FI64156B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64156B FI64156B FI781856A FI781856A FI64156B FI 64156 B FI64156 B FI 64156B FI 781856 A FI781856 A FI 781856A FI 781856 A FI781856 A FI 781856A FI 64156 B FI64156 B FI 64156B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- pyrazolyl
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Π7ΞΞ7Ι Γη 1 ,,,, KUULUTUSJULKAISU s Λ Λ r C
1 UTLÄGG N I NGSSKRI FT fc>4156 1¾¾¾ c (4S) : : o i 'j 1 : . 3 ^ ^ (51) Kv.iic.-jw«.a.3 c 07 D 403/04 // C 07 D 231/38, 237/20 gUQ |*| |_p| LAN D (21) ^*tMittUwk«nw« — Pat*nuns&knlng T8I856 (22) Hakamisptlvl — AmBknlnpdag 09- 06.J& (FI) (23) AikupUvt—Glltighcudag 09-06-78 (41) Tullut ]ulkb«ksl — Blivlt offeitlif lU. 12. j8
Patentti- ja rekirterihallitus (44) NlhUvikilpanon ja kuuLJulluisun pvm. — o0 06 8 3
Patent- och re^isterstyrelsen Anaekan utUgd och uti^krtfun public* rvi (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird priority 13 - 06.77
Unkari-Ungern(HU) G0-1373 (YD Richter Gedeon Vegyoszeti Gyar R.T., 19~21, Györnröi ut. , Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) i]e/,a flzilagyi, Budapest, Eridre Kauztreiner, Budapest,
Laszlo Tardou, Budapest, Edit K6sa, Budapest,
Laszlo Jaszlits, Budapest, György Cseh, Budapest,
Andras Divald, Budapest, Pal Tolnay, Budapest, Sändor Elek, Budapest, IstvSn Elekes, Budapest,
Istvan Polgäri, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74 ) Oy Kolster Ab (5t) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(l-pyratsplyyli)-pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 3-(l-pyrazolyl)pyridazin-derivat
Keksintö koskee uusien 3-(1-pyridatsolyyli)pyridatsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmää .
On tunnettua, että vaarallisin hypertensiivisten tilojen muoto on niin sanottu munuaisperäinen kohonnut verenpaine, joka aiheutuu munuaisten toiminnan vajauksesta ja jolle on tyypillistä munuaisten verisuonten supistuminen ja toisaalta, uusien tutkimusten mukaan, munuaisen verisuonten seinämien vähentynyt prostaglandiinin määrä (Circ. Res. 36-37, Suppl. I., s. 68 ja 81 (1975)), joka on läheisessä suhteessa supistuihisi lmiöön.
On todettu, että yleisen kaavan I mukaisilla, uusilla 3-C1-pyratsolyyli)pyridatsiini-yhdisteillä on merkittävä verenpainetta 2 641 56 alentava vaikutus ja ne kykenevät merkittävästi inhiboimaan entsyymejä (prostaglandiinidehydrogenaasia ja prestag landiini-A-iso-meraasia), jotka säätelevät prostaglandiinien kataboliaa, mistä seuraa endogeenisen pros taglandiini-tason nousu.
