DE1470260C - 3,5 Dioxopyrazoiidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3,5 Dioxopyrazoiidinderivate und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel ■ ■■ ■
R-H2C- HC
CO — N — QH5
-N-QH5
worin R eine gegebenenfalls in o-Stellung durch eine
Hydroxygruppe oder in p-Stellung durch ein Chloratom substituierte 2-Phenyl-2-oxoäthylgruppe oder
eine 2-Oxo-cyclohexylgruppe bedeutet. .
Diese Verbindungen besitzen entzündungshemmende und analgetische Wirkung und zeichnen sich
im Vergleich zu bekannten 4-Alkyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinen
durch wesentlich niedrigere Tpxizität und bessere Verträglichkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit
mit den bekannten Substanzen 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin
(A) und 1 ^-DiphenyW^-dioxo-4-(3'-oxobutyl)-pyrazolidin
(B) verglichen. In der folgenden Tabelle sind die akute Toxizität bei peroraler Verabreichung an Ratten (LD50), die prozentuale
Inhibition des Exsudats bei der experimentellen Brustfellentzündung (Pleuritis) bei peroraler Verabreichung
einer Dosis von 200 mg/kg Ratte, die daraus berechnete ED50 in mg/kg und die therapeutische Breite
LD50ZED50 angegeben.
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die therapeutische Breite aller erfindungsgemäßen Substanzen besser ist
als die der bekannten Substanzen; die beste therapeutische Breite weist die nach Beispiel 1 erhältliche
Verbindung auf.
Akute Toxizität mg/kg Ratte |
Inhibition des | Effektive Dosis ED50 mg/kg |
Therapeutische Breite | |
Geprüfte Substanz | Exsudats bei der exp. Pleuritis Ratte |
|||
450 | 200 mg/kg | 333 | 1,35 | |
a . . ■ ■ ■■ . | 720 | 30% | ■ 357 | 2,02 |
B | 10 000 | 28% | 370 | 27,0 |
Substanz nach Beispiel 1 | 2 500 | 27% | 385 | '6,5 |
Substanz nach Beispiel 2 | 2 800 | 26% | 323 | 8,68 |
Substanz nach Beispiel 3 | 800 | 31% | 300 | ' 2,64. |
Substanz nach Beispiel 4 | 33% | |||
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der Formel
/CO-N-QH5
H2C
\:O —N-QH5 .
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
R-CH2-N-R2
ΧΘ
III
worin Rx und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Welche mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome tragenden
heterocyclischen Ring bilden können, R3 einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und Xe ein Anion einer anorganischen Säure
bedeutet, in Gegenwart einer Lösung eines Alkalimetallalkoholate
in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches umsetzt.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III stellt man aus einem entsprechenden Keton
die Mannichbase der allgemeinen Formel
R — CH, — N
her, die man z. B. mit Hilfe von einem Alkylhalogcnid
oder Dialkylsulfat, insbesondere Methyljodid oder Dimethylsulfat, zur Verbindung der allgemeinen Formel
III quaternisiert.
Zur" Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
vermischt man bei Zimmertemperatur eine Lösung eines Alkalisalzes des l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-.
pyrazolidins der Formel II mit dem frisch hergestellten quaternären Salz der allgemeinen Formel III und
beendigt die Reaktion durch mehrstündiges Kochen der Reaktionsmischung unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt
wird dann in üblicher Weise, z. B. durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne,
Extraktion des Rückstandes mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxylösung
und Ansäuern dieses Extraktes isoliert. ,
Man kann auch den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel HI erst in der Reaktionsmischung herstellen.
Hierbei stellt man zunächst in einer alkoholischen Alkalimetallalkoholatlösung aus einem geeigneten
Salz die freie Mannichbase der allgemeinen Formel
IV R-CH2-N
her, setzt eine alkoholische Lösung eines Alkalisalzes des l,2-Diphenyl-3,5-dioxo'pyrazoIidins der Formel II
zu, erwärmt die Reaktionsmischung zum Sieden, worauf man die siedende Mischung mit einer alkoholischen
Lösung des quaternisierenden Mittels, z. B. Dimethylsulfat, versetzt. Die Reaktion wird durch
mehrstündiges Kochen unter Rückfluß beendigt. Das Reaktionsprodukt wird dann wie oben angegeben
isoliert.
Claims (2)
1. 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen
Formel
45
R-H7C- HC
,CO-N-C6H5
^CO-N-C6H5
worin R eine gegebenenfalls in o-Stellung durch
eine Hydroxygruppe oder in ρ-Stellung durch
ein Chloratom substituierte 2-Phenyl-2-oxoäthylgruppe oder eine 2-Oxo-cyclohexylgruppe bedeutet.
' .
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
der Formel
,CO-N-G1H
H,C
6 "5
N — C„H5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R -=- CH2 — N-R
ΧΘ - III.
worin Ri und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
welche mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome tragenden
heterocyclischen Ring bilden können, R3 einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
einen Aralkylrest und Χθ ein Anion einer anorganischen
Säure bedeutet, in Gegenwart einer Lösung eines Alkalimetallalkoholate in einem absoluten
Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.
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