CS204029B2

CS204029B2 - Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine

Info

Publication number: CS204029B2
Application number: CS783783A
Authority: CS
Inventors: Geza Szilagyi; Endre Kasztreiner; Laszlo Tardos; Edit Kosa; Laszlo Jaszlits; Gyoergy Cseh; Andras Divald; Pal Tolnay; Sandor Elek; Istvan Elekes; Istvan Polgari
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1981-03-31
Also published as: FR2394542B1; IT7824490A0; CA1095912A; BE867967A; NO149210C; AT357548B; DD140043A5; IL54816A0; BG28709A3; US4251658A; SE7806576L; NO149210B; PL111252B1; CH638202A5; SU797577A3; FI64156C; YU140078A; HU175471B; PL207570A1; FR2394542A1

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 3- (1-pyrazolyl) -pyridazinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí.

Je známo, že jednou z nejnebez-pečnějších forem hypertense je tak zvaná renální hypertense, vznikající z renální insuficience, která je charakterizována jednak stahováním krevních cév ledvin, jednak podle nedávných výzkumů — sníženým obsahem prostaglandinu ve stěnách krevních cév ledvin (Circ. Res. 36 — 37, dopl. I., str. 68 a 81, 1975), což má blízký vztah ke stahování cév.

Nyní bylo zjištěno, že nové 3-(l-pyrazolyl-/3-pyridazinové sloučeniny obecného vzorce I mají význačný hypotensivní účinek a jsou schopny významně inhibovat enzymy (prostaglandin-dehydrogenázu a proštanglandin-A-rsomerásu), čímž regulují katabolismus prostaglandinů, což má za následek zvýšení vnitřních hladin prostaglandinu.

Způsob podle vynálezu se proto týká výroby nových derivátů 3-( 1-pyrazolyl)-pyridazinu obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R³ znamená skupinu vzorce — NR⁴—NHR⁵, v níž každý že symbolů R⁴ a R⁵ nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo al204029 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 znamená skupinu vzorce —NR⁶R⁷, v níž R⁶ znamená atom vodíku a

R⁷ znamená hydroxyalkylovou -skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, dále benzylovou nebo fenylethylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy chloru nebo methoxyskuplnami, dále furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolidinylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce — (CH2)nNR4R5, v níž n znamená 1, 2 nebo 3 a R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo- skupina vzorce —NR⁶R7 znamená m-orfolinový nebo piperazinový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí - s kyselinami.

Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená symbol R1 s výhodou vodík, zatímco symbol R² může znamenat například ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu a symbol R3 může znamenat například hydrazinovou skupinu, cyklopropylaminoskupinu nebo benzylaminoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I -se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II

R1 R‘² \ / C = C Z \ C2H5O CN (Π), kde

R¹ má výše uvedený význam a

R‘2 znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nechá reagovat s 6-chlor-3-pyrldazinylhydrazinem vzorce IV

CC (V) a — po - případné konverzi kyanoskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce III

R¹ má výše uvedený význam a

R‘2 znamená kyanoskupinu nebo- alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v karbamoylovou skupinu hydrolýzou v případě, že symbol R‘2 znamená -kyanoskupinu — -se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce

R4NH—NHR5, kde

R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo s aminem obecného vzorce

HNR6R7, kde

R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto získaná volná zásada 0becného vzorce I přemění ve farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se adiční sůl s - kyselinou přemění ve - volnou zásadu.

Při reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou vzorce IV se -s výhodou jako rozpouštědel používá nižších alkoholů, - a reakce se provádí s výhodou při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C. Pak se atom - chloru v pyridazinové části takto získané sloučeniny obecného vzorce I uvede v reakci s hydrazinem obecného vzorce RáHN—NHRs nebo s aminem obecného vzorce NH—ReR7, kde R4, Rs, R6 a R7 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle nebo bez něho, vhodně při teplotě v rozmezí 50 až 180 - °C. Vhodnými rozpouštědly jsou polární sloučeniny, například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.