3-(1-pyratsolyy1i)pyridatsiineja on kuvattu esimerkiksi Chemical Abstracts’in viitteessä 6_0, 12010h ( 1964), jossa on mainittu mm. 3-kloori-6-(4-etoksikarbonyyli-5-amino-l-pyratsolyyli) pyridatsiini. Sen antibakteerista aktiviteettia tutkittiin; tulokset olivat negatiivisia. Chemical Abstracts'in viitteessä 73, 44484x (1970 on kuvattu yhdisteet 3-kloori-6-(1-pyratsolyyli)pyridatsiini ja 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)pyridatsii-ni. Viimeksi mainitun syövänvastaista avtiviteettia tutkittiin ilman positiivista tulosta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-pyratsolyyli)pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 1 2
R R
%( - Λ"1 Γ ° i
T
RJ
I! 3 641 56
Yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä R ^ merkitsee mi e - 2 luummin vetyä, kun taas R saattaa tarkoittaa esim. etoksikarbo- 3 nyyli-, syaani- tai karbamoyyliryhmää ja R saattaa tarkoittaa esim. hydratsino-, syklopropyyliamino- tai bentsyyliaminoryhmää.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste V (tt,
X = lix J
C2H5^^ ^CN
1 2 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on syaani- tai ^-alkoksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
Cl -/öy NHNH2 (III)
N_N
a 5 ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R^NHNHRD mukaisen hydratsiinin kanssa, jossa kaavassa ja R'’ merkitsevät sa- p 7 maa kuin edellä, tai yleisen kaavan HNR JR mukaisen amiinin kanssa, 0 7 jossa kaavassa RJ ja R/ merkitsevät samaa kuin edellä, ja halutta- 2 essa saatu sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syaaniryhmä hydrolysoidaan happoamidiksi tai hapoksi, tai sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa on C^_Δ-aIkoksi-karbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, ja haluttaessa vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo additiosuola ksi.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti köyttäen alempia alkoholeja liuottimina, edullisesti lämpötilassa, joka on 50:n ja 120°C:n välillä. Saadun yhdisteen pyridatsiiniosassa sijaitseva 4 5 klooriatomi saatetaan sitten reagoimaan yleisen kaavan NHR -NHR :n 4 64156 R 7 mukaisen hydratsiinin kanssa tai yleisen kaavan NHR F? mukaisen amiinin kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta, sopivasti 50-180°C:n välisessä lämpötilassa. Polaariset aineet, esim. dimetyyli-formamidi tai dimetyylisulfoksidi soveltuvat hyvin liuottimiksi.
Suuri osa yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä tunnetaan kirjallisuudessa (Beilstens Handbuch der Organischen Chemie _3, 470,julk. Julius Springer, Berlin, 1921 ja sen I. Ergänzungswerk 3_, 162, julk. Julius Springer, Berlin 1929], ja voidaan valmistaa vastaavasti malononitriiIin tai syaanietikkahappoestereiden reaktiolla ortohapon esterin kanssa.
Yleisen kaavan III mukaisista yhdisteistä 3-pyridatsinyyli -hydratsiini ja 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiini tunnetaan kirjallisuudessa (Yakugaku Zasshi 75_, 77Θ (1955]; Chemical Abstr. 50, 4970b (1956)]*
Yleisen kaavan I mukaiset happoamidit valmistetaan sopivasti vastaavien nitriilien osittaisella hydrolyysi1lä rikkihapon avulla 0°C:n ja 30°C:n välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan I mukaiset karboksyylihappoesterit muutetaan sopivasti hydratsideiksi käyttämällä hydratsiinin ylimäärää alemmassa alifaattisessa alkoholissa, edullisesti alkoholi liuottimen kiehumislämpötilassa.
Yleisen kaavan I mukaiset karboksyylihapot valmistetaan sopivasti vastaavien estereiden alkalisen hydrolyysin avulla. Hydro-lyysi suoritetaan mieluummin natrium- tai kalsiumhydroksidin liuoksessa vettä sisältävässä alemmassa alifaattisessa alkoholissa liuottimen kiehumispisteessä.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa mukavasti seuraavalla tavalla. Yleisen kaavan I mukainen emäs liuotetaan esim. metanoliin, etanoliin, isopropano-liin tai eetteriin ja tähän seokseen lisätään tipoittain ja jäähdyttäen halutun epäorgaanisen hapon liuos metanolissa, etanolissa tai eetterissä tai vastaavasti halutun orgaanisen hapon liuos metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, eetterissä tai asetonissa. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla ja toistukiteytotään haluttaessa.
