PL111252B1 - Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolylo/-pyridazine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolylo/-pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL111252B1 PL111252B1 PL1978207570A PL20757078A PL111252B1 PL 111252 B1 PL111252 B1 PL 111252B1 PL 1978207570 A PL1978207570 A PL 1978207570A PL 20757078 A PL20757078 A PL 20757078A PL 111252 B1 PL111252 B1 PL 111252B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- pyridazine
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- -1 cyano, carbamyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKHNDTVUNZKQV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 KPKHNDTVUNZKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBITUFRBVIBHL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-3-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 MTBITUFRBVIBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCBHPRBDLTXHP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 GOCBHPRBDLTXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000904460 Encephalitozoon cuniculi (strain GB-M1) Probable glycerol-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZBZTSBZQJAQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CN=N1 XJZBZTSBZQJAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo)-pdirydazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Wiadomo, ze jedna z najniebezpieczniejszych pos¬ taci nadcisnienia jest tak zwane nadcisnienie ner¬ kowe, wywolane niewydolnoscia nerek, które zwia¬ zane jest ze zwezeniem sie nerkowych naczyn krwio¬ nosnych a takze, jak wykazuja ostatnie badania, ze zmniejszona zawartoscia prostaglandyn w sciankach naczyn krwionosnych (Circ. Res. 36—37, Suppl. I, str. 68 i 81, 1975), która pozostaje w scislym zwiaz¬ ku z procesem zwezania sie naczyn krwionosnych.Stwierdzono, ze nowe pochodne 3-{l-pirazolilo)- -pirydazyny o ogólnym wzorze 1 wykazuja znaczne 15 dzialanie hipotensyjne oraz hamujace enzymy, ta¬ kie jak dehydrogenaze prostaglandyny i izomeraze prostaglandyny-A, regulujace katabolizm prosta¬ glandyn, w wyniku którego nastepuje wzrost zawar¬ tosci endogennych prostaglandyn. 20 Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo)-pdrydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, karbamylowa, lub C^ alkoksykarbonylowa, R3 oz¬ nacza grupe o wzorze -NR4-NHR5, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe; C^al- kilowa, albo grupe -NR6R7, w której R6 i R7 nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru lub grupe C^alki- lowa, Ci_5hydroksyalkilowa, C8-7cykloalkilowa, feny- 25 Iowa lub benzylowa, lub grupe benzylowa albo feny- loetylowa podstawione jednym lub dwoma atoma¬ mi chloru albo jedna lub dwiema grupami meto- ksylowymi, lub grupe furfiurylowa, pirydylometylo- wa, lub pierscien pdrolidynowy, morfolinowy albo piperazynowy, lub wtedy gdy R7 oznacza atom wo¬ doru wówczas R6 ewentualnie oznacza grupe o wzo¬ rze -(CH2)n -NR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych ad¬ dycyjnych soli z kwasami.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R1 korzystnie oznacza atom wodoru, natomiast R2 moze oznaczac na przyklad grupe etoksykarbonylowa, cyjanowa lub karbamylowa, a R3 moze oznaczac na przyklad gru¬ pe hydrazynowa, cyklopropyloaminowa lub benzy- loaminowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej okre¬ slone znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa lub C1_4alkoksykarbonylowa, z 6-chloro-3-pirydazynylo- hydrazyna iw otrzymanym zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa ewentualnie hydroli- zuje