Velká část sloučenin obecného vzorce - II byla popsána v literatuře (Beilsteins* Handbuch der Organischen Chemie 3, str. 470, vydavatel Julius Spring-er, Berlín, 1941 a totéž, I. doplněk 3, str. 162, vydavatel. J. Springer, 1929) a lze je připravit reakcí nitrilu kyseliny malonové nebo esterů kyseliny - kyanooctové s esterem orthokyseliny.

Ze sloučenin obecného vzorce III jsou v literatuře popsány 3-pyrídazinylhydrazin a S-chlor-6-pyridazinylhydr azin [ Yakugaku

Zasschi, 75, str. 778 (1955); Chem. Abstr. 59, str. 4970b, 1956].

Amidy kyselin -obecného vzorce I se vhodně získají dílčí hydrolýzou příslušných nitrilů, vhodně pomocí kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.

Estery karboxylové kyseliny obecného vzorce I se - vhodně přemění v hydrazidy použitím nadbytku hydrazinu v nižším alifatickém alkoholu jako rozpouštědle, vhodně při teplotě -varu alkoholického rozpouštědla.

Karboxylové -kyseliny obecného vzorce I se vhodně připraví alkalickou hydrolýzou příslušných esterů. Hydrotyza se s výhodou provádí roztokem hydroxidu sodného- nebo kde

Cl

hydroxidu draselného, v nižším alifatickém alkoholu obsahujícím vodu při teplotě varu rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku, se připravují z kyselin obecného vzorce I, výhodně dekarboxylací působením tepla nebo současnou hydrolýzou a dekarboxylací příslušných esterů 48% kyselinou bromovodíkovou, vhodně při teplotě varu reakční směsi.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami lze vhodně připravit takto: Zásada obecného vzorce I se rozpustí například v methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo etheru а к tomuto roztoku se za chlazení přikape roztok příslušné anorganické kyseliny v methanolu, ethanolu nebo etheru nebo roztok příslušné organické kyseliny v methanolu, ethanolu, isopropanolu, etheru nebo acetonu. Vyloučený produkt se odfiltruje, načež se popřípadě překrystaluje.

Jako anorganické kyseliny se vhodně použije kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné. Kyseliny vinná, maleinová, fumarová, methansulfonová, ethansulfonová nebo 4-toluensulfonová jsou vhodné jakožto organické kyseliny.

Hypotensivní účinek sloučenin podle vynálezu byl prokázán na kočkách obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg, narkotizovaných intraperitoneálně 30 mg/kg Pentobarbitalu (L. A. Geddes; Přímé a nepřímé měření krevního tlaku, vyd. Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Zkoumané látky se aplikují v dávkách 5, 2,5 a 1 mg/kg, jako kontrolní látky se použije Hydralazinu (hydrochlorid 1-hydrazinoftalazinu). Hypotensivní účinek několika sloučenin je uveden v tabulce I.

TABULKA I

Sloučenina z př. č.

Snížení krevního tlaku v Pa aplikací 1 mg/kg

Akutní orální toxicita na myši LD50, v mg/kg

7	—1995	1000
30	-5320	200
31	—1330	250
32	—1330	200
33	—1330	-150
Hydralazin	—5320	200

Hypotensivní účinek sloučeniny z příkladu 30 byl zkoumán též na spontánně hypertensivních krysách (Wistr-Okamoto) [Arzneim. fórech. 6, str. 222 (1956)]. Systolický krevní tlak se měří v ocasní tepně nepřímou metodou po orální aplikaci. V dávce 20 mg/kg sloučenina z příkladu 30 vyvolává snížení krevního tlaku o 31 % po 2 hodinách, o 16 % po 5 hodinách a o 15 o/₀ po 24 hodinách. Hydralazin, použitý jako kontrolní sloučenina v dávce 10 mg/kg, vyvolává snížení o 21, 22 a 15 % po uplynutí tých časových intervalů. Výhodnou vlastností sloučeniny z příkladu 30 oproti Hydralazinu je, že nevyvolává žádnou výraznější tachykardii.