641 56 5
Kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihappoa voidaan hyvin käyttää epäorgaanisina happoina. Viini-, maleiini-, fumaa-ri-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni- tai 4-tolueenisulfonihappo ovat käytettäväksi sopivia orgaanisia happoja.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin kumpaakin sukupuolta olevilla kissoilla (paino 2-4 kg) jotka oli nukutettu ruiskuttamalla vatsaonteloon pentobar-bitaalia 30 mg/kg (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Yhdisteitä annettiin 5, 2,5 ja 1 mg/kg:n annoksina ja vertailuyh-disteenä käytettiin hydratsiinia (1-hydratsinoftalatsiinihydroklo-ridi). Koeyhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Esimerkki n:o Verenpaineen aleneminen Suuri kautta anne-
Hgmm:nä annoksen olles- tun valmisteen myr- sa 1 mg/kg kyllisyys hiirellä LD5Qmg/kg 5 -15 1 000 17_ -40 200 J_H_ -10 250 JJT_ -10 200 20_ -10 150
Hydra latsiini -40 200
Yhdisteen 1_7 verenpainetta alentava vaikutus tutkittiin myös spontaanisesti hypertensiivisillä (Wistar-Okamoto) rotilla (Arzneim.-Forsch. E5, 222( 1956)): Systolinen verenpaine mitattiin kaudaalisesta arteriasta epäsuoralla menetelmällä suun kautta suoritetun käsittelyn jälkeen. Kun annoksen suuruus oli 20 mg/kg, yhdia-te J_7 aiheutti kahden tunnin kuluttua verenpaineessa 31 %:n laskun.
6 64156 viiden tunnin kuluttua 16 %:n ja 24 tunnin kuluttua 15 °s : n laskun. Vertailuyhdisteenä käytetty hydralatsiini, annoksen suuruuden ollessa 10 mg/kg, aiheutti 21, 22 ja 15 %:n laskun vastaavasti samojen ajanjaksojen kuluttua. Yhdistäen 1_7 eräs edullinen ominaisuus hydra latsiiniin nähden on, että se ei aiheuta merki t tävää. s vdä.men lyöntitiheyden lisääntymistä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden prostaglandiini-A-isome-raasia (PGAI) inhiboiva vaikutus mitattiin Jonesin et ai. menetelmällä (Biochim. Biophys. Acta 260, 558 /"1 9727) porsaiden veriplasmasta saatua PGAI-valmistettu kohtaan, kun taas prostaglandiini-dehydrogenaasia (PGDH) inhiboiva vaikutus määritettiin Marrazzin ja Matschinskyn menetelmällä (Prostaglandina 1_, 373 /19727) PGDH-valmistetta kohtaan, joka oli saatu porsaan keuhkoista. Useiden aineiden PGAI:a ja PGOHra inhiboiva vaikutus on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Esimerkin n:o Lopullisten konsentraatioiden 150% inhi- bitiotasot ilmaistuna mi 11imooleina
PGDH PGAI
£ 0 0,10 _7_ 0 0,044 12. 0,1 5 0,075 13_ 0,20 0,025 14. 0 0,036 0 0,16 24. 0,045 0,025 26. 0 0,07 5
Hydralatsiini " 0,09
Estroni 0,01
Trijodityroetikkahappo 0,005 I503.» ts. inhibitioindeksi, määritellään sinä aineen kon-sentraationa, joka inhiboi 50 % vastaavan entsyymin toiminnasta.
Keksinnön mukaista menetelmää on valaistu edelleen seuraa-vin esimerkein.
li 64156 7 Lähtöaineiden valmistus A. 3-kloori-6-(4-syaani-5-amino -l-pyratsolyyli)pyridatsiini
Seosta, jossa on 4,35 g ( 30 mmoolia) 3-kloori-6-pyridatsi-nyylihydratsiinia, 3,96 g (30 moolia) etoksimetyleenimalononitrii-liä ja 60 ml etanolia. Keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erottuneet kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Saanto: 5,85 g (88,5 %); sp. 250-252°C.
SamankaItäisellä menetelmällä valmistetaan 3-kloori-6-(3-metyyli-4-syaani-5-aroino-l-pyratsolyyli)pyridatsiini, sp. 296-299°C. Saanto 77,5 %.