sie ja do grupy karbamylowej i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogólnym wzorze R4NHNHR5, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenie, albo 111 252111 252 3 z amina o ogólnym wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wyzej okreslone znaczenie i tak otrzy¬ mana wolna zasade ewentualnie przeksztalca sie W jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 z 6-chloro- -3-pirydazynylohydrazyna korzystnie prowadzi sie stosujac nizsze alkohole jako rozpuszczalnik, korzys¬ tnie w temperaturze 50—120°C.Reakcje w której chlor obecny w ugrupowaniu piradyzynowym otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 wchodzi w reakcje z hydrazyna o ogólnym wzorze R4NHNHR5 lub z amina o ogólnym wzorze NHR6R7 prowadzi sie w rozpuszczalniku lub bez, dogodnie w temperaturze 50—180°C. Odpowiednie w tym celu sa rozpuszczalniki polarne, jak dwume- tylofiormamid lub sulfotlenek dwumetylowy.Znaczna czesc zwiazków o ogólnym wzorze 2 jest znana z literatury (Beilstein, Handbuch der Orga- nischen Chemie 3, 470, wydanie Julius Springer, Berlin, 1921, ibid. I. Erganzungswerk 3, 162, wyda¬ nie Julius Springer, Berlin, 1929) i mozna je otrzy¬ mac w wyniku reakcji nitrylu kwasu malonowego lub estrów kwasu cyjanooctowego odpowiednio z estrem ortokwasu. Znana jest równiez z literatury 6-chloro-3-pirydazynolohydrazyna (Yakugaku Zasshi 75, 778, 1955; Chemical Abstr. 50, 4970b, 1956).Amidy kwasowe o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie korzystnie przez czesciowa hydrolize odpowied¬ nich nitryli za pomoca kwasu siarkowego, w tempe¬ raturze 0—30°C.Estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w hydrazydy korzystnie przy uzy¬ ciu nadmiaru hydrazyny w nizszym alkoholu alifa¬ tycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrze¬ nia alkoholowego rozpuszczalnika.Sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwasami korzystnie wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zasade o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie na przyklad w metanolu, etanolu, izopropanolu lub ete¬ rze i do tego roztworu wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór zadanego kwasu nieorganicznego w meta¬ nolu, etanolu lub eterze albo roztwór zadanego kwa¬ su organicznego w metanolu, etanolu, izopropanolu, eterze lub acetonie.Wytracony produkt odsacza sie i ewentualnie re- krystalizuje.Jako kwas nieorganiczny korzystnie stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosfo¬ rowy. Odpowiedni kwas organiczny stanowi kwas winowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy lub 4-toluenosulfonowy i podobne kwasy organiczne.Dzialanie hipotensyjne zwiazków wytwarzanych w sposób wedlug wynalazku wykazano na kotach obojga plci, o wadze 2—4 kg, usypianych dootrzew- nowo dawka 30 mg/kg Pentobarbitalu (L. A. Ges- des, The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Zwiazki podawano w dawkach 5, 2,5 i 1 mg/kg, a jako zwiazek porównawczy uzyto „Hydralazine" (chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny).Dzialanie hipotensyjne kilku zwiazków przedsta¬ wiono w tabeli 1. 4 Tabela 1 Zwiazek Nr* 7 25 26 27 28 Hydra- lazyna Spadek cisnie¬ nia krwi w mmHg przy 1 mg/kg —15 -^40 —10 —10 —10 —40 Ostra toksycz¬ nosc dla myszy doustnie LD50 mg/kg 1000 200 250 200 okolo 150 200 | * Numery zwiazków odpowiadaja numerom przy¬ kladów w których zostaly opisane w dalszej czesci opisu i tak jest równiez w tabelach nastepnych.Dzialanie hipotensyjne zwiazku 25 badano takze 20 na szczurach (Wistar-Okamoto) z samoistnym nad¬ cisnieniem (Arzneim-Forsch. 