserstoff oder Chlor steht, umgesetzt wird und gegebenenfalls ein erhaltenes 3-(Py^aZoI-I'-yl)-pyridazinderivat dex¹ allgemeinen Formel I, bei welchem E, Chlor bedeutet, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

Es folgen Seiten 16 bis 19 der ursprünglichen Beschreibung van 13. Juni 1978

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^⁵ "'"'bad original

VII , H - Ii - N - H

worin R^, und R,- wie oben festgelegt sind, oder einem Amin beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen !formel

H - N VIII ,

worin Rg und. R^ wie oben festgelegt sind, zur Umsetzung gebracht wird und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R2 für eine Cyangruppe steht, zum entsprechenden Säureamid, bei welchem R~ für einen Carbamoylrest steht, oder zur entsprechenden Säure, bei welcher Rp ^Ur eine Carboxylgruppe steht, hydrolysiert wird oder ein erhaltenes 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rp für einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, mit Hydrazin zum entsprechenden Carbazoylderivat (Säurehydrazid) umgesetzt wird oder zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird und gegebenenfalls die letztere, bei welcher R- für eine Carboxylgruppe steht, zum entsprechenden 3-CPyrazol-i'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Rp für Wasserstoff steht, decarboxyliert wird, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird.

-V-

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Die Umsetzung des i-A'thoxy-2-cyanäthylenes der allgemeinen Formel V mit dem 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel und bei Temperaturen von 50 bis 120° durchgeführt.

Bei der gegebenenfalls sich anschließenden Umsetzung eines erhaltenen 3-(i'yi'azol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I₁ bei welchem E-, Chlor bedeutet, mit dem Hydrazin der allgemeinen Formel VII beziehungsweise dem Amin beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen Formel VIII tritt das an das Pyridazinmolekül gebundene Chloratom des 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I mit den letzteren in Reaktion. Dabei wird zweckmäßig das Hydrazin der allgemeinen Formel VII beziehungsweise das Amin beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen Formel VIII im Überschuß verwendet und vorteilhaft bei 50 bis 180°C gearbeitet. Diese Umsetzung kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung von Lösungsmitteln sind polare Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, bevorzugt.

Die gegebenenfalls erfolgende partielle Hydrolyse eines erhaltenen ein Nitril darstellenden 3-(Έ>γταζο1-Λ '—yl)— -pyridazinderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem Ro für eine Cyangruppe steht, zum entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit Schwefelsäure bei O bis 30⁰C durchgeführt.

Die gegebenenfalls erfolgende Umsetzung eines erhaltenen einen Carbonsäureester darstellenden 3-(Py^aZoI-I*-yl)- -pyridazinderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem Bp für einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen steht, zum entsprechenden Carbazoylderivat (Carbonsäurehydrazid) der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit einem Hydrazinüberschuß durchgeführt, wobei als Lösungsmittel zweckmäßig

- 18 -

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-Φ- 2825S03

ein niederer Alkohol verwendet und als ßeaktionstemperatur dessen Siedepunkt gewählt wird.

Die gegebenenfalls erfolgende Hydrolyse eines erhaltenen einen Carbonsäureester darstellenden 3-(Pyrazol-1'-yl)~ -pyridazinderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem Rp für einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zur entsprechenden Carbonsäure wird zweckmäßig in einem alkalischen Medium durchgeführt. Vorzugsweise wird sie mit wäßrig-alkoholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd beim Siedepunkt des Lösungsmittels bewerkstelligt.

Die gegebenenfalls erfolgende Decarboxylierung eines 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivates der allgemeinen Formel I, bei welchem fip für eine Carboxylgruppe steht, zum entsprechenden 3-(i^>yi'azol-1 '-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R- für Wasserstoff steht, wird vorzugsweise durch thermische Decarboxylierung oder durch saure, insbesondere mit 48%-igem Bromwasserstoff vorgenommene, Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung des entsprechenden Esters durchgeführt, wobei als Reaktionstemperatur vorzugsweise der Siedepunkt des Reaktionsgemisches gewählt wird.