B 3-kloori-6-(4-karbamoyyli-5-amino-l-pyratsolyyli)pyri datsii- ni
Seosta, jossa on 3 g 3-kloori - 6-(4-syaani - 5-ami no-1-pyrat-solyyli)pyridatsiinia (valmistettu kohdan A mukaan) ja 10.5 ml väkevää rikkihappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Seos kaadetaan sitten jään päälle, saostuma suodatetaan, pestään vedellä ja jauhetaan 15 ml:n kanssa kuumaa etanolia, suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 3,05 g (93,5 %); sp. 314-317°C.
Esimerkki 1 3 -bi s(hydroksietyyli)- 6-(4- eto ks ikarhonyy1i-5-amino-1-pyratsolyyli)pyri datniί ni n valmistaminen
Seosta, jossa on 5,36 g (20 mmoolia) 3-kloori-6-(4-otoksi -karbonyyli-5-amino-1-pyratsolyyli)pyridatsiinia ja 4,2 g (40 mmoo-iia) dietyy1iamiinia kuumennetaan 150°C:ssa kuuden tunnin o]an ja jäähdyttämisen jälkeen seosta hierretään veden kanssa. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 2,86 g (42,5 %); sp. 144-146°C.
Yleisen kaavan I mukaiset aineet, jotka on valmistettu yllä esitetyllä menetelmällä sekä niiden happoadditiosuolat on esitetty taulukossa III.
8 641 56
Taulukko III
Esim. Yhdisteen kemiallinen nimi Sp. °C SaantoXX '0 n: o 2 3-hydroksietyyliamino-A 191-3 76 168-170 3 3-(3,4-dimetoksifenyylietyyli - 126-7 amino)-A 189-192 69,5 4 3-sykloheksyyliamino-A 171-3 96 5 3-bentsyyliam:ino~A 135-7 82,5
200-3X
6 3-(syklopropyyliamino)-A 167-170 54 215-217 7 3-(2-dietyyliaroinoetyyliamino]-A 108-110 52,5 6 3-fenyylietyyliamino-A 146-7 49
176-9X
^ 3-(4-klooribentsyyliamino)-A 160-2 84,5
206 -8X
10 3-sykloheksyylimetyyliamino-A 174-6 71,5
19B-200X
11 3-anilino-A 250-2 62 249-251x .1 2 3- ( 2-pyridyy limetyy 1 iamino )-A 155-8 52 198-200x 13 3-(3-pyridyylimetyyliamino)-A 163-5 72
190-1C d)X
14 3-(4-pyridyylimetyy1iamino)-A 135-7 71
165-8X
15 3-(4-metoksibentsyy1iamino)-A 187-190 62,5 207-210x 15. 3-f 1-f enyy lietyy liamino )-A 159-160 30,5 209-212* li 641 56 9
Selitykset taulukkoon III
A: 6-(4-etoksikarbonyyli-5-amino-1-pyratsolyyli)pyridatsiini x: hydrokloridisuola xx: valmistussaanto (toistokiteytyksen jälkeen) d: hajoaminen
Esimerkki 17 3-hydratsino-6-(4-syaani-5-aroino-7-pyratsolyyli)pyridatsiini Seosta, jossa on 10 g 3-kloori-6-(4-syano-5-amino-1-pyratso-lyyli)pyridatsiinia, 20 ml dimetyyliformamidia ja 40 ml 18 % hydrat-siinihydraattia kuumennetaan 90-95°C:ssa viiden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla, jauhetaan hienoksi 50 ml:n kanssa kuumaa etanolia, suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 9,1 g (93 %); sp. 264-266°C. Hydrokloridi sulaa 253-256°C:-ssa.
