DE1205094B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/04

A43842IVb/12o
16. August 1963
18. November 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Aminosteroiden der Androstenreihe sowie von deren Säureadditionssalzen und N-Acylderivaten.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist und worin die Ringe A und B die Teilstrukturen

R"O

CH₂ — O
CH₂-O
oder

besitzen, in welchen R" ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.

Die neuen 17a-Aminosteroide der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man einen 17/i-Hydroxysteroidsulfonsäureester der allgemeinen Formel

OSQ₂A

Verfahren zur Herstellung von
17a-Aminosteroiden der Androstenreihe

Anmelder:
, ₀ Abbott Laboratories, Chicago, JH. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

R""
in welcher A einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest Als Erfinder benannt:

John Wayne Cole, Deerfield, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 17. August 1962 (217 537)

und R"" eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Äthylendioxygruppe bedeutet, mit überschüssigem Ammoniak oder überschüssigem niederem Alkylamin bei einer Temperatur von etwa 125 bis 165°C 1 bis 48 Stunden reagieren läßt. Da diese Reaktionstemperatur die kritische Temperatur von Ammoniak überschreiten kann, ist gegebenenfalls die Anwendung von Druckgefäßen erforderlich, um die Ammoniakdämpfe zurückzuhalten. Diese Reaktionsbedingungen liefern ein 17a-Aminosteroid, das abgetrennt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in seine Säureadditionssalze, z. B. solche der Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in seine N-Acylderivate übergeführt werden kann. Falls erforderlich, wird die ketalisierte 3-Ketogruppe oder die veresterte 3-Hydroxygruppe in ebenfalls an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt.

Die neuen 17a-Aminosteroide besitzen antiandrogene Wirksamkeit und können zur Regulierung von hyperandrogenen Effekten in Warmblütlern verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

509 738/433

Beispiel 1

na-Amino^-äthylendioxyandrost-S-en
Testosteron-p-toluolsulfonat

a)Ein Gemisch von 3,88gTestosteron, 17ml wasserfreiem Pyridin und 3,9 g p-Toluolsulfonylchlorid wurde 10 Minuten gerührt und hierauf etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch portionsweise Zugabe von etwa 40 ml Wasser wurde das überschüssige Säurechlorid hydrolysiert, worauf Testosteron-p-toluolsulfonat kristallisierte. Die Verbindung wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sie in Kristallen in einer Ausbeute von 4,07 g erhalten wurde. Umkristallisieren aus Aceton— Hexan lieferte Prismen, F. 171 bis 172°C, deren analytische Werte für Kohlenstoff und Wasserstoff der empirischen Formel C26H34O4S entsprachen und die das für Testosteron-p-toluolsulfonat zu erwartende infrarote Spektrum zeigten.

3-Äthylendioxydandrost-5-en-17p¹-ol-p-toluolsulfonat

b) Ein Gemisch von 3,5 g Testosteron-p-toluolsulfonat, 5,5 ml Äthylenglykol, 120 ml Benzol und 0,07 g p-Toluolsulfonsäure wurde unter Rühren und Verwendung eines Abscheiders für abdestillierendes Wasser 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die verbliebene Benzollösung wurde abgekühlt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und hierauf konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus etwa 35 ml Methanol kristallisiert. Das kristalline Produkt wurde aus Methylenchlorid— Methanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g 3-Äthylendioxyandrost-5-en-17/?-ol-p-toluolsulfonat, F. 170 bis 174°C, erhielt. Durch Umkristallisieren dieses Materials wurde reines S-Äthylendioxyandrost-S-en-17p'-ol-p-toluolsulfonat in Form farbloser Prismen, F. 181 bis 182³C, erhalten, die ein zufriedenstellendes infrarotes Absorptionsspektrum zeigten. Die Analysenwerte entsprachen den für die Formel C28H38O5S berechneten.

c) Obige Verbindung konnte auch hergestellt werden, indem man bei Raumtemperatur 26 Stunden ein Gemisch von 2 g S-Äthylendioxyandrost-S-en-17p - öl (beschrieben in der USA.-Patentschrift 2 302 636), 8 ml Pyridin und 2,5 g p-Toluolsulfonylchlorid rührte und hierauf portionsweise 55 ml Wasser hinzugefügte, wobei 3-Äthylendioxyandrost-5-en-17/i-ol-p-toluolsulfonat kristallisierte.