Die Säureadditionssalze der J-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise in der Weise hergestellt, daß die betreffende 3-(3?γτΆζο1-Λ '-Jl)- -pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther gelöst und der Lösung unter Kühlen eine Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton beziehungsweise eine Lösung der gewünschten anorganischen Säure in Methanol, Äthanol oder Äther zugetropft wird. Das ausgefallene Salz wird filtriert und umkristallisiert.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Äthoxy-2-cyanäthylene der allgemeinen Formel V

- 19 -

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sind zum größten Teil aus dem Schrifttum bekannt (Beilstein: Handbuch der Organischen Chemie J5, 470, I 162). Sie können durch Umsetzen von Malonsäuredinitril beziehungsweise Cyanessigsäureestern mit Orthocarbonsäureestern hergestellt worden sein. '

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel VI, nämlich das 3-Pyridazinylhydrazin und das 3-Chlorpyridazin- -6-ylhydrazin, sind aus dem Schrifttum bekannt (Yakugaku Zasshi 21 p955], 778; C. A. £0 [1956], 4 970 b).

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3_(4«·-Methylpiperazin-1··-yl)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 5»36 g (20 Millimol) 3-Chlor-6- -(4¹ -äthoxycarbonyl-5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin und 4,4 g (44 Millimol) 4-Methylpiperazin 6 Stunden lang auf 150 C gehalten und nach dem Abkühlen mit Wasser verrieben. Das feste Produkt wurde abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. So wurden als Produkt 4,8 g (73»5% der Theorie) 3-(4''-Methylpiperazin-1''-yl)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5'-aminopyrazol-1 *-yl) -pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151^OC erhalten.

In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten Verbindungen beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt. Dabei sind die Ausbeuten präparative Ausbeuten, das heißt die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten.

- 20 809883/0673

an STEPHAN 6. BESZEDE*

PAlRNIiM?.'ALT

■06 ÜAu.MJ bei VidNCHfcli

AM htiUtWCG 2 TELEPHON: ÜAÜHAU 43 7t

15. September 1978
P 28 25 906.5
P 1 123

- 20 Tabelle 5

In der 3-Stellung substituierte 6-(^'-Äthoxycarbonyl-5^l-nminopyrazol-

-1■-yl)-pyridazinderivate

Verb Bei spiel Nr.	indung Bezeichnung	Schmej 3 C Base	.zpunkt Ln ³C Hydrochlorid	Ausbeute in % der Theorie
CVl	3-[[bis-(ß-Hydroxyäthyl)-amino3-6-(4^l-äthoacycarbonyl- -5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	144 bis· 146		42,5
3	3- ( ß-Hydroxyäthyl amino ) -6- (4' -ätlioxycarbonyl-5' - -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	191 bis 193	168 bis 170	76
4	3-(3' ' ,4' '-DimethoxyphenyläthylamincO-e-CV- -äthoxycarbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	126 bis- 127	189 bis 192	69,5
5	3-(Cyclohexylamino)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	171 bis 173		96 - 2θβ -

to

CD

cn

CD

0.

CD

- 20a Fortsetzung der Tabelle 3

6	3-(Furfurylamino)-6-(4'-ätnoxycarbonyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	161 bis 164	175 bis 178	^^
7	3-(Benzylamino)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5'- -aminopyrazol-1'—yl)-pyridazin	135 Ms 137	200 bis 203	62,5

CD O CD

- 21 Fortsetzung der Tabelle

Verbindung Beispiel Nr.

Bezeichnung Schmelzpunkt

Base

Hydrochlorid

Ausbeute
in

%
der Theorie

CX CD OO co. to

3-(Morpholino)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5^l- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin bis 175

bis 176

3-(Cyclopropylamino)-6-(4-' -äthoxy carbonyl-5' -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin bis 170

bis 217

10

3-[4''-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin-i''- -6-(4'-äthoxycarbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)- -pyridazin bis 145

73

11

3-[ß-(Diäthylamino)-äthylamino] -6-(4· -äthoxycarbonyl-5 '-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin bis 110

62,5

12

3-( ß-Phenyläthyl amino) -6- (4' -äthoxycarbonyl-5 '■ -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin bis 147

bis 179

49

13

3-(4' ' -Chlorbenzylamino)-6-(4' -äthoxycarbonyl- -5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin bis 162

bis 208

84,5

CO CD OD

CD O CO CO CO ca

en

- 22 Fortsetzung der Tabelle 3

Vert Bei spiel Nr.	)indung Bezeichnung	Schme Base	lzpunkt in ⁰C Hydrochlorid	Ausbeute in % der Theorie	Il a -J I z'o zr — .—ι
14	3-(Cyclohexy!methylamino)-6-(4-'-äthoxycarbonyl- -5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	174 bis 176	198 bis 200	71,5
15	3-(Anilino)-6-(4'-äthoxycarbonyl-5'-amino- pyrazol-1·-yl)-pyridazin	250 bis 252	249 bis 251	62
16	3-(Pyxid-2' ' -ylmethylamino)-6-(^/t-'-äthoxy- carbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	155 Ms 158	198 bis 200	52
17	3-(Pyrid-3* ^l-yln)ethylamino)-6-(4^l-äth.oxy- carbonyl-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	163 bis 165	190 bis 191 (unter Zer setzung)	72
18	3-(Pyrid-4''-ylmethylamino-e-C^'-äthoxy- carbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	135 Ms 137	165 bis 168	71

Es folgen Seiten 23 bis 33 der ursprünglichen Beseih reibung vom 13· Juni 1978 unter Berücksichtdgung der mit der Eingabe vom 15. September 1978 beantragten Änderungen

ro co ^⁰

α co co co ca •^*. O 05

- 23 -

Fortsetzung der Tabelle

Verb Bei spiel Nr.	indung Bezeichnung	Schme] 1 C Base	Lzpunkt Ln Hydrochlorid	Ausbeute in % der Theorie
19	3- (4¹ ' -Methoxy"benzylamino)-6-(4· -athoxy- carbonyl-5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin	187 bis 190	207 bis 210	62,5
20	3- (o( -Pnenyl ät nyl amino ) -6- ( 4' - ät hoxy- carbonyl-5' --aminopyrazol-1' -yl) -pyridazin	159 bis 160	209 bis 212	30,5
21	3-(1''-lthylpyrrolid-2¹'-ylmetnylamino)- -6- (4' -ätiLoxycarbonyl-5¹ -aminopyrazol-1' - -yl)-pyridazin	192 bis 195		68

CD O CT)

Beispiel 22

-Äthoxycarbonyl-5' -aminopyrazol-1 · -yl)-pyridazin \S - (Pyridazin-3' -yl) -4- äthoxy c arbonyl-5- aminopyr az ο Ij

Es wurde ein Gemisch aus 4-8,4 g (0,44 Mol) Pyridazin-3-ylhydrazin_? 75 ß (0,444 Mol) Ithoxymethylideiicyanessigsäureäthylester und 500 cup Alkohol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. So wurden als Produkt 62,7 g (59,5% der Theorie) 3-(4^l-lthoxycarbonyl-5' -aminopyrazol-1' -yl) -pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 129⁰C erhalten.

Beispiel 23

3-Chlor—6-(4' -methoxycarbonyl-5¹ -aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin

Durch Arbeiten in der im Beispiel 22 beschriebenen Weise wurde als Produkt 3-Chlor-6-(4^l-methoxycarbonyl-5'-aminopyrazol-1'-yl) -pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C in einer Ausbeute von 85,5% der Theorie erhalten.

Beispiel 24

3-Ghlor-6- (4' -cyan-5' -aminopyrazol-1 · -yl) -pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 4,35 6 (30 Millimol) 3-Chlorpyridazin-6-ylhydrazin, 3»96 g (30 .Millimol) Ithoxymethylidenmalonsäuredinitril und 60 cm^ Äthanol 2 Stunden lang auf die Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die

- 25 -

809883/0873·

-Vi--

ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. So wurden 5,85 g (88,5% der Theorie) 3-Chlor- -6-(4'-cyan-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit. einem Schmelzpunkt von 250 bis 252^OC erhalten.

In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellten Verbindungen hergestellt. Dabei sind wiederum die Ausbeuten präparative Ausbeuten, das heißt die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten.

Tabelle 4

Vei Bei spiel Nr.	'bindung Bezeichnung	Schmelzpunkt in ⁰C	Ausbeute in %
25	3-(4'-Cyan-5'-aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin	250 bis 251	60
26	3- (3'-Methyl-4·-cyan-5'-amino- pyrazol-1'-yl)-pyridazin	239 bis 241	31
27	3-Chlor-6-(3'-methyl-4'-cyan- -5¹-aminopyrazol-1'-yl)- -pyridazin	296 bis 299	77,5

Beispiel 28

3-Chlor-6-(4'—carbamoyl-5'-aminopyrazol-1'-yl)-

-pyridazin

Es wurden 3 g cLes nach dem obigen Beispiel 24 erhaltenen 3-Chlor-6-(4' -cyan-5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazines mit 10,5 cnr konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur

- 26 -

809883/0673-

1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 15 cnr Alkohol unter Erhitzen zum Sieden auf geschlämmt. So wurden als Produkt 3,05 g (93,5% der Theorie) 3-Chlor-6- -(4¹-carbamoyl-5¹-aminopyrazol-1 *-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 314 bis 317⁰C erhalten.