6, 222, 1956). Skurczo¬ we cisnienie krwi po podaniu doustnym mierzono w tetnicy ogonowej metoda posrednia. Dawka 20 mg/ /kg zwiazku 25 powodowala 31% spadek cisnienia 25 krwi po uplywie dwóch godzin, 16% po 5 godzinach i 15% po 24 godzinach. Hydralazine uzyty jato zwia¬ zek porównawczy w dawce 10 mg/kg dawal odpo¬ wiednio 21, 22 i 15% spadek cisnienia po- uplywie takich samych okresów czasu. 30 Zwiazek 25 w porównaniu z „Hydralazine" wyka¬ zuje te zalete ze nie powoduje zadnych znaczniej¬ szych czestoskurczów.Dzialanie hamujace izomeraze prostaglandyny — A (PGAJ) zwiazków wytwarzanych w sposób we- 35 dlug wynalazku zmierzono metoda Jones'a i innych (Biochim. Biophys. Acta 280, 558, 1972) na prepara¬ cie PGAJ otrzymanym z plazmy krwi swinskiej, na¬ tomiast dzialanie hamujace dehydragenaze prosta¬ glandyny (PGDH) okreslono metoda Marrazzi i Ma- 40 tschinsky (Prostaglandins 1, 373, 1972) na prepara¬ cie PGDH z pluc swinskich.Dzialanie hamujace PGAJ oraz PGDH niektórych zwiazków przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Zwiazek Nr 5 6 11 16 17 18 20 Hydralazina Estron Kwas trójjodo- | tyroninooctowy Konoowe stezenie hamujace ho% — wyrazone w, milimolach GPDH 0 0,055 0 0,15 0,20 0 0 — 0,01 0,005 PGAI 0,10 0,05 0,044 0,075 0,025 0,036 0,18 0,09 — — 1 I50% oznacza wspólczynnik hamowania, który odpowiada stezeniu zwiazku hamujacego w 50% ak- €5 tywnosci odpowiedniego enzymu.111 252 Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej zamie¬ szczone przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 3-(4-metylo-l-pipe- razyno)-6-(4-etoksykarbonylo-5-amino-l-pirazoli- lo)-pirydazyny.Mieszanine 5,36 g (20 mmoli) 3-chloro-6-(4-etoksy- karbonylo-5-amino-l-pirazolilo)-pirydazyny i 4,4 g (44 mmole) 1-metylopiperazyny ogrzewa sie w tem¬ peraturze 150°C w ciagu 6 godzin, nastepnie po schlodzeniu mieszanine uciera sie z woda, saczy i rekrystalizuje z etanolu. Wydajnosc 4,8 g co sta¬ nowi 73,5% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 150—151°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane w po¬ wyzszy sposób oraz ich sole addycyjne z kwasami przedstawiono w tabeli 3.Tabela 3 Przy¬ klad Nr II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX Nazwa chemiczna zwiazku 3-dwu(hydroksyety- lo)amino-A 3-hydroksyetylo- amino-A 3-(3,4-dwumetoksy- fenyloetylo-amino)- -A 3-cykloheksyloami- no-A 3-iurfuryloamino-A 3-benzyloamino-A 3-morfolino^A 3-(cyklopropyloami- no)-A 3-(4-hydroksyetylo- -1-piperazyno)-A 3-(2-dwuetyloamino etyloamino)-A 3-fenyloetylioami- no-A 3-(4-chlorobenzylo- amino)-A 3-cykloheksylome- tyloamino-A 3-anilino-A 3-2-pirydylometylo- amino)-A 3-(3-pirydylometylo- amino)-A 3-(4-pirydylomety- loamino)-A 3(-4-metoksybenzy- loamino)-A Tem¬ peratura topnienia °C 144^-146 191—193 168—170* 126^127 189—192* 171—173 161—164 175—178* 135—137 200—203* 172—175 175—176* 167—170 215—217* 141—143 Wy¬ daj¬ nosc* % 42,5 76 69,5 96 52,5 62,5 83 64 73 108—110 146—147 176—179* 160—162 206—208* 174^176 198—200* 250—252 249—251* 155—158 198—200* 163—165 190—191 (rozklad) 135—137 165—168* 187—190 207—210* 62,5 49 84,5 71,5 62 52 72 71 62,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 XX XXI 2 3-(l-fenyloetylo- amino)-A 3-(l-etylo-2-piroli- dynylometylo- amino)-A 3 159—160 209—212* 192—195 4 | 30,5 68 A: 6-(4-etoksykarbonylo-5-amino-l-pirazolilo)pi- rydazyna *: chlorowodorek **: wydajnosc preparatywna (po rekrystalizacji) Przyklad XXII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(4- -cyjano-5-amino-l-pirazolilO')-pirydazyny.Mieszanine 4,35 g (30 mmoli) 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyny, 