DE2725019A1 - Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer - Google Patents
Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuerInfo
- Publication number
- DE2725019A1 DE2725019A1 DE19772725019 DE2725019A DE2725019A1 DE 2725019 A1 DE2725019 A1 DE 2725019A1 DE 19772725019 DE19772725019 DE 19772725019 DE 2725019 A DE2725019 A DE 2725019A DE 2725019 A1 DE2725019 A1 DE 2725019A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- formula
- compound
- reaction
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Verfahren zur Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate und Zwischenprodukte dafür.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate und auf Zwischenprodukte dafür. Die nach dem Verfahren der
Erfindung erhaltenen Endprodukte sind bekannte chemische Verbindungen, die aufgrund ihrer Eignung zur Senkung des Blutdrucks bei Hypertonikern wertvoll sind. Im spezielleren sind diese blutdrucksenkenden Verbindungen bestimmte 2-(4-substituierte Piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline und 2-(4-substituierte Piperazin-1-yl-)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazoline, die in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 beschrieben sind. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf bestimmte 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4-(substituierte-amino)-chinazoline, 2-Halogen-6,7,8-trimethoxy-4-(substituierte-amino)-chinazoline und die entsprechenden Verbindungen, in denen der 2-Halogensubstituent durch bestimmte 4-substituierte Piperazinylgruppen ersetzt sind, welche neue Zwischenprodukte sind.
Die US-Patentschrift 3 511 836 beschreibt verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen; z.B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4-substituierten Piperazin-1-yl)-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alkanoylierung, Aroylierung oder Alkoxylierung von 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Patentschrift 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substitu-
ierten Piperazin.
Die US-Patentschrift 3 935 213 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten-Piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolinen und den entsprechenden 6,7,8-Trimethoxychinazolinen durch Verfahren, die enthalten entweder (1) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituierten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitrils mit bestimmten 1,4-substituierten Piperazinen, oder (2) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzamidins mit den gleichen Verbindungen der Formeln
worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkyl, Propargyl, 2-Methallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Trifluormethyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl, Benzofuroyl, Thenoyl, Piridincarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkylester, in dem die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Carbonsäurealkenylester, in dem die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, werden in der US-Patentschrift 3 511 836 beschrieben. Andere Zwischen-
produkte, die für das Verfahren der Erfindung geeignet sind, sind jedoch neue Verbindungen.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mol eines ersten Reaktanten der Formel
mit einem bis zwei Mol eines zweiten Reaktanten der Formel
in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, worin R[tief]1 Wasserstoff oder Methoxy ist, R[tief]2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl,
Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, X Chlor oder Brom ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, -CHO oder COOR[tief]6 ist, oder R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe, vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe, bilden, R[tief]5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro ist und R[tief]6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist.
Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80° bis 130°C.
Wenn das vorstehende Verfahren mit Reaktanten (II) und (III) durchgeführt wird, worin R[tief]2 Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist, ist es vorteilhaft, äquimolare Mengen von den besagten Reaktanten umzusetzen. Eine Zwischenverbindung der Formel
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die oben angegebene Bedeutung haben, wird erhalten, und diese Zwischenverbindung wird
dann weiter durch katalytische Hydrogenolyse zu dem Endprodukt der Formel (I) umgesetzt. Ein besonders bevorzugter Katalysator für die Hydrogenolyse ist Palladium.
Wenn das Verfahren der Erfindung mit einem ersten Reaktanten der Formel (II) durchgeführt wird, worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe bilden, ist es auch vorteilhaft, eine äquimolare Menge von jedem Reaktanten zu verwenden, um ein Zwischenprodukt der Formel (IV) zu bilden. In jedem Fall wird das besagte Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 0° bis 100°C zu dem Endprodukt der Formel (I) weiter umgesetzt, und zwar (a) durch Hydrolyse oder (b) durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge Hydrazin in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels.
Eine besonders bevorzugte Temperatur für die weitere Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (IV) durch Hydrolyse oder mit Hydrazin entspricht 20° bis 50°C.
Wenn die Hydrolyse angewendet wird, ist es vorteilhaft, diese in Gegenwart von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure durchzuführen.
Wenn das Verfahren der Erfindung mit einer Verbindung der Formel (II) durchgeführt wird, worin R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, -CHO oder COOR[tief]6 ist,
worin R[tief]5 und R[tief]6 die oben angegebene Bedeutung haben, wird die gewünschte Verbindung der Formel (i) oder das Hydrochlorid- oder Hydrobromidadditionssalz davon direkt gebildet. Im letzteren Fall ist es vorteilhaft, ein Mol des ersten Reaktanten der Formel (II) mit zwei Mol des zweiten Reaktanten der Formel (III) umzusetzen.
Obwohl das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der besagten bekannten blutdrucksenkenden Mittel der Formel (I) geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von zwei besonders wertvollen Verbindungen der Formel (I) brauchbar, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(2-Hydroxy-2-methylprop-1-yloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin, die der Fachwelt als Prazosin und Trimazosin bekannt sind. 2-[4-(2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Trimazosin (US-Patentschrift 3 669 968). Prazosin und Trimazosin sind, wie kürzlich berichtet worden ist, beim Menschen therapeutisch nützlich (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408 [1970], Current Therapeutic Research, 15, 339 [1937].
Die Erfindung schlägt auch neue und brauchbare Zwischenverbindungen der Formel (V)
Die Erfindung schlägt ferner brauchbare Zwischenverbindungen der Formel (VI)
vor, worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben und R[tief]31 und R[tief]41 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe, vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe, bilden.
Die Erfindung schlägt ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der obigen Formel (I) oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidadditionssalzes davon durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) vor.
In bestimmten Fällen, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird, wird zunächst eine Zwischenverbindung der Formel (IV) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten, die bzw. das dann weiter zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) wird in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, das die Reaktanten im Wesentlichen löst, aber mit dem Reaktanten oder dem Reaktionsprodukt nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, 2-Methyl-2-pentanol und 3,3-Dimethyl-1-butanol, Glykole, wie z.B. Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Glykoläther, wie z.B. Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, teriäre Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Dimethylsufloxid und Pyridin. Obwohl die Umsetzung innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, wird eine Temperatur in dem Bereich von 50° bis 200°C bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80° bis 130°C. Die für das Verfahren erforderliche Dauer zur Erzielung einer
praktisch vollständigen Umsetzung wechselt mit verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit, den verwendeten speziellen Ausgangsmaterialien und der Konzentration der Reaktanten. Bei niedrigen Temperaturen ist eine längere Reaktionsdauer erforderlich, während bei höheren Temperaturen die Umsetzung in einer kürzeren Dauer beendet wird. Eine Reaktionsdauer von 15 Minuten bis zu 50 Stunden ist im Allgemeinen ausreichend.