Beispiel 29 3-(4·' -Carbamoyl-5¹ -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin

Aus 3-(4'-Cyan-5¹ -aminopyrazol-1 *-yl)-pyridazin wurde in der im Beispiel 28 beschriebenen Weise 3-(4-'-Carbamoyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 295 his 298°C in einer Ausbeute von 65,5% der Theorie erhalten.

Beispiel 30

3-Hydrazino-6-(4' -cyan-5' -aminopyrazol-1' -yl) -

-pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 10 g wie im Beispiel 24 beschrieben hergestelltem 3-Chlor-6-(4'-cyan-5'-aminopyrazol-1 *-yl)- -pyridazin, 20 cnr Dimethylformamid und 40 cnr 98%-igem Hydrazinhydrat 5 Stunden lang auf 90 bis 95°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen und schließlich in 50 cnr Alkohol unter Erhitzen zum Sieden auf ge schlämmt. So wurden als Produkt 9₅1 g (93% der Theorie) 3-Hydrazino-6- -(4¹-cyan-5¹-aminopyrazol-1 *-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266°C erhalten. Das Hydrochlorid dieser

Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 253 bis

- 27 -

809883/0673

282590b

In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellten Verbindungen beziehungsweise deren Hydrochloride hergestellt. Dabei sind -wiederum die Ausbeuten präparative Ausbeuten, das heißt die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten.

- 28 809883/0673

- "26·-
Tabelle 5

Verb: Bei spiel Nr.	Ladung Bezeichnung	Schmel C Base	Lzpunkt Ln ³G Hydrochiorid	Ausbeute in % der Theorie
31	3-Hydrazino-6-(4'-äthoxycarbonyl-5' -amino- pyrazol-1·-yl)-pyridazin	190 bis 192		96
32	3-Hydrazino-6-(3'-methyl-4¹-cyan-5'-amino- pyrazol-1'-yl)-pyridazin	252 bis 255	284 bis 286	78,5
33	3-Hydrazino-6-(4*-carbamoyl-^¹-aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin	248 bis 250	262 bis 265	37,5

2825306

Beispiel 34

3-(1' '-Methylhydrazino)-6-(4'-cyan-5'-aminopyrazol-

-1'-yl)-pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 2,2 g (10 Millimol) wie im Beispiel 24- beschrieben hergestelltem 3-Chlor-6-(4'-cyan-5^l- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 1,38 g (30 Millimol) Methylhydrazin und 25 cnr Dimethylformamid 7i5 Stunden lang auf 120 bis 130⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reak-

7.

tionsgemisch in 60 cm^ Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 5 cmr Alkohol in der Hitze auf ge schlämmt. So wurden als Produkt 2,1 g (91% der Theorie) 3-(1 · '-Methylhydrazino)- -e-^'-cyan^'-aminopyrazol-i *-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 260⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 35

3-[bis-(Hydroxyäthyl)-amino]-6-(4* -carbazoyl-5¹- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 6,72 g (20 Hillimol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenem 3- fbis-(Hydroxyäthyl)- -aminq[]-6-(4· -äthoxycarbonyl-5¹ -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin,

7. 7.

34 cm 72%-igem Hydrazinhydrat und 34 cm^ Dioxan unter Rühren beziehungsweise Schütteln 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus 30 cur Alkohol υ τη kristallisiert. So wurden als Produkt 5j7 g (88,5% der Theorie) 3-[bis-(Hydroxyäthyl)-aminq]-6- -(4¹ -carbazoyl-5' -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 217 t>is 219°C erhalten.

In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellten Verbindungen beziehungsweise deren Hydrochloride hergestellt. Dabei sind wiederum die Ausbeuten präparative Ausbeuten, das heißt die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten.

