DE2257547A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine - Google Patents

Description

California

Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine

Wie von Sutherland et al in "Cyclic AMP", Am.Rev.Bioehem. 37, 149 (1968) berichtet wird, hat sich zyklisches Adenosinmonophosphat (C-AMP) als intrazellularer "zweiter Bote" erwiesen, der viele der Wirkungen einer Vielzahl tob verschiedenen Hormonen vermittelt. Nach dieser Theorie "beeinflussen als erste Boten wirkende Hormone» und zwar Epinephrin und Norepinephrin, Adenylzyklase, die bei oder in den Zellwänden vorhanden ist, wobei intrazellular zyklisches AMP aus Adenosintriphosphat nach der Aufnahme des extrazellulären Hormonsignals gebildet wird. Das gebildete zyklische AMP wirkt seinerseits als zweiter Bote und stimuliert intrazellulare Punktionen, insbesondere bezüglich der Zielzellen des Hormons. Zyklisches AMP konnte auf diese Weise als "aktivierte'¹ Proteinkinase nachgewiesen werden, die ihrerseits physiologische Effekte erzielt, beispielsweise eine Muskelkontraktion, eine Grlykogenolyse, eine Steriodegenisis und eine Lipolyse.

Zyklisches AMP wird jedoch in vivo durch Phosphodiesterase-

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enzyme zersetzt, die eine Hydrolyse des zyklischen Purinnukleotids in 5'-Adenosinmonophosphat katalysieren, was einen Verlust der Wirkungsweise zur Folge hat. Es wurde daher vorgeschlagen, substituierte zyklische AMP-Analoga, die gegenüber einem Fhosphodiesterase-Abbau widerstandsfähiger sind als das natürlich vorkommende zyklische Nukleotid, zur Verzögerung von Zellprozessen zu verabreichen. Die synthetische Produktion derartiger Verbindungen ist jedoch sehr kostspielig. Es wäre daher von Vorteil, die günstigen Wirkungen von natürlich erzeugtem zyklischen AMP durch Verabreichung von Verbindungen zu erhöhen, die dazu in der Lage sind, die unerwünschten Wirkungen von Phosphodiesterase-Enzymen zu inhibieren.

Sutherland et al vermuten in "Circulation" 37, 279 (1968), dass die pharmakologisehen Wirkungen von Theophyllin der Formel

^H3°V

das Ergebnis seiner Fähigkeit sind, die Wirkung von Phosphodiesterase-Enzymen zu inhibieren. Theophyllin wurde auf diese Weise anstelle der Adenylzyklase-stimulierenden Hormone, und zwar Epinephrin und Norepinephrin, als Herzstimulans verwendet, und zwar nach einem Herzstillstand sowie in Fällen von hartnäckigem Asthma als Bronchiendehner. Theophyllin vermag jedoch nicht in selektiver Weise Phosphodi.es te rase zu inhibieren, sondern hat vielmehr eine allgemeine Stimulierung des zentraLen Nervensystems zur Folge,. Daher kann die Verwendung von

3 O 9 8 2 A / I 1 3 O

Theophyllin den Empfänger nervös und reizbar machen, wobei ferner kardio-va skuläre Wirkungen erzeugt werden können, beispielsweise ein schneller Herzschlag. Theophyllin ist nicht als Pliosphodiesterase-Inhibitor in dem gewünschten Maße wirksam und muss daher in grösseren Mengen eingesetzt werden, wodurch natürlich die vorstehend erwähnten unerwünschten Wirkungen erhöht werden.

1.L. Rose et al berichteten in Artikeln, die in J. Chem. Soc. 5642 (1963), 3357 (1965) und 1593 (1969) erschienen, über eine Anzahl von Triazolo[2,3c]-pyrimidinen und Triazolo[4_t3c]-pyxazinen (beispielsweise die nachstehend angegebenen Verbindungen 1 und 2), die strukturell dem Theophyllin verwandt sind und dazu in der Lage sind, Tiere gegenüber einem Histamininduzlerten Bronchospasmus zu schützen.

NH₂

°3^H1

Im Hinblick auf die Möglichkeit, dass die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen 1 und 2 das Ergebnis des gleichen biologischen Mechanismus sein können, wie er für Theophyillin vorgeschlagen worden ist, wurden verschiedene substituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine hergestellt. Dabei stellte man fest, dass sie die Fähigkeit besitzen, die Enzym-3^l ₁5^f-zyklische AMP-Phosphodiesterase zu inhibieren. Eine weitere Untersuchung die-

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ser Verbindungen hat ferner gezeigt, dass viele dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere auf kardiovaskulärem Gebiet. Beispielsweise sind 3-Brom-5_f7-dimethylpyrazolo[1_t5a]~pyrimidin und 3-Brom-5-methyl-7-n~propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin nicht nur merklich aktiver als Theophyllin gegenüber verschiedenen Phosphodiesterase-Enzymen, sondern sind auch dazu in der Lage, eine positive inotropische Wirkung in einem anesthäsiertem Hund zu erzeugen, ohne dass dabei merklich die Herzgeschwindigkeit oder der Blutdruck verändert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden Struktur:

worin R für H, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Garbonitril, Halogen, Carboxamido, Alkoyl, Aminomethyl, Dialkylaminomethyl, Nitro, Amino oder Acetamido steht, R₂ Alkyl, OH, Cl, NH₂, C₁- bis C₄-lineares oder verzweigtes Alkoxy, Cj- bis Cg-Alkylthio (vorzugsweise C₁ bis C,), SH oder Alkyl oder Dialkylamino, zyklisches oder substituiertes Amino ist, R, H, Alkoxycarbonyl oder C₁- bis C.-lineares oder verzweigtes Alkoxy bedeutet und R, H, Alkyl oder Phenyl versinnbildlicht. Wie aus den nachfolgenden Beispielen und der nachstehenden Beschreibung hervorgeht, enthalten die Alkylsubstituenten im allgemeinen 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei

3 0 9 8 2 A / 1 1 3 !'

es sich um verzweigte oder lineare Substituenten handeln kann, während die Alkoxysubstituenten Cj- bis Cg- und vorzugsweise Ο..- bis C.-lineare oder verzweigte Alkoxysubstituenten darstellen. Geeignete substituierte Amine sind Dialkoxyalfcylamine, Carboxy alkylamine , Hydroxyalkylamine, Hydrazin oder Alkylidenohydrazine, während von geeigneten zyklischen Aminen Morpholine und Piperidino erwähnt seien.

Steht einer der Substituenten R* oder R, nicht für H, dann bedeutet der andere Substituent H. Sind R₂ und R^ Methyl, dann ist R₁ nicht H oder Carbäthoxy. Bedeutet R₅ Carbäthoxy und R₂ OH oder Amino, dann ist R₁ nicht H. Stehen Ri für CH₅ und R₂ für OH, Cl oder ithoxy, dann bedeutet R₁ nicht H.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sowie die allgemeine Methode, die zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzt wird, werden durch die nachfolgenden Reaktionsschemata näher erläutert. Pie erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterialien sind 3-Aminopyrazol (1), 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2), 3-Amino-4-eyanopyrazol (3), 3-Amino-4-^pyrazolearboxyamid (4), 3-Amino-4-äthylpyrazol (5)» 3-Amino-4-brompyrazol (6) und 3-Amino-4--nitropyrazol (7). Alle diese Ausgangsmaterialien sind aus der Literatur bekannt, mit Ausnahme von 3-Amino-4-äthylpyrazol (5), das in der folgenden Weise hergestellt wird. Die Basen-katalysierte Kondensation von n-Butyronitril mit Äthylformiat liefert aiOrmyl-n-butyronitril, das dann in situ mit Hydrazinhydrat behandelt wird. Dabei wird 3-*Amino-4-äthylpyrazol (5) als farbloses Öl erhalten.

Die allgemeine Methode zur Herstellung der 5,7-Dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine lehnt sieh an die Arbelt von Y. Makisumi, "Chem. Pharm. Bull. » (Tokyo), 10, 612 (1962) an und wird durch das Reaktionsschema I wiedergegeben. 3-Aminopyrazol (1) und

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Reaktionssoheiita I

(D	Rl	= H
(2)	Rl	- COOC2H
(3)	Rl	*' C = N
(4)	Rl	= CONH2
(5)	Rl	* C2H5

(8)	R2 "	R4	- CH3;	R1.-	11
(9)	R2 =	R4	■ CHr	R1 -	COOC2H5
(10)	R2 -	R4	- CH3;	h ·	C Ξ Ν
(ID	R2 ■	R4	" CfV	R1.-	CH2-NH2
(12)	R2 -.	R4	- CH3;	R1 -	CONH7
(13)	R2 -	R4	* CH3'	Ri -	C2H5
(14)	R2 =	R4	= C2H5	; Ri	- H
(15)	R2 -	R4	- C3H7	; Rx	* H

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3-Amino-4-earbäthoxypyrazol (2) werden mit Pentan-2,4-dion zur Gewinnung von 5»7-Dimethylpyrazolo[1,5a]"-py3?imidin (8) und dem entsprechenden 3-Carbäthoxyderivat (9) kondensiert. Diese Reaktion wurde derartig ausgeweitet, dass sie auch die zusätzlichen 3~Amino-4-substituierten Pyrazole (3, 4 und 5) erfasst und die 3-Cyano- (10), 3-Carboxamido- (12) und 3-Äthylserivate (13) von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin erfasst. Die katalytische Reduktion von 3-Cyano-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (10) liefert das entsprechende 3-Aminomethyl-5,7-dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (11). Ferner wurde gefunden, dass die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1) mit Heptan-3,5-dion und ITonan-4,6-dion ausgezeichnete Ausbeuten an 5,7-Diäthylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (14) "bzw. 5,7-di-n-Prbpylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (15) liefert.

Die 3-unsubstituierten-5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidine (8, 14 und 15) unterliegen leicht einem elektrophilen Angriff an der 3-Steilung, wie aus dem Reaktionsschema II hervorgeht. Die Behandlung der 5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidine (8, 14 oder 15) mit N-Bromsuccinimid liefert die 3-Brom-5,7-dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine (16, 25, 26). Ferner wurde gefunden, dass die Behandlung von (8) mit N-Chlorsuccinimid oder mit Jodmonochlorid die Bildung der 3-Chlor- (17) und 3-Jodderivate (18) von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin zur Folge hat. Die Umsetzung von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) mit Trifluoressigsäure und Bortrifluoridätherat liefert 5,7-Dimethy1-3-fluorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (19). Die Friede1-Crafts-Acylierung von 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) liefert 3-Acety1-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (20) in 61 %iger Ausbeute.