In bestimmten Fällen wird bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) eine Zwischenverbindung der Formel (IV) gebildet, die dann zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) weiter umgesetzt wird. Dementsprechend kann das Verfahren der Erfindung nach einer von zwei Methoden, die als Methode A und Methode B bezeichnet werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt wird.
Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind solche, in denen X Chlor oder Brom ist, und bei besonders bevorzugten Verbindungen ist X Chlor, ist R[tief]1 Wasserstoff oder Methoxy, ist R[tief]2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen. Beim getrennten Vorliegen ist R[tief]3 Wasserstoff und ist R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COOHCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, -CHO oder -COOR[tief]6, und beim gemeinsamen Vorliegen bilden R[tief]3 und R[tief]4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe, Beispiele für solche cyclischen Imidogruppen sind die Phthalimido-, Succinimido-, Maleimido- und Glutarimidogruppe sowie Imidogruppen, die von cyclischen Dicarbonsäureanhydriden herstammen, wie z.B. Diglykol-, Thieglykol-, Cyclohexan-1, 2-dicarbonsäure-, 4-Bromphthalsäure-, 3-Nitzophthalsäure- und Methylmaleinsäureanhydrid. Bevorzugte cyclische Imidogruppen sind Phthalimido, Succinimido und Maleimido. R[tief]5 ist Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro, und R[tief]6 ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Wenn das Verfahren der Erfindung nach der Methode A, wie sie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt ist, durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, Verbindungen der Formel (III) zu verwenden, worin X Chlor oder Brom ist, R[tief]1 Wasserstoff oder Methoxy ist und R[tief]3 Wasserstoff ist und
R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist, worin R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleimido-, oder Succinimidogruppe bilden. Solche Verbindungen der Formel (II) reagieren mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel (III) zu Zwischenprodukten der Formel (IV) oder einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon. Wenn solche Verbindungen der Formel (IV) erwünscht sind, ist es vorteilhaft, die Reaktion unter Verwendung annähernd äquimolarer Mengen von den Reaktanten aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der Leistungsfähigkeit durchzuführen. Dieses ist jedoch für den Erfolg der Umsetzung nicht wesentlich, und es kann ein Überschuss von einem der Reaktanten vorhanden sein. Die Zwischenverbindung der Formel (IV) kann in bequemer Weise in Form des Hydrochloridsalzes oder Hydrobromidsalzes isoliert werden, die jeweils im allgemeinen in dem Reaktionslösungsmittel unlöslich sind und durch bloßes Abfiltrieren und Waschen erhalten werden können. Anderseits können die vorstehend erwähnten Salze während der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit einem alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid, behandelt werden, und dann kann die freie Base in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan oder Benzin, extrahiert und das Extraktionsmittel bis zur Trockne verdampft werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (IV) oder das Salz davon nach Standartmethoden weiter aufgearbeitet werden, wie
z.B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie. Doch sind diese Verbindungen häufig genügend rein für eine weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I), ohne dass eine weitere Aufreinigung nötig wäre.
Wie oben erwähnt ist, wird die Verbindung der Formel (IV) oder das Hydrohalogenidsalz davon weiter umgesetzt, um die 4-Aminosubstituenten, R[tief]3 und R[tief]4, zu entfernen und die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Wenn eine Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, worin R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 eine Benzylgruppe, -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, ist bedeutet R[tief]2 vorzugsweise Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen. Es wird bevorzugt, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse zu entfernen. Der hier benutzte Ausdruck "katalytische Hydrogenolyse" ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Hydrierung bekannt und wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
Die katalytische Hydrogenolyse kann nach mehreren Methoden, die für diese Art der Umwandlung bekannt sind, durchgeführt werden, wie z.B. nach den von Augustine in "Catalytic Hydrogenation", Marcel Dekker, Inc., New York, 1965, Seiten 139 bis 142, erörterten Methoden. Eine besonders bequeme Methode besteht darin, dass man die Verbindung der Formel (IV), worin R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -CHC[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bei einer
angemessenen Temperatur und unter einem angemessenen Druck kontaktiert, bis die Hydrogenolyse beendet ist. Danach kann das gewünschte Produkt der Formel (I) nach üblichen Methoden isoliert werden, wozu die Entfernung des Katalysators und die Gewinnung des Produkts aus dem Lösungsmittel gehören.
Der hier benutzte Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf irgendein Medium, das ein Lösungsmittel oder ein geeignetes Suspendiermittel für den Reaktanten ist, unter Hydrogenolysebedingungen beständig ist und die Wirksamkeit des Katalysators nicht beeinträchtigt oder nicht mit dem Reaktanten oder dem Produkt reagiert. Polare organische Lösungsmittel sind im allgemeinen geeignet, und dazu gehören niedrige Alkenole, wie z.B. Methanol, Äthanol und Butanol, cyclische und geradkettige wasserlösliche Äther, wie z.B. Dioxen, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykolmonomethyläther, 2-Äthoxyäthanol, die niedrigen Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure oder Propionsäure, wässrige Medien, die die vorstehenden Lösungsmittel enthalten, und verdünnte wässrige Salzsäure. Diese und andere Lösungsmittel werden üblicherweise bei bekannten Hydrierungstechniken verwendet und sind daher nicht kritisch.
Die Temperatur ist nicht kritischer als bei anderen bekannten Hydrogenolysereaktionen. Dementsprechend kann eine Temperatur von 0° bis 100°C mit guten Ergebnissen
angewendet werden. Der bevorzugte Temperaturbereich entspricht jedoch 10° bis 60°, und Raumtemperatur wird aus Gründen der Einfachheit besonders bevorzugt. Bei Temperaturen unter 0°C verläuft die Reaktion ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 100°C eine Zersetzung des Ausgangsmaterials stattfinden kann. Je höher die Temperatur ist, desto schneller ist die Reaktionsgeschwindigkeit. Jedoch ist die Umsetzung im Allgemeinen in 1 bis 24 Stunden beendet.
Geeignete Katalysatoren zur Erzielung der gewünschten Produkte der Formel (I) bei der Hydrogenolysereaktion sind Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder vom Trägertyp oder vom Nicht-Trägertyp, sowie auch in Form der katalytischen Verbindungen davon, wie z.B. als Oxide oder Chloride. Beispiele für geeignete Katalysatorträger sind Kohle, Kieselsäure und Bariumsulfat. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit wird Palladium besonders bevorzugt.
Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (IV), verwendet.
Der während der Hydrogenolyse angewendete Druck ist nicht kritisch, und es können z.B. befriedigende Ergebnisse bei Drücken erzielt werden, die von Normaldruck bis zu 100 Atmosphären reichen.
Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen sind, werden diese Verbindungen (IV) durch Hydrolyse oder mit Hydrazin unter Bildung der gewünschten Produkte der Formel (I) weiter umgesetzt. Diese Hydrolyse kann unter alkalischen Bedingungen in Gegenwart von z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder unter sauren Bedingungen unter Verwendung einer geeigneten Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Es ist festgestellt worden, dass zur Hydrolyse der bevorzugten cyclischen Imidoverbindungen der Formel (IV) in besonders einfacher und wirksamer Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet werden können. Es ist vorteilhaft, die Hydrolyse mit einer dieser Säuren bei einer Temperatur in dem Bereich von 0° bis 100°C durchzuführen, wobei ein besonders bevorzugter Bereich für eine solche Hydrolyse 20° bis 50° entspricht. Bei Temperaturen unter 0°C ist die Hydrolysegeschwindigkeit ungewöhnlich langsam. Bei Temperaturen über 100°C können übermäßige Mengen von Zersetzungsprodukten gebildet werden.
Das Molverhältnis der obigen Säuren zu der Verbindung der Formel (IV) kann innerhalb eines großen Bereichs variieren, wobei Molverhältnisse von 1:1 bis 200:1 mit befriedigenden Ergebnissen angewendet werden können. Die zur Erzielung
einer praktisch vollständigen Hydrolyse erforderliche Dauer hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt gewöhnlich bei Durchführung bei 100°C nur einige wenige Minuten, und bei Durchführung bei 0°C können bis herauf zu 24 Stunden erforderlich ein, um eine vollständige Hydrolyse zu erreichen. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen Medium oder einem wässrig-organischen Medium unter Verwendung eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform, Methylendichlorid, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Hydrolyse, was durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung beispielsweise eines 95:5-Äthylacetyt/Diäthylamin-Lösungsmittelsystems bestimmt werden kann, kann das gewünschte Produkte der Formel (I) als Salz der bei der Hydrolyse benutzten Säure unter Anwendung bekannter Methoden isoliert werden. Es ist jedoch im allgemeinen einfacher, das Reaktionsgemisch durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat auf einen alkalischen pH-Wert einzustellen und dann die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base unter Verwendung von z.B. eines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls bei der Hydrolyse benutzt wurde, zu extrahieren.
Andererseits kann, wie oben erwähnt ist, das Zwischenprodukt der Formel (IV), worin R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der
cyclischen Imidogruppen bilden, mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) weiter umgesetzt werden. Die Verwendung von Hydrazin zur Entfernung des Phthaloygruppe aus Phthalimidosäuren oder den entsprechenden niedrigeren Alkylestern ist bekannt, vgl. z.B. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) und Sheehan u.a., Jour.Amer.Chem.Soc., 76, 6329 (1954). Es ist nun gefunden worden, dass die obigen Zwischenprodukte der Formel (IV), die eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen enthalten, und insbesondere solche mit einem Gehalt an der Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe sich auch zu den gewünschten Produkten der Formel (I) umsetzen lassen. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für bei dieser Umsetzung verwendbare organische Lösungsmittel sind niedrigere Alkanole, wie z.B. Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isoamylalkohol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykolmonoäthyläther. Das verwendete Hydrazin kann praktisch reines Hydrazin sein oder kann ein Derivat sein, wie z.B. Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazinsulfat. Wenn die Säureadditionssalze verwendet werden, wird das Hydrazin in situ durch Zugabe einer geeigneten Base zur Neutralisation der Säure gebildet. Beispiele für solche geeigneten Basen sind Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Triäthanolamin und Natriumhydroxid. Obwohl ein molarer Überschuss bis herauf zu 5 Mol je Mol
Zwischenprodukt (IV) mit Erfolg bei der Umsetzung angewendet werden kann, ist es vorteilhaft, eine äquimolare Hydrazinmenge anzuwenden, um mögliche Nebenreaktionen auf ein Kleinstmaß zu beschränken, sowie aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Es ist vorteilhaft, die Reaktion mit Hydrazin bei Temperaturen von 0° bis 100° durchzuführen. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 20° bis 50°C. Bei Temperaturen über 100°C treten unerwünschte Nebenreaktionen auf, während bei Temperaturen unter 0°C die Reaktionsgeschwindigkeit außergewöhnlich langsam ist.
Die zur Erreichung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert natürlich mit der Temperatur und der genauen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Im Allgemeinen jedoch ist die Umsetzung mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) im Wesentlichen in 1 bis 48 Stunden beendet. Die Umsetzung von Hydrazin mit den obigen cyclischen Imidoverbindungen führt außerdem zur Bildung eines cyclischen Hydrazidnebenprodukts, wie z.B. Phthaloyhydrazid in dem Fall der Phthalimidozwischenprodukte. Das Reaktionsgemisch kann von dem als Nebenprodukt auftretenden cyclischen Hydrazid nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden befreit und das gewünschte Produkt der Formel (I) nach bekannten Methoden isoliert werden, wie z.B. durch Eindampfen in Vakuum bis zur Trockne, Verreiben des Rückstands mit verdünnter starker Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure,
worin sich das cyclische Hydrazit im Allgemeinen nur geringfügig löst, Filtrieren und Einstellen des Filtrats auf einen alkalischen pH-Wert, worauf das gewünschte Produkt dann durch Extraktion oder Filtration isoliert wird.
Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R[tief]1 Wasserstoff oder Methyl ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -COOCHCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, -CHO oder -COOR[tief]6 ist, worin R[tief]5 und R[tief]6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 1-substituierten Piperazin der Formel (III) bei dem Verfahren der Erfindung umgesetzt wird, führt die Reaktion direkt zu dem gewünschten Produkt der Formel (I), wie durch die Methode B in dem obigen Reaktionsschema gezeigt ist. Demnach reagiert das 1-substituierte Piperazin (III) mit einer solchen Verbindung der Formel (III) an sowohl der 2-Stellung des Chinazolins (II) unter Ersatz des Halogenatoms, X, (X = Cl oder Br) als auch unter Entfernung der R[tief]4-Gruppe, wenn R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 eine der obigen carbonylhaltigen Gruppen ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) in einem einzigen Verfahrensschritt.
Obwohl die Methode B bequem unter Anwendung von Molverhältnissen von Verbindung (II) zu Verbindung (III) von 1:1 oder 3:1 oder höher durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, die Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in einem Molverhältnis von 2:1 aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit umzusetzen.