- 30 -

809883/06 7 3

- 30 Tabelle

In der 3-Stellung substituierte 6-(4'-Carbazoyl-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-

-pyridaz inderivat e

I Vert !Bei spiel Nr.	>indung Bezeichnung	Schmei < Base	Lzpunkt Ln ³G Hydro ctLlorid	Ausbeute in %
36	3-(4^l-Carbazoyl-5'~aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	254 bis 256		89
37	3-(3' ' ,4' '-[Dimethoxy] -phenyläthylamino)-6- -(4'-carbazoyl-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	195 bis 198		54
38	3-(Benzylamino)-6-(4'-carbazoyl-5'-amino- pyrazol-1'-yl)-pyridazin	175 "bis 178		76,5
39	J-CPjvid-J¹ -jl-mefhylamino)^-^' -carbazoyl-5' - -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	221 bis 222	258 bis 260	58,5
40	3-(j?urf uryl a mi n o) _6-(4'-carbazoyl-5'- -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin	214 bis 215	212 bis 214 ·)	87

0 Schmelzpunkt des Dihydrochlorides

CO

cn CO

CD

Eeispiel 41

3-Hydrazino-6-(4'-carbazoyl-5'-aminopyrazol- -1'-yl)-pyridazin

Es wurde ein Gemisch aus 3 g 3-Chlor-6-(4'-äthoxycarbonyl-5'--aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin, 30 cts? 72%-igem Hydrazinhydrat und 40 cnr Dioxan unter Rühren beziehungsweise Schütteln 24 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert,
mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann in Alkohol unter Erhitzen zum Sieden aufgeschlämmt. So wurden als Produkt
2,0 g (77% der Theorie) 3-Hydrazino-6-(4'-carbazoyl-5'-
-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von
302 bis 305⁰C erhalten.

Beispiel 42

3-(4*-Carboxy-5¹-aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin ^1-(Pyridazin-3'-yl)-5-aminopyrazol-4-carbonsäureV

Es wurden 4,43 g (19,1 Millimol) wie im Beispiel 22 beschrieben erhaltenes 3-(4'-Äthoxycarbonyl-5'-aniiiiopyrazol- -1 '-yl)-pyridazin und 55 cm^ einer 2,28 g (57 Millimol)
Natriumhydroxyd enthaltenden wäßrigen Natronlauge bei
90 bis 95°C 15 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure
neutralisiert und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. So wurden als Produkt 3₅15 g (81% der Theorie)
3-(4' -Garboxy-5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin mit einem
Schmelzpunkt von 206 bis 209°C erhalten.

- 32 -

809883/0673

282590-

Beispiel 43 3-(5'-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin

Es wurden 1,6 g wie im Beispiel 42 beschrieben hergestelltes 3-(4-' -Carboxy-5¹-aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin 25 Minuten lang auf 25O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt aus Alkohol umkristallisiert. So wurde 0,8 g (64% der Theorie) 3-(5*-Aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135°C erhalten.

Beispiel 44

3-(Cyclohexylamino)-6-(5^l -aminopyrazol-1' — yl)-

—pyridazin « uiirahr*·«» <>L

Es wurden 3»3 g (10 Millimol) wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes 3-(Cyclohexylamine)-6-(4'-äthoxycarbonyl- -5'-aminopyrazol-1 '-yl)-pyridazin und 25 cnr einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 5 Stunden lang (bis zum Aufhören der Gasentwicklung) auf 90 bis 95 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das entstandene 3-(Cyclohexylamino)-6-(5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazinhydrobromid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,8 g (23,5% der Theorie) 3-(Cyclohexylamine)-6-(5'-aminopyrazol-1^!-yl)- -pyridazin^mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 232⁰C erhalten.

Zur Herstellung der Hydrochloride der in den Beispielen hergestellten Verbindungen wurde die geweilige Base in Äther oder Alkohol suspendiert und in die Suspension wurde bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. (In einigen Fällen war es ausreichend, der ätherischen oder alkoholischen Lösung alkoholische Salzsäure zuzusetzen.). Der

- 33 -

809883/06 7 3

Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Beispiel 45

Peroral verabreichbare 200 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke konnten aus den folgenden Bestandteilen bereitet werden:

3-Hydrazino-6-(4' -cyan-5¹ -aminopyrazol-1'-yl)-pyridazin Mikrokristalline Cellulose Kolloidales Siliciumdioxyd Magnesiumstearat

Das Durchschnittsgewicht einer Tablette betrug 350 mg. Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzug versehen.

Ein Injektionspräparat zur parenteralen Verabreichung konnte wie folgt bereitet werden: Aus einer Lösung von 3-Hydrazino-6-(4¹ -cyan-5' -aminopyrazol-1' -yl)-pyridazin in für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser wurde ein steriles Lyophilisat bereitet. Eine Ampulle enthielt 25 mg Wirkstoff.