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Reaktionsschema II

(8)	R2 - R4	* CH3; Rl	= H (16)	R2 *	R4	- CH3;	R1 -	Br
(14)	H2 = R4	■= Γ U -R	χ * H (17)	R2 "	R4	- CH3;	Ri β	Cl
(15)	R2 = R4	- η-C3H7;	R1 - H (18)	R2 =	R4	= CH3;	Ri ·	I
			(19)	R2 -	R4		R1 .	F
			(20)	R2 "	R4	- CH3;	R =	COCH 3
			(21)	R2 =	R4	- CII3;	R - 1	Ql2-N(CH3)
			(22)	R2 ■	R4	- CH3;	R! "	NO2
			(23)	R2 =	R4	• CII3;	R1 =	NH2
			(24)	R2 -	R4	= C2H5	Ri ■	NHCOCH
			(2S)	R2 =	R4		= Br

(26) R₂ = R₄ = n-C,

3 0 9 8 2 U / .1 1 3 M

Wird die Verbindung 8 mit einer wässrigen Lösung von Dimethylamin und einer !Formalinlösung behandelt, dann erhält man 5,7-Dimethyl-3-dimethylaminomethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (21). Eine abschliessende Nitrierung der Verbindung 8 liefert das erwartete 5,7-Dimethyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyrimidin (22). Eine Reduktion der Verbindung 22 mit Palladium oder Aktivkohle als Katalysator liefert das entsprechende 3-Amino-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (23), das dann mit Essigsäureanhydrid behandelt .wird, wobei das 3-Acetamidoderivat (24) gebildet wird. Die Stelle des elektrophilen Angriffs in der Stellung 3 in diesen 5,7-Dialkylpyrazolo[1,5a]-pyrimidinen wurde durch protonmagnetische Resonanzspektren ermittelt, da das "up-field"-Proton (auf eine hohe Feldstärke gerichtetes Proton) bei 6,60c/ , das mit dem Proton bei 8,11cT gekuppelt ist; J = 0,0066cO, welches sich in dem 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) findet, bei diesen 3-substituierten Derivaten fehlt.

Die Kondensation des 3-Aminopyrazols (1) mit nichtsymmetrischen ß-Diketonen geht aus dem Reaktionsschema III hervor. Die Umsetzung des 3TAminopyrazols (1.) mit Hexan-2,4-dion liefert eine Mischung der Isomeren 27a und 28a. Infolge der Ä'hnlichkeit der physikalischen Eigenschaften dieser zwei Isomeren ist eine Trennung schwierig. Aus diesem Grunde wird die rohe Isomeren- ' mischung der Verbindungen 27a und 28a in höher schmelzende Derivate (29) und (31) umgewandelt, die durch Säulenchromatographie und fraktionierte Umkristallisation isoliert werden können. In ähnlicher Weise liefert die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1) mit Heptan-2,4-dion eine Mischung der Isomeren 27b und 28b, die anschliessend beim Behandeln mit N-Bromsuccinimid 3-Brom-5~ methyl-7-n-propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (30) liefert, das durch Chromatographie gereinigt wird.

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Reaktionescheiaa III

(2 7a) = CH

₃;

CH

(27b) R₂ = CH₃;
(28a) R₂ = C₂H₅;

(2ßb) - 11-C₃H₇;

R4	- C2Hy	R1
R4	- C3H7·	Rl
R4	■ c"r	Rl
R4	= CH3;	«1

COOC H

(29) R₂ = C₂H₅; R₄ - CH₃; R₁ -.Br

(30) R₂ = Ti-C₃H₇; R₄ - CH₃; R₁ « Br

(31) R₂ - C₂H₅; R₄ - CH₃; R₁

(32) R₂ - C₂H₅; R4

(33) R₂

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CH₃; R₄

C₆H₅

NO₂

COOC₂H₅

Die Kondensation von 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2) mit Hexan-2,4-dion liefert eine Mischling isomerer !Produkte. Dabei stellt man jedoch fest, dass 3-Carbäthoxy-7-äthyl-5^>-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (32) das Überwiegende Isomere ist. Die Kondensation von 1-Phenyl-i,3-butandion mit 3-Aminopyrazol (1) liefert ein isomeres Produkt, das ohne Chromatographie umkristallisiert werden kann und aus 7-Methyl-5-phenylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (33) besteht. Dass dieses Isomere anstelle von 5-Methyl-5-phenylpyrazoio[1,5a]-pyrimidin erhalten worden ist, lässt sich durch einen Vergleich der physikalischen Werte (protonmagnetische Resonanzspektren, UV-Spektren und Schmelzpunkt) mit denjenigen des 5-Methyl-Isomeren zeigen, das von H. Dorn et al in "J. Prak, Chem,», 313, 969 (1971) beschrieben worden ist.

Die Strukturuntersuchung der Verbindungen 29 bis 32 basiert auf den protonmagnetischen Resonanzspektren der deutlich getrennten Cc- und C^-Methyl-Signale. Es konnte gezeigt werden (H. Reimünger »Chem.Ber.", 103, 1900 und 3252 (1970), 104, 2232 und 2237 (1971)), dass im 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (8) das C.,-Methyl-Signal, das dem Brückenkopf-Stickstoff benachbart ist, in einem grösseren Ausmaß als das C₅-Methyl-Signal (das dem IL-Stickstoff benachbart 1st) offengelegt wird und daher bei einem tieferen 3?eld erscheint. Die Werte betragen 2,56cf für C₅-Methyl und 2,73 cf für C₇-Methyl in Deuterochloroform. Da der Ersatz einer längeren Alkylkette (Äthyl, Propyl etc.) für eine Methylgruppe an entweder C₅ oder C₇ erwartungsgemäss nicht die chemische Verschiebung der zurückbleibenden Me thy !gruppe verändern sollte, kann das" 5-Methy 1-7-alky!»Isomere über €as protoniaagn«tische Resonanzspektrum (in DetiterochloroforBi) unters chi© den werden* wobei das Vorliegen einas jeden Isomeren in der isomeren Mischung durch Integration der Signale abgesOiiätzt werden kamn. In ähn-

licher Weise erscheint das Cc-Methy1-Signal bei 2,60(fund das C₇-Methy 1-Signal bei 2,72i^f(Ln Deuterochloroform) des protonmagnetischen Resonanzspektrums von 3-Brom-5,7-dimethy3.pyra8olo-[1,5a]-pyrimidin (16), wodurch eine Identifizierung der getrennten Produkte 29 und 30 aus der Bromierung (und ansch^Xiep^ senden Chromatographie) der Isomerenmischungen 27a und 28b oder 27b und 28b möglich ist.

Die Kondensation der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole mit ß-Ketoestern wird durch das Reaktionsschema IV gezeigt. Nach der von J. Makisumi in "Chem. Pharm. Bull,", Tokyo), 10, 612 und 620 (1962) beschriebenen Methode wird 3-Aminopyrazol (1) mit Acetoessigester zur Gewinnung von S-Methyl^-hydroxypyrazoio-[1,5a]-pyrimidin (34) kondensiert, welches anschlieesend mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Dabei wird 7^h.lQr^5 pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36) gebildet. Diese Reakti§iafn auf 3-Amino-4-äthylpyrazol (5) ausgedehnt, wobei 5~Ä"thyl^7-hydroxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (35) und das entfprechende 7-Chlor-3-äthyl-5^aethylpyrazolo[1,5a]-^pyriiai<|J.n (36a) erhalten wird. Die Chloranteile der Verbindungen 36 und 36a sind gegenüber einem nukleophilen Ersatz sehr anfällig, wenn eine Behandlung mit verschiedenen nukleophilen Reagentien durchgeführt wird.

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Reak-fcionsscliema IV

Vt/

(1) R₁ = H

(5) R₁

^C2^H5

(34) R₄ = CH₃; R₁ = H

(35) R₄ = CH₃; R₁ = C

•Al

SL.

(37)	Rl =	H;	R4	". CH3*'	R2	= N(C2H5)2	(36)	R4	= CH3; R1
(38)	Rl =	H;	R4	= CH3;	.R2	■-■ "NO	(36a).	R4	= CIU;. R- •3 j
(39)	R1-	H;	R4	■ CH3'	R2	= NH(CH2)7C	H3
(40)	Rl =	H;	R4	- CH3;	R2	= NH-NH9
						Ph
L - H..
L = C2H5

(41) R₁ = H; R₄ = CH,; R₇ = NH-N=C ¹ 4 3 2 V

(42) R₁ = II; R₄ = CH ; R_£ = NH-CH₂-CH₂OII

(43) R₁ = H; R= CH.- R„ = NH-CH₇-COOH

1 4 j L ^

(44) R₁ = H; R₄ = CH₃; R₂ = OCH₂-CH₃

(45) R₁ = C₂H₅; R₄ = CH₃; R₂ = NH-CH₂-CH₂-CH₃

(46) R₁ = C₂H₅; R₄ = CH₃;

* OCH₂-CH₂-CH₃

(47) R₁ = C₂H₅; R₄ = CH₃; R₂ = SCH₂-CH₃

(48) R₁ = Br; R₄ = CH₃; R₂ = NH-CII₂-CH₂-CH₂-CH

(49) R₁ = Br; R₄ = CH ; R =

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Die Behandlung der Verbindungen 36 oder 37 mit verschiedenen Aminen, Natriumalkylaten und Natriumalkylmerkaptiden hat die Bildung von 7-substituierten Derivaten 37 bis 40 und 42 bis 47 zur Folge. Die Umsetzung von 7-Hydrazino-5-methylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (40) mit Azeton in äthanolischem Chlorwasserstoff hat die Bildung des Isopropyliden-Derivats (41) zur Folge. Diese 5-Methyl-7-substituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine erliegen leicht einem elektrophilen Angriff in der 3-Stellung. Auf diese Weise wurden die 3-Brom-5-methyl-7-substituierten Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine (48) und (49) hergestellt.

Nach der Methode von Y. Makisumi "Chem. and Pharm. Bull.", Tokyo, 10, 620 (1962) wird 3-Aminopyrazol (1) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat in einer Essigsäurelösung zur Gewinnung von 6-Carbäthoxy-7-bydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (50) kondensiert (vgl. das Reaktionsschema V). In analoger Weise liefert die Kondensation von 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (2), 3-Amino-4-brompyrazol (6) und 3-Amino-4-äthylpyrazol (5) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat die 6-Carbäthoxy-7-hy.droxy-3-substituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (51 bis 53). Ebenfalls nach der vorstehend beschriebenen Methode von Y. Makisumi liefert die Kondensation von 3-Aminopyrazol (1) mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat 7-Aminq-6-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (54). Durch die gleiche Kondensation liefern die Verbindungen (2), und (6) sowie das 3-Amino-4-nitropyrazol (7) verschiedene 7-Amino-6-carbäthoxy-3-substituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (55 bis 57).

Die Behandlung des 6-Carbäthoxy-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidins (50) oder des o-Carbäthoxy^-äthyl^-bydroxypyrazolo-[1,5a]-pyrimidine (53) mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von N,N-Diäthylanilin liefert 6-Carbäthoxy-7-ehlorpyraaolo[1,5a]-pyrimidin (58) bzw„6-Garbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59). ■ ι · -

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- 15 -

O	1 -	MJ	ν	1
03		O		\
(Q	O		\
ff	CJ		\
O
•Η		V
-μ»		\
M
CO		\
ω		\
Pi	O
	CH-
	11
		O
	U	O

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Die Chloranteile dieser Produkte sind gegenüber nukleophilen Ersatzreaktionen sehr reaktiv (vgl. das Reaktionssehema VI), Beispielsweise wandelt eine lösung von Natriura-«n-!*propylat in n-Propanol bei 35⁰C die Verbindung 58 in 6-Carbäthqxy-7^n^

propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (60) um. In analoger Weise liefert die Behandlung der Verbindung 58 mit primären und sekundären Aminen in Äthanol bei Umgebungstemperatur die 6-Carbäthoxy-7-substituierten Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine (61 bis 66). Die Behandlung der Verbindung 58 mit einer äthanolischen Lösung von Thioharnstoff liefert 6-Carbäthoxyi-7-merkaptopyrazolo[1_t5a]-pyrimidin (67). Eine Lösung von Katriumäthylmerkaptidin Methanol wandelt ohne weiteres die Verbindung 58 in 6-Carbäthoxy-7-äthylthiopyrazolp[1_f5a]-pyrJiii^ din (68) um. In ähnlicher Weise kann der Chloranteil des 6» Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1_>5a]-pyrimid|ns (59) durch verschiedene Nukleophile ohne weiteres ersetzt werden. Die Umsetzung von nichtsymmetrischem Dimethy!hydrazin mit der Verbindung 59 bei 20⁰C liefert in ausgezeichneter Aufbeut©. Ν,Ν-Dimethyl-H"·-(6-carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,Saj-pyrimiiin-7-yl)-hydrazin (69). In ähnlicher Weise liefert die Umsetzung mit n-Propylamin in Äthanol bei Zimmertemperatur 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (70), während die Reaktion von Natrium-n-propylat und Natrj-TimHthylmerJcaptld mit 6--Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyraeolo[1_f5a]-pyrimidin (59) die Bildung der entsprechenden 7-n-Propoxy*· (71) und 7-Ä thio-Analoga (72) zur Folge hat.