Wenn die Umsetzung nach der Methode B durchgeführt wird, wird das gewünschte Produkt der Formel (I) nach Standardmethoden entweder in Form des Hydrochloridsalzes (wenn X Chlor ist), des Hydrobromidsalzes (wenn X Brom ist) oder als freie Base leicht isoliert. Wenn eine Verbindung der Formel (II) z.B., worin X das besonders bevorzugte Chlor ist, mit 2 Mol einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, wird im allgemeinen das Hydrochloridsalz der Verbindung (I) durch bloßes Filtrieren des Reaktionsgemisches und Waschen des Produkts erhalten. Wenn die freie Base des Produkts der Formel (I) erwünscht ist, wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Umsetzung mit einem Überschuss von einer wässrigen Lösung eines starken alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat behandelt und die freie Base mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Benzol, extrahiert. Das Produkt kann dann beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten und gewünschtenfalls weiter gereinigt werden.
Obwohl Zwischenprodukte der Formel (II), worin R[tief]1 Wasserstoff ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 Benzyl ist, in der US-Patentschrift 3 511 836 beschrieben sind und Zwischenprodukte der Formel (IV) mit den gleichen Bedeutungen für R[tief]1, R[tief]3 und R[tief]4 sowie R[tief]2, wie oben angegeben ist, unter die Ansprüche dieser US-Patentschrift fallen, sind bestimmte weitere Verbindungen der Formeln (II) und (IV) neue Verbindungen. Die neuen Zwischenverbindungen, die unter die Formel (II) fallen, sind solche der Formel (V), wie oben angegeben ist.
Die unter die Formel (IV) fallenden neuen Zwischenprodukte sind solche der Formel (VI), wie oben angegeben ist.
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln (V) und (VI) unterscheiden sich in patentfähiger Weise von den bisherigen Verbindungen der Formeln (II) und (IV) im Hinblick auf die oben erwähnten Unterschiede in den Methoden, durch welche die R[tief]3- und R[tief]4-Gruppen entfernt werden, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. D.h. die bisherigen Verbindungen der Formel (II), worin R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 Benzyl ist, reagieren mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der entsprechenden bekannten Verbindungen der Formel (IV), worin R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 Benzyl ist. Zur Entfernung der Benzylgruppe wird die Verbindung der Formel (IV) der Hydrogenolyse unterworfen, wie oben erörtert ist. Im Gegensatz dazu reagieren die neuen Verbindungen der Formel (V), worin R[tief]30 Wasserstoff ist und R[tief]40 -COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6,
-COCF[tief]3, -CHO oder COOR[tief]6 ist und R[tief]5 und R[tief]6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel (III) unter direkter Bildung der gewünschten Produkte der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (V), worin R[tief]30 und R[tief]40 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe bilden, reagieren mit den Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der neuen Zwischenprodukte der Formel (VI), die wiederum die gewünschten Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolyse oder Umsetzung mit Hydrazin ergeben, wie oben angegeben ist.
Die oben beschriebenen Zwischenprodukte der Formeln (II) und (V) werden aus den geeigneten 2,4-Dihalogen-6,7-dimethoxychinazolinen oder 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazolinen, worin Halogen Chlor oder Brom ist, hergestellt. Die Herstellung dieser Dihalogenverbindungen wird in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 und von Curd u.a. Jour.Chem.Soc. (London), 777 (1947) sowie a.a.O., 1759 (1948) beschrieben.
Zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel (V) wird eines der obigen 2,4-Dihalogenchinazoline mit einem geeigneten cyclischen Imid, primären Amid oder Urethan in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Lithiumbutoxid oder Butyllithium, unter wasserfreien Bedin-
gungen umgesetzt. Nachdem die Reaktion im Wesentlichen beendet ist, wird die Verbindung der Formel (V) nach bekannten Standardmethoden isoliert, wie z.B. durch Abschrecken des Reaktionsgemischs in überschüssigem Wasser oder verdünnter Säure und Filtrieren, Waschen und Trocknen zur Gewinnung dieses Produktes. Das Abschrecken in verdünnter Säure wird bevorzugt, wenn das besagte Amid oder Urethan verwendet wird.
Beispiele für geeignete cyclische Imide sind die oben erwähnten, bevorzugte cyclische Imide sind Phthalimid, Maleimid und Succinimid. Bevorzugte primäre Amide sind Formamid, Trifluoracetamid und solche der Formel R[tief]6CONH[tief]2, worin R[tief]6 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist, worin R[tief]5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro ist. Bevorzugte Urethane sind solche der Formeln R[tief]5C[tief]6H[tief]4CH[tief]2OCONH[tief]2 und R[tief]6OCONH[tief]2, worin R[tief]5 und R[tief]6 die oben angegebene Bedeutung haben.
Beispiele für reaktionsinerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Toluol und Benzol. Bevorzugt reaktionsinerte organische Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
Charge von 2,65 g Benzylamin wurde zugegeben, und das Erwärmen wurde für eine Stunde fortgesetzt, wonach nochmals 2,68 g Benzylamin zugegeben wurde. Das Gemisch wurde für
<NichtLesbar>
<NichtLesbar>
Bei Durchführung der Reaktion zur Bildung der neuen Zwischenprodukte der Formel (V) ist die bevorzugte starke Base aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit Natriumhydrid. Ein Molverhältnis von der besagten starken Base zu dem besagten 2,4-Dihalogenchinazolin von etwa mindestens 1:1 wird gewöhnlich angewendet, und Molverhältnisse von 1:1 bis 2:1 werden bevorzugt.
Obwohl die obige Umsetzung innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, wird ein Temperaturbereich von 0° bis 150°C und insbesondere von 65° bis 100°C bevorzugt. Unter 0°C verläuft die Umsetzung ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 150°C übermäßige Mengen von unerwünschten Nebenprodukten erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei höheren Temperaturen schneller, und die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert mit der Temperatur und der speziellen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Die Umsetzung wird jedoch im Allgemeinen in 2 bis 24 Stunden beendet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-Benzylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
In einem 200-ml-Dreihalsrundbodenkolben wurden 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 104 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Der Kolben wurde mit einem bei 70°C
gehaltenen Ölbad erwärmt. In den Kolben wurden dann 2,68 g (0,025 Mol) Benzylamin eingetragen, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren für eine Stunde erwärmt. Eine weitere Charge von 2,65 g Benzylamin wurde zugegeben, und das Erwärmen wurde für eine Stunde fortgesetzt, wonach nochmals 2,68 g Benzylamin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden erwärmt, dann filtriert, während es noch warm war, um ausgefallenes Benzylaminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde bis zu dem halben Volumen konzentriert, 2 Volumen Hexan wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde langsam für 30 Minuten gerührt, um eine Kornbildung zu erzielen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 6,0 g (73 %) von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten, F. 190-195°C. Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.