200	4	mg
146,	8	mg
ι,	8	mg
	mg

P at ent ansprü ehe 8G9883/0673

Claims

Pormel

Patentansprüche

-1'-yl)-pyrid.azinderivate der allgemeinen

y, für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

^ Wasserstoff oder eine Cyangruppe, eine Carboxylgruppe, einen Carbamoylrest, einen Carbäzoylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil bedeutet und

, Wasserstoff, Chlor, einen Rest der allgemeinen Formel

-N-N-H

809883/0673

28259Ü6

in weichletzterer

ß. und Rj- unabhängig voneinander für Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen stehen,

oder einen Rest der allgemeinen Formel

E₇

in weichletzterer

R,- und E₇ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise gleiche oder verschiedene Alkyl- beziehungsweise Hydroxyalkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Benzylreste, durch 1 oder 2 Chloratome und/oder Methoxyreste substituierte Benzyl- beziehungsweise Phenyläthylresteip Furylmethylreste, Pyridylmethylreste beziehungsweise, gegebenenfalls durch einen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte,

- 36 -

809 8 83/0673

Pyrrolidylmethylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder, gegebenenfalls durch einen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Piperazinring darstellen und, im Falle daß R₁-, für Wasserstoff steht, Hg auch einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer

und Rc wie oben

festgelegt sind und

η 2 oder 3 ist,

bedeuten kann, darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze.

- 37 609383/0673

2.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R^ stehen kann ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

3·) 3-(Pyrazol-1 '-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1

oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxycarbonylrest, für den E^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist.

-I '-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder R,- stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

5·) 3-(PyTaZOl-I'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R,- und/oder R₁₇ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit Λ oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

6.) 3-(Py^aZoI-I¹-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1

bis ή-, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest, für den beziehungsweise die R^ und/oder R₁-, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

7.) 3-(Pyrazol-1'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1

bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest beziehungsweise die Cycloalkylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder Rr₇ stehen kann beziehungsweise

- 38 809883/0673

können, ein solcher beziehungsweise solche mit 3> 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

8.) 3-(Pyrazol-1 '-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 3¹, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch den der Pyrrolidylmethylrest beziehungsweise die Pyrrolidylmethylreste, für den beziehungsweise die Rg und/oder E₇ stehen kann beziehungsweise können, oder der Piperazinring, den Eg und E₁₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Methyl- oder Ithylrest ist.

9.) 3-(Py^aZoI-I'-yl)-pyridazinderivate nach Anspruch 1 bis 3j dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest durch den der Pyrrolidylmethylrest beziehungsweise die Pyrrolidylmethylreste, für den beziehungsweise die Eg und/oder E₁₇ stehen kann beziehungsweise können, oder der Piperazinring, den Eg und E„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylrest ist.

10.) 3-Hydrazino-6-(4' -cyan-5' -aminopyrazol-1' -yl) -pyridazin und sein Hydrochlorid.

11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

12.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß l i-Äthoxy-2-cyanäthylen der allgemeinen Formel

- 39 809883/0673

-G-

C = C

worin R^ wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und Ro für eine Cyangruppe oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, mit einem 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel

VI

worin R_x für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes 3-CPyrazol-1'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R^ Chlor bedeutet, mit einem Hydrazin der allgemeinen lOrmel

XL/, Rr

VII

worin R^, und R₁- wie im Anspruch 1 oder M- festgelegt sind, oder einem Amin beziehungsweise Ammoniak der allgemeinen Formel

H-N.

.R,

'Rr

VIII ,

80 9 88 3/067-3-

- 40 -

worin R,- und R₇ wie in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 9 festgelegt sind, zur Umsetzung bringt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes 3-(Pyrazol-1 '-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R^ ^r eine Cyangruppe steht, zum entsprechenden Säureamid, bei welchem R_? für einen Carbamoylrest steht, oder zur entsprechenden Säure, bei welcher Rp für eine Carboxylgruppe steht, hydrolysiert oder ein erhaltenes 3-(PyTaZOl-I'-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R^ für einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydrazin zum entsprechenden Carbazoylderivat umsetzt oder zur entsprechenden Säure hydrolysiert und gegebenenfalls die letztere, bei welcher R~ für eine Carboxylgruppe steht, zum entsprechenden 3-(Pyrazol-1 '-yl)-pyridazinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem R~ für Wasserstoff steht, decarboxyliert, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie 3-(Pyrazol-1'- -yl)-pyridazinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 3-(Py^ra-Zol-1 '-yl)- -pyridazinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.

809883/0873