Inhibiční působení sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči prostaglandin-A-isomerase se měří metodou Jonesa a spol. [Biochim. Biophys. Acta 280, str. 558 (1972)] na prostaglandin-A-isomerasovém přípravku z krevní plasmy vepřů, zatímco inhibiční účinek vůči prostaglandin-dehydrogenase se stanoví metodou Marrazziho a Matschinskyho (prostanglandiny 1, str. 373 (1973)] na prostaglandin-dehydrogenázovém přípravku z plic vepřů. Inhibiční účinek několika sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči prostaglandin-A-isomeráze a prostaglandin-dehydrogenáze je uveden v tabulce II.

Ί

TABULKA II ho o/o inhibující množství v konečných koncentracích ' vyjádřených v milimolech prostaglandindehydrogenáza prostaglandin-A-isomeráza

Sloučenina z př. č.

5	0	0,10
6	0,055	0,05
11	0	0,044
16	0,16	0,075
17	0,20	0,025
18	0 .	0,036
20	0	0,18
38	0,045	0,025
40	0	0,075
Hydralazin	— .	0,09
Estron	0,01	—
kyselina trijodthyrooctová	0,005	—

Im % , tj. index inhibice je definován · jako koncentrace příslušné sloučeniny, inhibující ve výši 50 % funkci · příslušného · enzymu.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

P říklad 1

Příprava 3- (4-methy1-1-piperazino)-6- (4-ethoxykarbonyl-5-aminopyrazolyl) -pyridazinu

Směs 5,36 g (20 · mmolů) 3-chlor-6-(4-ethoxykarbony 1-5-amino-1-pyrazo lyl J-pyridazinu a 4,4 g (44 mmolů) 1-me-thylpiperazinu se zahřívá při teplotě 150 °C po dobu 6 · hodin a po ochlazení se vyloučené krystaly rozetřou s vodou, odfiltrují a překfystalují z methanolu. Výtěžek činí 4,8 g (73,5 proč, · teorie). Teplota tání je v rozmezí 150 až 151 °C.

Sloučeniny obecného· vzorce I, vyrobené výše popsaným postupem, jakož i jejich adiční soli s kyselinami jsou uvedeny v · tabulce III.

TABULKA · III

Sloučenina ; ’ příkladu · č	Chemické jméno sloučeniny	T. t. °C	Výtěžek
2	3 · · bis- (hydroxyet hyl) amino-6- (4-ethoxy-	144 - 146	42,5
	karbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin
3	3-hydroxyethylamino-6- (4-ethoxykarbonyl-	191 — 193	76
	5-amino-l-pyrazolyl )-pyridazin	168 — 170*
4	3- (3,4-dimethoxyf enylethylamino )-6-(4-	126 — 127	69,5
	-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -	189 — 192*
	-pyridazin
5	3-cyklohexylamino-6-(4-ethoxykarbo.nyl-	171 — 173	96
	-5-81^00-1^^0^) -pyridazin
6	3-furfurylamiino-6-(4-ethoxykarbonyl-5-	161 — 164	52,5
	-amíno-l-pyrazolyl )-pyridazin	175 — 178*
7	3-benzylamino-6- (4-ethoxykarbonyl-	135 — 137	62,5
	-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin	200 — 203*
8	3-morfolino-6- (4-ethoxykarbonyl-5-	172 — 175	83
	-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin	175 — 176*
9	3- (cyklopr opylamino) -6- (4-ethoxykar bo-	167 — 170	64
	ny 1-5-aanino-l-pyrazolyl ) -pyridazin	215 — 217*
10	3- (4-hyd^ιroxyetny 1-1-piperazino) -6- (4-etho-	141 — 143	73
	xykarbonyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin
11	3- (2-diethylaminoe.tnylamioo )-6-( 4-4-etho-	108 — 110	62,5
	xykarbonyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin
12	3-fenylethylamino-6- (4-ethoxykarbonyl-	146 — 147	49
	-5-amino-l-pyrazo-yl) -pyridazin	176 — 179*
13	3- (4-cnlorbenzylamino) -6- (4-ethoxykarbo-	160 — 162	84,5
	ny 1-^--^a^ii^t^ol-pyrazoly 1) -pyridazin	206 — 208*
14	3-cyklonexylmethylamiIOo-6-(4-ethoxykar-	174 — 176	71,5
	bony 1---aamno---pyrazo-yl) -pyridazin	198 — 200*