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309824/1139

Wie aus dem Reaktionsschema VII hervorgeht, liefert die Br υ-mierung von 6-Carbäthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1_f5a]-pyrimidin (60), 6-Carbäthoxy-7--äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (68) und von 6-Garbäthoxy-7-substituierten Aminopyrazolof1,5a]-pyrimidinen (Verbindungen 61 bis 66) mit Brom in Eisessig, der ein Natriumacetat enthält, die entsprechenden 3-Brom-6-carbäthoxypyrazolof1,5a]-pyrimidine (73 bis 80).

Die Kondensation von Äthyl-a-äthyl-a-formylacetat mit 3-Amino-4-äthylpyrazolo(5) liefert o-Äthoxy^-äthyl^-hydroxypyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (81) (vgl. das Reaktionssehema VIII). Eine Rückflussbehandlung einer Lösung der Verbindung 81 in Phosphoroxychlorid liefert das entsprechende 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (82) in 81 #iger Ausbeute. Die Umsetzung von 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1_f5a]-pyrimidin

(82) mit verschiedenen Nukleophilen ergibt die entsprechenden 7-substituierten Derivate (83 bis 87). Die Umsetzung von n-Propylamin mit der Verbindung 82 bei Zimmertemperatur liefert 6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (84). Die entsprechenden 7-n-Propoxy- (85) und 7-Äthyithio-Analoga

(83) werden durch Umsetzung mit Natrium-n-propylat bzw. Hatriummethylmerkaptid hergestellt, während die Umsetzung mit Glycin und Natriumcarbonat unter Rückflussbedingungen N-(6-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin (86) in guten Aus^- beuten liefert. In analoger Weise hat die Behandlung der Verbindung 82 mit ß-Alanin unter ähnlichen Bedingungen die Bildung von N-(6-lthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-ß-alanin (87) zur Folge.

309824/1139

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4/113

Die folgenden Seispiele erläutern die Erfindung. Alle feil- und Prozentangaben beziehen sieb., sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht, während alle Temperaturen in ⁰C aufgeführt sind, Die Schmelzpunkte -werden unter Verwendung einer Thomas-HoοverSchmelzpunkt vorrichtung ermittelt und sind nicht korrigiert. Die Infrarotspektren und kernmagnetischen Resonanzspektren werden unter Verwendung eines Infrarotspektrophotometers (Perkin-Elmer 257) bzw. eines stark auflösenden kernmagnetischen Resonanzspektrophotometers (Hitachi Perkin-Elmer R-20A) bestimmt. Die Hydrierungen werden unter Verwendung einer Parr-Hydrierungseinrichtung bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei der Ausgangsdruck 2,9 kg/cm (42 lbs/in ) Wasserstoff beträgt. Alle Proben zeigen einen einfachen Flecken bei der Dünnsehiehtchromatographie und wurden von der Heterocyclic Chemical Corporation, Harrisonville, Missouri, analysiert. Werden die Analysen nur durch die Symbole der Elemente oder der Punktionen angegeben, dann liegen die für diese Elemente oder Punktionen erhaltenen analytischen Ergebnisse innerhalb + 0,4 $ der theoretischen Werte.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Amino-4-äthylpyrazol (5)

Eine Suspension von 53,0 g (Formelgewicht 2,31) Natriummetall in 1500 ml wasserfreiem Äther wird bei 20⁰C gerührt, während eine Mischung aus 180 g (2,43 Mol) Äthylformiat und 158,0 g (2,31 Mol) n-Butyronitril tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden zugesetzt wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung bei 20 bis 25°C während einer Zeitspanne von 2 Tagen gerührt. Nach diesem Zeitpunkt hat das ITatriummetall vollständig reagiert. Die Reaktionsmisehung wird auf 10⁰C abge-

303824/ 1 UB

kühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 158,0 g (2,31 ¹IaI) Eisessig neutralisiert. Die Temperatur der Mischung während der Neutralisation wird auf 10 bis 15⁰C gehalten« Die Peststoffe werden durch Filtration abgetrennt, worauf das Piltrat zur Trockne eingedampft wird. Dabei wird die Temperatur unterhalb 20°0 gehalten. Das erhaltene rohe a-Formyl-n-butyronitril wird direkt zur Herstellung von 3-Amino-4-äthylpyrazol (7) ohne weitere Reinigung verwendet.

Das rohe a-Formyl-n-butyronltril wird in 200 ml Äthanol gelöst und mit 118 g (Formelgewicht 2,0) eines 85 #igen Hydrazinhydrata und 36 ml Eisessig behandelt. Die erhaltene lösung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird durch Destillation bei 0,2 mmHg gereinigt. Die Fraktion, die einen Siedepunkt von 120 bis 124⁰G besitzt, wird gesammelt. Diese Fraktion wiegt 55,2 g (21 %). Es handelt sich dabei, wie ana-' lytisch festgestellt wird, um reines 3-Amino~4-äthylpyras50l (7). Berechnet für C₅H₉N₅: (C,H).

Beispiel 2

5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carbonitrll (10)

Eine Lösung von 7,25 g (0,067 Mol) 3-Amino-4-cyanopyrazol (R.K. Robins, J.A.C.S., 78, 788 (1956)), 7,00 g (0,07 Mol).-Acetylaceton und 10 Tropfen Piperidin in 100 ml ItOH wird unter Rückfluss erhitzt. Nach der Rückflussbehandlung während einer Zeitspanne von 6 Stunden wird die Lösung langsam abkühlen gelapsen, wobei eine Kristallisation erfolgt. Das Produkt wird durch Filtration getrennt und aus ItOH umkristallisiert. Dabei erhält man 6,00 g (52 $>) des analytisch reinen Produktes. F. 165 - 167°C.

Analyse: (C₉H₈N₄) C, H, N,

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3 O 9 8 2 4/1 ]jj

IR. (KBr) 2250 cm"¹ (CN)

Beispiel 3

3-Aminomethyl-5»7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-Hydroehlorid (11)

Einer lösung von 1,00 g des Garbonitril-Produktes von Beispiel 1 in 150 ml ÄtOH werden 5 ml HCl (12ti) und 0,25 g eines 10 %igen Pd/G-Katalysators zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 16 Stunden hydriert. Die Mischung wird durch Infusorienerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Halbfeststoff wird in 25 ml Wasser gelöst, durch die Zugabe von 1n NaOH-Lösung alkalisch gemacht und in eine CHGl^-Lösung .extrahiert. Nach dem Trocknen erfolgt eine chromatographische Behandlung an,basischem Aluminiumoxyd. Das Eindampfen des CHCl^- Eluiermittels liefert einen farblosen Feststoff (F. 119 - 120°C), der schnell verfärbt. Das Hydrochlorid des Peststoffes wird in der Weise hergestellt, dass der Feststoff in Ät*O aufgelöst wird, worauf HCl-Gas zugesetzt wird. F. 265 - 267⁰C (Zersetzung).

Analyse: (C₉H₁₂N₄ZHCl) C, H, N.

Beispiel 4

5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid (12)

Eine Mischung aus 1,00 g (5,7 mMol) 3-Amino-4-carboxamidopyrazol-Halbsulfat (R.K. Robins, J.A.C.S., 78, 788 (1956)), 0,60 g (6,0 mMol) Acetylazeton und 1,5g Piperidin in 40 ml ÄtOH wird unter Rückfluss erhitzt. Nach der Rückflussbehandlung während einer Zeitspanne von 16 Stunden wird die Lösung abkühlen gelassen, Das kristalline Produkt wird aus ÄtOH umkristallisiert. Dabei erhält man 0,90 g (83 $) eines analytisch reinen Produktes mit einem P. von 247 - 248°C (Zersetzung).

309824/1139

Analyse (C₉H₁₀N₄O) C, H, N. IR. (KBr) 1665 cm"¹ (CONH₂)

NMR. (d -DMSO)-Singletts in einem Verhältnis von ⁶ 3:3:1:2:1

mit chemischen Verschiebungen von 2,62/(CH,), 2_t75c^(CH₅), 7,1cTund 8_f52cT (Ringprotonen) und 7,5OcT (breit, NH₂ des Amids).

Beispiel 5

Herstellung von 5,7-Dimethyl-3-äthylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin (13)

Eine Lösung von 1,0 g (10 mMol) 3-Amino-4-äthylpyrazol (1), 1,0 g (9 mMol) 2,4-Pentandion und 3 Tropfen Piperidin in 5 ml absolutem Äthanol wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 12 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei eine Mischung aus Petroläther (30 bis 6O⁰C) und Chloroform (7:3) als Lösungsmittel verwendet wird. Ein Eindampfen des Lösungsmittels liefert 1,3g (82 #) des analytisch reinen 5,7-Dimethyl-3-äthyl~ pyrazolo[1,5a]-pyrimidine (5) in Form eines farblosen Öls.

Analyse: (C₁₀H₁₅N₅) C, H, N.

Beispiel 6

5,7-Diäthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (14)

Diese Verbindung wird aus 6,5 g (0,05 Mol) Heptan-3,5-dion hergestellt. Die Ausbeute des chromatographierten Materials (weisse Nadeln, P. 43 - 44⁰C aus Petroläther) beträgt 6,2 g (72 #).

Analyse, berechnet für C₁₀H₁₅N₅(MW 175): C 68,54, H 7,48, N 23,98

Gefunden: C 68,52, H 7,58, N 24,25

3 0 9 8 2 4/113 0

NMR (kernmagnetisches Resonanzspektrum) (CDC]U) m, 1,4-cf (jeweils O₅-Äthyl- und O₇-Ithy1-Tripletts); m, 3,Ic^(JeWeHs C₅-ItIIyI- und σ,,-lthyl-Quartetts),· s, 6,58cT (Cg-H); s, 6,6(T(C₅-H) und s, 8,VZ(Cp-H), die letzteren zwei Protonen sind mit J₂ 3= 1,9 Cps verkuppelt.