Beispiel 2
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-benzylamino-6,7-dimethoxychinazolin
In einem 200-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Thermometer, Kühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 66 ml Isoamylalkohol und 6,0 g (0,018 Mol) 4-Benzylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin eingetragen. Dazu wurde eine Lösung von 3,6 g (0,020 Mol) 1-(2-Furoyl)-piperazin in 50 ml Isoamylalkohol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluss (130°C) für 4 Stunden erwärmt, auf 20°C abgekühlt, filtriert, mit Äthyläther gewaschen und luftgetrocknet, und es wurde das Hydrochloridsalz der in der Überschrift dieses Beispiels
genannten Verbindung erhalten. Dieses wurde durch Lösen in 150 ml heißem Methanol, Zugabe von 1,3 g Natriummethoxid, Rühren bei 50°C für 10 Minuten, Abkühlen auf 20°C, Zugabe von 100 ml Wasser und anschließende Extraktion mit zwei 100-ml-Portionen Chloroform in die freie Base überführt. Nach dem Konzentrieren der Extrakte bis zur Trockne wurden 6,0 g (70 %) von der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, F. 220-225°C.
Wenn das obige Verfahren bei 80°C für 24 Stunden durchgeführt wurde, waren die erhaltenen Ergebnisse im Wesentlichen unverändert.
Wenn die Umsetzung unter Verwendung von Carbitol (Diäthylenglykolmonomethyläther) als Lösungsmittel und Erwärmen entweder bei 200°C für 20 Minuten oder bei 50°C für 48 Stunden durchgeführt wurde, wurde die in der Überschrift genannte Verbindung gleichfalls erhalten.
Beispiel 3
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Prazosin)
In einem Paar-Kessel wurden 1,0 g (2,1 mMol) 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-benzylamino-6,7-dimethoxychinazolin und 15 ml Äthanol eingetragen. Wasser (etwa 5 ml) wurde bis zum Trübungspunkt zugegeben, und dann wurden 400 mg Palladium-auf-Kohle (50 % Benetzung) Katalysator eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Paar-Hydrierungsvorrichtung
bei 3,5 kg/cm[hoch]2 für 18 Stunden geschüttelt, filtriert und das Filtrat wurde mit 50 ml Chloroform aufgeschlämmt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zu 10 ml konzentriert, für 15 Minuten granuliert und filtriert, und es wurden 450 mg (56 %) von der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten, F. 263-265°C, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte (Äthylacetat/Diäthylamin-95:5-Lösungsmittelsystem) und durch Vergleich des Infrarotspektrums mit demjenigen einer authentischen Probe von Prazosin.
Beispiel 4
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 wurden wiederholt, aber unter Verwendung des in geeigneter Weise substituierten Benzylamins in jedem Fall anstelle des in dem Beispiel 1 verwendeten Benzylamins, wobei die folgenden Verbindungen in entsprechender Weise erhalten wurden.
R[tief]5 R[tief]5
4-NO[tief]2 2-Br-
2-NO[tief]2- 4-Br-
2-Cl- 2-CH[tief]3-
3-Cl- 3-CH[tief]3-
4-Cl- 4-CH[tief]3-
R[tief]5
3-CH[tief]3O-
4-CH[tief]3-O-
Beispiel 5
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, aber mit einem der nach dem Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen anstelle von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-benzylamino-6,7-dimethoxy-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhalten.
Beispiel 6
2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin
In einem 100-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Thermometer, Rührer und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 50 ml N,N-Dimethylformamid, 1,47 g (0,010 Mol) Phthalimid und 0,48 g (0,010 Mol) 50 % (Gew./Gew.) Natriumhydrid eingetragen. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Dazu wurden dann 2,59 g (0,010 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Wasser wurden zugegeben, und dass ausgefällte Produkte wurde durch Abfiltrieren isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3,1 g von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten, F. 255°C. Die Struktur wurde durch die NMR- und Massenspektroskopiewerte bestätigt. Ausbeute: 84 %.
Beispiel 7
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin
In einem 35-ml-Einhalsrundbodenkolben, der mit Kühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 1,0 g (0,0027 Mol) 2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin, 10 ml Isoamylalkohol und eine Lösung von 0,550 g (0,003 Mol) 1-(2-Furoyl)-piperazin eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde bei 130°C für 4 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 35 ml Hexan gegeben, und das ausgefällte Produkt wurde durch filtrieren isoliert und getrocknet. Es wurden 0,70 g (47 %) von dem Hydrochloridsalz der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten. Die gereinigte freie Base wurde aus dem Salz mittels Silikagelchromatographie auf einer 5,1 x 30,5 cm-Säule, Eluierung mit Äthylacetat/Diäthylamin (90:10) erhalten. Das gereinigte Produkt schmolz bei 305°C.
Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung der angegebenen Lösungsmittel anstelle von Isoamylalkohol und unter Anwendung der angegebenen Temperatur und Reaktionsdauer, wurde ebenfalls die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten.
Lösungsmittel Reaktionstemperatur, °C Reaktionsdauer, h
Isobunatol 50° 48
1,2-Dimethoxyäthan 80° 30
Diäthylenglykolmono-
athyläther 200° 1
Beispiel 8
Eine Lösung von 95 mg (0,185 mMol) von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin in 2,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurden 4,0 ml Chloroform zugegeben und wurde das Gemisch auf einem pH-Wert von 10 durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft, und es wurden 55 mg (77,6 %) 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin erhalten, F. 270°C. Die Struktur durch Vergleich des Infrarotspektrums mit dem von einer authentischen Probe und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 95:5-Äthylacetat/Diäthylamin-Lösungsmittelsystems bestätigt.
Beispiel 9
Eine Suspension von 5,14 g (0,01 Mol) 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin in 200 ml Isoamylalkohol wurde erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, und 0,55 g (0,011 Mol) Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 20°C für 18 Stunden aufgewahrt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde filtriert, um das ausgefällte Phthalhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH 10) und mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden bis zur Trockne konzentriert, um 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin zu erhalten.
Beispiel 10
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 6 wurden wiederholt, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, um die folgenden Verbindungen der Formel (II) zu erhalten.
Beispiel 11
Die Verfahrensweisen der Beispiele 2 und 7 wurden wiederholt, aber in jedem Fall unter Verwendung der geeigneten Verbindung der Formel (II) aus den nach dem Beispiel 10 erhaltenen Verbindungen und des geeigneten 1-substituierten Piperazins als Ausgangsmaterialien, wobei die folgenden Verbindungen der Formel (IV) erhalten wurden.