3,96 g (30 mmoli) nitrylu kwasu eto- ksymetylenomalonowego i 60 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po schlodzeniu, odsacza sie wydzielone krysztaly przemywa etanolem i suszy. Wydajnosc 5,85 g co stanowi 88,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 250—252°C.Zwiazek o ogólnym wzorze 3 wytworzony w po¬ wyzszy sposób przedstawiono w tabeli 4.Tabela 4 klad Przy- XXIII Nazwa chemiczna zwiazku 3-chloro-6-(3-me- tylo-4-cyjano-5- -aminio-1-pirazoli- lo)-pirydazyna Tempera¬ tura top¬ nienia 296—299 Wy- 1 daj- nosc* % 77,5 *: wydajnosc preparatywna (po'rekrystalizacji) Przyklad XXIV. Wytwarzanie 3-chlano-6-(4- -karbamylo-5-amino-l-pirazolilo)-pirydazyny.Mieszanine 3 g 3-chloro-6-(4-cyjano-5-amino-l- -pirazolilo)-pirydazyny) otrzymanej wedlug przy¬ kladu XXII) i 10,5 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu jed¬ nej godziny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód. osad odsacza sie, przemywa woda i uciera z 15 ml goracego etanolu, saczy i suszy. Wydajnosc 3,05 g co stanowi 93,5% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 314—317°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(4-cyjano-5-amino-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 10 g 3-chloro-6-(4-cyjano-5-amino-l- -pirazolilo)-pirydazyny (otrzymanej wedlug przy¬ kladu XXII), 20 ml dwumetyloformamidu i 40 ml 98% wodzianu hydrazyny ogrzewa sie w temperatu¬ rze 90—95°C w ciagu 5 godzin. Po schlodzeniu, wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda i eta¬ nolem, uciera z 50 ml goracego etanolu, saczy i su¬ szy. Wydajnosc 9,1 g co stanowi 93% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 264—266°C.Temperatura topnienia chlorowodorku 253—256°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytworzone w po^ wyzszy sposób oraz ich sole addycyjne z kwasami przedstawiono w tabeli 5.Tabela 5 111 252 8 Zastrzezenie patentowe Przy¬ klad 1 XXVI XXVII XXVIII Nazwa chemiczna zwiazku 2 3-hydrazyno-6-(4- -etoksykarbonylo- -5-amino-1-piirazo- lilo)-pirydazyna 3-hydrazyno-6-(3- -metylo-4-cyjano- -5-amino-l-pirazo- lilo)-pirydazyna 3-hydrazyno^6-(4- -karbamylo-5-ami- no-1-pirazolilo)- -pirydazyna Tempera¬ tura top¬ nienia °c 3 190—192 252—255 284^286* 248—250 262—265* Wy¬ daj¬ nosc* % 4 96 78,5 37,5 *: chlorowodorek **: wydajnosc preparatywna (po rekrystalizacji) Przyklad XXIX. Wytwarzanie 3-(l-metylohy- drazyno<-6-)-4-cyjano-5-amino-l-pirazolilo)-piryda- zyny.Mieszanine 2,2 g (10 mmoli) 3-chloro-6-(4-cyjano-5- -amino-l-pirazolilo)-pirydazyny (otrzymanej wedlug przykladu XXII), 1,38 g (30 mmoli) metylohydrazyny i 25 ml dwumetyloflormamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 120—130°C w ciagu 7,5 godziny i po schlo¬ dzeniu wylewa na lód.Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i uciera z 5 ml goracego etanolu, sa¬ czy i suszy. Wydajnosc 2,1 g co stanowi 91% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 260°C (z rozkladem). 10 15 25 30 35 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pi- razolilo)-pirydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, karbamylowa, lub Ci_4 al- koksykarbonylowa, R3 oznacza grupe o wzorze -NR4 -NHR5, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe d_4 alkilowa, albo grupe o wzo¬ rze -NR6R7, w którym R6 i R7 niezaleznie oznacza¬ ja atom wodoru, grupe C^ alkilowa, C±.5 hydtro- ksyalkilowa, C3.7 cykloalkilowa, fenylowa lub ben¬ zylowa, lub grupe benzylowa albo fenyloetylowa podstawiona jednym lub dwoma atomami chloru albo jedna lub dwiema grupami metoksylowymi, lub grupe