Eine Suspension von 3,2 g 3-Äthylendioxyandrost-5-en-17p'-ol-p-toluoIsulfonat in 40 ml flüssigem Ammoniak wurde in einem geschlossenen, mit Glas ausgekleideten Stahlzylinder langsam auf 14O⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Stunden unter Eigendruck belassen. Hierauf wurde der Zylinder langsam abgekühlt und überschüssiges Ammoniak abgelassen. Der Rückstand wurde mit Benzol und 50%iger wäßriger Essigsäure gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase neuerlich mit 5O°/oiger wäßriger Essigsäure und hierauf mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf 10⁰C abgekühlt und mit frischem Äther verrührt, während Eis und 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden, bis die wäßrige Phase alkalisch gegen Lackmus reagierte.

Die Ätherschicht enthielt das gewünschte nu-Amino-S-äthylendioxyandrost-S-en. Es wurde durch Verdampfen des Äthers isoliert, wobei ein amorpher Rückstand verblieb, der das erwartete infrarote Absorptionsspektrum und chemische Analysendaten in Übereinstimmung mit den für eine Verbindung der Formel C21H33NO2 berechneten Werten lieferte.

Wurde 3 - Äthylendioxyandrost - 5 - en - 17p¹ - olp-toluolsulfonat durch das entsprechende 17//-0I-methansulfonat ersetzt, dann erhielt man dasselbe Produkt.
B e i s ρ i e 1 2

17a-Aminoandrost-4-en-3-on

Eine Ätherlösung von 0,4 g 17a-Amino-3-äthylendioxyandrost-5-en wurde mit 6 ml Essigsäure und 6 ml Wasser angesäuert. Dieses Gemisch wurde auf einem Dampfbad konzentriert, bis kein Lösungsmittel mehr abdestillierte, und hierauf im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, welchen man im Vakuum kristallisieren ließ. Die braunen Kristalle des essigsauren Salzes von 17a-Aminoandrost-4-en-3-on wurden mit Filtrierpapier getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei man fast weiße Kristalle erhielt. Deren infrarotes Absorptionsspektrum entsprach der zugeordneten Struktur. Das Salz war in Wasser und Methanol löslich. Es wurde beim Erwärmen langsam dunkel. Es hatte einen sehr bitteren Geschmack.

Das freie Amin der empirischen Formel C19H29NO wurde durch Schütteln des essigsauren Salzes mit Äther und 0,5 n-Natriumhydroxyd, Trennung der Schichten und Verdampfen des Äthers gewonnen.

Das in Äther gelöste freie Amin wurde mit einer

kleinen Menge 1 n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und die Schichten getrennt, wodurch man eine wäßrige Lösung des chlorwasserstoffsauren Salzes von 17a-Aminoandrost-4-en-3-on erhielt. Das getrocknete Salz war äußerst bitter und wurde beim Stehen oder Erwärmen dunkel.

B e i s ρ i e 1 3

17a-Aminoandrost-5-en-3/i-oI
SpVAcetoxyandrost-S-en-n/i-ol-p-toluolsuIfonat

Ein Gemisch von 19 g 3/J-Acetoxyandrost-5-en-17/J-ol, 75 ml Pyridin und 19 g p-Toluolsulfonylchlorid wurde bis zur Entstehung einer klaren Lösung gerührt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen, fügte Wasser hinzu und extrahierte das Gemisch mit Äther. Die Ätherlösung wurde konzentriert, wodurch man ein kristallines, neutrales Produkt erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 3/i-Acetoxyandrost-S-en-Hp'-ol-p-toluolsulfonat, F. 162 bis 164° C. Die Analyse dieser Verbindung stimmte mit den für die Formel C28H38O3S berechneten Werten überein.