Beispiel 7

5,7-di-n-Propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (15)

Diese Verbindung wird aus 15,6 g (0,10 Mol) Nonan-4,6-dion synthetisiert. Dabei erhält man 17,0 g (84 $>) eines hellgelben Öls nach der Chromatographie. ,
Analyse, berechnet für C₁₂H₁₇N₃(MW 203): C 70,93, H, Έ 20,68 Gefunden; C 71,16, H 8,25, N 20,85, Kp. 155-158°C/

0,1 mm

Beispiel 8

3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (16)

Einer Lösung von 2,0 g (13,6 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (Y. Makisumi, Chem. Pharm. Bull. (!Eokyo), 10, 612, 1962) in 25 ml CHCl₅ werden 2,42 g (13,6 mMol) N-Bromsuccinimid zugesetzt. Diese Mischung wird auf dem Wasserbad während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die klargelbe Lösung wird dann 50 ml einer eiskalten 2n-ETatriumhydroxyd-Lösung unter kräftigem Rühren zugesetzt. Die CHCl^-Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet und dann an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Bin Eindampfen des CHCl^-Eluiermittels liefert einen weissen Peststoff , der weiter durch Umkristallisation aus Petroläther (30 bis 6O⁰C) gereinigt wird. Man erhält 1,7 g (56 %) eines analytisch reinen Produktes,· F. Ϊ15 - 116⁰C

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Analyse (C₈H₈N₅Br) C, H, N.

NMR (CDCl,) 4 Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei 2,6OcT (CH₃), 2,72c^r (CH₃), 6,62J(H in der 6-S teilung) und 8,1OcT (H in der 2-Stellung). Das Spektrum des Ausgangsmaterials zeigt Peaks bei 2,56cf(CH₃ bei C₇), 2,73cT (CH₃ bei C₅), 6,58cT (Cg-H), 6,60/(C₃-H) und .8,11(T(Cp-H) (die Protonen bei C₂ und C₃ sind gekuppelt, J = 2,1 Cps).

Beispiel 9
3-Chlor-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (17)

Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise liefert die Behandlung von 1,20 g (8,15 mMol) 5,7~Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin mit 1,33 g (10,0 mMol N-Chlorsuccinimid (NCS) 963 mg (65 %) eines analytisch reinen Produktes, F. 89 - 9O⁰C.

Analyse (C₈H₈N₃Cl) C, H, N.

Beispiel 10

5,7-Dimethyl-3-3od-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (18)

Eine Lösung von 5,0 g (27 mMol) ICl in 50 ml CHCl₃ wird einer gerührten Lösung von "2,96 g (20 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin in 50 ml CHCl₃ zugesetzt. Innerhalb weniger Minuten wird die Mischung warm und es beginnen sich Kristalle des Hydrochloridsalzes der in Frage stehenden Verbindung abzuscheiden. Die Mischung wird auf dem Dampfbad während einer Zeitspanne von 2 bis 3 Minuten zur Beendigung der Reaktion erwärmt und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das gelbe Hydrochloridsalz wird durch Filtration abgetrennt, mit Ät20 gewaschen und an der Luft getrocknet. Der gelbe Peststoff, der 4,4 g wiegt, wird in 100 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung

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wird durch die Zugabe einer 2, 5n-NaOH-lösung alkalisch gemacht. Die alkalische lösung wird mit 3 x 25 ml CHCl, extrahiert. Die CHClv-Extrakte werden über Ua₂SO₄ getrocknet. Der CHCl^-Extrakt wird an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert, worauf das CHCl^-Eluiermittel zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Petroläther (30 bis 6O⁰C) umkristallisiert. Man erhält 2,02 g (37 %) des analytisch reinen Produktes. F. 120 - 122°C.

Analyse (C₈H₈N₃I) C, H, N.

Beispiel 11

5,7-Dimethyl-3-fluorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (19)

line Mischung aus 1,47 g (10 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin, 2,0 ml Trifluoressigsäure und 2,0 ml Bortrifluoridätherat in 30 ml CH₂Cl₂ wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die rote Lösung abgekühlt und 30 ml einer kalten 2n-NaOH-lösung zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt', worauf die alkalische Schicht mit 3 x 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert wird. Die vereinigten CH₂CIp -Extrakte werden mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der CHpClg-Extrakt wird eingedampft, worauf der Rückstand mit n~Pentan bedeckt und abgekühlt wird. Die gelb-weissen kristallinen Platten werden durch Filtration abgetrennt und aus n-Heptan umkristallisiert. Dabei erhält man das analytisch reine Produkt..P. 129 - 130⁰C.

Analyse (C₈H₈N₅I¹) C, H, N, F.

NMR (CDCl₃) 4 Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei 2,55t/ (CH₃), 2,6OcT(CH₃), 6,6OcT(H in der 6-Stellung) und 8 (H in der 2-Stellung).

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2 2 5 7 5 A 7

- 28 Beispiel 12
3-Acetyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (20)

Unter gutem Rühren wird eine Lösung aus 5»21 g (20 mMol) SnCl. in 10 ml CHpCIp tropfenweise einer Lösung von 2,94 g (20 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 1,56 g (20 mMol) Acetylchlorid in 10 ml CHpCIp zugesetzt. Nachdem die Zugahe beendet ist, wird die Mischung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 12 Stunden erhitzt, abgekühlt und dann 100 ml einer verdünnten 3n-HCl zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, worauf die saure Lösung mit 2 χ 20 ml CH₂Cl₂ extrahiert wird. Die vereinigten CH₂CIp-Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst und an basischem Aluminiumoxyd chroma tographiert. Das' aus Benzol bestehende Eluierungsmittel wird zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation des kristallinen Rückstandes aus einer Benzol/Heptan-Mischung liefert 2,32 g (61 i>) des analytisch reinen Produktes. F. 179 - 180⁰C.

Analyse (C₁₀H₁₁N₅O) C, H, N.

Beispiel 13

3-Dimethylaminomethyl-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-Dihydrochlorid (21)

Eine wässrige Lösung von 4,0 ml (40 #) Dimethylamin wird langsam 4,5 ml HOAc zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 1O⁰C gehalten wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, werden 3,0 ml einer 37 #igen Formalinlösung der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 2,0 g (13,6 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolof1,5a]-pyrimidin in kleinen Portionen zugesetzt werden. Die

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erhaltene Mischung wird ansehliessend hei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 12 Stunden gerührt und dann 50 ml einer kalten 2,5n-NaOH-Lösung zugesetzt. Diese hasische Mischung wird dann mit 3 x 50 ml CHCl₅ extrahiert. Die vereinigten CHCl₅-Extrakte werden üher Ha₂SO. getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl, das sich nicht verfestigt, wird in ÄtpO aufgelöst, worauf das Dihydrochloridsalz des Produktes durch Zufuhr von HCl-Gas ausgefällt wird. Dieses Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus ÄtOH/ÄtOAc gereinigt. Dabei erhält man ein analytisch reines Produkt. S¹. 194 - 195⁰C_n,

Analyse (C₁₁H₁₆N₄^HCl) C, H, N.

NMR (freies Amin, CDCl₅) 7 Singletts in einem Verhältnis von 3:3:3:3:2:1:1 bei 2,21_GP , 2,3OcT(lT-CH₅-Gruppen), 2,59(f,, 2,73cf (CH₃), 3,7Οα^Λ (CH₂) 6,59cf(H in der 6-Stellung) und 8,10/ (H in der 2-Stellung).

Beispiel 14

5,7-Dimethyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyrimidin (22)

1,0 g (6,8 mMol) 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin werden in 10 ml H₂SO. aufgelöst, wobei die Temperatur unterhalb 5⁰C gehalten wird. 4 ml einer rauchenden HNO₅ (spezifisches Gewicht 1,5) werden tropfenweise der kalten H₂SO.-Lösung unter gutem Rühren zugesetzt. Die Temperatur während dieser Zugabe wird unterhalb 10⁰C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 45 Minuten gerührt und anschliessend 100 g Eis zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus CH₅OH liefert 0,75 g (57 $>} des analytisch reinen Produktes, i¹. 156 bis 157°C. . -

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Analyse C₈H₈N₄O₂) C, H, N. .,

NMR (CIXU₅) Singletts in einem Verhältnis von 3:3:1:1 bei 2,8OcT(CH₅), 2,85(T(CH₅), 7,04J-(H in der 6-Stellung) und 8,76j~ (H in der 2-Stellung).

Beispiel 15

3-Amino-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (25)

Einer Lösung von 5,0 g (26 mMol) des Nitroderivats von Beispiel 14 in 50 ml ÄtOH werden 5 ml HOAc und 0,25 g eines 10 $igen Pd/C-Katalysators zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 16 Stunden hydriert. Die Mischung wird durch Insuforienerde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölrückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst, mit NH.OH alkalisch gemacht und dann in 3 x 35 ml CHCl₅ extrahiert. Die vereinigten CHC1₅-Extrakte werden über Na₂SO. getrocknet und an basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Eine Eindampfung des CHCl₅-ElUiermitteis liefert 2,7g (64 1°) eines roten kristallinen Produktes. P. 133-135⁰C. (Zersetzung)

Analyse (C₈H₁₀N₄) C, H, N.

Beispiel 16

3-Acetamido-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (24)

Eine Lösung von 2,6 g (16 mMol) des 3-Aminoderivats von Beispiel 15 in 50 ml ACpO wird auf dem Dampfbad während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit HpO gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisation aus H₂O liefert 2,6 g (80 $>) des analytisch reinen Pro-

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duktes. F. 175 - 176°C. .

Analyse (C₁₀H₁₂N₄O) C, H, N. ■

Beispiel 17

3-Acetamido-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-4-oxyd

Eine Lösung von 612 mg (3^rmMol) des 3-Acetamido-Derivats von^: Beispiel 16 und 1,2 g einer 85 $igen m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml GEGl-z wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 72 Stunden gerührt. Die CHCl^-Lösung wird mit einer NaHCO₅-Lösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und an basischem-Aluminiumoxyd chromatographiertV Ein Eindampfen des CHCl^-Eluiermittels liefert einen cremefarbenen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 240 mg (38 $) des analytisch reinen Produktes. F. 215 - 217°C (Zersetzung).

Analyse (C₁₀H₁₂N₄O₂) C, H, N.

Beispiel 18

3-Brom-5,7-diäthylpyrazolo[1₉5a]-pyrimidin (25)

Diese Verbindung wird durch Bromierung von 1,75 g (0,01 Mol) der Dialkylverbindung hergestellt. Die Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung, von.Chloroform liefert 2,0 g (79 i°) weisser Nadeln mit einem F. von 64 - 65⁰C.

Analyse, berechnet für C₁₀H₁₂N₅Br (MW 254): C 47,24, H 4,72,

N 16,53. Gefunden: C 47,10, H 4,63, N 16,71.

NMR (CDCl₃) t, 1,35.: und t, 1,43<f (von C₅- und Cpäthyl); q, ?,98'/ und q, 3,1Oj (von C₅- und C„-Äthyl); s, 6,63cT (Cg-H) und s, B,08c (C₂-H) Integration 3:3:2:2:1:1. Es wird keine Kupplung für Sin^letts bei 6,63t' und 8,08/ beobachtet.

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Beispiel 19

3-Brom-5,7-di-n-propylpyrazolo[ 1,5aj-pyrimidin (26)

Diese Verbindung wird durch Bromierung von 4,06 g (0,02 Mol) der 5,7-di-n-Propyl-Stammverbindung hergestellt, wobei 3,5 g (62 i>) weisser Nadeln mit einem P. von 66 - 67°C nach, einer Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Chloroform) und einer Umkristallisation aus Petroläther erhalten werden.