Sloučenina ; příkladu č.	Chemické jméno sloučeniny	T. t. °c	Výtěžek ‘0/0
15	3-anilino-6-(4’ethoxykarbonyl-5-amino-	250 — 252	62
	-l-pyrazolyl)-pyridazin	249 — 251*
16	3- [ 2-pyridylmethylamino) -6- (4-ethoxykar-	155 — 158	52
	bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin	198 — 200*
17	3- (3-pyr idy lmethy lamino) -6- (4-ethoxykar-	163 — 165	72
	bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin	190 — 191* za rozkladu
18	3- (4-pyridylmethylamino) -6- (4-ethoxykar-	135 — 137	71
	bonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin	165 — 168*
19	3- (4-methoxybenzylamino) -6- (4-ethoxykar-	187 — 190	62,5
	bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin	207 — 210*
20	3- (1-f enylethylamino) -6- (4-ethoxykarbo-	159 — 160	30,5
	nyl-5-amino-pyr azolyl) -pyridazin	209 — 212'
21	3- (l-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamino) -6-	192 — 195	68

- (4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin *: hydrochlorid **: výtěžek při přípravě (po překrystalování)

Příklad 22

Příprava 3- (4-ethoxykar bonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu psaným v příkladu 22. Výtěžek 85,5 °/o, teplota tání v rozmezí 193 až 194 °C.

Příklad 24

Směs 48,4 g (0,44 molu) 3-pyridazinylhydrazlnu, 75 g (0,444 molu) ethyl-ethoxymethylenkyanoacetátu a 500 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 hodiny, Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Výtěžek 62,7 g (59,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 126 až 129 °C.

Příklad 23

Příprava 3-chlor-6- (4-methoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu

Tato sloučenina se získá postupem, poPříprava 3-chlor-6- (4-ky ano-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu

Směs 4,35 g (30 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 3,96 g (30 mmolů) nitrilu kyseliny ethoxymethylenmalonové a 60 mililitrů ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Výtěžek 5,85 g (88,5 % teorie), t. t. v rozmezí 250 až 252 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené výše popsaným postupem, jsou uvedeny v tabulce IV.

TABULKA IV

Sloučenina z příkladu č.

Chemické jméno sloučeniny

T. t. Výtěžek* °C %

25	3- (4-ky ano-5-amino-l-pyrazoly 1) -pyridazin	250 — 251	60
26	3-(3-methy l-4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin	239	— 241	31
27	3-chlor-6- (3-methyl-4-kyano-5-	296	— 299	77,5

-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin *: výtěžek při přípravě (po překrystalování) rozetře s 15 ml horkého ethanolu, načež se zfiltruje a vysuší. Výtěžek 3,05 g (93,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 314 až 317°C.

Příklad 29

Příprava 3- (4-karbamoyl-5-amino-l-pyrazolyl )-pyridazinu

Tato sloučenina se připraví postupem,

Příklad 28

Příprava 3-chlor-6- (4-karbamoyl-5-amino-1-pyrazolyl) pyridazinu

Směs 3 g 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, a 10,5 ml koncentrované kyseliny sírové, se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se směs vlije na led, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a popsaným v příkladu. 28. Výtěžek 65,5 %, teplota tání v rozmezí 295 až 298 °C.