Beispiel 12
Unter Anwendung des in dem Beispiel 3 beschriebenen katalytischen Hydrogenolyseverfahrens, aber mit dem angegebenen Ausgangsmaterial, das in jedem Fall aus den nach dem Beispiel 11 hergestellten Verbindungen der Formel (I) erhalten.
Beispiel 13
Wenn eine geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 11 hergestellten Verbindungen, nach dem Verfahren des Beispiels 8 hydrolysiert wurde, aber unter Verwendung einer äquimolaren Menge der angegebenen Säure und unter Durchführung der Hydrolyse bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Dauer, wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) in gleicher Weise erhalten.
Beispiel 14
Wenn die geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 11 hergestellten Verbindungen, anstelle der
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin bei dem Verfahren des Beispiels 9 unter den angegebenen Bedingungen verwendet wurde, wurden die folgenden Endprodukte der Formel (I) erhalten.
* N,N-Dimethylformamid
+ Diäthylenglycoldimethyläther
Beispiel 15
4-Benzoylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
In einem 100-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Rückflusskühler, Thermometer und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 32 ml trockenes Tetrahydrofuran, 10 ml trocknes N,N-Dimethylformamid, 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin [hergestellt nach dem Verfahren von Curd u.a., J.Chem.Soc., 1759 (1948)], 3,03 g (0,025 Mol) Benzamid und 2,4 g (0,051 Mol) von 50 %igem (Gew.-/Gew.-) Natriumhydrid eingetragen, wobei das Hydrid als letzte Komponente zugegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluss für 24 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen, und es wurden 6,0 g (66 %) von dem Natriumsalz der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten, F. 315°C.
Nach dem Aufschlämmen von 1,0 g des Natriumsalzes in 20 ml Wasser, Ansäuern bis zum pH 3 bis 4 mit 2N Salzsäure, Rühren für 15 Minuten bei 20 bis 25°C, Filtrieren und Trocknen über Nacht wurden 0,67 g der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten. F. 235-240°C. Nach dem Umkristallisieren aus Isoamylalkohol schmolz die Verbindung bei 236-238°C. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 342 und 344.
Beispiel 16
4-Acetylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
In einen 200-ml-Reaktionskessel wurden 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin, 1,5 g (0,025 Mol) Acetamid, 32 ml trocknes N,N-Dimethylformamid und 2,4 g (0,050 Mol) 50 %iges Natriumhydrid eingetragen.
Nach dem Erwärmen auf 40°C begann eine exotherme Reaktion und stieg die Temperatur sehr schnell auf 120°C unter erheblichen Aufschäumen des Reaktionsgemischs. Während dieser exothermen Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch purpurfarben und dann rot. Das Gemisch wurde auf 90°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 150 ml Wasser gegossen, mit zwei 100 ml-Portionen Chloroform gewaschen, und die wässrige Phase wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, und es wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung mit einer Ausbeute von 86 % erhalten, F. 275°C. Nur ein Fleck wurde bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 95:5-Äthylacetat/Diäthylamin erhalten. Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M/e 281.
Beispiel 17
Die Verfahrensweisen der Beispiele 15 und 16 wurden wiederholt, aber mit einer äquimolaren Menge des geeigneten Alkylamids oder Arylamids anstelle der dort verwendeten Amide, und in solchen Fällen, in denen R[tief]1 Methoxy war, unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2,4-Dichlor-6,7,8-trimethoxychinazolin, das nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 669 968 erhalten worden war, anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
Beispiel 18
4-Äthoxycarbonylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
2,4 Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin (6,48 g, 0,025 Mol), 32 ml Tetrahydrofuran, Äthylcarbamat (2,23 g, 0,025 Mol) und 50 %iges Natriumhydrid (2,4 g, 0,050 Mol) wurden in einen 100 ml-Reaktionskolben eingetragen, der mit Thermometer, Rückflusskühler und Trockenrohr ausgestattet war. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden am Rückfluss gehalten und dann mit 70 ml Methanol langsam versetzt, wonach das Gemisch auf 60°C erwärmt und warm filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert, die durch Filtrieren isolierte
feste Substanz wurde mit 5 ml Chloroform gewaschen, und es wurden 5,4 g (7/4) von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten. Eine Probe schmolz nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan (2:3) bei 212°C.
Analyse: Berechnet für C[tief]13H[tief]14N[tief]3O[tief]4Cl (%): C, 50,09;
H, 4,53; N, 13,48
Gefunden: C, 49,95; H, 4,46; N, 13,54.
Beispiel 19
4-Phenoxycarbonylamino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin
In einen 500 ml-Kolben wurden 25,4 g (0,10 Mol) 2,4-Dichlor-6,7,8-trimethoxychinazolin, hergestellt nach den Angaben in der US-Patentschrift 3 669 968, 13,7 g (0,10 Mol) Phenylcarbamat (Aldrich Chemical Co), 130 ml Tetrahydrofuran und 9,6 g (0,20 Mol) einer 50 %igen Natriumhydriddispersion eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde für 4 Stunden am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 250 ml Methanol versetzt und auf 60°C erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert, die durch Filtrieren isolierte feste Substanz wurde mit Chloroform gewaschen und war die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung.
Wenn in dem vorstehenden Verfahren 2,4-Dibrom-6,7,8-trimethoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7,8-trimethoxychinazolin verwendet wurde, wurde in entsprechender
Weise 4-Phenoxycarbonylamino-2-brom-6,7,8-trimethoxychinazolin erhalten.
Beispiel 20
Wenn die Verfahrensweisen der Beispiele 18 und 19 wiederholt wurden, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, wurden in gleicher Weise die folgenden Verbindungen erhalten.
Beispiel 21
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
In einen 50-ml-Kolben, der mit Rührer, Rückflusskühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 160 mg (0,66 mMol) 4-Benzoylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, 244,2 mg (1,32 mMol) 1-(2-Furoyl)-piperazin und 4 ml Isoamylalkohol eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 4 Stunden erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert und getrocknet, und es wurden 60 mg Rohprodukt erhalten. Dieses wurde mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Diäthylamin 90:10) als 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin identifiziert. Das rohe Material wurde auf einer 1,27 cm x 22,85 cm-Silikagelsäure unter Eluierung mit Benzol/Aceton/Ameisensäure/Wasser (100:100:20:5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, und es wurden 35 mg erhalten, F. 275°C. Wenn die vorstehende Verfahrensweise wiederholt wurde, aber unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels anstelle von Isoamylalkohol unter Durchführung der Reaktion bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Dauer, wurde gleichfalls die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung erhalten.