furfurylowa, pirydylometylowa, lub pierscien pirolidynowy, morfolinowy albo piperazynowy, lub wtedy gdy R7 oznacza atom wodoru wówczas R6, ewentualnie oznacza grupe o wzorze -(CH2)nNR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wy¬ zej okreslone znaczenie a R2 oznacza grupe cyjano*- wa lub grupe C^ alkoksykarbonylowa, poddaje sie reakcji z 6-chloro-3-pirydazynylohydrazyna i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa ewentualnie hydrolizuje sie ja do grupy karbamylowej i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogól¬ nym wzorze R4NHNHR5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, albo z amina o ogól¬ nym wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wy¬ zej okreslone znaczenie i tak otrzymana wolna za¬ sade o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. ,2 \.Nm R1 R2 / \ EtO CN WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 LDA. Zakl. 2. zam. 843/81. Haki. 90 egz.Cena zl 45 PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenie patentowe Przy¬ klad 1. XXVI XXVII XXVIII Nazwa chemiczna zwiazku 2. 3-hydrazyno-6-(4- -etoksykarbonylo- -5-amino-1-piirazo- lilo)-pirydazyna 3-hydrazyno-6-(3- -metylo-4-cyjano- -5-amino-l-pirazo- lilo)-pirydazyna 3. -hydrazyno^6-( 4. - -karbamylo- 5. -ami- no-1-pirazolilo)- -pirydazyna Tempera¬ tura top¬ nienia °c 3 190—192 252—255 284^286* 248—250 262—265* Wy¬ daj¬ nosc* % 4 96 78,5 37,5 *: chlorowodorek **: wydajnosc preparatywna (po rekrystalizacji) Przyklad XXIX. Wytwarzanie 3-(l-metylohy- drazyno<- 6. -)-4-cyjano-5-amino-l-pirazolilo)-piryda- zyny. Mieszanine 2,2 g (10 mmoli) 3-chloro-6-(4-cyjano-5- -amino-l-pirazolilo)-pirydazyny (otrzymanej wedlug przykladu XXII), 1,38 g (30 mmoli) metylohydrazyny i 25 ml dwumetyloflormamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 120—130°C w ciagu 7,5 godziny i po schlo¬ dzeniu wylewa na lód. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i uciera z 5 ml goracego etanolu, sa¬ czy i suszy. Wydajnosc 2,1 g co stanowi 91% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 260°C (z rozkladem). 10 15 25 30 35 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pi- razolilo)-pirydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, karbamylowa, lub Ci_4 al- koksykarbonylowa, R3 oznacza grupe o wzorze -NR4 -NHR5, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe d_4 alkilowa, albo grupe o wzo¬ rze -NR6R7, w którym R6 i R7 niezaleznie oznacza¬ ja atom wodoru, grupe C^ alkilowa, C±.5 hydtro- ksyalkilowa, C3.7 cykloalkilowa, fenylowa lub ben¬ zylowa, lub grupe benzylowa albo fenyloetylowa podstawiona jednym lub dwoma atomami chloru albo jedna lub dwiema grupami metoksylowymi, lub grupe furfurylowa, pirydylometylowa, lub pierscien pirolidynowy, morfolinowy albo piperazynowy, lub wtedy gdy R7 oznacza atom wodoru wówczas R6, ewentualnie oznacza grupe o wzorze -(CH2)nNR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wy¬ zej okreslone znaczenie a R2 oznacza grupe cyjano*- wa lub grupe C^ alkoksykarbonylowa, poddaje sie reakcji z 6-chloro-3-pirydazynylohydrazyna i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa ewentualnie hydrolizuje sie ja do grupy karbamylowej i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogól¬ nym wzorze R4NHNHR5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, albo z amina o ogól¬ nym wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wy¬ zej okreslone znaczenie i tak otrzymana wolna za¬ sade o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. ,2 \. Nm R1 R2 / \ EtO CN WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 LDA. Zakl.
2. zam. 843/81. Haki. 90 egz. Cena zl 45 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1373A HU175471B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL207570A1 PL207570A1 (pl) | 1979-05-21 |
| PL111252B1 true PL111252B1 (en) | 1980-08-30 |
Family
ID=10996834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978207570A PL111252B1 (en) | 1977-06-13 | 1978-06-12 | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolylo/-pyridazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251658A (pl) |
| JP (1) | JPS5416487A (pl) |
| AT (1) | AT357548B (pl) |
| AU (1) | AU521394B2 (pl) |
| BE (1) | BE867967A (pl) |
| BG (1) | BG28709A3 (pl) |
| CA (1) | CA1095912A (pl) |
| CH (1) | CH638202A5 (pl) |
| CS (1) | CS204029B2 (pl) |
| DD (1) | DD140043A5 (pl) |
| DE (1) | DE2825906A1 (pl) |
| DK (1) | DK263078A (pl) |
| ES (1) | ES470750A1 (pl) |
| FI (1) | FI64156C (pl) |
| FR (1) | FR2394542A1 (pl) |
| GB (1) | GB1603958A (pl) |
| HU (1) | HU175471B (pl) |
| IL (1) | IL54816A (pl) |
| IT (1) | IT1098216B (pl) |
| NL (1) | NL7806380A (pl) |
| NO (1) | NO149210C (pl) |
| PL (1) | PL111252B1 (pl) |
| SE (1) | SE437517B (pl) |
| SU (2) | SU797577A3 (pl) |
| YU (1) | YU140078A (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| DE3825867A1 (de) * | 1988-03-04 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide |
| US5536701A (en) * | 1994-10-11 | 1996-07-16 | Monsanto Company | 3-pyrazolyloxypyridazines, herbicidal compositions and uses thereof |
| EP1565150A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2005-08-24 | L'oreal | Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
| FR2847160A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2004-05-21 | Oreal | Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
| RU2442775C2 (ru) * | 2005-07-04 | 2012-02-20 | Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС | Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов |
| CN103110635A (zh) | 2005-07-04 | 2013-05-22 | 海波因特制药有限责任公司 | 组胺h3受体拮抗剂 |
| EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
| EA016026B1 (ru) * | 2006-05-29 | 2012-01-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1373A patent/HU175471B/hu unknown
-
1978
- 1978-05-30 IL IL54816A patent/IL54816A/xx unknown
- 1978-05-31 GB GB25603/78A patent/GB1603958A/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36836/78A patent/AU521394B2/en not_active Expired
- 1978-06-05 SE SE7806576A patent/SE437517B/sv unknown
- 1978-06-07 AT AT414478A patent/AT357548B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 DD DD78205915A patent/DD140043A5/de unknown
- 1978-06-09 CA CA305,147A patent/CA1095912A/en not_active Expired
- 1978-06-09 US US05/914,084 patent/US4251658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-09 FI FI781856A patent/FI64156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 CS CS783783A patent/CS204029B2/cs unknown
- 1978-06-09 BE BE1008923A patent/BE867967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 PL PL1978207570A patent/PL111252B1/pl unknown
- 1978-06-12 DK DK263078A patent/DK263078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-12 BG BG7840047A patent/BG28709A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782043A patent/NO149210C/no unknown
- 1978-06-12 CH CH636678A patent/CH638202A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 FR FR7817429A patent/FR2394542A1/fr active Granted
- 1978-06-12 SU SU782626901A patent/SU797577A3/ru active
- 1978-06-13 YU YU01400/78A patent/YU140078A/xx unknown
- 1978-06-13 NL NL7806380A patent/NL7806380A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 JP JP7043978A patent/JPS5416487A/ja active Granted
- 1978-06-13 ES ES470750A patent/ES470750A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 DE DE19782825906 patent/DE2825906A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-13 IT IT24490/78A patent/IT1098216B/it active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792777209A patent/SU860703A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL111252B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolylo/-pyridazine | |
| CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
| US5661147A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2753659B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| US4585773A (en) | Isoindolinyl-alkyl-piperazines | |
| Steiner et al. | Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| EP0009655A1 (en) | 6-Amino substituted N-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| SU1436873A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,4-триазолокарбамата или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4002755A (en) | Triazoloquinazolines | |
| NO175097B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydrazoner | |
| SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
| DK149590B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser | |
| AU752967B2 (en) | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative | |
| SU936811A3 (ru) | Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| US4281125A (en) | Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates | |
| EP0469992B1 (fr) | Dérivés d'alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4772598A (en) | 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency | |
| SK131193A3 (en) | Heterocyclic compounds with antiasthmatic/antialergic, antiinflammatic positive inotropic and blood pressure lowering effect | |
| Fischer | Tetrazole compounds. 9. A new approach to tetrazolyl‐substituted quinoline derivatives |