Analyse berechnet für C₁₂H₁₆N₃Br (MW 282): C 51,06, H 5,67,

N 14,89. Gefunden: C 58,85, H 5,92, N 15,11.

NMR (CDCI3) Propylgruppen erscheinen als sich überlappende Multipletts bei 1,2,^, 1,8cTund 3,Oc^; β, 6,6OJ^-(C₆-H), s, 8,08d (C₂-H). Integration 6:4:4:1:1.

Beispiel 20

5-Methyl(äthyl)-7-äthyl(methyl)-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (27a und 28a)

Die Verbindung wird in der vorstehend geschilderten Weise aus 8,3 g 3-Aminopyrazol und 11,4 g Hexan-2,4-dion in Äthanol unter Verwendung einer katalytischen Menge an Piperidin hergestellt. Das Produkt wird in Form eines farblosen Öles (14,0 g, 87 $ige Ausbeute) durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol isoliert. Das Produkt ist ein Öl mit einem Kp von 173 - 177°C/0,1 mmHg. Massenspektrum M+ = 161,

Analyse, berechnet für C₉H₁₁N₅ (MW 161)ί C 67,08, H 6,83, N 26,08, Gefunden: C 66,88, H 6,94, N 26,22.

3 0 9 B 2 /. / M 3 9

NMR (CDCl₃) zeigt zwei Isomere, und zwar 5-"lthyl-7-methyl und 5-Methyl-7-äthyl, wobei letzteres dominiert (65,35): m 1,4<T (zwei Tripletts von 5-Äthyl und 7-Äthyl), m 3,1cf (zwei Quartetts von 5-1 thy 1 und 7-Äthyl, s 2,560'"(C₅-CH₃) und s 2,73(f (C₇-CH₃), s 6,58cT(Cg-H) und gekuppeltes s 6,6OcT(C₃-H) mit gekuppeltem s 8,11(T(C₂H) und J_{2 3} =1,9 Cps. .

Beispiel 21

5-Methyl-(n-propyl)-7-n-propyl-(methyl)-pyrazolo[1,5a]-pyrimidin (27b und 28b) -

Diese Verbindung wird aus 8,2 g (0,064 Mol) Heptan-2,4-dion hergestellt. Das überwiegende Isomere ist das S-Methyl^-n-propyl. Ausbeute: 15 g gemischter Isomerer (86 $), farbloser halbfester Stoff, P. 40 bis 45°C,. Kp 165 bis 169°C/O,1 mmHg. Massenspektrum M⁺ = 175.

Analyse, berechnet für C₁₀H₁₃N₃ (MVi 175): C 68,54, H 7,48, N 23,98, Gefunden: C 68,31, H 7,56, N 23,79.

NMR (CDCl₃) m, 1,2(T(C₅, C_?-Propyl); m, 1,8(T(C₅, C m, 3,OcT(C₅, C_?-Propyl); s, 2,58(T(C₅-CH₃) und s, 2₇₃ s, 6,58(T (Cg-H) und gekuppeltes s, 6,63d (C₃-H) mit gekuppeltem s, 8,10cf~(C₂-H) J_{2 3} = 1,9 Cps.

Beispiel 22 ·

3-Brom-7-äthyl-5-niethylpyraz,olo[1,5a]-pyrimidin (29) -

Diese Verbindung wird aus 2,6 g (0,063 Mol) der Isomerenmischung der Dialky!verbindung zur Gewinnung von 2,5 g (64 fo) des reinen 7-Äthyl-5-methyl-Isomeren (F. 78 - 79°C) hergestellt.

3 0 9 8 2 A / 1 i 3 S

Analyse, berechnet für C₉H₁₀N₅Br (MW 240): C 45,00, H 4,16,

N 17,50. Gefunden: C 44,79, H 4,38, N 17,40.

NMR (CDCl₃) t_f 1,43^ (Äthyl); 2,6 4 (C₅-CH₃Vj q, 3,10 £ (ithyl); s, 6,63c (C₆-H); s, 8,10 ei (C₂-H).

Die Bestätigung, dass es sich um das Isomere handelt, das isoliert worden ist, beruht auf NMR-Werten von 3-Brom~5,7*-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin, und zwar auf den Methylpeaks bei 2,60cTund bei 2,72if . Der Peak bei 2,60f wird dem Cc-CH₃ zugeschrieben, d.h. der Methylgruppe, die sich am nächsten zu dem Ni-Stickstoffatom befindet, das nicht in dem Brückenkopf enthalten ist. Der Peak bei 2,72(fwird der C,-CH,-Gruppe zugeordnet, d.h. der Methylgruppe, die am nächsten zu dem Brückenkopf-Stickstoffatom sitzt, und zwar infolge ihrer grösseren offenlegenden Wirkung, was in Übereinstimmung mit ähnlichen Untersuchungen ist, die von anderen Autoren durchgeführt worden sind (vgl. Y. Makisumi et al, Chem. Pharm. Bull., 12, 204 (1964)).

Beispiel 23

3-Brom-5-methyl-7-n-propylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (30)

Diese Verbindung wird aus 1,75 g (0,01 Mol) der 5,7-Dialkylverbindung (gemischte Isomere) hergestellt, die durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung voii Chloroform gereinigt wird. Man erhält ein farbloses öl, das sich bald zu weissen Kristallen verfestigt, die bei der Umkristailisation aus Benzol/Petroläther (1:25) weisse Nadeln mit einem P. von 88 bis 89°C ergeben. Ausbeute: 1,20 g (48 $).

3 0 9 8 2 L / 1 !3 ¹J

— jo —.

Analyse, berechnet für C₁₀H₁₂N₃Br (MW 254): C 47,24, H 4,72,

H.16,53. · Gefunden: C 47,30, H 4,81, N 16,60.

UMR (CDCl₃) t, 1,05(f (Propyl); m, 1,8(f(Propyl); s, 2,64(T (C₅-CH₃); t, 3,10₀ ^r(Propyl); s, 6,59_G ^r(C₆-H); s, 8,05f(C₂-H).

Beispiel 24 ■ -

7-Äthyl-5-methyl-3-nitropyrazolo[1,5a]-pyriiaidin (31)

10 ml einer konzentrierten Schwefelsäure mit einem spezifischen Gewicht von 1,94 werden in einem Eisbad abgekühlt, worauf 3,2 g (0,02 Mol) der isomeren 7-( 5)-(7)-Methylverbindung vorsichtig unter Rühren zugesetzt werden. Wenn die Temperatur hei +15⁰C stehenbleibt, werden 7 ml einer konzentrierten Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,35) tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf +15⁰C während der Zugabe, gehalten wird. Dann wird die Lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Rühren wird während einer Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden (über Nacht) fortgesetzt. Die gelbe Lösung wird dann vorsichtig auf 200 g Eis unter'Rühren gegossen, wobei das Produkt ausfällt. Die Filtration ist schwierig. Daher wird das Produkt aus der wässrigen Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über NsuSO^ getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels liefert einen dunklen Halbfeststoff, der einige Male aus Methanol und Wasser fraktioniert-kristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 1,30 g des reinen 7-Äthyl-5-methyl-3-nitro-lsomeren in Form von gelben Nadeln. F. 127 bis 128°C.

Analyse, berechnet für G₉H₁₀N₄O₂ (MW 206): C 52,42, H 4,85, N 27,18, Gefunden: C 52,45, H 5,11, N 27,11.

NIiR (DMSO-d₆) t, 1,40cf (C₇-Äthyl); s, 2,70 f (^-Methyl); q, 3,2cT (C₇-Äthyl); s, 7,35J (C₇-H); s, 8T()

_ 36 Beispiel 25
3-Carbäthoxy-7-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (32)

Diese Verbindung wird in der Weise hergestellt, dass 3,15 g (0,02 Mol) 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol (CC Cheng, J. Het. Chem., 5 (1968) und J. Druey, P. Schmidt, Chem. Abst., 53, 10262e) und 2,3 g (0,02 Mol) Hexan-2,4-dion in 20 ml Äthanol mit einer katalytischen Menge Piperidin (2 Tropfen) während einer Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden unter Rückfluss gehalten werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) entfernt. Das zurückbleibende farblose Öl wird mit Äther/Pentan verrührt, worauf das Lösungsmittel abdekantiert und das unlösliche Öl in Chloroform aufgenommen und an basischem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform chromatographiert wird. Man erhält ein farbloses öl nach Verdampfen des Lösungsmittels. Nach einem Verreiben mit Petroläther (30 bis 60⁰C) und Kühlen in einem Eisbad werden weisse Kristalle (P. 33 bis 38°C) erhalten. Das NMR-Spektrum (CDC1~) zeigt, dass beide Isomeren vorliegen, wie auch bereits aufgrund des niedrigen breiten Schmelzpunktsbereiches zu erwarten war. Eine mehrmalige ümkristallisation aus Benzol liefert 1,3 g des 7-Äthyl-5-methyl-Isomeren, das frei von den 7-Methyl-5-äthyl-Isomeren ist (P. 67 bis 68°C).

Analyse, berechnet für ^C ₁₂ ^H15^N3°2 (^{m 255})^{: c} 61,78, H 6,48,

N 18,02. Gefunden: C 61,95, H 6,60, N 18,23.

NMR (CDCl,) t, 1,43<T( jeweils endständiges CH₅ der Äthylgruppe mit darübergelagertem Äthylester; s, 2,7c/ (Cc-CH,); q, 4,45 c" (Äthylester); s, 6,75 ^f (C₆-H); s, 8,50₍Γ(Ο₂~Η).

3 0 9 .'s ■? h / I 1 Γ.

Beispiel 26
5-Methyl-7-phenylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (33)

Diese Verbindung wird aus 8,1 g (0,05 Mol) 1~Phenylbutan-1,3-dion in der üblichen Weise hergestellt. Dabei erhält man ein Rohprodukt, das an basischem Aluminiumoxid mit Äther/Chloroform (9:2) chromatographiert wird. Es fallen weisse Platten in einer Menge von 1,3 g (12,7 /^) mit einem F. von 70 bis ·71°0 nach einer Umkristallisation aus Petroläther an. Dieses Produkt ist reines 5-Methyl-7-phenyl-Isomeres, wie anhand des NMR-Spektrums ermittelt wird.

Analyse, berechnet für O₁₃H₁₁N₅ (MW 209,3): C 74,62, H 5,30,

N 20,08 Gefunden: G 74,77, H 5,20, N 20,21. .

NMR (CDOl₃): s', 2,82Cf(C₅-CH₅); gekuppeltes s, 6,71 (T(C₅-H); s, 7,1OcT(C₆-H) m, 7,80J und 8,15 (nc^-Phenyl-ABX-Muster) und gekuppeltes s, 8,03o^r (O₂-H). «^ 3 ^{= 2>1 Cps}'

Beispiel 27
5-Methyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (34)

Diese Verbindung wird aus 3-Aminopyrazol (1) und 1thylaceΐο-acetat durch Rückflussbehandlung in Äthanol unter Verwendung einer katalytischen Menge Piperidin nach der von Y. Makisumi (Chem. and Pharm. Bull., Japan, 10, 612 (1962)) beschriebenen Methode hergestellt. Ausbeute: 80 $, weisses Pulver, P. 197 bis 198⁰C (Literatur 298°C). ,....,

30982A/11

Beispiel 28
3-Äthyl-7-hydroxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (35)

Eine Lösung aus 14,6 g (0,112 Mol) Äthylacetoacetat und 12,0 g (0,108 Mol) 3-Amino-4-äthylpyrazol (Verbindung 5) wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 10 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 100 ml Eisessig verdünnt. Die erhaltene Mischung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatür ^l abkühlen gelassen. Die Mischung wird zu 200 ml Äthylacetat gegeben, worauf die Produkte durch Filtration abgetrennt werden. Die festen Produkte werden durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gesammelt. Dabei erhält man 14,7 g (77 i°) des analytisch reinen Produktes mit einem P. von 290 bis 292⁰C.

