DE2634336A1 - Diaminoandrostan-derivate, deren saeureadditionssalze und quaternaeren salze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents
Diaminoandrostan-derivate, deren saeureadditionssalze und quaternaeren salze sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
Ac für Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,
R[tief] 1 und R´ [tief] 1 Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeuten, worin R[tief] 2 für Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
steht
(mit der Einschränkung, dass innerhalb eines Moleküls die Bedeutung von R[tief]1 und R´ [tief] 1 unterschiedlich ist),
n für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
ferner die Säureadeditionssalze dieser Verbindungen sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)
worin die Bedeutung von Ac, R[tief] 1, R´[tief] 1, n und m die gleiche wie oben ist und
A für Halogenatom,
R[tief] 3 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Allylgruppe steht,
und ihre monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)
worin die Bedeutung von Ac, n, m, A und R[tief]3 die gleiche wie oben ist und
R´[tief] 1 für Methylengruppe,
R[tief] 1 für eine Gruppe der allgemeinen Formel steht, worin
die Bedeutung von R[tief] 2 die gleiche wie oben ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind infolge der unterschiedlichen Bedeutung von R[tief]1 und R´[tief] 1 asymmetrische Diamine, d.h. die beiden in 2beta - beziehungsweise 16beta-Stellung an das Steroidmolekühl gebundenen Amingruppen sind unterschiedlich, indem dass die eine einen Heteroyclus mit einem Stickstoffatom, die andere einen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen darstellt.
In den diquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ia) ist die Stellung der aus dem Quaternierungsmittel stammenden Gruppen R[tief] 3 unterschiedlich: eine der Gruppen R[tief] 3 wird an dem einzigen Stickstoffatom des einen Heteroyclus (in welchem R[tief] 1 oder R´[tief] 1 für Methylengruppe steht), die zweite Gruppe R[tief] 3 an dem den Substituenten R[tief] 2 tragenden Stickstoffatom des zwei Stickstoffatome enthaltenden zweiten Heterocyclus (in welchem R[tief] 1 oder R´[tief] 1 für eine >N-R[tief] 2 Gruppe steht) gebunden.
In den monoquaternären Salzen der allgemeinen Formel (Ib) ist die Stellung der Gruppe R[tief]3 eindeutig. R[tief]3 ist immer an dem den Substituenten R[tief]2 tragenden Stickstoffatom des zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus (in welchem R[tief1 oder R´[tief]1 für >N-R[tief]2 Gruppe steht gebunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (Ib) sind neu. Auch die Intermediären ihrer Synthese, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV), sind bisher noch nicht beschrieben worden. Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ist in Beispiel 1 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind biologisch aktiv, ihre quaternären Salze der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) haben eine ausgezeichnete Curare-Wirkung. Die Stärke dieser Wirkung übersteigt die der bisher bekannten Mittel glei-
cher Wirkungsrichtung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) weisen eine curareartige, nicht depolarisierende Neuro-Muskulatur-Blockierungswirkung auf, d.h. sie verhindern den Übergang des Nervenreizes auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen setzten kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht, haben keine hormonelle Wirkung, und ihre Wirkung kann mit Neostigmin aufgehoben werden.
Zur Feststellung der Wirkungsstärke und -dauer wurden an narkotisierten, künstlich beatmeten Katzen Versuche vorgenommen. Der Peroneus-Nerv wurde elektrisch gereizt und das dadurch hervorgerufene Zusammenziehen des Tibialmuskels registriert. Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substanzen in verschiedener Dosis wurde die das Zusammenziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (ED[tief] 100) ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion wurde gemessen. Die in der Tabelle gegebenen Daten beziehen sich auf die die völlige Hemmung auslösende Dosis. Als Referenzsubstand wurde Pancuroniumbromid (Negwer/1971/ 4821) verwendet. (Advences in Steroid Biochemistry and Pharmacology /Briggs/, W. R. Buckett: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroids, 56-59; Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 671-682 /1968/; Arzneimittelforschung 19, 1723-1726 /1969/).
Bezeichnung der Verbindung ED[tief] 100 Wirkungs-
(µg/kg) dauer (min)
2-beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-N-methyl-
piperidino-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alpha-andro-
stan-dibromid 4,5 16
2beta-N-Methylpiperidino-16beta-(4-dimethyl-
piperazino)-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alpha-
androstan-dibromid 7,2 18
Pancuroniumbromid 18,0 23
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in um das 2,5-fache bis 4-fache geringerer Dosis wirksamer sind als das Pancuroniumbromid, und die Dauer ihrer Wirkung um etwa 30-40 Prozent kürzer ist.
Als vorzugsweise pharmakologische Anwendungsgebiete seien
in erster Linie die Chirurgie (Erleichterung der Intubation), die Schocktherapie zur Beseitigung von Muskelkrämpfen sowie die Verringerung des Muskeltonus bei allen Krampfarten Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur genannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Säureadditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise monoquaternähren Salze der allgemeinen Formel (Ib) kann dadurch gekennzeichnet werden, dass man eine Verbindung der allgmeinen Formel (V)
worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin die Bedeutung von n, m und R[tief] 1 die gleiche wie oben ist , umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin die Bedeutung von n, m und R´[tief]1 die gleiche wie oben ist und und Y[tief] 1 für Halogenatom, Y[tief] 2 für Hydroxylgruppe oder aber Y[tief] 1 und Y[tief] 2 gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden aus 17-Halogen-androsta-2,16-dienen, vorzugsweise aus dem 17-Jod- oder 17-Brom-Derivat, und einem heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel (VI) hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind ein oder zwei Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Amine mit 5-8 Gliedern. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind zum Beispiel die N-alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidine, N-Alkylimidazolidine, wobei die Alkylgruppe jeweils 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, sowie Piperidin, Pyrrolidin, Heptamethylenimin usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI)
werden für sich oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Acetonitril oder Benzol, bei Temperaturen zwischen 10 Grad C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Zimmertemperatur innerhalb von 20-70 Stunden, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches innerhalb von 10-120 Minuten ab.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen Y[tief] 1 und Y[tief] 2 zusammen für Epoxygruppe stehen, werden nach Ablauf der oben geschilderten Reaktion durch Eindampfen und/oder Extrahieren isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bei Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) erhaltende Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und der Lösung eine Halogenwasserstoffsäure zugesetzt. Das so gebildete Säureadditionssalz der als Substituenten Y[tief] 1 ein Halogenatom, als Substituenten Y[tief] 2 eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Diese Methode wird vor allem dann angewendet, wenn die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der Form der Base schlecht isolierbar ist.
Die nach einer der beschriebenen Verfahrensweisen hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride oder Alkoxymetallhydride, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natrim-bis-(2-methoxy-äthoxy)-lithiumalminiumhydrid, ferner Borhydrid oder Trimethoxyborhydrid verwendet werden. Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in einem Gemisch dieser Lösungsmittel vorgenommen. Reduziert wird bei Temperaturen unter 30 Grad C. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Form ihres Säureadditionssalzes eingesetzt, so setzt man dem Reaktionsgemisch einen Säureakzeptor, zum Beispiel ein Alkalihydroxyd oder Alkalicaronat, zu.
Die als Produkt der Reduktion erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird aus dem Gemisch zum Beispiel durch Eindampfen oder Filtrieren isoliert und gewünschtenfalls gereinigt. Die Reinigung kann durch Umkristallisieren erfolgen, jedoch kann das Produkt auch durch Digerieren oder Kochen mit einem die Verunreinigungen lösende, das Produkt jedoch nicht lösenden Lösungsmittel gereinigt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird erneut mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt. Dieses Amin hat jedoch einen anderen Substituenten R[tief] 1 als das im ersten Schritt der Synthese verwendete Amin der allgemeinen Formel (VI). Das Amin wird bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem hohen Überschuss, zweckmäßig im Molverhältnis 1:40 bis 1:50, eingesetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser bei einer Außentemperatur von 70-160 Grad C, vorzugsweise 130-150 Grad C, unter einigen Atmosphären Druck, vorzugsweise bei dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im Autoklaven vorgenommen. Zur Isolierung des Produktes der allgemeinen Formel (II) wird entweder das Reaktionsgemisch eingedampft oder - falls von einer höher siedenden Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ausgegangen wurde - in Wasser eingegossen und das Produkt ausgesalzen.
Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird durch Acylieren zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Acylierung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins wie zum Beispiel Pyridin, vorgenommen werden. Als Acylierungsmittel werden aliphatische Carbonsäuren mit 1-5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, zum Beispiel in Form der Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet.
Besonders bevorzugt ist jedoch eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. In diesem Falle wird die Carbonsäure und/oder ihr Säureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, und danach
eine Lewis-Säure, zum Beispiel Eisen(III)chlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid oder vorzugsweise Zinkchlorid, zu der Lösung gegeben. Das Produkt der allgemeinen Formel (I) kann zum Beispiel durch Alkalischmachen des Reaktionsgemisches und anschließende Reinigung isoliert werden. Der zweckmäßige ph-Wert liegt bei 9-10. Gewünschtenfalls kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit nichttoxischen, physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren ihr Säureadditionssalz gebildet werden. Von den mit anorganischen Säuren ihr Säurreadditionssalzen gebildet werden: Von den mit anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzen sind besonders die Hydrohalogenide bevorzugt, von den mit organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen ist die besonders vorteilhafte Wirkung der Acetate und Gluconate hervorzuheben.
Gewünschtenfalls werden die di- oder monoquaternären Salze der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungweise (IB) gebildet. Zur Bildung dieser Salze lässt man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit C[tief]15-Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutylhalogeniden, vorzugsweise mit den entsprechenden Bromverbindungen, oder mit einem Allylhalogenid, vorzugsweise mit Allylbromid, reagieren.
Die Bildung der quaterären Salze wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel in Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, oder Aceton, Nitomethan, Acetonitril usw. vorgenommen.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches unter atmosphärischem Druck oder im Autoklaven unter Druck, zweckmäßig dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, ausgeführt.
Das Produkt kann zum Beispiel durch Filtrieren oder Eindampfen des Reaktionsgemisches oder durch Zusatz von Aceton oder Diäthyläther und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Salzes isoliert werden.
Bei der Herstellung der monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib) gibt man das Quaterrnierungsmittel in geringem Überschuss zu und löst das Ausgangsmaterial in der mini-
malen Menge Lösungsmittel. Auf diese Weise scheidet sich das monoquternäre Salz im Augenblick seines Entstehens aus dem Reaktionsgemisch aus.
Bei der Herstellung der diquaterären Salze der allgemeinen Formel (Ia) wird das Queternierungsmittel bezogen auf den Ausgangsstoff in der 10-20 fachen molaren Menge eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2 alpha, 3 alpha-Epoxy-17-oxo-16 beta-N-methylpiperazino-5 alpha-androstan
25 g (0,068 Mol) 2 alpha, 3 alpha, 16 alpha, 17 alpha-Diepoxy-17beta-brom-5alpha-androstan werden in 170 ml Acetonitril gelöst und 20,5 ml (0,190 Mol) N-Methylpiperazin zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen und dann 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser neutral (pH 7)gewaschen und dann in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Digerieren mit Äther gereinigt, das kristallisierende Produkt abfiltiert und dann getrocknet. Man erhält 20,1 g (76,5 %) 2 alpha, 3 alpha-Epoxy-17-oxy-16beta-N-methylpiperazino-5-alpha-androstan, das bei 132-134 Grad C schmilzt. [alpha] 25/D = +12l,2 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 24H[tief] 38N[tief] 2 0[tief] 2]:
Berechnet: C 74,60 Prozent H 9,85 Prozent N 7,24 Prozent
gefunden: C 74,39 Prozent H 9,97 Prozent N 7,12 Prozent
Das als Ausgangsstoff verwendete 2 alpha, 3 alpha, 16 alpha, 17 alpha-Diepoxy-17beta-brom-5alpha-androstan wird folgendermaßen hergestellt:
200 g (0,735 Mol) 17-Oxo-5alpha-androst-2-en werden in 2000 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung 360 ml Triäthylamin und 880 ml 98 prozentiges Hydrazinhydrat (14,7 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 2 Stunden lang gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unter intensivem Rühren
wird das Gemisch in 20 Liter Eiswasser eingebracht. Das ausgeschiedene Produkt wird abiltriert, das Triäthylamin mit Wasser ausgewaschen und das Produkt dann bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Rohprodukt wird aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 185 g (91 %) 17-Hydrazon-5alpha-androst-2-en, das bei 124-132 Grad C schmilzt.
[alpha]25/D = +98 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 19H[tief] 30 N[tief] 2:
Berechnet: C 79,60 % H 10,50 % N 9,70 %
gefunden: C 79,42 % H 10,60 % N 9,61 %
30 g (0,100 Mol) 17-Hydrazon-5alpha-androst-2-en werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung wird auf -10 Grad C gekühlt. Bei 0 bis -10 Grad C wird eine Lösung von 30 g (0,168 Mol)N-Bromsuccinimid in 330 ml Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und dann in 3 Liter 5%-ige kalte Salzsäure eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird mit 300-400 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstofflösungen werden zuerst mit 5 %-iger wässriger Salzsäure und dann mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölartige Eindampfrückstand wird mit 100 ml n-Hexan verrieben, das sich dabei abscheidende Nebenprodukt wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit einem im Verhältnis 9:1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Aceton (50 ml) verrieben. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 23,4 g (66 %) 17-Brom-5alpha-androsta-2,16-dien, das bei 76-77 Grad C schmilzt.
[alpha]25/D = +71,2 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 19H[tief] 27Br:
Berechnet: C 71,35 % H 8,07 % Br 23,80 %
gefunden C 71,21 % H 8,15 % Br 23,57 %
Auf die gleiche Weise wird aus 17-Hydrazon-5alpha-androst-2-en und N-Jodsuccinimit die entsprechende Jodverbindung hergestellt. Ausbeute: 66 % 17-Jod-5alpha-androsta-2,16-dien.
Schmp.: 71-72 Grad C. [alpha]25/D = +56,3 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 19H[tief] 27J:
Berechnet: C 59,70 % H 7,07 % J 33,13 %
gefunden: C 59,52 % H 6,90 % J 32,9 %.
90 g (0,27 Mol) 17-Brom-5alpha-androsta-2,16-dien werden in 1100 ml Chloroform gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine mit Chloroform bereitete 7,2 %-ige Lösung von 0,81 Mol m-Chlorperbenzoesäure (1600 ml)zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen, dann auf 0 Grad C gekühlt und unter Eiskühlung zuerst mit 10 %-iger wässriger Natronlauge, dann mit Wasser säurefrei (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölartige Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und das abfiltierte Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 85,7 g (87 %) 2alpha, 3alpha, 16alpha, 17alpha-Diepoxy-17beta-brom-5alpha-androstan, das bei 160-162 Grad C schmilzt. [alpha] 25/D = +73,5 Grad (c=l, Chloroform)
Analyse für C[tief 19]H[tief] 27Br0[tief]2:
Berechnet: C 62,00 % H 7,35 % Br 21,80 %
gefunden: C 61,79 % H 7,20 % Br 21,7 %.
Auf die gleiche Weise kann aus 17-Jod-5alpha-androsta-2,16-dien mit 81 %-iger Ausbeute das 2alpha, 3alpha, 16alpha, 17alpha-Diepoxy-17beta-jod-5alpha-androstan hergestellt werden.
Beispiel 2
2beta-Chlor-3alpha-hydroxy-17oxo-16beta-piperidino-5alpha-androstan-hydrochlorid
12,5 g (0,034 Mol) 2alpha, 3alpha, 16alpha, 17alpha-Diepoxy-17-brom-5alpha-androstan werden in 85 ml Acetonitril gelöst und 10 ml(0,1 Mol) Piperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss eine Stunde lang gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser neutral (pH 7) ge-
waschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, aus der organischen Phase wird das Produkt mit 6 %-iger ätherischer Salzsäure in Form des Hydrocklorids ausgefällt. Dieses wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60 Grad C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,3 g (70,0 %) 2beta-Chlor-3alpha-hydroxy-17-oco-16beta-piperdidino-5alpha-androstan-hydrochlorid, das bei 237-239 Grad C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C[tief] 24H[tief] 39 0[tief] 2NCl[tief] 2:
Berechnet: C 64,8 % H 8,7 % Cl 16,0 %
gefunden: C 64,6 % H 9,0 % Cl 15,7 %.