Lösungsmittel Reaktionstemperatur, °C Reaktionsdauer, h
2-Butanol 50° 50
2-Methoxyäthanol 80° 18
2-Methyl-2-pentanol 130° 2
Diäthylenglykol 200° 0,25
Beispiel 22
2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
4-Äthoxycaronylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (2,0 g, 0,0064 Mol) und 23 ml Isoamylalkohol wurden in einem Reaktionskolben vereinigt. Eine Lösung von 1-(2-Furoyl)-piperazin (2,54 g, 0,014 Mol) in 18 ml Isoamylalkohol wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 130°C für 4 Stunden erwärmt. Die ausgefallene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert, mit Isoamylakohol gewaschen und dann mit 100 ml 10 %iger wässriger Natronlauge verrührt. Ein gleiches Volumen Chloroform wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf etwa 25 ml konzentriert, und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Die feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert und dann durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (2,54 x 45,72 cm) unter Eluierung zunächst mit Äthylacetat und dann mit Methanol weiter aufgereinigt. Die Fraktionen, die die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung enthielten, wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Chloroform aufgenommen, Hexan wurde bis zum Trübungspunkt zugegeben, es wurde 15 Minuten gerührt, und die Kristalle wurden durch Abfiltrieren isoliert, F. 265°C, Ausbeute 900 mg (37 4).
Wenn die vorstehend beschriebene Umsetzung bei 80°C für 18 Stunden wiederholt wurde, waren die Ergebnisse praktisch unverändert.
Beispiel 23
2-(4-Benzoyl-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid
4-Aletamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (28,2 g, 0,10 Mol) 1-Benzoylpiperazin (38,0 g, 0,20 Mol) und 750 ml Isoamylalkohol wurden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde für 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, und es wurde das in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Produkt erhalten.
Beispiel 24
2-[4-(2-Hydroxy-2-methylprop-1-yloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin
4-Phenoxycarbonylamino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin (19,5 g, 0,05 Mol), 1-(2-Hydroxy-2-methylprop-1-yloxycarbonyl)-piperazin (20,2 g, 0,10 Mol) und 500 ml Diäthylenglykoldimethyläther wurden bei 125°C für 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zu etwa 200 ml konzentriert, und ein gleiches Volumen Äthyläther wurde zugegeben. Das ausgefallene Hydrochloridsalz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verrührt. Die freigesetzte Base wurde mit drei 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden bis zu etwa 150 ml konzentriert. Diisopropyläther, etwa 100 ml, wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, dann filtriert, und es wurde die in der Überschrift
dieses Beispiels angegebene Verbindung erhalten.
Beispiel 25
Wenn die nach den Beispielen 17 und 20 erhaltenen Verbindungen mit den geeigneten substituierten Piperazinen der Formel (III) nach den Verfahrensweisen der Beispiele 21 bis 24 umgesetzt wurden, wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) in entsprechender Weise erhalten.
| <Tabelle> |
Claims (19)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol eines ersten Reaktanten der Formel
mit einem bis zwei Mol eines zweiten Reaktanten der Formel
in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, worin R[tief]1 Wasserstoff oder Methoxy ist, R[tief]2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkenyloxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, X Chlor oder Brom ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, CHO oder COOR[tief]6 ist, oder R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, R[tief]5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro ist und R[tief]6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel II R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 80° bis 130°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn R[tief]2 Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -CH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5 ist, äquimolare Mengen von den Reaktanten der Formeln (II) und (III) unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn R[tief]3 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, äquimolare Mengen der Reaktanten der Formeln (II) und (III) zu einem Zwischenprodukt der Formel
umsetzt, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und man dann dieses Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 0° bis 100°C zu dem
Endprodukt der Formel (I) entweder
a. durch Hydrolyse oder
b. durch Umsetzung mit einer äquimolaren Hydrazinmenge in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die cyclische Imidogruppe eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verfahrensstufe a. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure durchführt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die weitere Umsetzung des Zwischenprodukts bei einer Temperatur von 20° bis 50°C durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn R[tief]3 Wasserstoff ist und R[tief]4 -COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, COCF[tief]3, CHO oder COOR[tief]6 ist, ein Mol von dem besagten ersten Reaktanten und zwei Mol von dem besagten zweiten Reaktanten direkt zu dem Endprodukt der Formel (I) umsetzt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 Wasserstoff ist und R[tief]2 2-Furoyl ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 Methoxy ist und R[tief]2 2-Methyl-2-hydroxyprop-1-yloxycarbonyl ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R[tief]1 Methoxy ist und R[tief]2 2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl ist.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.
15. Zur Herstellung von blutdrucksenkenden Mitteln geeignete Zwischenverbindung, gekennzeichnet durch die Formel
worin X und R[tief]1 die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R[tief]30 Wasserstoff ist und R[tief]40 -COOCH[tief]2C[tief]6H[tief]4R[tief]5, -COR[tief]6, -COCF[tief]3, -CHO oder -COOR[tief]6 ist oder R[tief]30 und R[tief]40 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, und R[tief]5 und R[tief]6 die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die Säureadditionssalze davon.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die cyclische Imidogruppe eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succimidogruppe ist.
17. Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.
18. Zur Herstellung von blutdrucksenkenden Mitteln geeignete Zwischenverbindung, gekennzeichnet durch die Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 die in dem Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R[tief]31 und R[tief]41 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, und die Säureadditionssalze davon.