Yleisen kaavan I mukaiset aineet, jotka on valmistettu yllä mainitulla menetelmällä, sekä niiden happoadditiosuolat on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV
O XX
Esim. Yhdisteen kemiallinen nimi Sp. C Saanto n: o % 3-hydratsino-6-(4-etoksikarbo- 190-192 96 nyyli-5-amino-1-pyratsolyyli)-pyridatsi ini lr- 3-hydratsino-6-(3-metyy li-4- 252-255 78,5 syaani-5-amino-l-pyratsolyyli)- 284-286x pyridatsiini 2jq_ 3-hydratsino-6- (4-karbamoyyli-5- amino-1-pyratsolyyli)pyridat- 24Θ-250 37,5 siini 262-265x
Taulukon IV selitykset: x: hydrokloridisuola xx: valmistussaannot (toistokiteytyksen jälkeen)
Esimerkki 21 3-(1-metyylihydratsino)-6-(4-syaani-5-amino-1-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistaminen
Seosta, jossa on 2,2 g ( 10 mmoolia) 3-kloori-6-(4-syaani-5-amino-l-pyratsolyyli)pyridatsiinia (valmistettu esimerkin 24 mukaan), i
1 I
10 64156 1,38 g (30 mmoolia) metyy1ihydratsiinia ja 25 ml dimetyylif orrna-midia kuumennetaan 120-130°C:ssa 7,5 tunnin ajan, ja jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäiden päälle. Eronneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja jauhetaan hienoksi 5 ml:n kanssa kuumaa etanolia, suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 2,1 g (91 %); sp. 260°C (tapahtuu haj oaminen).
Esimerkki 22 3-/bis(2-hydroksietyyli)-aminä7-6-(4-karbatsoyyli-5-amino-l-pyratsolyyli)pyridatsiini
Seosta, jossa on 6,72 g (20 mmoolia) S^bis ( hydroksietyyli ) -ami no/-6-(4-etoksikarbonyyli-5-amino-l-pyratsolyyli)pyridatsiinia (valmistettu esimerkin 2 mukaan), 34 ml 72-%:sta hydratsiinihydraat-tia ja 34 ml dioksaania palautusjäähdytetään sekoittaen 12 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen eronneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla ja sitten toistokiteytetään 30 mlrsta etanolia. Saanto: 5,7 g (88,5 %); sp. 217-219°C.
Yleisen kaavan I mukaiset aineet, jotka on valmistettu yllä esitetyllä menetelmällä, ja niiden happoadditiosuolat on esitetty taulukossa VI.
Taulukko VI
• O X X
Esim. Yhdisteen kemiallinen nimi Sp. C Saanto n: o % 23 3-(3,4-dimetoksifenyylietyyli- 195-198 54
amino)-B
24 3-bentsyyliamino-B 175-178 76,5 25 3-(3-pyridyy1imetyy1iamino)-B 221-222 58,5 258-260x 25 3-(2-furyy1imetyy1iamino)-B 214-215 87 212-214xxx
Selitykset taulukkoon VI: B: 6-(4-karbatsoyyli - 5-amino-1-pyratsolyyli)pyridatsiini x: hydrokloridisuola xx: vaImistussaanto (toistokiteytyksen jälkeen) xxx: dihydrokloridisuola I: 64156 π
Esimerkki 27 3-hydratsino-6-(4-karbatsoyyli- 5-ami no-1-pyratsoiyyli)-pyridatsiinin valmistaminen
Seosta, jossa on 3 g 3-kloori-6-(4-etoksikarbonyyli-5-ami-no-1-pyratsolyyli)pyridatsiinia, 30 ml 72 % hydratsiinihydraattia ja 40 ml dioksaania palautusjäähdytetään sekoittaen 24 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen eronneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla, jauhetaan hienoksi kuumalla etanolilla, suodatetaan ja kuivataan. Saanto; 2,0 g (77 %); sp. 302-305°C.
Esimerkki 23
Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden hydrokloridien valmistamiseksi emäs lietetään eetteriin ja etanoliin ja liete kyllästetään kaasumaisella kloorivedyllä. Joissakin tapauksissa riittää etanolia sisältävän kloorivetyhapon lisääminen emäksen eetteri-tai etanolisuspensioon. Saostuma suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Näin saatujen hydrokloridien sulamispisteitä koskevat tiedot on esitetty yllä olevissa taulukoissa.