P ř í k 1 a d 3 O

Příprava 3-hydrazino-6- (4-kyano-5-amino-1-pyrazolyl) -pyridazinu

Směs 10 g 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyyrizolyyj-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, 20 ml dimethylformamidu a 40 mililitrů 98% hydrazinhydrátu se zahří vá při teplotě v rozmezí 90 až 95 °C 5 hodin. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje, promyje vodou a ethanolem, rozetře s 5o ml horkého ethanolu, zfiltruje a vysuší. Výtěžek 9,1 g (93 % teorie), teplota tání 264 až 266 °C. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 253 až 256 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedeným postupem, a jejich adiční .soli s kyselinami jsou uvedeny v tabulce V.

TABULKA V

Sloučenina z příkladu č.	Chemické jméno sloučeniny	T. t. °C	Výtěžek %
31	3-hydrazino-6- (4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyr azoly 1) -pyridazin	190 — 192	96
32	3-hydrazino-6- (3-methyl-4-kyano-	252 — 255	78,5
	-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin	284 — 286*
33	3-hydr azino-6- (4-karbamoyl-5-amino-	248 — 250	37,5
	no-l-pyr azolyl) -pyridazin	262 — 265*

*: hydrochlorid **: výtěžek při přípravě (po překrystalování)

Příklad 3 4

Příprava 3- (1-methyl-hydrazino )-6-( 4-kyano-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu

Směs 2,2 g (10 mmolů) 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, 1,38 g (30 mmolů) methylhydrazinu a 25 ml dimethylformamidu se zahřívá při teplotě v rozmezí 120 až 130 °C po 7,5 hodiny; po· . ochlazení se směs vlije na led. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a rozetřou s 5 ml horkého ethanolu, načež se odfiltrují a vysuší. Výtěžek 2,1 g (91 o/0 teorie), teplota tání 260 °C (za rozkladu).

Příklad 35

-6- (4-karbazoyl-5-amino-l-pyr az-olyl) -pyridazinu

Směs 6,72 g (20 mmolů) 3-[bis-(hydroxyethyl) -amino) -6- (4-ethoxykarbonyl-5-amlno-l-pyra:^(^]^l^l) -pyridazinu, připraveného podle příkladu 2, 34 ml 72% hydrazinhydrátu a 34 ml dioxanu se míchá při teplotě varu směsi po 12 hodin. Po· ochlazení ' se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí vodou a ethanolem a pak překrystalují ze 30 ml ethanolu. Výtěžek 5,7 g (88,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 217 až 219 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše popsaným postupem a jejich adiční soli jsou uvedeny v tabulce VI.

Příprava 3- [ bis- (2-hydr oxyethyl) -amino ] TABULKA VI

Sloučenina z příkladu č.	Chemické jméno sloučeniny	T. t. °C	Výtěžek %
36	3- (4-karbazoyl-5-amino-1-pyr azolyl) -pyridazin	254 — 256	89
37	3- (3,4-dimethoxyf enylethylamino) -6- (4-karbazoyl-5-amíno-l-pyr azolyl) -pyridazin	195 — 198	54
38	3-benzylamino-6- (4-karba^,zoyl-5- -amino- 1-pyr azolyl) -pyridazin i	175 — 178	76.5
39	3- (3-pyridylmethylamino) -6- (4-kar ba-	221 — 222	58.5
	zoyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin	258 — 260*
40 hydrochlorid	3- (2-f urylmethylamino) -6-( 4-karbazoyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin	214 — 215 212 — 214***	87

* * výtěžky při přípravě (po překrystalování) ···: dlhydrochlorid

Příklad 41

Příprava 3-hydrazino-6- (4-karbazoyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu

Směs 3 g 3-chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 30 ml 72% hydrazinhydrátu a 40 ml dioxanu se míchá při teplotě varu směsi po 24 hodiny. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí vodou a ethanolem, rozetřou s horkým ethanolem, zfiltrují a vysuší. Výtěžek 2,0 g (77 % teorie), teplota tání v rozmezí 302 až 305 °C.

