NO149210B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149210B NO149210B NO782043A NO782043A NO149210B NO 149210 B NO149210 B NO 149210B NO 782043 A NO782043 A NO 782043A NO 782043 A NO782043 A NO 782043A NO 149210 B NO149210 B NO 149210B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- group
- general formula
- acid
- pyrazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEZMMYAGFXMFX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[6-[amino(methyl)amino]pyridazin-3-yl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 IMEZMMYAGFXMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEWHPGGDUXDIU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]pyridazin-3-yl]pyrazole-4-carbohydrazide Chemical compound NC1=C(C(=O)NN)C=NN1C1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 CWEWHPGGDUXDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- TXPMOBKIATWWLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]pyridazin-3-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 TXPMOBKIATWWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3- (1-pyrazolyl) - pyridazinderivater og deres farmasøytisk akseptable salter.
Det er vel kjent at en av de mest farlige former for hypertensive tilstander er den såkalte renale hypertensjon som stammer fra nyreinsuffisiens som er karakterisert på den ene side av konstriksjon av blodkarene i nyren, og på den annen side ifølge nylige undersøkelser, av nedsatt prostaglandin-
innhold i blodkarveggene i nyren (Circ. Res. 36-37, Suppl. I.,
s. 68 og 81 [1975]) som er nær beslektet med konstriksjons-
prosessen.
Det er nå funnet at de nye 3-(1-pyrazolyl)-pyridazin-forbindelser av formel I utviser en betydelig hypotensiv effekt og er i stand til betydelig å inhibere enzymer (prostaglandin-dehydrogenase og prostaglandin-A isomerase) som regulerer catabolismen av prostaglandiner som fører til en økning i de endogene prostaglandinnivåer.
Oppfinnelsen angår følgelig en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazin-derivater av generell formel I:
hvor R betegner et hydrogenatom eller en C, .-alkylgruppe, R 2betegner en cyano-, carboxyl-, carbamoyl, carbazoyl- og C^_4~alkoxycarbonylgruppe,
r betegner en 4-methyl-substituert piperazinring eller en
4 4 5
-NR -NHR -gruppe hvori R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller C. ,-alkyl; eller en -NR 6 R 7-gruppe, hvor R 6 og R <7>uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, C^_^-alkyl, C2_5~hydroxyalkyl, C3_7-cycloalkyl, fenyl, benzyl eller fenylethylgruppe eller en benzyl- eller fenylethylgruppe som er substituert med 1 eller 2 kloratomer eller methoxygrupper, furyl-methyl eller pyridylmethyl, eller når R 7 betegner et 6 4 5 4 hydrogenatom, kan R betegne en -(CH2)nNR R -gruppe, hvori R og R^ har den ovenfor angitte betydning, og n betegner et helt tall fra 1 til 3, og deres farmasøytisk akseptable salter,
I forbindelsene av generell formel I betegner R"<*>" fortrinnsvis hydrogen, mens R 2 kan betegne f.eks. en ethoxy-carbonyl-, cyano- eller carbamoylgruppe, og R 3 kan betegne f.eks. en hydrazino, cyclopropylamino eller benzylaminogruppe. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II: ;1 2 hvori R har den ovenfor angitte betydning og R betegner en cyanogruppe eller C^_^-alkoxycarbonylgruppe, omsettes med en forbindelse av generell formel III: ;3' ;hvori R betegner et kloratom, hvoretter produktet omsettes med et 4-methyl-substituert piperazin, hydrazin av generell formel R<4>NHNHR<5>hvori R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, eller med et amin av generell formel HNR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I hydrolyseres til et syreamid eller syre når R 2 betegner en cyanogruppe, eller omsettes med hydrazin eller hydrolyseres til en syre når ;R 2 betegner en C-^-alkoxycarbonylgruppe, og, om ønsket, at den fri base av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at et syreaddisjonssalt omdannes til den fri base. ;Forbindelsene av generell formel II omsettes fortrinnsvis med forbindelser av generell formel III under anvendelse av lavere alkoholer som løsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50 og 12 0° C. Deretter bringes klor-atomet som er tilstede i pyridazindelen i den således erholdte forbindelse av generell formel I til å omsettes med et hydrazin ;4 5 ;av generell formel NHR -NHR eller med et amin av generell formel NHR ft R 7 i eller uten løsningsmiddel, hensiktsmessig ved en temperatur mellom 50 og 180° C. Polare forbindelser for eksempel dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd er egnet som løsningsmidler. ;En stor del av forbindelsene av generell formel II ;er kjent innen litteraturen (Beilstein's Handbuch der Orga-iiischen Chemie 3, 470 [Ed. Julius Springer, Berlin, 1921] og ibid. I. Erganzungswerk 3, 162 [Ed. Julius Springer, Berlin, 1929]), og kan fremstilles ved omsetning av malonnitril eller cyanoeddiksyreestere med en orthosyreester. ;Fra forbindelsene av generell formel III er 3-pyridazinylhydrazin og 3-klor-6-pyridazinylhydrazin kjent fra litteraturen [Yakugaku Zasshi 75, 778 (1955)f Chemical Abstr. 