19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die cyclische Imidogruppe eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69620176A | 1976-06-15 | 1976-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2725019A1 true DE2725019A1 (de) | 1977-12-22 |
Family
ID=24796111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772725019 Pending DE2725019A1 (de) | 1976-06-15 | 1977-05-31 | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52153985A (de) |
| AR (1) | AR218251A1 (de) |
| AT (1) | AT356115B (de) |
| BE (1) | BE855656A (de) |
| BG (3) | BG35594A3 (de) |
| CA (1) | CA1068698A (de) |
| CH (3) | CH638203A5 (de) |
| CS (1) | CS202069B2 (de) |
| DD (1) | DD131021A5 (de) |
| DE (1) | DE2725019A1 (de) |
| DK (1) | DK146625C (de) |
| EG (1) | EG12922A (de) |
| ES (1) | ES459364A1 (de) |
| FI (1) | FI66853C (de) |
| FR (1) | FR2355015A1 (de) |
| GB (1) | GB1548856A (de) |
| GR (1) | GR72288B (de) |
| HK (1) | HK31481A (de) |
| HU (1) | HU177883B (de) |
| IE (1) | IE45423B1 (de) |
| IL (1) | IL52167A (de) |
| LU (1) | LU77530A1 (de) |
| MY (1) | MY8100270A (de) |
| NL (1) | NL172543C (de) |
| NO (1) | NO147838C (de) |
| NZ (1) | NZ184168A (de) |
| PH (1) | PH22196A (de) |
| PL (3) | PL113012B1 (de) |
| PT (1) | PT66617B (de) |
| RO (3) | RO77308A (de) |
| SE (2) | SE435380B (de) |
| SU (2) | SU1033002A3 (de) |
| YU (1) | YU40164B (de) |
| ZA (1) | ZA773014B (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346675A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| AT384218B (de) * | 1985-12-04 | 1987-10-12 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten |
| US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US5675006A (en) * | 1992-08-31 | 1997-10-07 | Brantford Chemicals Inc. | Methods of making ureas and guanidines, including, terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin, and bunazosin (exemplary of 2- substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates therefor |
| US6084095A (en) * | 1994-01-25 | 2000-07-04 | Warner-Lambert Company | Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6596726B1 (en) | 1994-01-25 | 2003-07-22 | Warner Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3669968A (en) | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| US3935213A (en) | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS536156B2 (de) * | 1972-10-30 | 1978-03-04 | ||
| JPS50126682A (de) * | 1974-03-25 | 1975-10-04 |
-
1977
- 1977-05-16 SE SE7705745A patent/SE435380B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-18 CA CA278,728A patent/CA1068698A/en not_active Expired
- 1977-05-20 ZA ZA00773014A patent/ZA773014B/xx unknown
- 1977-05-20 NZ NZ184168A patent/NZ184168A/xx unknown
- 1977-05-20 GR GR53521A patent/GR72288B/el unknown
- 1977-05-25 IL IL52167A patent/IL52167A/xx unknown
- 1977-05-27 YU YU1326/77A patent/YU40164B/xx unknown
- 1977-05-31 PT PT66617A patent/PT66617B/pt unknown
- 1977-05-31 DE DE19772725019 patent/DE2725019A1/de active Pending
- 1977-05-31 JP JP6391877A patent/JPS52153985A/ja active Granted
- 1977-05-31 NL NLAANVRAGE7705939,A patent/NL172543C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 NO NO771919A patent/NO147838C/no unknown
- 1977-06-01 AT AT386977A patent/AT356115B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 ES ES459364A patent/ES459364A1/es not_active Expired
- 1977-06-01 CH CH673777A patent/CH638203A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 EG EG338/77A patent/EG12922A/xx active
- 1977-06-01 DK DK240877A patent/DK146625C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 FI FI771741A patent/FI66853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-02 AR AR267927A patent/AR218251A1/es active
- 1977-06-03 BG BG7736493A patent/BG35594A3/xx unknown
- 1977-06-03 BG BG8257396A patent/BG35748A3/xx unknown
- 1977-06-03 BG BG8257395A patent/BG35747A3/xx unknown
- 1977-06-13 LU LU77530A patent/LU77530A1/xx unknown
- 1977-06-14 RO RO7798087A patent/RO77308A/ro unknown
- 1977-06-14 SU SU772497901A patent/SU1033002A3/ru active
- 1977-06-14 RO RO7790683A patent/RO73050A/ro unknown
- 1977-06-14 GB GB24841/77A patent/GB1548856A/en not_active Expired
- 1977-06-14 FR FR7718206A patent/FR2355015A1/fr active Granted
- 1977-06-14 IE IE1212/77A patent/IE45423B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 BE BE178416A patent/BE855656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 HU HU77PI578A patent/HU177883B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 RO RO7798088A patent/RO77330A/ro unknown
- 1977-06-15 PL PL1977211797A patent/PL113012B1/pl unknown
- 1977-06-15 PL PL1977198874A patent/PL105558B1/pl unknown
- 1977-06-15 DD DD7700199502A patent/DD131021A5/de unknown
- 1977-06-15 PL PL1977211798A patent/PL111221B1/pl unknown
- 1977-06-15 CS CS773960A patent/CS202069B2/cs unknown
-
1978
- 1978-01-03 PH PH20606A patent/PH22196A/en unknown
- 1978-06-28 SU SU782630798A patent/SU946402A3/ru active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK314/81A patent/HK31481A/xx unknown
- 1981-12-16 SE SE8107554A patent/SE450120B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY270/81A patent/MY8100270A/xx unknown
-
1982
- 1982-04-22 CH CH245682A patent/CH638516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 CH CH245782A patent/CH638517A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3669968A (en) | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| US3935213A (en) | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346675A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| AT384218B (de) * | 1985-12-04 | 1987-10-12 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten |
| US6080860A (en) * | 1992-08-31 | 2000-06-27 | Brantford Chemicalss Inc. | Methods of making ureas and guanidines including, terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin and bunazosin (exemplary of 2-substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates therefor |
| US5675006A (en) * | 1992-08-31 | 1997-10-07 | Brantford Chemicals Inc. | Methods of making ureas and guanidines, including, terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin, and bunazosin (exemplary of 2- substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates therefor |
| US5686612A (en) * | 1992-08-31 | 1997-11-11 | Brantford Chemicals Inc. | Methods of making ureas and guanidines, including terazosin, prazosin, doxazosin, tiodazosin, trimazosin, quinazosin, and bunazosin (exemplary of 2-substituted quinazoline compounds), and meobentine, and bethanidine and intermediates thereof |
| US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6084095A (en) * | 1994-01-25 | 2000-07-04 | Warner-Lambert Company | Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6265410B1 (en) | 1994-01-25 | 2001-07-24 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6455534B2 (en) | 1994-01-25 | 2002-09-24 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6521620B1 (en) | 1994-01-25 | 2003-02-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6596726B1 (en) | 1994-01-25 | 2003-07-22 | Warner Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| US6713484B2 (en) | 1994-01-25 | 2004-03-30 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| EP0726899B1 (de) | Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3132882A1 (de) | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung | |
| CH616921A5 (de) | ||
| EP0005231A2 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3247860C2 (de) | ||
| DE2809720C2 (de) | ||
| DD280320A5 (de) | Herstellung von zwischenprodukten der oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol oder anderen heterocyclischen seitenketten | |
| DE2725019A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer | |
| EP0380712B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2841644C2 (de) | ||
| DE3028369A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte | |
| DE3011809A1 (de) | Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung | |
| AT398075B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| DE2008692A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indol-3carbonsäurederivaten und nach dem Verfahren erhältliche, neue Verbindungen | |
| DE1932396A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3129718A1 (de) | 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1904081A1 (de) | Benzoxazinderivate und Verfahren ? Herstellung | |
| EP0090769B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens | |
| DE3403778A1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan | |
| DE3600332C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyron-3-carboxamidverbindungen | |
| DE2406972B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren | |
| AT330781B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinonen | |
| AT326129B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolin-2-on-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| OHW | Rejection |