Analyse, berechnet für CqH₁₁Nn₂) C, H, N.

Beispiel 29

5-Methyl-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36)

Diese Verbindung wird aus dem entsprechenden 7-Hydroxyderivat in unter Rückfluss stehendem Phosphoroxychlorid nach der von Y. Makisumi (loc. cit.) beschriebenen Weise hergestellt. Das Produkt wird durch Sublimation gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 20 fo bei einer Chlorierung in grossem Maßstabe (0,5 Mol), farblose Nadeln mit einem muffigen Ge^- ruch, F. 39 bis 40⁰C (Literatur 4O⁰C).

Beispiel 30

7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (36a)

Eine Suspension aus 8,85 g (50 mMol) 3-Äthyl-7-hydroxy-5-methylpy-

309824/1139

razolo[1,5a]-pyrimidin (35) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 100 ml Phosphoroxyehlorid wird gerührt und unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 1 Stunde erhitzt..!fach Beendigung dieser Zeitspanne wird der Überschuss an Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wird. Der zurückbleibende Sirup wird langsam unter gutem Rühren zu 200 g zerstossenem Eis gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x150 ml absolutem Äther extrahiert, worauf die vereinigten Ätherextrakte mit 3 x 100 ml einer Katriumbicarbonat-Lösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen werden. Die Ätherertrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Chlorderivat wird durch Umkristallisation aus n-Heptan gereinigt und ansehliessend im Vakuum bei 120 bis .140⁰C (0,1 mm) sublimiert. Dabei erhält man 8,6 g (90 %) eines analytisch reinen Produktes, das einen Schmelzpunkt von 61 bis 62⁰C besitzt.

Analyse, berechnet für (CqH₁₀N₅CI) N.

Beispiel 31

7-Diäthylamino-5~inethylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin (37)

Diese Verbindung wird aus 840 mg (0,005 Mol) der 7-Chlorverbindung (36) und 730 mg (0,010 Mol) Diäthylamin hergestellt. Das Produkt wird in der üblichen Weise isoliert. Dabei erhält man 700 mg (69 %) gelblicher Platten mit einem i¹. von 75 bis 77°C aus Methanol/Wasser.

Analyse, berechnet für C₁₁H₁₆N. (MW 204,27): C 64,67, H 7,90,

N 27,43. Gefunden: C 64,31, H 8,05, N 27,22.

309824/ 1 139

Beispiel 32
5-MethyI-7-piperidinopyrazolo[1,5a]-pyriinidin (38)

Diese Verbindung wird aus 84-0 mg (0,005 Mol) des 7-Chlor-Vorläufers (36) und 840 mg (0,010 Mol) Piperidin hergestellt. Dabei erhält man 840 mg (78 %ige Ausbeute) elfenbein-gefärbter Plättchen mit einem F. von 78 bis 79°C aus Äthanol/Wasser.

Analyse, berechnet für C₁₂H₁₆N. (MW 216,28): C 66,64_t H 7,46,

N 25,91.

Gefunden: C 66,93, H 7,52, N 26,14.

Massenspektrum M⁺ = 216 UV (MeOH) }\max (log £max) bei 225 (4,50), 2,80* (3,64), 290* (3,73), 320 (3,94) m^u

♦Schulter

Beispiel 33

5-Methyl-7-n-octylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (39)

Diese Verbindung wird aus 840 mg (0,005 Mol) der analogen 7-Chlor-5-methyl-Verbindung (36) und 1,30 g (0,010 Mol) n-Octylamin hergestellt. Dabei erhält man 255 mg (38 f°) eines Produktes in Form von weissen Plättchen mit einem F. von 48 bis 50°0.

Analyse, berechnet für C₁₅H₂₄N₄ (MW 260,37): C 69,19, H 9,29,

N 21,52. Gefunden: C 69,28, H 9,31, N 21,71.

Beispiel 34

7-Hydrazino-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (40)

Diese Verbindung wird aus 1,0 g des 7-Chlorderivats (36) herpe-

3 0 9 B 2 4 / Π 3 'J

stellt, das in 30 ml Äthanol am Rückfluss gekocht wird, welches 6 ml eines 85 $igen Hydrazinhydrats enthält. Nach 2-stündigem Rüekflusskochen wird die Lösung auf 10 ml (Rotationsverdampfer) konzentriert, worauf das Produkt in Form von Kristallen abgeschieden wird. Das Material wird mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Dabei erhält man 420 mg weisser Plättchen mit einem 3?. von 228 bis 23O⁰C (Zersetzung). Ein analytisches Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.

Analyse, berechnet für C₇H₉U₅ (MW 163,16): C 51,50, H 5,57, N 42,92, Gefunden: C 51,55, H 5,61, N 43,20.

NMR (d₆-DMSO) s, 2,44(f (CH₅-CH₃); s, 4,72T"(Hydrazino-NH); 2, 6,26<Pgekuppelt (C₅-H) zu s, 8,03(T(C₂-H); s, 6,33(T(C₆-H); breites s, 8,82cT(Hydrazino-NH). Kupplungskonstante J_{2 3} = 2,5 Cps.

Beispiel 35

7-(2-N,N^I-Isopropylidenhydrazino-5-methylpyrazolo[1,5a]~pyrimidin (41)

Eine Mischung aus 1,1g der entsprechenden 7-Hydrazinoverbindung (40), 100 ml eines reinen Azetons und 20 ml eines äthanolischen Chlorwasserstoffs wird während einer Zeitspanne von 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach denr Kühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 257 bis 258°C. Ausbeute: 20 ^.

Analyse, berechnet für C₂₀H₂₇N₁₀Cl (MW 442,5) HaIb-Hydrochlorid: C 54,23, H 6,10, N 31,63, Cl 8,02. Gefunden: C 54,01, H 6,32, N 31,44, Cl 7,86.

/CH, NMR (Trifluoressigsäure): s, 2,58c/ (C₅-H)I s, 2,,88(T(N=C_x ^

s, 7,6.T(C₃-H) gekuppelt an s, 8,6T(C₂-H); s, 7,2_eT ^CH3 (C₆-H) J₂^₃ = 2,5 Gps.

30 9824/1133

Beispiel 36

7-B-Hydroxyäthylamino-5~methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (42)

Diese Verbindung wird aus 300 mg der entsprechenden 7-Chlorverbindung (36) hergestellt, wobei eine Rückflussbehandlung während einer Zeitspanne von 3 Stunden in 10 ml Äthanol erfolgt, das 100 mg 2-Aminoäthanol (Monoäthanolamin) enthält. Das Eindampfen der Lösung (Rotationsverdampfer) sowie die Umkristallisation des festen Rückstands aus Methanöl/Äther liefert 175 ing gelblich-weisser Würfel mit einem F. von 162 bis 163⁰G. Die Verbindung ist stark hygroskopisch.

Analyse, berechnet für C₉H₁₂N₄O (MW 164,20): G 65,83» H 7,37»

F 17,06. Gefunden: C 65,37, H 7,42, N 17,23.

NMR (dg-DMSO) s, 2,4OcT(C₅-CH₃); m, 3,4cT zu 3,75c^r (CH₂-CH₂-der Aminfunktion); breites s, 5,OcT(OH); s, 6,12d~ (Gg-H); s, 6,31(T(C₃-H) gekuppelt an s, 8,05 (T(O₂-H), breites a, 7,5ScT(NH).

Beispiel 37

F-[5-Methylpyrazolo[1,5aJ-pyrimidin-7-yl]-glycin (43)

300 mg des 7-Chlor-VorO.äufers (36) werden in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit 130 mg Glycin (18 mMol), gelöst in einer wässrigen Lösung aus 200 mg Natriumcarbonat (19 mMol) in 20 ml Wasser, vermischt. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann zur Erzeugung von 200 mg weisser Plättchen abgeschreckt. Eine Umkristallisation aus Dime thyIformamid/Methanöl liefert Kristalle mit einem F. von 305 bis 3O5,5°C (Zersetzung).

Analyse, berechnet für C₉H₁₀N₄O₂ (MW 206,20): C 52,42, H 4,89,

N 27,17. Gefunden: C 52,30, H 4,98, N 26,92.

3 0 9 8 2 4/1139

- 43 Beispiel 38
7-Äthoxy-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (44)

Zu einer lösung von 300 mg Natrium in 50 ml eines wasserfreien Äthanols, abgekühlt auf 25⁰C₉ werden 1,68 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden "bei 25 s> bis 30⁰C fortgesetzt, worauf die äthanolische lösung in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst. Der pH wird auf 7 unter Verwendung von einigen Tropfen einer 2n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die lösung wird 3 x mit 20 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet (NapSO,) und eingedampft. Dabei erhält man ein Produkt in Form von weissen Kristallen (67 $ige Ausbeute) mit einem 3F. von 146 bis 148°C nach einer TJmkristallisation aus Benzol.

Analyse, berechnet für C₉H₁₁II₃O (M 177,3): C 60,96, H 6,26,

N 23,83. Gefunden: C 61,03, H 6,09, N 23,65.

NMR (CDCl₃) t, 1,63cf (Äthoxy)j s, 2,5ScT(C₅-CH₃); q, 4_r45tT (Äthoxy) s, 6,06(Tgekuppelt (C₃-H) mit s, 8,13C^(C₂-H); s, 6,53 CT(C₃--H). Kupplungskonstante J₀ ., = 2,5 Cps.

Beispiel 39

3-Äthyl-5-methyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (45)

Eine lösung aus 0,585 g (3 mMol) 7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5aj-pyrimidin (37) und 0,35 g (6 mMol) n-Propylamin in 20 ml eines absoluten Äthanols wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die lösung zur Trockne eingedampft, worauf

3 0 9 f) 7 k / 1 1 ¹A !)

der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert 0,425 g (64 $>) des analytisch reinen Produktes mit einem F. von 46 bis 48°C.

Analyse, berechnet für (Ο-,ρΗ-ιοΝ.) C, H, N.

Beispiel 40

3-Äthyl-5-methyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (46)

Eine Lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt, dass metallisches Natrium in einer Menge von 0,165 g (Formelgewicht 0,0072) in 40 ml n-Propanol aufgelöst wird. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 1,29 g (6,6 mMol) 7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (37) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann zur Trockne im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit siedendem (60 bis 90⁰C) Petroläther in 3 x 15 ml-Portionen extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man rohes 3-Äthyl-7-(n-propoxy)-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (46). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel gereinigt, wobei als Lösungsmittelsystem Petroläther (60 bis 90⁰C)/!thylacetat (8:2) verwendet wird. Man erhält 1,11 g (77 $>) des analytisch reinen Produktes mit einem F. von 92 - 94⁰O.

Analyse, berechnet für (C₁₂H₁₇N₅O) C,H,N.

Beispiel 41

3-Äthyl-7-äthylthio-5-methylpyrazolo[1,5aj-pyrimidin (47)

0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden zu einer Lösung von 0,16S g

3 0 9 G 2 kl 1 1 3 !)

(Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml eines wasserfreien Äthanols zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 1,29 g (6,6 mMol) 7-Chlor-3-äthyl-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (37) zugesetzt werden. Me erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum bei 25⁰C zur Irockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 10 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 90⁰C) extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 3-Äthyl-7-äthylthio-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (47). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g Eieselgel gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 90⁰C)/ ithylacetat (9:1) verwendet wird. Das analytisch reine Produkt wird in Form eines Öls isoliert.

Analyse, berechnet für (C₁₁H₁₅IT₅S) C,H,N.

Beispiel 42

3-Brom-7-n-butylamino-5-methylpyrazolo[ 1.,5a]-pyrimidin (48)

Das 7-B-Butylamino-5-methylpyrazolo[1,5a]"pyrimidin wird aus 1,68 g (0,01 Mol) der entsprechenden 7-Chlor-5-methy!-Verbindung und 1,46 g (0,02 Mol) n-Butylamin hergestellt. Das beim Aufarbeiten erhaltene Öl wird zur Bromierung ohne weitere Identifizierung pit Ausnahme der Spektren) verwendet. Die Bromierungsprozedur ist die gleiche wie im Falle der 5,7-Dialkylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidine. Das Aufarbeiten erfolgt ebenfalls in der gleichen Weise. Die Umkristallisation erfolgt aus Ither/Petroläther. Die 3-Bromverbindung wird in Form von weissen Plättchen mit einem F. von 99 bis 100⁰C in einer Menge von 1,41 g (50 %) erhalten.

0 9 8 2 4/1139

Analyse, berechnet für C_nH₁₅N₄O₂Br (MW 315,21): C 41,90, H 4,76,

N 17,77, Br 25,39 Gefunden: C 42,16, H 4,85, N 17,92, Br 25,11.

NMR (CDCl₃) zeigt Peaks bei,β, 2,58CT(C₅-CH₃); s, 5,87cT(C₆-H); S, 7,92(T(C₂-H).

Beispiel 43

3-Brom-7-(2,2^l-dimethoxyäthylamino)-5-methylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (49)

Diese Verbindung wird ähnlich der vorstehend beschriebenen Verbindung hergestellt, und zwar durch Umsetzen von 1,68 g (0,01 Mol) des 7-Chlor-5-methyl-Derivate mit Aminoacetaldehyd-Dimethylacetal in einer Menge von 2,3 g (0,021 Mol) in Äthanol, Isolieren des flüssigen 7-(2,2^l-Dimethoxyäthylamino)-Derivats und Bromieren des Öls mit 1,78 g (0,01 Mol) n-Bromsuccinimid in 50 ml Chloroform sowie Isolieren des Produktes nach der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Weise. Eine ümkristallisation des chromatographierten Feststoffes (Chloroform, Aluminiumoxyd von Merck) liefert ein hell-bernsteinfarbenes Produkt in lorm von kleinen Würfeln in einer Menge von 2,5 g (79 $). P. 134 bis 135°C aus Petroläther.

Analyse, berechnet für -C₁^₁₅N₄O₃Br (MW 315,21): C 41,90, H 4,76,

N 17,77, Br 25,39. Gefunden: C 42,16, H 4,85, N 17,92, Br 25,11.

NMR (CDCl₃) zeigt Peaks bei s, 2,58CT(C₅-CH₃); s a, 7,91ö^r(C₂-H).

309824/113*1

Beispiel 44

Herstellung von 6-Cart)äfhoxy-7-nydroxy-3-substituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen (50 bis 53)

Eine lösung von 4,01 g (18,5 mMol) Diäthylättioxymethylenmalonat und 18,5 mMol der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole in 25 ml Eisessig wird unter Rückfluss unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Essigsäure-Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen und dann durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefassten analytisch reinen Produkte.

AtOOG

Verbindung R1 Nr.	H GOOC2H5	Aus beute , <fc	298-9 302-3	Empirische Formel	Analyse
50 51	Br C2H	37 57	273-5 299-301	G9H9N3O3	Bekannt C,H,N
52 53	62 54 ν	G9H8BrN3O3	C,H,N G9E9K

30 9824/1 m

Beispiel 45

Herstellung von 7-Amino-6-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidinen (54 bis 57)

Eine Lösung von 3_f15 g (18,5 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat und 18,5 mMol der 3-Amino-4-substituierten Pyrazole in
25 ml Eisessig wird unter Rückfluss sowie unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Essigsäure-Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird, mit Wasser gewaschen. Eine Umkristallisation der rohen Produkte aus wässrigem Äthanol liefert die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.

Hf-C0OOC ^Y 5 ά NH2	R1	Aus beute, ?£	P.0C Empirische Formel	Analyse
Verbindung Nr.	H	71	132-4 C9H10N4O2	Bekann t
54	C00CoHc	43	229-33 C12H14N4O4	GfHfN
55	Br	62	264-6(Zers Jc9H9BrN4O2	Ο,Η,Ν
56	NO2	6	335-6(ZOrSjC9H9N5O4	C,H,N
57

3 0 9 8 2 /, / 1 1 :ι< i

Beispiel 46 . -

e-Carbathoxy^-chlorpyrazolofi^aJ-pyrimidin (58)

Eine Mischung aus 42 g (0,203 Mol) ö-Carbäthoxy^-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (Verbindung 50), 55 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und 500 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Nach 3-stündiger Rüekflussbehandlung wird der Überschuss an Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der sirupartige Rückstand wird zu 1 kg zerstossenem Eis unter gutem Rühren zugesetzt. Die erhaltene kalte wässrige Lösung wird mit 3 x 250 ml Äther extrahiert, worauf die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 χ 100 ml) und dann mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet werden. Ein Eindampfen der Ätherlösung liefert 29 g (63 %) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (Verbindung 53) mit einem F. von 83 bis 85°C. Eine Umkristallisation dieses Produktes aus n-Heptan liefert eine analytische Probe dieses Produktes mit einem Έ. von 85 bis 87°C.

Analyse, berechnet für (CqH₈CIIT₅O₂) C, H, N.

Beispiel 47
6-Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59)

Eine Suspension von 11,75 g (5OmMoI) 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7- . hydroxypyrazolo[1,5a]<-pyrimidin (53) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 100 ml Phosphoroxychlorid wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wird. Der zurückbleibende Sirup wird langsam unter gutem Rühren zu 200 g zerstossenem Eis gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit 3 x 150 ml absolutem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3 χ 100 ml einer Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat

309824/1 1-3 9

getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Die erhaltene rohen Chlorderivate werden durch Umkristallisation aus E-Heptan und dann durch "Vakuumsublimation bei 120 bis 140⁰C (0,1 mm) gereinigt. Dabei erhält man 11,8 g (98 #) des analytisch reinen Produktes mit einem F. von 38 bis 39°C.

Analyse, berechnet für (C₁₁H₁₂N₅G₂Cl) N.

Beispiel 48

6-Carbäthoxy-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (60)

Eine Lösung von Natrium-n-propylat in n-Propanol wird in der Weise hergestellt, dass 1,02 g (Forme!gewicht 0,044) Natriummetall in 200 ml n-Propanol aufgelöst wird. Unter gutem Rühren werden 10,0 g (44,4 mMol) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (Verbindung 58) der Natrium-n-propylat-Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 35⁰C während einer Zeitspanne von 2 Stunden erwärmt und dann zur Trockne bei 35°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man in 48 $iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem F. von 127 bis 129⁰C.

Analyse, berechnet für (C₁₂H₁₄BrN₅O₅) C,H,N.

Beispiel 49

6-Carbäthoxy-7-substituierte Aminopyrazolo[1,5a]-pyrimidine (61 bis 64, 66)

Eine Lösung aus 4,0 g (17,5 mMol) ö-Carbäthoxy^-chlorpyrazolo [1,5a]-pyrimidin (Verbindung 58) und 35,0 mMol substituiertem Amin in 40 ml absolutem Äthanol wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Die

309824/1139

erhaltene lösung wird iiber Nackt abgekühlt, worauf die rohen 6-Carl3äthoxy-7-su"bstituierten Amrnopyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidine durch Filtration abgetrennt werden. Diese Produkte werden durch ümkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält man die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.

ItOOC

Verbindung R9 Nr. ^	NH-CH2-CH3	Ausbeute, *	98	*	Empirische Formel	Analy
61	NH-CH2-CH2		71	78-80	C11H14N4O2	Ο,Η,ΪΤ
62	N(C2H5)2	-CH3	63	60-2	C12H16N4O2	ο,η,ν
63	NH-CH2-CH2		84	42-4	Ί ^Z Ί O A ^"^O IO I Cj YJi f	C,H,N
64	NH-N(CH3)2	OH	87	178-9	G11H14H4O3	G,H,N
66	50			129-30	C11H15H5O2	C,H,N
Beispiel

lT-(6-Carbäthoxypyrazolo{1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin

Eine Mischung aus 2,25 g (10 mMol) 6-Carbäthoxy-7-chlorpyrazolo-ί 1,5aj-pyrimidiii (Yerbindung 58), 1,5 g (20 mMol) Glycin und 1,06 g (10 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser wird gerührt und' unter Rückfluss während einer Zeitspanne νου 2 Stunden erhitzt.

Nach. Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung abgekühlt und mit Ameisensäure angesäuert. Das rohe Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus einer Mischung aus DMP und Wasser gereinigt. Dabei erhält man in 76 $iger Ausbeute ein analytisch reines Produkt mit einem P. von 279 bis 281⁰C (Zersetzung).

Analyse, berechnet für (C₁₁H₁₂N₄O₄) C₁H,N.

Beispiel 51

6-Carbäthoxy-7-merkaptopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (67)

Eine Mischung aus 5,50 g (20 mMol) e-Carbäthoxy-^-chlorpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (Verbindung 58) und 1,67 g (22 mMol) Thioharnstoff in 75 ml absolutem Äthanol wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Mischung abgekühlt, worauf der Feststoff durch Filtration abgetrennt wird. Der Feststoff wird in einer minimalen Menge einer verdünnten 0,1n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH des Filtrats wird auf 1 durch die Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend aus Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man das analytisch reine Produkt in einer Menge von 5,4 g (97 $>) mit einem F. von 208 bis 210⁰C.

Analyse, berechnet für (CQH₉N₅O₂S) C,H,N.

Beispiel 52

6-Carbäthoxy-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (68)

Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wird in der Weise

3 0 9 Π ? L / 1 1' :, Ί

hergestellt, dass 0,23 g (lOrmelgewicht 0,01) Natrium in 20 ml absolutem Methanol aufgelöst werden. 0,7 g (11,3 mMol) Äthanthiol werden der Natriummethylat-lösung unter gutem Rühren zugesetzt. Die erhaltene lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, worauf 2,25 g (10 mMol) e-Carbäthoxy-Y-clilorpyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidin (Verbindung 58) der Lösung zugesetzt werden. Diese lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt, auf 45⁰C während einer Zeitspanne von 15 Minuten erhitzt und dann zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert. Dabei erhält man 925 mg (37 %) des analytisch reinen Produktes mit einem 3?. von 40 bis 41 ⁰C.

Analyse, berechnet fUr (G₁₁H₁₅N₅O₂S) C,H,N.