Příklad 42

Příprava 3- (4-karboxy-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu

Směs 4,43 g (19,1 mmolu) 3-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 22, a 55 ml vodného roztoku, obsahujícího 2,28 g (57 mmolů) hydroxidu sodného, se míchá při teplotě v rozmezí 90 až 95 °C po 15 minut, načež se zneutralizuje kyselinou octovou a ponechá stát v chladničce přes noc. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 3,15 g (81% teorie), teplota tání v rozmezí 206 až 209 °C.

Příklad 43

Příprava 3*-(5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu

1,6 g 3-(4-karboxy-5-amino-l-pyrazolyl)pyridazinu, připraveného podle příkladu 42, se zahřívá při teplotě 250 °C po 25 minut, po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 0,8 g (64 - % teorie), teplota tání v rozmezí ' 132 až 135 cc.

Příklad 44

Příprava hydrobromidu 3-cyklohexylamino-6- (5-amino-l-pyr azolyl )-pyridazinu

Směs 3,3 g (10 mmolů) 3-cyklohexylamíno-6-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 5, a 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové -se míchá - při teplotě 90 až 95 °C, dokud nepřestane vývoj plynu (přibližně 5 hodin).

Po ochlazení se produkt zfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 0,8 g (23,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 229 až 232 °C.

Příklad 45

Tablety, každá -obsahující 200 -mg aktivní složky, pro orální aplikaci a terapeutické použití se připraví z těchto složek:

3-iiydrazmo-6- (4-kyano-5-amino-l-pyr azolyl) pyr idazin 200 mg mikrokrystalická -celulóza 146,4mg koloidní kysličník křemičitý 1,8mg stearan hořečnatý 1,8mg

Průměrná hmotnost jedné tablety je350 mg. Tablety se opatří tenkým povlakem.

Příprava injekčního produktu

Pro parenterální použití se připraví sterilní, vymrazením - vysušený produkt, obsahující v každé ampulce 25 mg hydrochloridu 3-hydr azino-6- (4-kyano-5-amíno-l-pyrazolyl)-pyridazinu, z roztoku uvedené sloučeniny v destilované vodě -pro- injekce.

K přípravě hydrochloridů sloučenin popsaných v příkladech se zásada suspenduje v etheru nebo ethanolu a nasytí plynným chlorovodíkem. V některých případech stačí přidat ethanolický roztok chlorovodíku - k suspenzi zásady v etheru nebo ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a -vysuší. Teploty tání takto získaných hydrochloridů jsou zahrnuty ve výše uvedených tabulkách.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)-pyrídazinu obecného vzorce I kde

R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R2 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo- alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R3 znamená skupinu vzorce —NR4—NHR5, v níž každý ze symbolů R4 a R⁵ znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R³ znamená skupinu vzorce —NR6R7, v níž R6 znamená atom vodíku a

R⁷ znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, dále benzylovou nebo fenylethylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy chloru nebo methoxyskupinami, dále furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolidinylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce

-(CH2)_nNR⁴R⁵ , v níž n znamená 1, 2 nebo 3 a R⁴ a R® mají výše uvedený význam, nebo —NR⁶R⁷ znamená morfolinový nebo piperazinový zbytek, a jejich farmaceuticky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R¹ R‘2 \ / C = C / \ C2H5O CN (П), kde

R¹ má výše uvedený význam, a

R*² znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atoíny uhlíku v alkylové části, nechá reagovat s 6-chlor-3-pyrldazinylhydrazinem vzorce IV (IV) a — po případné konverzi kyanoskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce III kde

R¹ má výše uvedený význam, a

R*² znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v karbamoylovou skupinu hydrolýzóu v případě, že R^<2 znamená kyanoskupinu — se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce

R⁴NH—NHR⁵ , kde

R⁴ a R® mají výše uvedený význam, nebo s aminem obecného vzorce

HNR&R⁷ , kde

R⁶ a R⁷ mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto získaná volná zásada obecného vzorce I přemění ve farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se adiční sůl s kyselinou přemění ve volnou zásadu.