Claims (2)
12 6415 6 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-oyratsolyy-1i)pyridatsiinijohöannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R1 R2 'l-f N O N N-'-X (I) A NH2
1 N £ 1. jossa R on vetyatomi tai _^-alkyyliryhmä, R' on syaani-, kar- boksyyli-, karbamoyy1i-, karbatsoyy 1 i- tai _^-alkoksikarbonyyli- ryhmä, R^ on -NR^NHR^ tai -NR^R2, jolloin R^ ja R~* merkitsevät toi- 6 7 sistaan riippumatta vetyatomia tai _^-alkyy1iä, R ja R merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia, -ai kyy 1 i - , C2_^-hyd- roksia 1 kyy1i-, -sykloa1 kyy 1i-, fenyyli-, bentsyyli- tai fenyy- lietyyliryhmää, jolloin bentsyyli- tai fenyy1ietyy1iryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella klooriatomi1 la tai metoksiryhmil- lä, tai furyy1imetyy1i- tai pyridyy1imetyy1iryhmää, tai kun R2 on 6 4 5 4 5 vetyatomi, R voi olla -(CI^^NR R -ryhmä, jossa k ja R merkitsn- vät samaa kuin edellä ja n on kokonaisluku 1-3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, t u n n e t t u siitä, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste R1 R2 Xc — c (II) C2H5°^ 1. jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on syaani- tai ^-alkoksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa li 64156 13 Cl _<j|/QNV)-NHNH2 (III) 4 5 ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R NHNHR mukai- 4 5 sen hydratsiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa S 7 kuin edellä, tai yleisen kaavan HNR R mukaisen amiinin kanssa, jos-6 7 sa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on sy-aaniryhmä, hydrolysoidaan happoamidiksi tai hapoksi tai sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa on C^_^-alkoksikarbo-nyyliryhmä saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, ja haluttaessa vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi. 14 64156 Förfarande för framställning av terapeutikst användbara 3-(1-pyrazolyl)pyridazinderivat med den allmänna formuln R\ / R2 N ~θΥ U1 " νΛιη, 2 iO ··.. .N I{3 1. väri R är en väteatom eller en ^-alkylgrupp, R är en cyan-, karboxyl-, karbamoyl-, karbazoyl- eller C. .-alkoxikarbonylgrupp, 3 45 67 ~^4 5 R är en -NR NHR eller -NR R -grupp, varvid R och R oberoende 6 7 av varandra betecknar en väteatom eller en _^-alkyl, R och R oberoende av varandra betecknar en väteatom, en C^_^-alkyl- ^2~s~ hydroxia 1 ky 1-, η-cykloa1 ky 1-, fenyl-, benoyl- eller Fenyletyl- grupp varvid bensyl- eller fenyletylgrupper kan vara substituerad med en eller tvä kolatomer eller metoxigrupper, eller en furylmety1-, 7 6 eller pyridylmetylgrupp, eller da R är en väteatom, kan R vara 4 5 4 5 en -(Ci^^NR R -grupp, väri R och R har samma betydelse som ovan och n är ett heltal 1-3, och deras farmaceutiskt godtagbara sait, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna forme In II R1 ^R2 V C —- - C (II) / \ C2H50 cn 1. väri R har ovan angivna betydelse och R star för cn cyangrupp eller ^-alkoxikarbonylgrupp, omsätts med en förening med formuln III R37n V NHNH, Λ-^ / 2 (im N N I:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1373A HU175471B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
| HUGO001373 | 1977-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781856A FI781856A (fi) | 1978-12-14 |
| FI64156B true FI64156B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64156C FI64156C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10996834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781856A FI64156C (fi) | 1977-06-13 | 1978-06-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251658A (fi) |
| JP (1) | JPS5416487A (fi) |
| AT (1) | AT357548B (fi) |
| AU (1) | AU521394B2 (fi) |
| BE (1) | BE867967A (fi) |
| BG (1) | BG28709A3 (fi) |
| CA (1) | CA1095912A (fi) |
| CH (1) | CH638202A5 (fi) |
| CS (1) | CS204029B2 (fi) |
| DD (1) | DD140043A5 (fi) |
| DE (1) | DE2825906A1 (fi) |
| DK (1) | DK263078A (fi) |
| ES (1) | ES470750A1 (fi) |
| FI (1) | FI64156C (fi) |
| FR (1) | FR2394542A1 (fi) |
| GB (1) | GB1603958A (fi) |
| HU (1) | HU175471B (fi) |
| IL (1) | IL54816A (fi) |
| IT (1) | IT1098216B (fi) |
| NL (1) | NL7806380A (fi) |
| NO (1) | NO149210C (fi) |
| PL (1) | PL111252B1 (fi) |
| SE (1) | SE437517B (fi) |
| SU (2) | SU797577A3 (fi) |
| YU (1) | YU140078A (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| DE3825867A1 (de) * | 1988-03-04 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide |
| US5536701A (en) * | 1994-10-11 | 1996-07-16 | Monsanto Company | 3-pyrazolyloxypyridazines, herbicidal compositions and uses thereof |
| EP1565150A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2005-08-24 | L'oreal | Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
| FR2847160A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2004-05-21 | Oreal | Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
| RU2442775C2 (ru) * | 2005-07-04 | 2012-02-20 | Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС | Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов |
| CN103110635A (zh) | 2005-07-04 | 2013-05-22 | 海波因特制药有限责任公司 | 组胺h3受体拮抗剂 |
| EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
| EA016026B1 (ru) * | 2006-05-29 | 2012-01-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1373A patent/HU175471B/hu unknown
-
1978
- 1978-05-30 IL IL54816A patent/IL54816A/xx unknown
- 1978-05-31 GB GB25603/78A patent/GB1603958A/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36836/78A patent/AU521394B2/en not_active Expired
- 1978-06-05 SE SE7806576A patent/SE437517B/sv unknown
- 1978-06-07 AT AT414478A patent/AT357548B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 DD DD78205915A patent/DD140043A5/de unknown
- 1978-06-09 CA CA305,147A patent/CA1095912A/en not_active Expired
- 1978-06-09 US US05/914,084 patent/US4251658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-09 FI FI781856A patent/FI64156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 CS CS783783A patent/CS204029B2/cs unknown
- 1978-06-09 BE BE1008923A patent/BE867967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 PL PL1978207570A patent/PL111252B1/pl unknown
- 1978-06-12 DK DK263078A patent/DK263078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-12 BG BG7840047A patent/BG28709A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782043A patent/NO149210C/no unknown
- 1978-06-12 CH CH636678A patent/CH638202A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 FR FR7817429A patent/FR2394542A1/fr active Granted
- 1978-06-12 SU SU782626901A patent/SU797577A3/ru active
- 1978-06-13 YU YU01400/78A patent/YU140078A/xx unknown
- 1978-06-13 NL NL7806380A patent/NL7806380A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 JP JP7043978A patent/JPS5416487A/ja active Granted
- 1978-06-13 ES ES470750A patent/ES470750A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 DE DE19782825906 patent/DE2825906A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-13 IT IT24490/78A patent/IT1098216B/it active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792777209A patent/SU860703A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat | |
| FI111841B (fi) | Kondensoidut pyridatsiiniyhdisteet ja niiden käyttö valmistettaessa lääkkeitä | |
| EP1799214B1 (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
| CA2941668A1 (en) | Tetrahydropyridopyrimidine compound or salt thereof and use thereof as an anti-androgen agent | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| Steiner et al. | Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| MXPA98001190A (en) | Inhibitors of prolil endopeptid | |
| EP1187817B1 (en) | Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| SU1436873A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,4-триазолокарбамата или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
| Kim et al. | Synthesis of novel pyridazino [3, 4‐b] quinoxalines | |
| FI64149C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner | |
| US6800758B1 (en) | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone-4- substituted amino 5-chloro derivative | |
| Boyd et al. | The action of amines on 1, 3, 4-oxadiazolium salts | |
| US3594377A (en) | Condensation products of n - (3 -thiazolidinylmethyl) - nitrogen base compounds | |
| FR2665442A1 (fr) | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| Dumpis et al. | Alkylation of imidazole-4 (5)-carboxylic acid derivatives with methyl bromoacetate | |
| IE51536B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazines | |
| CS217965B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)pyridazinu | |
| Allikmaa et al. | A convenient method for the construction of the imidazolone ring in the synthesis of benzamidine derivatives | |
| IL25525A (en) | 1,2,8,9-tetraazaphenalenes and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |