-
Verfahren zur Herstellung g von 21-Amino-corticosteroiden Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Stickstoffderivaten von Corticosteroiden
sowie von deren Salzen, insbesondere von 21-Aminoderivaten der #4- und #1,4-Corticosteroide
sowie der 44>6-Corticosteroide und #1,4,6-Corticosteroide, die bei der Behandlung
von rheumatoider Arthritis wertvoll sind, da sie entzündungsverhütende Eigenschaften
haben.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 21-Aminocorticosteroide
umfassen Verbindungen der Formel :
oder deren d i-Dehydroderivate, wobei R eine Ketogruppe oder eine -Hydroxylgruppe,
X ein a-Wasserstoff-, a-Fluor-, å-Chlor-j a-Brom-oder a-Jodatom und Y eine Amino-,
Monbalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Pyridylamino-, Benzylamino-, N-Alkyl-N-phenylaniino-,
N-Alkyl-N-pyridylamino-, Morpholin-, Pyrryl-, Pyrrolidyl-, Piperidin-oder C-alkylierte
Piperidingruppe bedeutet.
-
In diesem Fall hat die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
-
Die Salze dieser Verbindungen können nichttoxische Mineralsäuresalze
sein, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat und Phosphat
oder Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise das Acetat, Citrat, Tartrat,
Fumarat, Maleat, Glukonat und Saccharat.
-
Die hier beschriebenen Verbindungen werden besonders als entzündungsverhütende
Mittel für die Behandlung von rheumatoider Arthritis gebraucht, da sie gegenüber
den bisher in der Technik bekannten Mitteln den Vorteil
haben, daß sie diese Wirksamkeit
in hohem Grade bestzen, ohne dabei dei Eigenschaft, Natirum zurückzuhnaten, zu zeigen.
Die Salze dieser 21-Aminococrticosteroide sind hinsichtlich ihrer Wasserlöslichkeit
von besonderem Wert.
-
Geeignete Ausgangsmaterialien für die Synthese der hier beschriebenen
Verbindungen sind die 21-Halogen-oder 21-Sulfonylesterderivate der Corticostëroide,
wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, #1,4,6-Corticoide und die
9α-Halogenderivate dieser Verbindungen. Beispiele solcher Ausgangsmaterialien
sind die 21-Jod-, 21-brom- und 21-tosylderivate von #1,4-und #4,6-Pregnadien-11ß,
17α, 21-triol-3,20-dion, die 21-Jod-, 21-Brom- und 21-Tosylderivate von #1,4,6-Pregnatrien-11ß,
17α, 21-triol-3,20-dion und ihre 9α-Halogenderivate, wie z. B. 9α-Fluor,
9α-Chlor, 9α-Brom und 9α-Jod.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die 21-Jod-,
21-Brom- und 21-Tosylderivate der verschiedenen Corticosteroide mit einer Stickstoffverbindung
umsetzt, beispielsweise mit Ammoniak, Monoalkylaminen, Dialkylamineh, Monoarylaminen,
Monoaralkylaminen, N-Alkyl-N-arylaminen, Monophenylamin, Pyridylamin, Benzylamin,
Picolinylamin, N-Alkyl-N-phenylamin, N-Alkyl-N-pyrindylamin-, Morphonlin, Pyrrol,
Pyrrolidin, Piperidin oder C-alkyliertem Piperidin, wobei die Alkylgruppe 1 bis
6 Kohlenstoffatome hat.
-
Die bevorzugten Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren
sind die 21-Jod-J4-corticosteroide.
-
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, daß man die 21-Jod-, 21-Brom-und 21-Sulfonylesterderivate der beschriebenen
Corticosteroide mit einem organischen Amin in einem polaren organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa 20 bis zu etwa 200° C umsetzt. Zu den 21-Sulfonylesterderivaten
gehören vor allem die Methansulfonyl-, Athansulfonyl-, Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonylester.
-
In der Praxis ist es am zweckmäßigsten, ein 21-Halogen-oder 21-Tosylderivat
und das organische Amin in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder einem niederen Alkanol, wie z. B. Methanol,
Äthanol, Isopropanol usw., zu lösen, wobei auch ein Überschuß des organischen Amins
als Lösungsmittel verwendet werden kann. Da das 21-Aminosteroid, das durch dieses
Verfahren erhalten wird, sich weiter mit dem 21-Halogensteroid umsetzen kann, verwendet
man vorzugsweise einen großen Überschuß des organischen Amins pro Mol des 21-Halogensteroids.
-
Das Verfahren wird zweckmäßig innerhalb eines Temperaturbereichs
von etwa Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des organischen Amins, vorzugsweise
im Bereich von etwa 50 bis etwa 180°C, durchgeführt. In der Praxis ist es besonders
zweckmäßig, ein n.
-
Dampfbad zur Erhitzung zu gebrauchen oder die Reaktionsteilnehmer
unter Rückflußbehandlung in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, zu erhitzen.
-
Die für dieses Verfahren bevorzugte und am besten geeignete Temperatur,
bei der optimalem Ergebnisse erzielt werden, liegt zwischen etwa 100 und etwa 150°C,
wenn das Verfahren in einem geschlossenen Behälter durchgeführt wird. Die Zeit zur
Durchführung der Umsetzung kann zwischen etwa 15 Minuten und 24Stunden liegen, wobei
die bevorzugte Reaktionszeit zwischen etwa 1 und etwa 7 Stunden liegt.
-
NachBeendigung derUmsetzungwird dasUmsetzungsprodukt durch Verdampfen
des organischen Lösungsmittels und überschüssigem organischem Amins im Vakuum isoliert,
wobei sich ein roher kristalliner Rückstand des 21-Aminosteroidsalzes bildet. Das
letztere wird dann mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer alkalischen Base verrieben.
Die alkalische Base kann aus Alkalimetallhydroxyden, wie beispielsweise Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd. Erdalkalihydroxyden, wie z. B.
-
Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, oder Alkali-Tnetallkarbonaten
und Bikarbonaten, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Lithiumcarbonat,
bestehen. In jedem Fall muß eine ausreichende Menge der Base angewendet werden,
um das 21-Aminosteroidhydrohalogenidsalz zu zersetzen und das freie Amin freizusetzen.
-
Eine Abänderung des vorstehenden Abtrennverfahrens kann darin bestehen,
daß das gekühlte Reaktionsgemisch, welches das 21-Aminosteroidsalz enthält, mit.
einer 5°/oigen wäßrigen Lösung der Base behandelt und die erhaltene wäßrige Lösung
mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther,
Benzol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylchlorid, Methylenehlorid,
Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylendichlorid oder Tetrachloräthylen, extrahiert
werden. Nachdem die organische Schicht abgetrennt wurde, wird sie mit Wasser gewaschen
und über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie z. B. wasserfreiemNatriumsulfat
oder wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet. Die filtrierte Lösung wird dann im
Vakuum auf etwa ein Viertel ihres ursprünglichen Vo lumens eingedampft und anstchließend
in einem Eisbad
zur Herbeiführung der Kristallisation gekühlt. Sie kann aber auch
gegebenenfalls sogar zur Trockne eingedampft werden. In dem letzteren Fall wird
die kristalline Masse mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder
Athylacetat, verrieben. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann weiter durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athylacetat
oder Aceton, gereinigt werden.
-
Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen ist so, daß dieselben in
Form einer wäßrigen Suspension verabreicht werden können, während ihre Salze intravenös
in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht werden können.
-
Sie können auch auf anderen Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral,
subkutan und intramuskulär, sei es allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch
brauchbaren Träger. Im allgemeinen ist die Dosierung dieser Verbindungen in etwa
von der gleichen Größenordnung wie fiir Cortison, Hydrocortison und Prednison, an
dessen Stelle sie zur Behandlung von gleichartigen phatologischen Zuständen verwendet
werden. Jedoch ist es wegen ihrer großen adrenocorticalen Wirksamkeit manchmal möglich,
Dosierungen dieser Verbindungen anzuwenden, die geringer sind als die für Cortison
verwendeten. Der Hauptvorteil aller dieser Verbindungen liegt darin, daß sie alle
eine entzündungshemmende Wirksamkeit haben, die relativ größer ist als ihre glycogene
Wirksamkeit, und aus diesem Grunde sind sie von hervorragendem therapeutischem Wert.
-
Ein zweckmäßiges Verfahren zum Sterilisieren einer Lösung der Salze
dieser Verbindungen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht
im Filtrieren durch ein Seitz-Filter. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können auch in wäßrigen Lösungsmitteln verwendet werden, die andere gelöste Stoffe
enthalten, wie z. B. eine ausreichende Menge Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch
zu machen. Die 21-Aminosteroide können mit einer Vielzahl von pharmazeutisch brauchbaren
Trägern, deren Auswahl von der beabsichtigten Verabreichung abhängt, kombiniert
werden. So kann eine Zusammensetzung beispielsweise oral in Form von Tabletten,
die einen Füllstoff, wie z. B.
-
Stärke, enthalten, oder als ein Elixier oder als wäßrige Suspension
in einem Träger verabreicht werden, der ein Geschmacksmittel oder Mittel zum Süßen
enthält.
-
Die Zusammensetzung kann auch topisch in Form von Salben oder Pasten
in geeigneten Basen, wie z. B. natürliche Vaseline, verabreicht werden.
-
Die nichttoxischen Salze von Mineralsäuren und die Salze von organischen
Säuren der 21-Aminosteroide, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen,
werden zweckmäßigerweise durch Behandlung des 21-Aminosteroids mit der betreffenden
Säure in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel hergestellt. Die.
-
Halogenwasserstoffsalze können auch unter wasserfreien Bedingungen
durch Lösen der 21-Aminosteroide in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athyläther,
absolutem Alkohol oder Aceton, und Einleiten des entsprechenden Halogenwasserstoffgases
in die Lösung hergestellt werden.
-
Beispiel 1 360 mg 21-Jod-dl4-pregnadien-11p, 17a-diol-3, 20-dion
und 5 ccm Piperidin wurden unter Erhitzen in einer Stickstoffatmosphäre bei 100°
C wahrend etwa 15'Minuten umgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das
Reaktionsgemisch mit 5 °/o Natriumbicarbonat alkalisch gemacht-und mit 2 Teilen
Chloroform extrahiert, wobei das Volumen eines jeden Teils etwa der Hälfte der wäßrigen
Schicht entsprach. Das Chloroformextrakt wurde dann nacheinander mit drei gleich.
großen Mengen
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des Chloroformlösungsmittels
im Vakuum wurde ein kristalliner Rückstand erhalten. Dieser wurde dann mit Äthylacetat
verrieben, und es wurden 250 mg des gewünschten Produktes erhalten. Dies wurde durch
Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. Das 21-N-Piperidin-ZI l, 4-pregnadien-l
lß, 17a-diol-3, 20-dion zeigt-die folgenden physikalischen Eigenschaften : Schmelzpunkt
: 178, 5 bis 182, 8° C (unter Zersetzung) #max41k. 244 mµ (# = 13 400).
-
Analyse für C26h37NO4 : Berechnet... C 73, 00, H 8, 72 ; gefunden...
C 73, 20, H 9, 30.
-
Beispiel 2 4, 7 g (0, 01 Mol) 21-Jod-#4,6-pregnadien-11ß, 17α-diol-3,
20-dion und 2, 9 g (0, 04 Mol) Diäthylamin wurden in 20 ccm Äthylalkohol gelöst.
Diese Lösung wurde in ein geschlossenes Gefäß gegeben und bei 100 bis 150° C etwa
4 Stunden erhitzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurden Äthylalkohol und überschüssiges
Diäthylamin durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Es wurde ein kristalliner Rückstand
erhalten. Dieser wurde dann mit einer solchen Menge einer 5°/Oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
verrieben, die zur Bildung von wenigstens 1, 5 g (0, 0125 Mol) der freien Base ausreichte.
Das kristalline Produkt wurde dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Durch Umkristallisation dieses Materials aus Äthylacetat wurde reines 21-Diäthylamino-d4-6-pregnadien-l
lß, l7a-diol-3, 20-dion erhalten.
-
Beispiel 3 4, 7 g (0, 01 Mol) 21-Jod-#4,6-pregnadien-11ß, 17a-diol-3,
20-dion und 4, 3 g (0, 04 Mol) N-Methylanilin wurden in einer Stickstoffatmosphäre
etwa 4 Stunden am Rückílußkühler erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war,
wurde das überschüssige Amin durch Verdampfen im Vakuum entfernt und das 21-Aminosteroidhydrojodid
durch Kristallisation isoliert. Nach Behandlung dieses Salzes mit einer äquivalenten
Menge Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Medium wurde das gewünschte 21-Amino-zl4-corticosteroid
freigesetzt. Dann wurde es durch Extraktion des wäßrigen Mediums mit Chloroform
und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation
isoliert.
-
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde filtriert, mit Äthylacetat
gewaschen, an der Luft getrocknet und ergab reines 21-N-Methyl-N-phenylamino-v14,
6-pregnadien-1l, 17a-diol-3, 20-dion.
-
Beispiel 4 21-Diäthylamino-Z14, 6-pregnadien-l lß, 17a-diol-3, 20-dion
wurde in absolutem Alkohol gelöst und Chlorwasserstoffgas bis zur völligen Sättigung
in die Lösung geleitet.
-
Die sich unmittelbar bildende kristalline Fällung wurde filtriert,
mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
-
Es handelte sich um 21-Diathylaniino-A4, 6-pregnadien-11ß, 17a-diol-3,
20-dionhydrochlorid. Auf ähnliche Weise wurden auch die sauren Hydrobromid-und die
Hydrojodidsalze dieser Verbindung hergestellt.
-
Beispiel 5 21-N-Piperidino-Z14, 6-pregnadien-l lß, l7a-diol-3, 20-dion
wurde in Wasser suspendiert und mit einer äquivalenten
Menge Eisessig behandelt.
Das wäßrige Medium wurde zur Entfernung des als Ausgangsmaterial verwendeten 21-Aminosteroids
mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene wäßrige Schicht wurde im Vakuum eingedampft,
bis die Kristallisation begann. Das erhaltene Produkt war 21-Diäthylamino-Z14, 6-pregnadien-l
lß, l7a-diol-3, 20-dionacetat. Auf ähnliche Weise wurden die Citrat-, Tartrat-,
Fumarat-, Maleat-, Gluconat-und Sacchiaratsalze hergestellt. Außerdem wurden die
im Beispiel 4 beschriebenen Mineralsäuresalze sowie die Nitrat-, Sulfat-und Phosphatsalze
dieser 21-Aminosteroide nach diesem Verfahren hergestellt.