50, 4970b (1956)]. ;Syreamidene av generell formel I fremstilles hensiktsmessig ved partiell hydrolyse av de tilsvarende nitriler, hensiktsmessig ved hjelp av svovelsyre ved en temperatur mellom 0 og 30° C. ;Carboxylsyreestrene av generell formel I overføres hensiktsmessig til hydrazider ved anvendelse av et overskudd av hydrazin i en lavere alifatisk alkohol som løsningsmiddel, hensiktsmessig ved koketemperaturen til det anvendte alkoholis-ke løsningsmiddel. ;Carboxylsyrene av generell formel I fremstilles hensiktsmessig ved alkalisk hydrolyse av de tilsvarende estere. Hydrolysen utføres fortrinnsvis med en løsning av natriumhydr-oxyd eller kaliumhydroxyd i en lavere alifatisk alkohol inne-holdende vann ved løsningsmidlets koketemperatur. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av generell formel I kan hensiktsmessig fremstilles på følgende måte. Ba-sen av generell formel I løses for eksempel i methanol, ethanol, isopropanol eller ether og til denne blanding tilsettes dråpe-vis løsningen av den ønskede uorganiske syre i methanol, ethanol eller ether eller løsningen av den ønskede organiske syre i methanol, ethanol, isopropanol, ether eller aceton, og under, avkjøling. Det utfelte produkt fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres om ønsket. ;Saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre kan hensiktsmessig anvendes som uorganiske syrer. Anvendelse av vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre eller 4-toluensulfonsyre er hensiktsmessig som de organiske syrer. ;Den hypotensive virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble vist på katter av begge kjønn som veide 2 - ;4 kg og som var bedøvet intraperitonealt ved 30 mg/kg Pento-barbital (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1979). Forbindelsene ble administrert i en dose på 5, 2,5 og 1 mg/kg og Hydralazine (1-hydrozinofthalazin-hydroklorid) ved anvendelse av referanseforbindelsen. Den hypotensive virkning av flere forbindelser er vist i tabell I. ;Den hypotensive virkning av forbindelse 30 ble også undersøkt i spontan hypertensiv (Wistar-Okamoto) rotter (Arzneim.-forsch. 6, 222 [1956]): Det systoliske blodtrykk ble målt i caudalarterien ved en indirekte metode etter oral behandling. I en dose på 20 mg/kg av forbindelsen 30 bevirket denne en nedsettelse på 31 % i blodtrykk etter 2 timer, 16 % etter 5 timer og 15 % etter 24 timer. Hydralazin som ble an-vendt som referanseforbindelse i en dose på 10 mg/kg førte til en nedsettelse på 21, 22 og 15 % etter samme tidsrom. En for-delaktig egenskap overfor Hydralazine er at forbindelsen 30 ikke bevirker noen betydelig tachycardia. ;Den prostaglandin-A isomerase (PGAI)-inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble målt ved den metode som er beskrevet av Jones et al. (Biochim. Biophys. Acta 280, 558 [1972]) på en PGAI-preparering fra blodplasma av griser, mens den prostaglandin-dehydrogenase (PGDH)-inhiberende virkning ble bestemt ved den metode som er beskrevet av Marrazzi og Matschinsky (Prostaglandine 1, 373 [1972]) på et PGDH preparat fra griselunger. PGAI og PGDH inhiberende aktivitet for flere forbindelser er vist i etterfølgende tabell II. ;I50%, dvs. inhiberingsindeksen er definert som kon-sentrasjonen av forbindelsen som inhiberer 50 % av funksjonen av det tilsvarende enzym. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 3-( 4- methyl- l- piperazino)- 6-( 4- ethoxy-carbonyl- 5- amino- l- pirazolyl)- pyridazin ;En blanding av 5,36 g (20 mmol) 3-klor-6-(4-ethoxy-carbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (Chem. Abstr. 60, ;12010 h (1964)) og 4,4 g (44 mmol) 1-methylpiperazin ble oppvarmet til 150°C i 6 timer, og etter avkjøling ble blandingen triturert med vann, filtrert og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 4,8 g (73,5%), smp. 150 - 151°C. ;Forbindelser av generell formel I fremstilles ved ;den ovenfor angitte prosedyre, og deres syreaddisjonssalter er angitt i etterfølgende tabell III. ;;Eksempel 19 ;a) Fremstilling av 3- hydrazino- 6-( 4- cyaho- 5- amlho- l- pyrazolyl)-pyrazin ;En blanding av 10 g 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l-pyridazin, 20 ml dimethylformamid og 40 ml 98%-ig hydrazinhydrat ble oppvarmet ved 90 - 95°C.i 5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert, vasket med vann og ethanol,- triturert med 50 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 9,1 g (93%), smp. 264 - 266°C. Hydrokloridet smelter ved 253 - 256°C. ;Utgangsfoibindelsen ble fremstilt som følger: ;b) Fremstilling av 3- klor- 6-( 4- cyano- 5- amino- l- pyrazolyl)— pyridazin En blanding av 4,35 g (30 mmol) 3-klor-6-pyridazinyl-hydrazin, 3,96 g (30 mmol) ethoxymethylenmalononitril og 60 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. ;Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket. Utbytte: 5,85 g (88,5%), smp. 250 - 252°C. ;Forbindelsene av generell formel I fremstilt ved den ovenfor angitte prosedyre og deres syreaddisjonssalter er opp-ført i tabell IV. ;Fremstilling av 3- klor- 6-( 4- carbamOyl- 5- amino- l- pyrazolyl)-pyridazln ;En blanding av 3 g 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt i henhold til eksempel 24) og 10,5 ml konsentrert svovelsyre ble omørrt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen helt over i is, bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og triturert med 15 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 3,05 g (93,5 %), sm.p. 314 - 317° C. ;E ksempel 23 ;Fremstilling av 3-( 1- methylhydrazino)- 6-( 4- cyano- 5- amino- l-pyrazolyl)- pyridazin ;En blanding av 2,2 g (10 mmol) 3-klor-6-(4-cyano-5-1-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt ifølge eksempel 19b), 1,38 g (30 mmol) methylhydrazin og 25 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 120 - 130° C i 7,5 timer og etter avkjøling ble blandingen helt over i is. De utskilte krystaller ble filtrert, vas-* ket med vann og triturert med 5 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 2,1 g (91 %), sm.p. 260° C (med spaltning).
Eksempel 24
3- [ bis ( 2- hydroxyethyl) - amino] - 6- ( 4- carbazoyl- 5- amino- l-pyrazolyl)- pyridazin
En blanding av 6,72 g (20 mmol) 3-[bis(hydroxyethyl)-amino)-6-(4-ethoxycarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt ifølge eksempel 2), 34 ml 72 %-ig hydrazinhydrat og 34 ml dioxan ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med vann og ethanol og derpå omkrystallisert fra 30 ml ethanol. Utbytte: 5,7 g (88,5 %), sm.p. 217-219° C.
Forbindelser av generell formel I fremstilt ved den ovenfor angitte prosedyre og deres syreaddisjonssalter er opp-ført i tabell V.
Eksempel 29
Fremstilling av 3- hydrazin- 6-( 4- carbazoyl- 5- amino- l- pyrazolyl)-pyridazin
En blanding av 3 g 3-klor-6-(4-ethoxycarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin, 30 ml 72%-ig hydrazinhydrat og 40 ml dioxan ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med vann og ethanol, triturert med varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 2,0 g (77%), smp. 302 - 305°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater av generell formel I:hv2 or R betegner et hy" droge■natom eller en C,_.-alkylgruppe, R betegner en cyano-, carboxyl-, carbamoyl, carbazoyl- og Cj^^-alkoxycarbonylqruppe, R betegner en 4-methyl-substituert piperazinring eller en 45 4 5 -NR -NHR -gruppe hvori R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller C^-alkyl; eller en -NR<6>R<7>-gruppe, hvor R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, C1_5~ alkyl, C2_5-hydroxyalkyl, C3_7-cycloalkyl, fenyl, benzyl eller fenylethylgruppe eller en benzyl- eller fenylethylgruppe som er substituert med 1 eller 2 kloratomer eller methoxygrupper, furyl-methyl eller pyridylmethyl, eller når R 7 betegner et hy5drogenatom, kan R6 betegne en -(CH_) NR4R5-gruppe, hvori R4 og R har den ovenfor angitte betydning, og n betegner et helt tall fra 1 til 3, og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II: hvori R 1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betegner en cyanogruppe eller C^_^-alkoxycarbonylgruppe, omsettes med en forbindelse av generell formel III: hvori R betegner et kloratom, hvoretter produktet omsettes med et 4-methyl-substituert piperazin, hydrazin av generell formel 4 5 4 5 R NHNHR hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller 6 7 6 7 med et amin av generell formel HNR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I hydrolyseres til et syreamid eller syre når R 2 betegner en cyanogruppe, eller omsettes med hydrazin eller hydrolyseres til en syre når R 2 betegner en _^-alkoxycarbonyl-gruppe, og, om ønsket, at den fri base av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at et syreaddisjonssalt omdannes til den fri base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77GO1373A HU175471B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO782043L NO782043L (no) | 1978-12-14 |
NO149210B true NO149210B (no) | 1983-11-28 |
NO149210C NO149210C (no) | 1984-03-07 |
Family
ID=10996834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO782043A NO149210C (no) | 1977-06-13 | 1978-06-12 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4251658A (no) |
JP (1) | JPS5416487A (no) |
AT (1) | AT357548B (no) |
AU (1) | AU521394B2 (no) |
BE (1) | BE867967A (no) |
BG (1) | BG28709A3 (no) |
CA (1) | CA1095912A (no) |
CH (1) | CH638202A5 (no) |
CS (1) | CS204029B2 (no) |
DD (1) | DD140043A5 (no) |
DE (1) | DE2825906A1 (no) |
DK (1) | DK263078A (no) |
ES (1) | ES470750A1 (no) |
FI (1) | FI64156C (no) |
FR (1) | FR2394542A1 (no) |