Androst-5-en-3/i,17/i-diol-17-p-toluoIsulfonat

Das vorstehend beschriebene 3/i-Acetoxyandrost-S-en-H/J-ol-p-toluolsulfonat wurde in einem Gemisch von Methanol und Benzol (5 : 1) gelöst und diese Lösung mit einer äquimolaren Menge von 2 n-Natriumhydroxyd 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf Wasser zugesetzt. Das Gemisch 6s wurde auf dem Dampfbad erwärmt, bis alles Benzol und ein Teil des Methanols abdestilliert waren.

Beim Abkühlen schieden sich aus dem Rückstand Kristalle ab, die mit 50%igem wäßrigem Methanol

gewaschen und getrocknet wurden. Dieses Rohmaterial, F. 126 bis 129°C, wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei weiße Kristalle, F. 130 bis 132⁰C, erhalten wurden, die sich durch chemische Analyse und das infrarote Absorptionsspektrum als Androst-5-en-3/i,17/?-diol-17-p-toluolsulfonat der empirischen Formel C26H36O4S erwiesen.

a) Ein Gemisch aus 0,98 g Androst-5-en-3/i,17/?-diol-17-p-toluolsulfonat und 25 ml flüssigem Ammoniak wurde in einem geschlossenen, glasverkleideten Stahlzylinder 18 Stunden auf 140 bis 145° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Ammoniak abgelassen und der Rückstand mit Wasser und Äther gerührt. Die das Aminsalz enthaltende wäßrige Phase wurde abgetrennt.

Die Ätherphase wurde mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen, um etwas Aminsulfat zu extrahieren, und dieses Waschwasser mit der wäßrigen Phase vereinigt. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden mit Äther gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde mit Äther extrahiert und der Äther hierauf abgedampft, wobei er weiße Kristalle von 17a-Aminoandrost-5-en-3/J-ol, F. 193 bis 195 ⁰C, hinterließ. Analytisch wurden 78.84% C und 10,70% H gefunden in Übereinstimmung mit den berechneten Werten für Ci₉H₃₁NO.

b) Wurde

fonat durch //

sulfonat ersetzt, dann erhielt man dasselbe 1 Ta-Aminoandrost-S-eno/i-ol. F. 193 bis 196³C.

Dieses 17a-Aminoandrost-5-en-3/?-ol [F. 193 bis 195°C; [a]o = -93° (Chloroform)] wurde auf verschiedene Weise geprüft und dadurch bewiesen, daß es von 17/i-Aminoandrost-5-en-3/i-ol, [F. 166°C; [_a]₀ == —80° (Chloroform)] verschieden war.

B e i s ρ i e 1 4
a) S/i-Acetoxy-na-acetamidoandrost-S-en

4 g Essigsäureanhydrid wurden einer Lösung von 200 mg 17a-Aminoandrost-5-en-3/i-ol in 5 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch kurze Zeit auf 70°C erwärmt. Hierauf ließ man das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnte es mit 2 ml Wasser und dampfte das Gemisch im Vakuum zu einem wachsartigen Rückstand ein. Dieser Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst und durch Leiten über Silicagel gereinigt. Durch Verdampfen des so Äthers und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurden weiße Kristalle erhalten, die bei 112°C schmolzen, hierauf wieder erstarrten und neuerlich bei 161⁰C schmolzen. Eine im Vakuum getrocknete Probe schmolz bei 161 bis 161,5°C und gab bei der chemischen Analyse Werte, die den für Sß-Acetoxy-na-acetamidoandrost-S-en der empirischen Formel C23H35NO3 berechneten Werten entsprachen.

Bei der Gaschromatographie obiger Diacetylver- r,o bindung nach dem Verfahren von S w e e 1 e y und Homing (Nature, Bd. 187, S. 144/145, [I960]) zeigte diese eine Retentionszeit von 14,3 ± 0,05 Minuten. Die Retentionszeit für die entsprechende 17/i-Acetamidoverbindung unter den gleichen Bedingungen betrug 15,35 ± 0,05 Minuten und die Retentionszeit für als Referenz verwendetes Progesteron betrug 8,20 Minuten.

b) 17a-Acetamidoandrost-5-en-3/?-ol
Die Diacetylverbindung aus Beispiel 8 wurde durch 40 Minuten lange Kochen unter Rückfluß in 0,1 n-methanolischem Natriumhydroxyd verseift und hierauf die Hauptmenge des Methanols abgedampft. Durch Verdünnen des Rückstandes mit Wasser kristallisierte na-Acetamidoandrost-S-en-S/i-ol.

