Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Derivate der Säuren der Formel I (siehe For melblatt). worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und xy die Gruppierung
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oder
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bedeutet, in Form der Ester oder Amide mit primärem, sekundärem oder tertiärem Amidstickstoff, sowie deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den obengenannten reaktionsträgen Derivaten der Säuren der Formel I, indem man die entsprechenden reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II, worin R und x y obige Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der Einwirkung von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff aussetzt, die entstandenen reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die nach obiger Ausführungsweise gewonnenen Rohpro dukte bestehen aus einem Gemisch von reaktionsträgen Derivaten sowohl von Säuren der Formel I als auch der entspre chenden Isolysergsäurederivate. Dieses Gemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden.
Unter den reaktionsträgen Derivaten von Säuren der Formel I werden im Rahmen dieser Erfindung zum Beispiel Ester dieser Säuren, wie der Methyl- oder Äthylester, verstanden, oder auch Amide dieser Säuren, wie z.B. das einfache Säure amid oder deren Alkylderivate, wie z.B. das Diäthylamid. Die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, werden dagegen nicht zu den reaktionsträgen Derivaten gezählt.
Zur Erzeugung des naszierenden Wasserstoffs haben sich beispielsweise Metalle, wie Zink, Zinn oder Aluminium in Lösungsmittelgemischen, die z.B. organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder Isobuttersäure und Wasser enthalten, als geeignet erwiesen. Die Reaktion mit naszierendem Wasserstoff ist vorteilhaft bei etwa 80120 durchführbar.
Die Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff führt man vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator in dem Lösungsmittelgemisch Pyridin-Eisessig Wasser durch. Die katalytische Reduktion kann vorteilhaft bei etwa 10-300C durchgeführt werden.
Bei der Verwendung von Lösungsmittelgemischen für die erfindungsgemässe Umsetzung können die Zusammensetzungen dieser Gemische innerhalb weiter Grenzen variiert werden.
Die reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I, worin R die obige Bedeutung hat und ry für die Gruppierung
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steht, können auch durch bei Lysergsäure und deren Derivaten an sich bekannte katalytische Hydrierung der entsprechenden reaktionsträgen Derivate der Säuren sowohl der Formel I als auch der Formel II, worin R obige Bedeutung hat und x#y für die Gruppierung
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steht, erhalten werden.
Die erfindungsgemässen reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I dienen als Ausgangsprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen. Doch haben sie auch selbst interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Beispielsweise zeichnet sich 6-Nor-lysergsäurediäthylamid durch ausgeprägte Blutdrucksenkung, Bradycardie, Noradrenalin-Verstärkung sowie Carotisocclusion-Reflexhemmung aus, wie durch Kreislaufversuche an der narkotisierten Katze festgestellt wurde. Für die obengenannte Anwendung wird die angewendete Dosierung davon abhängen, welche Verabreichungsform und Behandlung gewünscht wird. Gute Resultate werden jedoch erreicht mit einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,02-10 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grosse Säugetiere kann 1-500 mg betragen.
Weiterhin zeigt 6-Nor-lysergsäurediäthylamid Odemhem- mung, wie am Carrageen-Ödem, an der wachen Ratte festgestellt wurde. Für die obengenannte Anwendung wird die angewendete Dosierung davon abhängen, welche Verabreichungsform und Behandlung gewünscht wird. Gute Resultate werden jedoch erreicht mit einer täglichen Dosierung von ungefähr 130 mg p.o. pro kg Körpergewicht des Testtieres.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grosse Säugetiere kann 50-500 mg betragen.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II können erhalten werden, indem man die entsprechenden reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel III, worin Rundx y obige Bedeutung haben, in einem vorzugsweise unpolaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der Formel IV, worin Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt und die entstandenen reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II in an sich bekannter Weise isoliert. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare Lösungsmittel verwendet, wie Äther, z. B. Dioxan, doch sind auch chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid anwendbar. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 600C durchgeführt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Hal - CN iv
Beispiel 1
6-Nor-d-lysergsäuremethylester
10 g 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäuremethylester werden in einem Kolben mit 100 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 20 g Zinkstaub versetzt und während 3 Stunden auf 100 erhitzt.
Danach wird vom überschüssigen Zink abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit einem Liter gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert viermal mit je 300 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridfraktionen werden zweimal mit Wasser gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein gelblich-brauner Schaum, der nach dem Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel/10% Methanol in Methylenchlorid) zu etwa 80% bis 90Nc aus der Titelverbindung besteht.
Hydrogenphosphat:
2 g Rohprodukt werden in 100 ml Äthanol gelöst und auf etwa 60 erwärmt. Dann gibt man 7,45 ml 1-molare alkoholische Phosphorsäure zu und lässt über Nacht bei + 4 stehen.
Filtration und Waschen des Niederschlages mit Äthanol, Methylenchlorid und Äther ergibt nach dem Trocknen das Hydrogenphosphat der Titelverbindung vom Smp. 219 (Zers., HV), [cc]D" = +89 (c = 0,2, Methanol/Wasser, 1:1).
Umkristallisieren aus Methanol ergibt ein feinkristallines Produkt vom Smp. 2210 (Zers., HV), [()12D0 = + 108 (c = 0,2, Methanol/Wasser, 1:1).
Beispiel 2
6-Nor-d-lysergsäure-diäthylamid
20 g 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäurediäthylamid (59,8 mMol) werden über Raney-Nickel in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 100 ml Pyridin, 50 ml Eisessig und 50 ml Wasser, während 30 Stunden bei 20 hydriert. Dann wird über Hyflo vom Katalysator abfiltriert. Zum grünen Filtrat gibt man 500 ml 30%ige wässrige Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid/Isopropylalkohol (3:1). Nach zweimaligem Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen am Rotationsverdampfer verbleibt ein gelber Rückstand. Dieser wird in 500 ml 56Xciger wässriger Phosphorsäure aufgenommen.
Zur Abtrennung neutraler Nebenprodukte schüttelt man dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid aus, stellt die Lösung mit 30Wciger wässriger Natronlauge alkalisch und extrahiert nochmals mit dreimal 500 ml Methylenchlorid. Die zuletzt erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid verdampft. Die Titelverbindung bleibt als brauner Schaum zurück.
Beispiel 3
6-Nor-d-lysergsäure-diäthylamid
1 g 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäurediäthylamid (2,99 mMol) werden in 10 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml Wasser und 2 g Zinkstaub versetzt. Man erhitzt während 4 Stunden auf 100.
Nach dem Erkalten gibt man 200 ml 2 N Sodalösung zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man die Titelverbindung als braunen Schaum.
Methansulfonat:
Die Titelverbindung wird in Aceton gelöst und durch Zugabe einer 1 N alkoholischen Lösung von Methansulfonsäure als Methansulfonat zur Kristallisation gebracht. Reine farblose Kristalle vom Smp. 206-207 (Zers., H.V.). [(12D0 = -22,30 (c = 0,5, Methanol).
Beispiel 4 6-Nor-9, 10-dihydro-d-lysergsäuremethylester
110 g (0,373 Mol) 6-Nor-6-cyano-9,10-dihydro-d4yserg- säuremethylester werden in 1,1 Liter Eisessig gelöst, mit 250 ml Wasser und 250 g Zinkstaub versetzt und während 9 Stunden auf 1100 erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom überschüssigen Zink abfiltriert, das Filtrat mit 30 %iger Natronlauge und 2 N Sodalösung auf pH 8 gebracht und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial werden die Methylenchloridfraktionen je zweimal mit 2 N Weinsäure und Wasser gewasehen. Die vereinigten Weinsäurelösungen werden mit 2 N Sodalösung auf pH 8 bis 9 eingestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, die aus Methanol kristallisiert, Smp. 1727 (Zersetzung), = = 26,50 (c = 0,468, Methanol).
Die reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II können wie folgt dargestellt werden: a) 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäuremethylester
10 g d-Lvsergsäuremethylester (35,4 mMol) werden bei Raumtemperatur in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 g Bromcyan (190 mMol) versetzt. Nach 41/, Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 N wässriger Weinsäurelösung und extrahiert dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man einen braunen Schaum.
Durch zweimaliges Kristallisieren aus Methylenchlorid/Isopropyläther fällt die Titelverbindung als helles, leicht bräunliches und neutrales Präparat vom Smp. 1460 (Zers., HV); [@] @@/D = +87,4 (c = 0,5. Chloroform) an.
1)) 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäure-diäthylamid
72,3 g d-Lysergsäurediäthylamid (0,224 Mol) werden in 1,6 Liter Dioxan bei Raumtemperatur gelöst, mit 45 g Bromcyan 10,442 Mol) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf gibt man 1 Liter 2 N Sodalösung zu und rührt
15 Minuten turbulent. Das Reaktionsgemisch wird in einem Scheidetrichter mit 1 Liter Wasser und 1 Liter Methylenchlo vid versetzt. Die organische Phase wird einmal mit 2 N wässriwer Weinsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Reak Fionsgemisch wird total fünfmal mit je 1 Liter Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die mit Wasser gewaschenen, vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wobei ein schwarzer Rückstand verbleibt. Nach Chromatographie an 2,5 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol ergibt dieser Jn grünes Produkt. Dieses wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 400 ml Benzol verdünnt und mit Aktivkohle kurz aufgekocht. Filtration durch Hyflo ergibt eine farblose Lösung, aus der nach dem Einengen auf etwa das halbe Volumen das 6-Nor-6-cyano-lysergsäure-diäthylamid vom Smp. 1811820 (Zers., HV); kristallisiert. Nochmalige Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol ergibt farblose Plättchen vom Smp.
1840 (Zers., HV); [()1D26 = +70,90 (c = 0,5, Methanol) und [ < ib6 + +125,60 (c = 0,5, Chloroform).
c) 6-Nor-6-cyano-9,10-dihydro-d-lysergsäuremethylester
306 g (1,08 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäuremethylester werden in 4 Liter Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 150 g (1,41 Mol) Bromcyan versetzt.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung an 3,5 kg Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid/1 % Methanol. Das Eluat (ca. 50 Liter) wird am Rotationsverdampfer eingeengt, aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die praktisch reine Titelverbindung, Smp. 2080 (i2D0 = +42,80 (c = 0,974, Methylenchlorid).