NO149210B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-

måte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3- (1-pyrazolyl) - pyridazinderivater og deres farmasøytisk akseptable salter.

Det er vel kjent at en av de mest farlige former for hypertensive tilstander er den såkalte renale hypertensjon som stammer fra nyreinsuffisiens som er karakterisert på den ene side av konstriksjon av blodkarene i nyren, og på den annen side ifølge nylige undersøkelser, av nedsatt prostaglandin-

innhold i blodkarveggene i nyren (Circ. Res. 36-37, Suppl. I.,

s. 68 og 81 [1975]) som er nær beslektet med konstriksjons-

prosessen.

Det er nå funnet at de nye 3-(1-pyrazolyl)-pyridazin-forbindelser av formel I utviser en betydelig hypotensiv effekt og er i stand til betydelig å inhibere enzymer (prostaglandin-dehydrogenase og prostaglandin-A isomerase) som regulerer catabolismen av prostaglandiner som fører til en økning i de endogene prostaglandinnivåer.

Oppfinnelsen angår følgelig en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazin-derivater av generell formel I:

hvor R betegner et hydrogenatom eller en C, .-alkylgruppe, R 2betegner en cyano-, carboxyl-, carbamoyl, carbazoyl- og C^_4~alkoxycarbonylgruppe,

r betegner en 4-methyl-substituert piperazinring eller en

4 4 5

-NR -NHR -gruppe hvori R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller C. ,-alkyl; eller en -NR 6 R 7-gruppe, hvor R 6 og R <7>uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, C^_^-alkyl, C2_5~hydroxyalkyl, C3_7-cycloalkyl, fenyl, benzyl eller fenylethylgruppe eller en benzyl- eller fenylethylgruppe som er substituert med 1 eller 2 kloratomer eller methoxygrupper, furyl-methyl eller pyridylmethyl, eller når R 7 betegner et 6 4 5 4 hydrogenatom, kan R betegne en -(CH2)nNR R -gruppe, hvori R og R^ har den ovenfor angitte betydning, og n betegner et helt tall fra 1 til 3, og deres farmasøytisk akseptable salter,