GB (1) | GB1603958A (no) |
HU (1) | HU175471B (no) |
IL (1) | IL54816A (no) |
IT (1) | IT1098216B (no) |
NL (1) | NL7806380A (no) |
NO (1) | NO149210C (no) |
PL (1) | PL111252B1 (no) |
SE (1) | SE437517B (no) |
SU (2) | SU797577A3 (no) |
YU (1) | YU140078A (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
DE3825867A1 (de) * | 1988-03-04 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide |
US5536701A (en) * | 1994-10-11 | 1996-07-16 | Monsanto Company | 3-pyrazolyloxypyridazines, herbicidal compositions and uses thereof |
EP1565150A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2005-08-24 | L'oreal | Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
FR2847160A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2004-05-21 | Oreal | Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
RU2442775C2 (ru) * | 2005-07-04 | 2012-02-20 | Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС | Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов |
CN103110635A (zh) | 2005-07-04 | 2013-05-22 | 海波因特制药有限责任公司 | 组胺h3受体拮抗剂 |
EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
EA016026B1 (ru) * | 2006-05-29 | 2012-01-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина |
EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1373A patent/HU175471B/hu unknown
-
1978
- 1978-05-30 IL IL54816A patent/IL54816A/xx unknown
- 1978-05-31 GB GB25603/78A patent/GB1603958A/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36836/78A patent/AU521394B2/en not_active Expired
- 1978-06-05 SE SE7806576A patent/SE437517B/sv unknown
- 1978-06-07 AT AT414478A patent/AT357548B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 DD DD78205915A patent/DD140043A5/de unknown
- 1978-06-09 CA CA305,147A patent/CA1095912A/en not_active Expired
- 1978-06-09 US US05/914,084 patent/US4251658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-09 FI FI781856A patent/FI64156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 CS CS783783A patent/CS204029B2/cs unknown
- 1978-06-09 BE BE1008923A patent/BE867967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 PL PL1978207570A patent/PL111252B1/pl unknown
- 1978-06-12 DK DK263078A patent/DK263078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-12 BG BG7840047A patent/BG28709A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782043A patent/NO149210C/no unknown
- 1978-06-12 CH CH636678A patent/CH638202A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 FR FR7817429A patent/FR2394542A1/fr active Granted
- 1978-06-12 SU SU782626901A patent/SU797577A3/ru active
- 1978-06-13 YU YU01400/78A patent/YU140078A/xx unknown
- 1978-06-13 NL NL7806380A patent/NL7806380A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 JP JP7043978A patent/JPS5416487A/ja active Granted
- 1978-06-13 ES ES470750A patent/ES470750A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 DE DE19782825906 patent/DE2825906A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-13 IT IT24490/78A patent/IT1098216B/it active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792777209A patent/SU860703A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO149210B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater | |
US5661147A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
US5500424A (en) | Pyrimidine and pyridine derivatives, their production and use | |
RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
CA2583920C (en) | Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom | |
NO168770B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
US4954501A (en) | Piperazine substituted 6-phenyldihydro-3(2H)-pyridazinones, and pharmaceutical preparations containing these | |
CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
US6610715B1 (en) | Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0009655A1 (en) | 6-Amino substituted N-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
EP0018063A1 (en) | Pyridazin (2H)-3-ones, process for their preparation and their use in antihypertensive agents | |
SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
AU682428B2 (en) | New substituted sulphonamides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO154392B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive pyridazinylhydrazoner. | |
US5192763A (en) | [(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
US6063784A (en) | Heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them | |
SK131193A3 (en) | Heterocyclic compounds with antiasthmatic/antialergic, antiinflammatic positive inotropic and blood pressure lowering effect | |
EA007202B1 (ru) | Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
CN113651767A (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
CZ2018248A3 (cs) | Způsob přípravy tenapanoru | |
CS217965B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)pyridazinu | |
CZ2005316A3 (cs) | Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení |