DE2337882C3

DE2337882C3 - Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2337882C3
Application number: DE2337882A
Authority: DE
Inventors: Maria Dipl.-Chem. Bor Geb. Szabo; Egon Dr. Karpati; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Gabor Dipl.-Chem. Dr. Szepesi; Laszlo Dr. Szporny; Zoltan Dr. Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1972-07-27
Filing date: 1973-07-26
Publication date: 1979-02-15
Also published as: YU205273A; DE2337882B2; DK132662C; SU582768A3; YU35776B; CS193475B2; JPS4992081A; DE2337882A1; NL930088I1; NL174945C; AT327414B; DK132662B; FR2194434B1; IL42600A; AU5750973A; PL92579B1; ATA589173A; PL89360B1; DD106036A5; NL174945B

Description

und deren Salze der allgemeinen Formel

(H)

2 Z'

Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen,

eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Vinyl-, Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe, Wasserstoff,

eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen oder
XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und Z für eine Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-, Methansulfonat- oder p-ToluoIsulfonatanion steht.

2. 20,l60-Bis-(4-methyI-4-allyl-1-piperazino)-3a,17J?-diacetoxy-5(x-androstan-dibromid.

3. 20,160- Bis-(4-dimethyl-1 -piperazino)-3a, 170-diacetoxy-5ix-androstan-dibromid.

4. 20,160-Bis-(4-methyl-4-propyl-1-piperazino)-3(X,170-diacetoxy-5(X-androstan-dibromid.

5. Verfahren zur Herstellung von 20,160-Bis-piperazino-androstan-Derivaten der allgemeinen Formel (I) aus Anspruch 1 und deren Salzen der allgemeinen Formel (II) aus Anspruch 1, worin R, R₁, R₂, X, Y, XY und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet,daß man das 2a,3«,16a,l 7cc-Diepoxy-170-acetoxy-5«-androstan der Formel

in wäßrigem Medium zur Reaktion bringt und gewtaschtenfalls das erhaltene 2j3,16j?-Bis-(piperazino)-3a-hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Forme] (I), worin R für Wasserstoff und XY für erne Oxogruppe stehen und R₁ die obige Bedeutung hat,

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen und XY für eine Oxogruppe stehen, in der 3a-Stellung acyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R fü; eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3a-Stellung acyliert und dann in der 17-Stellung reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit !—6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 3a-Stellung acyliert, dann in der 17-Stellung reduziert und danach in der 17j3-Stellung acyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann in den 3«- und 17j3-Stellungen acyliert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R und X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 17-Stellung reduziert,

und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) in an sich bekannter Weise in ein Salz der allgemeinen Formel (II) überführt.

Die Erfindung bezieht sich auf neue 2j3,16j3-Bis-piperazino-androstan-Derivaten der allgemeinen Formel

(D

OAc

(III)

C).

mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel

und deren Salze der allgemeinen Formel

Y X Λ N '

HN N-R,

(VI)

worin die Bedeutung von Ri die gleiche wie oben ist,

RO

(II)

2 Z

Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit

1—6 C-A torn en,

eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen, eine Vinyl-, Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,

Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, eine Allyl- oder Benzylgruppe,

Wasserstoff,

eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen oder

gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und

für ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Hydroxyl-,

Mesylat-, p-Toluolsulfonatanion steht sowie auf die Herstellung dieser Verbindungen.

Die 1—6 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe R kann z. B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- oder Valerylgruppe, vorzugsweise eine Acetyl- oder Propionylgruppe sein.

Die 1—6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylgruppen Ri und R2 können z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen, vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und/oder Propylgruppen sein.

Tabelle

IO

15

20

25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfugen schon an sich über wertvolle biologische Eigenschaften; von den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist z.B. das 2j9,16jS-Bis-(4-methyl-4-aIlyl-lpiperazinyl)-3a,17j3-diacetoxy-5a-androstan-dibromid von curareartiger, neomuskulaturblockierender (nichtpolarisierender) Wirkung, durch welche die Übertragung der Nervenreizung auf die quergestreifte Muskulatur verhindert wird. Die Stärke der Wirkung übertrifft die des D-Tubocuranins und die des Pancuroniumbromids. Die Verbindung verursacht keine Freisetzung von Histamin und keine Senkung des Blutdrucks, ihre Wirkung kann durch Neostigmin aufgehoben werden. Die Wirkung tritt schneller ein, als dies bei andeien, nichtdepolarisierenden Präparaten der Fall ist. Die Wirkungsdauer ist der des Tubocuranins vergleichbar. Eine hormoneile Wirkung tritt nicht ein.

Im folgenden sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen angegeben, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Pancuroniumbromid durchgeführt wurden, wobei Wirkungsdauer und minimale lOOprozentig wirksame Dosis (EDioo) als pharmakologische Eigenschaften dem Vergleich zugrunde gelegt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Beispiel

Verbindung

9 2y?,16j3-Bis-(4-dimethyl-l-piperazino)-

3tf,17/?-diacetoxy-5ff-androstan-dibromid

7 2ß, 16jß-B is-(4-methyl-4-ally 1-1 -piperazino)-

3er, 17/8-diacetoxy-5£r-androstan-dibromid

16 2jö,16/J-Bis-(4-methyl-4-propyI-l-piperazino)-

3a,17/?-diacetoxy-5a^r-androstan-dibromid

Pancuronium-bromid

Wirkungs dauer	ED₁₀₀
(Min)
40	7,2
55	5,6
48	4,0
23	18,0

Als Anwendungsgebiet kommt in erster Linie die Chirurgie, das Hervorrufen der Muskelerschlaffung bei Intubationsnarkose in Frage. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin in der Schocktherapie und zur Senkung des Muskeltonus bei krampfartigen

Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur verwendet werden.

Die neuen 2/5,16/?-Bis-(piperazino)-androstan-Derivate der allgemeinen Formel

RO H

und deren Salze der allgemeinen Formel

R,

RO Il

2 Z

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1—6

C-Atomen,
Ri eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Aiomen, eine Vinyl-, Allyl- oder Hydroxyäthylgruppe,

R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 —6 C-Atomen,

eine Allyl- oder Benzylgruppe,
X Wasserstoff,
Y eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mk

1 — 6 C-Atomen oder '

XY gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten und
Z für ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Hydroxyl-,

Methansulfonat-, p-ToIuo!sulfonatanion steht,
werden gemäß der Erfindung derart hergestellt, daß man das 2a,3a,16<x,17a-Diepoxy-17/J-acetoxy-5a-androstan der Formel

OAc

(III)

20

25

30

35

mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel

Hn'^V-R, (VI)

worin die Bedeutung von Ri die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt und gewünschtenfalls das erhaltene

2j?,16j?-Bis-(piperazino)-3Ä-hydroxy-17-oxo-androstanderivat der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff, und XY für eine Oxogruppe stehen und R, die obige Bedeutung hat,

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit ^⁰ 1—6 C-Atomen und XY für eine Oxogruppe stehen, in der 3a-Stellung acyliert, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, in der 3*-Stellung acyliert und dann in der 17-Stellung reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1 —6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1—6 C-Atomen stehen, in der 3«-SteIlung acyliert, dann in der 17-Stellung reduziert und danach in der 17^-Slellung acyliert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R für eine Acylgruppe mit 1—6 C-Atomen, X für Wasserstoff und Y für eine Acyloxygruppe mit 1 —6 C-Atomen stehen, in der 17-Stellung reduziert und dann in den 3a- und 17/J-Stellungen acyliert, oder

65

50 Die Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird im einzelnen in folgender Weise durchgeführt: Das 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17/?-acetoxy-5a-androstan der Formel (III) — weiches aus 17-Oxo-5«-androst(2)en (J. Org. Chem. 20, 542—545/1955/) durch Reaktion mit Isopropenylacetat und Epoxydieren des erhaltenen 17-Acetoxy-5a-androsta-2,16-diens mit Benzoepersäure hergestellt wurde — wird in wäßrigem Medium mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, wobei die Reaktionszeit 35 Stunden bis 5 Tage beträgt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 70—160⁰C, notwendigenfalls bei dieser Temperatur im Bombenrohr unter Druck durchgeführt Nach Beendigung der Reaktion wird das im Überschuß angewandte Piperazin-Derivat im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und das Produkt abfiltriert Falls Piperazin-Derivate mit höherem Siedepunkt eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch in Wasser zu gießen und den ausgeschiedenen Niederschlag abzufiltrieren. Die auf diese Weise erhaltenen rohen Bis-(piperazino)-Derivate werden durch Umfallen aus Säure und Lauge oder durch Umkristallisieren, eventuell durch die Anwendung beider Methoden gereinigt.

Die gemäß der Erfindung hergestellten 2j3,16j?-Bis-(piperazino)-3a-hydroxy-17-oxo-5a-androstan-Derivate werden gegebenenfalls mittels Alkaliborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Alkalialuminiumhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Alkalialkoxyaiuminiumhydrid, z. B. Natrium-bis-2-methoxy-äthoxy-lithiumaluminiumhydrid in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel vorzugsweise bei Zimmertemperatur reduziert.

Die als Reduktionsprodukt entstehenden 2j3,16,9-Bis-(piperazino)-3ft,17/?-dihydroxy-5a-androstan-Derivate werden gegebenenfalls in folgender Weise acyliert: Die Dihydroxy-Derivate werden zweckmäßig in Pyridin gelöst und der Lösung Säureanhydrid oder SSurechlorid in geringem Überschuß zugesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit, die einige Minuten, aber auch einige Stunden betragen kann, wird das acylierte Produkt durch Eingießen in Wasser oder durch Extraktion isoliert und notwendigenfalls umkristallisiert.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acylierung durchgeführt, indem die 2ß,16/?-Bis-(piperazino)-3a,17/J-dihydroxy-5a-androstan-Derivate in einem Gemisch von Eisessig und Essigsäureanhydrid gelöst werden, eine Lewis-Säure, zum Beispiel Eisenchlorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid, vorzugsweise Zinkchlorid, in katalytischer Menge zugesetzt und nach Ablauf der Reaktion das Produkt isoliert wird.

Bei der Herstellung der Acylderivate kann auch so vorgegangen werden, daß vor der Reduktion der 17-Oxogruppe die 3tt-Hydroxylgruppe mittels einer der erwähnten Methoden acyliert und das gebildete 3Oc-ACyIoXy- 17-oxo-2/?,l öjJ-bis-piperazino-androstan-Derivat in der oben angegebenen Weise, vorzugsweise bei einer Temperatur von unter 0⁰C reduziert und danach erneut acyliert wird, wobei das gleiche oder ein anderes Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet werden kann.

Zur Herstellung der Acylderivate können vorzugsweise die Säureanhydride oder .Säurechloride von aliphatischen Carbonsäuren mit 1—6 C-Atomen, z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäurechlorid usw. sowie einige aromatische odnr cvcloali-

phatische Säureanhydride und Säurechloride, ζ. B. ßenzoesäureanhydrid, Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid usw. verwendet werden.

Die quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, indem diese mit Alkylhalogeniden, die 1 —6 C-Atome enthalten, z. B. mit Äthylbromid, Propylbrornid usw., oder mit Allylbromid oder Benzylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Methylenchlorid, Acetonitril, Nitromethan, Aceton usw. bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, eventuell beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter atmosphärischem Druck oder im Bombenrohr unter Druck zur Reaktion gebracht und nach Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches sowie der im Oberschuß eingesetzten quaternierenden Halogenidverbindung das Produkt zweckmäßig durch Verreiben mit Äther oder Aceton isoliert wird. Es kann auch so vorgegangen werden, daß diese Lösungsmittel unmittelbar in das Reaktionsgemisch gegeben werden und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und notwendigenfalls umkristallisiert wird.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Streckmitteln. Die Präparate sind in erster Linie zur parenteralen Verabreichung geeignet.

Als Streckmittel werden Stoffe verwendet, die mit den betreffenden Wirkstoffen nicht in Reaktion treten. Ein derartiges geeignetes Streckmitte! ist z. B. das Wasser. Die Präparate können sterilisiert werden.

Die Präparate können auch Hilfsstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes sowie Puffer enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt

Zur Herstellung von zur Injektion geeigneten Präparaten werden die in der beschriebenen Weise hergestellten Wirkstoffe (z. B. das 20,16j3-Bis-(4-methyI-4-aIlyl-l-piperazinyl)-3a,17ß-diacetoxy-5«-androstandibromid) in einer von fiebererregenden Stoffen freien physiologischen Kochsalzlösung oder in doppelt destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wird sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

100 g 17-Oxo-5«-androst-2-en werden in 380 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und der Lösung 1 ml konzentrierte Schwefelsäure in 50 ml Isopropenylacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Benutzung einer 80 cm langen, mit Raschig-Ringen gefüllten Spiegelkolonne innerhalb von ungefähr 1,5 Stunden vorsichtig und gleichmäßig bis zum Siedepunkt erhitzt und das sich bei der Reaktion bildende Aceton kontinuierlich abdestilliert Nach ungefähr 6stündigem Destillieren wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 4000 ml Eiswasser gegeben. Nach mehrstündigem Abstehen wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Eiswasser gründlich gewaschen. Das nutschfeuchte Produkt wird in Äther gelöst die Lösung einige Male mit Wasser durchgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abtrennung des Trockenmittels wird die Lösung mit 250 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität II geklärt. Nach 30minüligem Rühren wird das Adsorbens abfiltriert, der Äther abdestilliert und der Rückstand mit 140 ml Methanol verrieben. Das abfiltrierte, kristalline, weiße 17/?-Acetoxy-5«-androsta-2,16-dien wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 92,3 g (80%).
Schmelzpunkt: 93-94°C.

90 g 17/3-Acetoxy-5ix-androsta-2,16-dien werden in 150 ml Benzol gelöst und der Lösung 3000 ml 3,2%ige ätherische Perbenzoesäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatür von 5—15°C 24 Stunden lang stehengelassen. Mit 5°/oiger Natriumbisulfaiiosung wird die Persäure, mit eiskalter, 5%iger Natriurnhydroxydiösung die Benzoesäure entfernt. Die ätherisch-benzolische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther suspendiert, dann filtriert und das erhaltene 2a,3«,16a,17Ä-Diepoxy-17/?-acetoxy-5ix-androstan im Vakuum bis zar Gewichlskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 80 g (81%).
Schmelzpunkt: 182-184° C.

20 g 2«,3<x,16a,17a-Diepoxy-17/?-acetoxy-5tx-androstan werden in einem Gemisch aus 100 ml N-Methylpiperazin und 30 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 70 Stunden lang bei 120⁰C gehalten. Nach Ablauf der genannten Zeit wird der Überschuß des N-Methylpiperazins im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird in der doppelten Menge Aceton einige Minuten lang ausgekocht und dann auf 0⁰C zurückgekühlt Das weiße, kristalline

2jS,16/?-Bis-(4-methyi-l-piperazinyl)-3ix-hydroxy-17-oxo-5«-androstan wird abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 19 g (63%).
Schmelzpunkt: 195- 197°C

Analyse (C₂qH5o0₂N4 ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 66,6, H 10,3, N 10,7;
gefunden, %: C 66,4, H 10,5, N 10,5.

Beispiel 2

20 g 2λ,3λ,1 6α, 17«-Diepoxy-17j3-acetoxy-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 80 ml /?-Hydroxyäthylpiperazin und 20 ml Wasser gelöst Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer äußeren Temperatur von 12O⁰C 70 Stunden lang erwärmt Nach Ablauf der Reaktionszeit wird der Oberschuß des ß-Hydroxyäthylpiperazins — zweckmäßig bei einem Druck von 2 Torr — abdestilliert Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird mit der doppelten Menge Aceton vermischt und danach das weiße, kristalline 2/?,16/?-Bis-(4-hydroxyäthyI-l -piperazinyl)-3a-hydroxy-17-oxo-5«- androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet
Ausbeute: 165 g(50,3%).
Schmelzpunkt: 168- 170⁰C.

Analyse (C31H54O4N4 ■ 2H₂O):

Berechnet %: C 63,3, HlO, N 9,6;
gefunden. %: C63,&. H 9,7, N 9.6.

Beispiel 3

10,6 g 2j9,16j3-Bis-(4-rnethyl-l-piperazinyI)-3a-hydroxy-17-oxo-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten nachgerührt und danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lösung zuerst mit 2%iger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gründlich gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten. Aus der auf 0⁰C zurückgekühlten Lösung wird das 2j9,16/?-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,17/?-dihydroxy-5a-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 9,3 g (91%).
Schmelzpunkt: 244 - 246° C.

Analyse (C₂₉H₅₂O₂N₄ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 68,7, H 10,67, N 11,0;
gefunden, %: C 68,4, H 10,7, N 10,8.

25

Beispiel 4

10g 2j3,16/?-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-3achydroxy-17-oxo-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Methanol gelöst. Der Lösung werden bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren innerhalb von ungefähr 20 Minuten 9 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten lang nachgerührt und danach bei Zimmertemperatur im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der zehnfachen Menge Chloroform gelöst und die Lösung zuerst mit 2%iger Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gründlich gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit der dreifachen Menge Aceton aufgenommen und einige Minuten lang am Kochen gehalten. Nach Abkühlen auf 0⁰C wird das weiße, kristalline 2ß,\ 6j?-Bis-(4-hydroxyäthyl-1 -piperazinyl)-3a,17/?-dihydroxy-5a-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Ausbeute: 8,2 g (82%). Schmelzpunkt: 204—206° C.

-I₅₆O₄N₄ ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 63.8, H 10,2, N 9,5;
gefunden, %: C 63,7, H 10,0, N 9,7.

Beispiel 5

5,8 g 2|3,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,170-dihydroxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 0,5 g Zinkchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0⁰C vorsichtig alkalisch gemacht (pH = 9 — 10), der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das Produkt welches eine etwas salbenartige Konsistenz aufweist, wird in Äther gelöst Die Lösung wird

b0 über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Silikagel vermischt. Nach dem Filtrieren wird der Äther abdestilliert, der Rückstand mit Petroläther verrieben und das weiße, flockige 2j3,16jS-Bis-(4-methyl-l -piperazinyl)-3 <x,17/?-diacetoxy-5<x-androstan abfiltriert. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 5 g (71%).

Analyse (C₃₃H₅₆O₄N₄):

Berechnet, %: C 69,2, H 9,7, N 9,7; gefunden, %: C 69,0, H 9,8, N 10.

Beispiel b

4 5 g?/?,6iS-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperaziny!)-3a,17/?- dihydroxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Eisessig gelöst und 0,5 g Zinkchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird bei 0⁰C vorsichtig alkalisch gemacht (pH = 9— iü;, der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gründlich gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird in Äther gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels mit der fünffachen Menge Silikagel vermischt. Nach Abfiltrieren des Adsorbens wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther verrieben, dann das weiße, flockige 2/?,16jS-Bis-(4-acetoxy-äthyl-l-piperazinyl)-3a,17j3-diacetoxy-5Ä-androstan abfiltriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet
Ausbeute: 4,4 g (81 %).

Analyse (C₃₉H₆₄O₈N₄):

Berechnet, %: C 65,3, H 8,9, N 7,8; gefunden, °/o: C 65,2, H 8,7, N 7,8.

Beispiel 7

2 g 2j?,16j9-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,17/>-diacetoxy-5a-androstan werden in 15 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 6 ml Allylbromid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt Das ausgeschiedene 2jS,l6/?-Bis-(4-methyl-4-al-

lyl-l-piperazinyl)-3a,17j?-diacetoxy-5«-androstan-dibromid wird abfiltriert und mit einem Gemisch, bestehend aus Acetonitril und Äther im Verhältnis 1 :3, gründlich gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2,5 g (86%).

Analyse (C₃₉H₆₆O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 55,0, H 8,2, BH > 18,8; gefunden, %: C 54,7, H 8,4, BHH8,6.

Beispiel 8

O,35g2j9,16j?-Bis-(4-methyI-l-piperazinyl)-3a,170-diacetoxy-5«-androstan werden in 5 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 2 ml Benzylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt Das ausgeschiedene 2j3,16j?-Bis-(4-methyl-4-benzyl-1 -piperazinyl)-3et,l 7j3-diacetoxy-5<x-androstandichlorid wird abfiltriert und mit Äther gründlich

gewaschen. Das Produkt wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 0,48 g (96%).
Schmelzpunkt: 180-182°C.

Analyse (C₄₇H₇OO₄N₄Cl₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 65,6, H 8,6, CK-> 8,2;
gefunden, %: C 65,4, H 8,3, CK-) 8.

Beispiel 9

4 g 2/3,1 e/J-Bis-^-methyl-i-piperazinylJ-Socn/i-diaceloxy-5<x-androstan werden in einem Gemisch aus 40 ml Methylenchlorid und 20 ml Nitromethan gelöst und der Lösung 9 ml Methylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur im Bombenrohr 2 Tage lang stehengelassen. Das als Nebenprodukt in einer Menge von einigen Prozent entstehende und sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidende »Trimethobromid«-Derivat wird abfiltriert. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, das ausgeschiedene 2/3,16/3-Bis-(4-dimethyl-l-piperazinyl)-3a,17/3-diacetoxy-5a-androstandibromid abfiltriert und aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute :4,5 g (81%).
Schmelzpunkt: 252—254°C.

Analyse (C₃₅H₆₂O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 52,6, H 8,2, BH") 20,0;
gefunden i/o: C 52,4, H 8,0, BH-) 19,7.

10

15

25

Beispiel 10

0,6 g 2/3,16/?-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3*-hydroxy-17-oxo-5<x-androstan werden in der Siedehitze in 20 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 3 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang weitergekocht, danach wird das abgeschiedene, weiße kristalline 2/3,16/?-Bis-(4-methyl-4-allyl-l-piperazinyl)-3a-hydroxy-17-oxo-5a-androslan-dibromid abfiltriert, mit Acetonitril gründlich gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 0,7 g (80%).
Schmelzpunkt: 258 - 260° C.

Analyse (C₃₅H₆₀O₂N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,9, H 8,3, BH -) 20,9;
gefunden, %: C 54,7, H 8,4, BH - > 20,7.

Beispiel 11

0,7 g 2j9,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3oc,17j3-dihydroxy-5a-androstan werden in einem Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 10 ml Nitromethan gelöst und der Lösung 5 ml Allylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird im Bomhenrohr 3 Stunden lang bei 7O⁰C gehalten und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2/?,16/3-Bis-(4-methyl-4-aIlyI-l-piperazinyl)-3a,17/3-dihydroxy-5a-androstan-dichlorid wird abfiltriert, mit Acetonitril gründlich gewaschen und dann getrocknet
Ausbeute: 0,8 g (80%).
Schmelzpunkt: 264- 266° C.

Analyse (C₃₅Hb₂O₂N₂Cl₂ ■ 2 H₂O):

Berechnet, %: C 62,2, H 9,7, CK-) 10,5;
gefunden, %: C 62,1. H 9,8, CK-M 0,5.

Beispiel 12

0,35 g 2/3,16/3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3«,17/3-dihydroxy-5(x-androstan werden in einem Gemisch aus

30

35

40

45

50

55

b0

b5 20 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 2 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2)3,16/3- Bis-(4-methyl-4-allyl-1 piperazinyl)-3«,17/?-dihydroxy-5«-androstan-dibiOmid, das weiß und kristallin anfällt, wird abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute: 0,45 g (84%).
Schmelzpunkt: 246 - 248°C.

Analyse (C₃₅H₆₂O₂N₂Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,8, H 8,6, BH )20,8; gefunden, %: C 54.5, H 8,4, BH ) 20,6.

Beispiel 13

1,3 g 2/?,16j3-Bis-(4-acetoxyäthyl-l-piperazinyl)-

3a,17/3-diacetoxy-5a-androstan werden in 10 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Vierfache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene 2/3,16j3-Bis-(4-acetoxyäthvM-allyl-l-piperazinyrj-Six.U^-diacetoxy-Soc-androstan-dibromid wird abfiltriert, mit einem Äther Acetonitril-Gemisch im Verhältnis, 3 :1 gründlich gewaschen und bei 60° C im Vakuum ^,.rocknet. Ausbeute: 1,6 g (94%)
Schmelzpunkt: 154-156°C.

Analyse (C₄₅H₇₄O₈N₄Br₂):

Berechnet, %: C 58,4, H 7,7, BH-) 16,6; gefunden, %: C 58,1, H 7,8, BH-M6,3.

Beispiel 14

0,6 g 2/3,16/?-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-3ahydroxy-17-oxo-5«-androstan werden in einem Gemisch aus 25 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt. Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2/3,160-Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-l-piperazinyl)-3«-hydroxy-17-oxo-5a-androstan-dibromid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,75 g (88%).
Schmelzpunkt: 218 - 220° C.

Analyse (C₃₇H₆₄O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 53,8, H 7,7, BH-) 19,4; gefunden, %: C 53,5, H 7,5, BH-) 19,2.

Beispiel 15

0,5 g 2/?,16j3-Bis-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-

3<x,17/3-dihydroxy-5ot-androstan werden in einem Gemisch von 30 ml Acetonitril und 5 ml Chloroform gelöst und der Lösung 4 ml Allylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther auf das Dreifache seines ursprünglichen Volumens verdünnt Das ausgeschiedene weiße, kristalline 2j3,16j?-Bis-(4-hydroxyäthyl-4-allyl-1 -piperazinyl)-3a,l 7/?-dihydroxy-5aandrostan-dibromid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute: 0,60 g (85%).
Schmelzpunkt: 220 - 222° C.

₄Br₂ ■ 2 H₂O):

Berechnet,"/): C53.7, H 7,9, BH-) 19,3; gefunden,%: C53.7, H 7,7, BH ) 19,0.

Beispiel 16

5 g 2j3,16j3-Bis-(4-methyl-l-piperazinyl)-3a,17_l8-diacetoxy-5«-androstan werden in 45 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 15 ml Propylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden iang gekocht,

dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt. Das ausgeschiedene 2|3,16j3-Bis-(4-methyl-4-propyl-l-piperazinylJ-Sa.^/J-diacetoxy-Six-andiOStandibromid wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äther und Acetonitril im Verhältnis 3 :1 gründlich gewaschen und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet.
Ausbeute: 6,3 g (85%).

Analyse (C₃₉H₇₀O₄N₄Br₂ · 2 H₂O):

Berechnet, %: C 54,8, H 8,6, BH-) 18,7;
gefunden,%: C54.5, H 8,7, BrI-) 18,5.

Claims

Patentansprüche:

1. 2/>',16/i-Bis-piperazino-androstan-Derivate der allgemeinen Forme!

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