Beispiel 3
2alpha,3alpha-Epoxy-17beta-hydroxy-16beta-N-methylpiperazino-5alpha-androstan
15 g (0,038 Mol) 2alpha, 3alpha-Epoxy-17-oxo-16beta-N-methylpi-perazino-5alpha-androstan werden in dem Gemisch aus 45 ml Methylenchlorid und 120 ml Methanol gelöst und der Lösung bei Temperaturen unter 30 Grad C 12 g (0,31 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Gegen Ende der Zugabe kristallisiert das Produkt der Reduktion aus. Der Kristallbrei wird 12 Stunden lang intensiv gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 40 Grad C abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, die Kristalle werden abfiltriert, in Chloroform gelöst, und die Lösung wird zuerst mit 5 %-iger wässriger Natronlauge, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Acetonitril erhält man 11,7 g (77,5 %) 2alpha, 3alpha-Epoxy-17beta-hydroxy-16beta-N-methylpiperazino-5alpha-androstan, das bei 149-153 Grad C schmilzt. [alpha] 25/D = +27,1 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 24H[tief] 40N[tief] 2 0[tief] 2;
Berechnet: C 74,20 % H 10,30 % N 7,22 %
gefunden: C 74,01 % H 10,41 % N 7,07 %.
Beispiel 4
2beta-Chlor-3alpha, 17beta-dihydroxy-16beta-piperidino-5alpha-androstan
25 g (0,056 Mol) 2beta-Chlor-3alpha-hydroxy-17-oxo-16beta-piperi-
dino-5alpha-androstan-hydrochlorid werden in dem Gemisch aus 52 ml Methylenchlorid und 125 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden unter intensivem Rühren 2,75 g (0,069 Mol) pulverisieres Natriumhydroxyd und dann bei 15-20 Grad C 12,5 g (0,33 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Ausscheidung des Produktes beginnt sofort. Die kristallhaltige Lösung wird 5 Stunden lang gerührt, dann das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30 Grad C eingedampft und der Eindampfrückstand mit Wasser verrieben. Nach dem Filtrieren wird die auf dem Filter verbleibende zweite Fraktion des Produktes mit Wasser gewaschen. Die beiden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum bei 50 Grad C getrocknet und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 20,2 g (88,0 %) 2beta-Chlor-3alpha, 17beta-dihydroxy-16beta-piperidino-5alpha-androstan, das bei 232-234 Grad C schmilzt.
Analyse für C[tief] 24H[tief] 40C1l0[tief] 2N:
Berechnet: C 70,3 % H 9,7 % Cl 8,6 %
gefunden: C 70,0 % H 9,9 % Cl 8,8 %.
Beispiel 5
2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha, 17beta-dihydroxy-5alpha-androstan
14,8 g (0,038 Mol) 2alpha, 3alpha-Epoxy-17beta-hydroxy-16beta-N-methylpiperazino-5alpha-androstan werden in dem Gemisch aus 168 ml (1,65 Mol) Piperidin und 24 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei einer Außentemperatur von 140 Grad C 72 Stunden lang im Autoklaven erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Acetonitril digeriert und dann abiltriert. Die Festsubstanz wird in Acetonitril am Rückfluss gekocht. Danach wird das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 12,4 g (69,0 %) 2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha, 17beta-dihydroxy-5alpha-androstan, das bei 154-156 Grad C schmilzt. [alpha]
25/D = +81,5 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 29H[tief] 51N[tief] 30[tief] 2malH[tief] 20:
Berechnet: C 71,0 % H 10,80 % N 9,26 %
gefunden: C 70,8 % H 10,97 % N 9,10 %
Beispiel 6
2-beta-N-Methylpiperazino-16beta-piperidino-3alpha,17beta-dihydroxy-5alpha-androstan
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird die Verbindung aus 2beta-Chlor-3alpha, 17beta-dihydroxy-16beta-piperidino-5alpha-androstan und N-Methylpiperazin in 67 %-iger Ausbeute erhalten.