Beispiel 5
17a-MethyIaminoandrost-4-en-3-on

a) Eine Lösung von 3,9 g 3-Äthylendioxyandrost-5-en-17/i-oI-p-toluolsulfonat in 40 ml Methylamin wurde in einem mit Glas ausgekleideten Stahlzylinder 28 Stunden unter Eigendruck auf 135 bis 145° C erwärmt und hierauf langsam abgekühlt. Die entstandene klare, helle Lösung wurde eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand verblieb, der aus Methanol umkristallisiert wurde, um zunächst kleine Mengen Ausgangsmaterial abzuscheiden. Das Filtrat von dieser Kristallisation enthielt das 17a-Methylamino-3-äthylendioxyandrost-5-en.

Aus diesem Filtrat wurde na-Methylaminoandrost-4-en-3-on gewonnen, indem man die Lösung mit 200 ml Äther verdünnte und das Gemisch nacheinander mit 3 Portionen 1 n-Chlorwasserstoffsäure schüttelte, worauf man die wäßrigen Schichten abtrennte, die das chlorwasserstoffsaure Salz des freien Amins enthielten. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden zur Entfernung mitgerissener Verunreinigungen einmal mit frischem Äther gewaschen. Hierauf wurde die wäßrige Lösung konzentriert und 20 Minuten zur Verseifung der Äthylendioxygruppe auf 70°C erwärmt. Die entstandene Lösung wurde abgekühlt und mit frischem Äther und 2 n-Natriumhydroxydlösung gerührt. Die Ätherschicht wurde kurz mit Wasser gewaschen, abgedampft und der kristalline Rückstand aus wasserfreiem Äther umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 17a-Methylaminoandrost-4-en-3-on, F. 183 bis 185°C, erhalten wurden. Sein infrarotes Absorptionsspektrum entsprach der zugeordneten Struktur und die Analysedaten den berechneten Werten für C20H31NO. Das Amin war löslich in Methanol, Chloroform, verdünnter ChlorwasserstofFsäure und Essigsäure und wenig löslich in Wasser. Sein essigsaures Salz hatte einen bitteren Geschmack.

b) Ersetzte man in diesem Beispiel 3-ÄthyIendioxyandrost - 5 - en - Π β - öl - ρ - toluolsulfonat durch S-Äthylendioxyandrost-S-en-lVß-oI-melhansulfonat. dann erhielt man auf gleichem Wege 17a-Methylamino-3-äthyIendioxyandrost-5-en.

Ersetzte man Methylamin durch Äthylamin oder Butylamin, dann erhielt.man unter sonst identischen Bedingungen 17a-Äthylaminoandrost-4-en-3-on bzw. 17a-Butylaminoandrost-4-en-3-on.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 17a-Aminosteroiden der Androstenreihe der allgemeinen Formel

   worin R ein WasserstoflFatom oder einen niedrigen Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und die Ringe A und B eine der nachstehenden Partialstrukturen besitzen

   R"O

   CH₂-O

   CH₂-O

   in welcher R" ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet sowie von deren Säureadditionssalzen und N-Acylderivaten, dadurch g e kennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel

   OSO2A

   R""

   worin A ein Alkylrest-, Aryl- oder Alkarylrest und R"" eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Äthylendioxygruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R"' NH₂, worin R"' ein Wasserstoffatom oder ein niedriger Alkylrest ist, im Überschuß bei einer Temperatur von etwa 125 bis 165 ⁰C 1 bis 48 Stunden umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene 17a-Aminoverbindung in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder N-Acylderivate überfuhrt und gegebenenfalls die ketalisierte 3-Ketogruppe oder die veresterte 3-Hydroxygruppe in ebenfalls an sich bekannter Weise in Freiheit setzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chem. Berichte, Bd. 88, 1955, S. 895 ff.