I forbindelsene av generell formel I betegner R"<*>" fortrinnsvis hydrogen, mens R 2 kan betegne f.eks. en ethoxy-carbonyl-, cyano- eller carbamoylgruppe, og R 3 kan betegne f.eks. en hydrazino, cyclopropylamino eller benzylaminogruppe. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II: ;1 2 hvori R har den ovenfor angitte betydning og R betegner en cyanogruppe eller C^_^-alkoxycarbonylgruppe, omsettes med en forbindelse av generell formel III: ;3' ;hvori R betegner et kloratom, hvoretter produktet omsettes med et 4-methyl-substituert piperazin, hydrazin av generell formel R<4>NHNHR<5>hvori R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, eller med et amin av generell formel HNR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I hydrolyseres til et syreamid eller syre når R 2 betegner en cyanogruppe, eller omsettes med hydrazin eller hydrolyseres til en syre når ;R 2 betegner en C-^-alkoxycarbonylgruppe, og, om ønsket, at den fri base av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at et syreaddisjonssalt omdannes til den fri base. ;Forbindelsene av generell formel II omsettes fortrinnsvis med forbindelser av generell formel III under anvendelse av lavere alkoholer som løsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 50 og 12 0° C. Deretter bringes klor-atomet som er tilstede i pyridazindelen i den således erholdte forbindelse av generell formel I til å omsettes med et hydrazin ;4 5 ;av generell formel NHR -NHR eller med et amin av generell formel NHR ft R 7 i eller uten løsningsmiddel, hensiktsmessig ved en temperatur mellom 50 og 180° C. Polare forbindelser for eksempel dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd er egnet som løsningsmidler. ;En stor del av forbindelsene av generell formel II ;er kjent innen litteraturen (Beilstein's Handbuch der Orga-iiischen Chemie 3, 470 [Ed. Julius Springer, Berlin, 1921] og ibid. I. Erganzungswerk 3, 162 [Ed. Julius Springer, Berlin, 1929]), og kan fremstilles ved omsetning av malonnitril eller cyanoeddiksyreestere med en orthosyreester. ;Fra forbindelsene av generell formel III er 3-pyridazinylhydrazin og 3-klor-6-pyridazinylhydrazin kjent fra litteraturen [Yakugaku Zasshi 75, 778 (1955)f Chemical Abstr. 50, 4970b (1956)]. ;Syreamidene av generell formel I fremstilles hensiktsmessig ved partiell hydrolyse av de tilsvarende nitriler, hensiktsmessig ved hjelp av svovelsyre ved en temperatur mellom 0 og 30° C. ;Carboxylsyreestrene av generell formel I overføres hensiktsmessig til hydrazider ved anvendelse av et overskudd av hydrazin i en lavere alifatisk alkohol som løsningsmiddel, hensiktsmessig ved koketemperaturen til det anvendte alkoholis-ke løsningsmiddel. ;Carboxylsyrene av generell formel I fremstilles hensiktsmessig ved alkalisk hydrolyse av de tilsvarende estere. Hydrolysen utføres fortrinnsvis med en løsning av natriumhydr-oxyd eller kaliumhydroxyd i en lavere alifatisk alkohol inne-holdende vann ved løsningsmidlets koketemperatur. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av generell formel I kan hensiktsmessig fremstilles på følgende måte. Ba-sen av generell formel I løses for eksempel i methanol, ethanol, isopropanol eller ether og til denne blanding tilsettes dråpe-vis løsningen av den ønskede uorganiske syre i methanol, ethanol eller ether eller løsningen av den ønskede organiske syre i methanol, ethanol, isopropanol, ether eller aceton, og under, avkjøling. Det utfelte produkt fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres om ønsket. ;Saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre kan hensiktsmessig anvendes som uorganiske syrer. Anvendelse av vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre eller 4-toluensulfonsyre er hensiktsmessig som de organiske syrer. ;Den hypotensive virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble vist på katter av begge kjønn som veide 2 - ;4 kg og som var bedøvet intraperitonealt ved 30 mg/kg Pento-barbital (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1979). Forbindelsene ble administrert i en dose på 5, 2,5 og 1 mg/kg og Hydralazine (1-hydrozinofthalazin-hydroklorid) ved anvendelse av referanseforbindelsen. Den hypotensive virkning av flere forbindelser er vist i tabell I. ;Den hypotensive virkning av forbindelse 30 ble også undersøkt i spontan hypertensiv (Wistar-Okamoto) rotter (Arzneim.-forsch. 6, 222 [1956]): Det systoliske blodtrykk ble målt i caudalarterien ved en indirekte metode etter oral behandling. I en dose på 20 mg/kg av forbindelsen 30 bevirket denne en nedsettelse på 31 % i blodtrykk etter 2 timer, 16 % etter 5 timer og 15 % etter 24 timer. Hydralazin som ble an-vendt som referanseforbindelse i en dose på 10 mg/kg førte til en nedsettelse på 21, 22 og 15 % etter samme tidsrom. En for-delaktig egenskap overfor Hydralazine er at forbindelsen 30 ikke bevirker noen betydelig tachycardia. ;Den prostaglandin-A isomerase (PGAI)-inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble målt ved den metode som er beskrevet av Jones et al. (Biochim. Biophys. Acta 280, 558 [1972]) på en PGAI-preparering fra blodplasma av griser, mens den prostaglandin-dehydrogenase (PGDH)-inhiberende virkning ble bestemt ved den metode som er beskrevet av Marrazzi og Matschinsky (Prostaglandine 1, 373 [1972]) på et PGDH preparat fra griselunger. PGAI og PGDH inhiberende aktivitet for flere forbindelser er vist i etterfølgende tabell II. ;I50%, dvs. inhiberingsindeksen er definert som kon-sentrasjonen av forbindelsen som inhiberer 50 % av funksjonen av det tilsvarende enzym. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 3-( 4- methyl- l- piperazino)- 6-( 4- ethoxy-carbonyl- 5- amino- l- pirazolyl)- pyridazin ;En blanding av 5,36 g (20 mmol) 3-klor-6-(4-ethoxy-carbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (Chem. Abstr. 60, ;12010 h (1964)) og 4,4 g (44 mmol) 1-methylpiperazin ble oppvarmet til 150°C i 6 timer, og etter avkjøling ble blandingen triturert med vann, filtrert og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte: 4,8 g (73,5%), smp. 150 - 151°C. ;Forbindelser av generell formel I fremstilles ved ;den ovenfor angitte prosedyre, og deres syreaddisjonssalter er angitt i etterfølgende tabell III. ;;Eksempel 19 ;a) Fremstilling av 3- hydrazino- 6-( 4- cyaho- 5- amlho- l- pyrazolyl)-pyrazin ;En blanding av 10 g 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l-pyridazin, 20 ml dimethylformamid og 40 ml 98%-ig hydrazinhydrat ble oppvarmet ved 90 - 95°C.i 5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert, vasket med vann og ethanol,- triturert med 50 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 9,1 g (93%), smp. 264 - 266°C. Hydrokloridet smelter ved 253 - 256°C. ;Utgangsfoibindelsen ble fremstilt som følger: ;b) Fremstilling av 3- klor- 6-( 4- cyano- 5- amino- l- pyrazolyl)— pyridazin En blanding av 4,35 g (30 mmol) 3-klor-6-pyridazinyl-hydrazin, 3,96 g (30 mmol) ethoxymethylenmalononitril og 60 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. ;Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ethanol og tørket. Utbytte: 5,85 g (88,5%), smp. 250 - 252°C. ;Forbindelsene av generell formel I fremstilt ved den ovenfor angitte prosedyre og deres syreaddisjonssalter er opp-ført i tabell IV. ;Fremstilling av 3- klor- 6-( 4- carbamOyl- 5- amino- l- pyrazolyl)-pyridazln ;En blanding av 3 g 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt i henhold til eksempel 24) og 10,5 ml konsentrert svovelsyre ble omørrt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen helt over i is, bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og triturert med 15 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 3,05 g (93,5 %), sm.p. 314 - 317° C. ;E ksempel 23 ;Fremstilling av 3-( 1- methylhydrazino)- 6-( 4- cyano- 5- amino- l-pyrazolyl)- pyridazin ;En blanding av 2,2 g (10 mmol) 3-klor-6-(4-cyano-5-1-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt ifølge eksempel 19b), 1,38 g (30 mmol) methylhydrazin og 25 ml dimethylformamid ble oppvarmet til 120 - 130° C i 7,5 timer og etter avkjøling ble blandingen helt over i is. De utskilte krystaller ble filtrert, vas-* ket med vann og triturert med 5 ml varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 2,1 g (91 %), sm.p. 260° C (med spaltning).

Eksempel 24

3- [ bis ( 2- hydroxyethyl) - amino] - 6- ( 4- carbazoyl- 5- amino- l-pyrazolyl)- pyridazin

En blanding av 6,72 g (20 mmol) 3-[bis(hydroxyethyl)-amino)-6-(4-ethoxycarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin (fremstilt ifølge eksempel 2), 34 ml 72 %-ig hydrazinhydrat og 34 ml dioxan ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med vann og ethanol og derpå omkrystallisert fra 30 ml ethanol. Utbytte: 5,7 g (88,5 %), sm.p. 217-219° C.

Forbindelser av generell formel I fremstilt ved den ovenfor angitte prosedyre og deres syreaddisjonssalter er opp-ført i tabell V.

Eksempel 29

Fremstilling av 3- hydrazin- 6-( 4- carbazoyl- 5- amino- l- pyrazolyl)-pyridazin

En blanding av 3 g 3-klor-6-(4-ethoxycarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin, 30 ml 72%-ig hydrazinhydrat og 40 ml dioxan ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med vann og ethanol, triturert med varm ethanol, filtrert og tørket. Utbytte: 2,0 g (77%), smp. 302 - 305°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivater av generell formel I:

   hv2 or R betegner et hy" droge■natom eller en C,_.-alkylgruppe, R betegner en cyano-, carboxyl-, carbamoyl, carbazoyl- og Cj^^-alkoxycarbonylqruppe, R betegner en 4-methyl-substituert piperazinring eller en 45 4 5 -NR -NHR -gruppe hvori R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller C^-alkyl; eller en -NR<6>R<7>-gruppe, hvor R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, C1_5~ alkyl, C2_5-hydroxyalkyl, C3_7-cycloalkyl, fenyl, benzyl eller fenylethylgruppe eller en benzyl- eller fenylethylgruppe som er substituert med 1 eller 2 kloratomer eller methoxygrupper, furyl-methyl eller pyridylmethyl, eller når R 7 betegner et hy5drogenatom, kan R6 betegne en -(CH_) NR4R5-gruppe, hvori R4 og R har den ovenfor angitte betydning, og n betegner et helt tall fra 1 til 3, og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II: hvori R 1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betegner en cyanogruppe eller C^_^-alkoxycarbonylgruppe, omsettes med en forbindelse av generell formel III: hvori R betegner et kloratom, hvoretter produktet omsettes med et 4-methyl-substituert piperazin, hydrazin av generell formel 4 5 4 5 R NHNHR hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller 6 7 6 7 med et amin av generell formel HNR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, at forbindelsen av generell formel I hydrolyseres til et syreamid eller syre når R 2 betegner en cyanogruppe, eller omsettes med hydrazin eller hydrolyseres til en syre når R 2 betegner en _^-alkoxycarbonyl-gruppe, og, om ønsket, at den fri base av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at et syreaddisjonssalt omdannes til den fri base.