Schmp.: 230-234 Grad C. [alpha] 25/D = + 81,7 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 29H[tief] 51N[tief] 3 0[tief] 2 0:
Berechnet: C 71,0 % H 10,80 % N 9,26 %
gefunden: C 70,8 % H 10,70 % N 9,05 %.
Beispiel 7
2beta-Piperidion-16beta-N-methylpiperazino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan
3 g (0,0063 Mol) 2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha,17beta-dihydroxy-5alpha-androstan werden in dem Gemisch aus 13 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Eisessig gelöst und 0,3 g Zinkchlorid zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang gerührt und dann der Überschuss des Essigsäureanhydrides durch Zugabe von 40 ml Wasser zersetzt. Die Lösung wird auf 0-5 Grad C gekühlt und bei dieser Temperatur so lange 15 %-ige wässrige Natronlauge zugesetzt, bis der pH-Wert 9-10 beträgt. Der flockige Niederschlag wird sofort mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung neutral gewaschen. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat mit 3 g Kieselgel geklärt, wieder filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird das Product durch Verreiben mit n-Hexan kristallisiert, abiltriert und getrocknet. Man erhält 2,6 g (73,3 %)2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha,17beta-dieacetoxy-5alpha-androstan, das bei 95-98 Grad C schmilzt.
[alpha]25/D = +33,9 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 33H[tief] 55N[tief] 3 0[tief] 4:
Berechnet: C 71,20 % H 9,00 % N 7,54 %
gefunden: C 71,01 % H 8,87 % N 7,36 %
Beispiel 8
2-beta-N-Methylpiperazino-16beta-piperidino-3alpha,17beta-dihydroxy-5alpha-androstan
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2beta-N-Methylpiparazino-16beta-piperidino-3alpha, 17beta-dihydroxy-5alpha-androstan durch Acylieren hergestellt. Ausbeute:72,0 %. [alpha]25/D = +29,4 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief] 33H[tief] 55N[tief] 3 0[tief] 4:
Berechnet: C 71,20 % H 9,00 % N 7,54 %
gefunden: C 70,9 % H 8,8 % N 7,3 %
Bespiel 9
2-beta-Methylpiperidine-16beta-(4-dimethylpiperazino)-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-dibromid
1g (0,0018 Mol) 2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan wird in 20 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 10 ml 5 %-iger acetonischer Methylbromidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen gelassen. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird abfiltriert, zuerst mit Aceton, dann mit Äther verrieben und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in Aceton am Rückfluss gekocht, dann die kristallhaltige Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, das Produkt abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält 1,2 g (87,2 %) 2beta-N-Methylpiperdino-16beta-(4-dimetylpiperazino)-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstandibromid, das bei 260-264 Grad C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C[tief] 35]H[tief] 61N[tief] 3Br0[tief] 4mal H[tief] 2 0:
Berechnet: C 55,00 % H 8,24 % Br 20,90 % N 5,50 %
gefunden: C 54,81 % H 8,10 % Br 20,51 % N 5,40 %.
Beispiel 10
2beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-N-methylpiperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-dibromit
1,3 g (2,34 mMol) 2beta-N-Methylpiperazino-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan werden in dem Gemisch aus 10 ml Aceton und 20 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 32 ml 8,4 %-ige acetonische Methylbromidlösung (28mMol) ge-
geben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 90 Stunden lang stehen gelassen und dann das quaternäre Salz auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise isoliert. Man erhält 1,4 g (78,5 %) 2beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-N-methylpieridino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-dibromid, das bei 248-252 Grad C unter Zersetzung schmilzt. [alpha]25/D = - 14,3 Grad (c=l, Äthenol).
Analyse für C[tief] 35H[tief] 61Br[tief] 2N[tief] 3]0tief] 4malH[tief]2 0:
Berechnet: C 55,00 % H 8,24 % N 5,5 % Br 20,9 %
gefunden: C 54,75 % H 7,96 % N 5,42 % Br 20,6 %
Beispiel 11
2beta(4-Dimethylpiperazino)-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-bromid
2 g (3,6 mMol) 2beta-N-Methylpiperazino-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 12 ml 8,4 %-ige acetonische Methylbromidlösung (10,6 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehen gelassen, dann das ausgeschiedene quaternäre Salz abfiltriert, zuerst mit Aceton, dann mit Äther gewaschen, dann in Aceton digeriert, abiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 g (62,5 %) 2beta-(4-Dimetylpiperazino)-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstanbromid, das bei 234-237 Grad C unter Zersetzung schmilzt.
[alpha]25/D = +12,8 Grad (c=l, Chloroform).
Analyse für C[tief]34H[tief]58BrN[tief]3 0[tief]4malH[tief]2 0:
Berechnet: C 61,4 % H 8,7 % N 6,1 % Br 11,7 %
gefunden: C 61,1 % H 8,9 % N 5,9 % Br 11,3 %
Claims (20)
1. Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
AC für Alkylcarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
steht,
R[tief]1 und R´[tief]1 Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel>N-R[tief]2 bedeuten, worin R[tief]2 für Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht,
(mit der Einschränkung,dass innerhalb eines Moleküls die Bedeutung von R[tief]1 und R´[tief]1 unterschiedlich ist),
n für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
der Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)
worin die Bedeutung von Ac, R[tief]1, R´[tief]1, n und m die gleiche wie oben ist und
A für Halogenatom,
R[tief]3 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für Allylgruppe steht,
und ihrer monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ib)
worin die Bedeutung von Ac, n, m, A und R[tief]3 die gleiche wie oben ist und
R´[tief]1 für Methylengruppe,
R[tief]1 für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R[tief]2
steht, worin die Bedeutung von R[tief]2 die gleiche wie oben ist.
2. 2beta-Piperidino-16beta-N-methylpiperazino-3alpha, 17beta-diacetoxy-5-alpha-androstan.
3. 2beta-N-Methylpiperazino-16beta-piperidino-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alpha-androstan.
4. 2beta-N-Methylpiperidino-16beta-(4-dimethylpiperazino)-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-dibromid.
5. 2beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-N-methylpiperidino-3alpha, 17beta-diacetoxy-5alphaandrostan-dibromid.
6. 2beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-piperidino-3, 17beta-diacetoxy-5-androstan-bromid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin X für halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin die Bedeutung von n, m und R´[tief]1 die gleiche wie oben ist, umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibt und die erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin die Bedeutung von n, m und R´[tief]1 die gleiche wie oben ist und Y[tief]1 für Halogenatom, Y[tief2] für Hydroxylgruppe oder aber Y[tief]1 und Y[tief]2 gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel (III)
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eine Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Salzsäure, zu dem Reaktionsgemisch gibt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid, reduziert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen unter 30 Grad C vornimmt.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VI) bei Temperaturen zwischen 70 und 160 Grad C, vorzugsweise zwischen 130 und 150 Grad C, reagieren lässt.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem reaktiven Derivat einer Carbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Carbonsäureanhydrid, acyliert.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Zinkchlorid, acyliert.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel ausführt.
15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2beta-Piperidino-16beta-N-Methylpiperazino-3alpha, 17beta-diacetoxy-5 alpha-androstan oder dessen Säureadditionssalz herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2beta-N-Methylpierazino-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan oder dessen Säureadditionssalz herstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2beta-N-Methylpiperidino-16beta-(4-dimethylpiperazino)-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstandibromid herstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2beta-(4-Dimetylpiperazino)-16beta-N-methylpiperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androstan-dibromid herstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2beta-(4-Dimethylpiperazino)-16beta-piperidino-3alpha,17beta-diacetoxy-5alpha-androsan-bromit herstellt.
20. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren bei der Herstellung eines beliebigen der Zwischenprodukte unterbricht oder von einem beliebigen der Zwischenprodukte des Verfahrens ausgehend die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (Ib) herstellt.
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