Beispiel 53

N'-(6-Carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5^a]-pyrimidin-7-yl)~ N,N-Dimethylhydrazin (69)

Eine lösung von 0,78 g (3,1 mMol) ö-Carbäthoxy^-ehlor-^-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59) und 0,2 g (3,4 mMol) eines nicht symmetrischen Dimethylhydrazins in 20 ml absolutem Äthanol wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die lösung zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert 0,781 g (91 i°) des analytisch reinen Produktes mit einem Έ. von 74 bis 76⁰C.

Analyse, berechnet für (C₁₅H₁QN₅O₂) C,H,N.

3 0 9 8 2 U I 1 1 .Ί 0

Beispiel 54

6-Carbäthoxy~3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (70)

Eine Lösung von 3 mMol y-Chlor^-äthyl-ö-carbäthoxypyrazolo-[ 1 , 5a]-pyrimidin (59) und 0,35 g (6mMol) n-Propylamin in 20 ml eines absoluten Äthanols wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Ilmkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert in 91 ^iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem P. von 62 bis 64°C.

Analyse, berechnet für (C₁₄H₂₀F₄O₂) C,H,N.

Beispiel 55

6-Carbäthoxy-3-äthyl~7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (71)

Eine Lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt, dass 0,165 g (Pormelgewicht 0,0072) Natriummetall in 40 ml n-Propanol aufgelöst werden. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 6,6 mMol 6-Carbäthoxy-7-chlor-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (59) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 15 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 9O⁰C) extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte zur Trockne eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-propoxypyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (71). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem

30 9 82A / 1 ι Ήι

aus Petroläther (60 bis 90°C)/lthylacetat (8:2) verwendet wird. Man erhält ein analytisch, reines Produkt mit einem P. von 37 Ms 38°C. .

Analyse, berechnet für C. .H.qII^O^

Beispiel 56

6-Carbäthoxy-3-äthy1-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (72)

0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden einer Lösung von 0,165 g (Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml eines wasserfreien Methanols zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 6,6 mMol ö-Carbäthoxy^-chlor^-äthylpyrazolo-[ 1,5a]-pyrimidin ("59) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sie im Vakuum bei 25°C zur Trockne eingedampft wird« Der Rückstand wird mit 3 x 10 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 90⁰C) extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (72). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 90⁰C)/Äthylacetat (9:1) verwendet wird. Man erhält in 75 $iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem F. von 41 bis 42°C.

Analyse, berechnet für (C₁₅H₁₇Ii₅O₂S) C,H,N.

Beispiel 57

Herstellung von 3-Brom-6—carbäthoxy-7-substituierten Pyrazolo-[1,5aJ-pyrimidinen (Verbindungen 73 bis 80)

Eine Lösung von 10 mMol 6-Carbäthoxy-7-substituiertem Pyrazolo-

3 0■ f·. Γ; ? U I 1 1 ? i)

[1f5a]-pyrimidin und 2,47 g (Formelgewicht 0,03) Natriumacetat in 25 ml Eisessig wird "bei Zimmertemperatur gerührt, wobei eine Lösung von 1,60 g (Formelgewicht 0,01) Brom in 10 ml Eisessig tropfenweise zugegeben wird. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann 150 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird über Nacht abgekühlt, worauf die rohen 3-Bromderivate (Verbindungen 73 bis 80) durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält die analytisch reinen Produkte, die in der folgenden Tabelle zusammengefasst sind.

Verbin dung Nr.	R	Aus beute	F. ,$> 0C	Empirische Formel	Analyse
73	O-CH -CH-CH	48	127-9	C H BrN O	C, H, N
74	NH-CH CH	60	108-n	C11H13BrN4O2	C,H, IJ
75	NH-CH2-CH2-CH	3 95	77-9	C12H15BrN4O2	C,H,N
76	N(C2H5)2	81	58-60	C,*!I,,BrN,O_ 1 ·' 1 / 4 3	C, H1N
77	NH-CH2-CH2OH	96	171-3	C11H.,BrN O, Ii Ij <\ 3	C, H, N
78	NlI-CII -COOH	77	262-4	CnIInBrN4O4	C,H,N
79 80	NH-N(CH ) S-CH-CH3	51 54	(Zeus j 84-6	':il"l4»rN5O5 Cj jllj ,BrN^O^S	C,H, N C, Π, Ν

309824/1139

Beispiel 58

6-Äthoxy-3-äthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]»pyrimidin (81)

Eine Mischung aus 0,112 Mol Äthyl-a-äthoxy-a-formylacetat und 12,0 g (0,108 Mol) 3-Amino-4~äthylpyrazol (Verbindung 5) Wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1ü Minuten gerührt und dann durch Zugabe von 100 ml Eisessig verdünnt. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 3 Stunden gerührt und erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wird zu 200 ml Äthylacetat gegeben, worauf die Produkte durch Filtration abgetrennt werden. Das feste Produkt wird durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt. Dabei erhält man 13,2 g (59 fi) eines ana-.Iytisch reinen Produktes mit einem P. von 261 bis 263°C.

Analyse, berechnet für (C₁₀H₁₅Ii₅O₂) C,H,N

Beispiel 59

7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (82)

Eine Suspension von 50 mMol 6-Äthoxy-3-äthyl-7-hydroxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (81) und 10 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 100 ml Phosphoroxychlorid wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt» Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird der überschuss an Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt, wobei ein Dampfbad als Wärmequelle verwendet wird. Der zurückbleibende Sirup wird langsam-unter gutem Rühren zu 200 g zerstossenem Eis zugegeben. Die erhaltene lösung wird mit 3 x 150 ml absolutem Äther extrahiert, worauf die vereinigten Ätherextrakte mit 3 x 100 ml einer Hatriumbicarbonat-Lösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen werden,

30982 4/1139

'¹I,

Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat get ,;Cknet und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Chlor derivat wird durch Umkristallisation aus n-Heptan und an™ schliessende Vakuumsublimation bei 120 bis 140⁰C (0,1 mm) gereinigt. Dabei erhält man 9,11 g (81 ^) des analytisch reinen Produktes mit einem P. von 60 bis 61⁰C,

Analyse, berechnet für (C₁₀II₁₂N₅O Cl) C₁H₁N.

Beispiel 60

6-Äthoxy~3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1_t5aj-pyrimidin (93)

0,5 g (8,06 mMol) Äthanthiol werden einer Lösung von 0,165 g (Formelgewicht 0,0072) Natriummetall in 15 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 1,48 g (6,6 mMol) 7-0hlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (82) zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum bei 25⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 χ 10 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 9O⁰C) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft. Dabei erhält man rohes 6-Äthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin (83). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie, an 100 g Kieselgel gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 90⁰C)/Äthylacetat (9:1) verwendet wird. Man erhält in 66 ^iger Ausbeute das analytisch reine Produkt, das in Form eines Öls isoliert wird.

Analyse, berechnet für (C₁₂H₁₇N₅OS) C,H,N.

Beispiel 61

6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propylaminopyrazolo[1,5aJ-pyrimidin (84)

Eine Lösung von 675 mg (3 mMol) 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazo

309824/1139

lo[ 1,5a]-pyrimidin (82) und 0,35 g (6 mMol) n-Propylamin in 20 ml absolutem Äthanol wird "bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben wird. Eine Umkristallisation des Rückstandes aus wässrigem Äthanol liefert 503 mg (65 fo) des analytisch reinen Produktes, das einen i¹. von 56 bis 58°C besitzt.

Analyse, berechnet für (C₁₅H₂₀NiO) C,H,N.

Beispiel 62

6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (85)

Eine lösung von Natrium-n-propylat wird in der Weise hergestellt, dass 0,165 g (Eormelgewicht 0,0072) Natriummetall in 40 ml Propanol aufgelöst werden; Diese Iiösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 1,48 g (6,6 mMol) 7-Chlor-6-äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin (82) zugesetzt werden. Die erhaltene Iiösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum zur Trockne bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 15 ml eines siedenden Petroläthers (60 bis 90⁰C) extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte zur Trockne eingedampft werden. Dabei erhält man rohes 6-Äthoxy-3-äthyl-7-n-propoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin (85). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 100 g KieseIgel gereinigt, wobei ein Lösungsmittelsystem aus Petroläther (60 bis 90°C)/Äthylacetat (8:2) verwendet wird. Man erhält in 78 $iger Ausbeute das analytisch reine Produkt mit einem P. von 24 bis 25 ^ÜC ■

Analyse, berechnet für (C₁₅H₁QN₅O₂) C,H,N.

3 OSS?/. /ii 3 V.

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Beispiel 63

Herstellung von N-(7-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin (86) und N-(6-Äthoxy-3-äthylpyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin-7-yl)-ß-alanin (87)

Eine Lösung von 9_f3 mMol der Aminosäure, 4,9 mMol Natriumcarbonat und 7-Chlor-6-äth.oxy-3-äthylpyrazolo[ 1, 5a]-pyrimidin (87) in 50 ml Wasser wird gerührt und während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Lösung abgekühlt und durch die Zugabe von Ameisensäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man die in der folgenden Tabelle zusammengefassten Ergebnisse in analytisch reiner Form,

Verbindung R_? Aus- F.°0 Empirische Analyse Nr. beute, Formel

86 NH-GH₂-COOH 81 213-5 C₁₂H₁₆N₄O₃ C,H,K

87 NH-CH₂-CH₂-COOH 60 164-6 C₁₅H₁₈N₄O₅ C,H,N

Die Ergebnisse in den folgenden Tabellen zeigen, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen um einiges wirksamer sind als Inhibitoren von Phosphodiesterase-Enzym als Theophyllin. Die Ergebnisse zeigen ferner, dass diese Verbindungen eine selektive Inhibierung auszuüben vermögen,, Es ist ferner darauf hinzuweisen, dass auch andere Verbindungen, die unter die angegebene Defintion fallen, beispielsweise Verbindungen, in denen R₁ für ein anderes Alkyl als A'thyl steht, ähnliche Ergebnisse liefern. In diesem Falle können die Verbindungen nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise hergestellt werden, wobei Ithylbenzoylacetat als Ausgangsmaterial anstelle von A'thylaeetoacetat verwendet wird,, Um die Anmeldungsunterlagen in gewissen Grenzen zu halten, wird jedoch davon abgesehen, weitere diesbezügliche Beispiele aufzuführen.

Beispiel 64

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach der folgenden Methode in Bezug auf ihre Inhibierung von Phosphodiesterase getestet:

3',5'-zyklische AMP-Phosphodiesterase (PDE) wird aus drei verschiedenen Geweben in der folgenden Weise isoliert und gereinigt. Homogenate von Kaninchen-Uiere, Eaninchen-Lunge und Rinderherzen werden in Rohrzucker-tris-Magnesiumpuffer hergestellt und bei geringer Geschwindigkeit zur Entfernung von Zellkernen und Zellresten zentrifugiert. Die überstehenden Bestandteile werden _λ dann bei 105 000 χ g während einer Zeitspanne von 30 Minuten zentrifugiert. Die danach überstehenden Bestandteile werden anschliessend fraktioniert, wobei QSrH^)₂SO, verwendet wird. Der Niederschlag, der sich bei einer 0 bis 30 folgen Sättigung bildet, wird durch Zentrifugieren bei 20 000 χ g gesammelt, in tris-Magnesiumpuffer aufgelöst und über ÜTacht gegen den gleichen Puffer dialysiert. Eine zweite (NH,)₂S0 , »Fraktion wird dadurch

30982 A/113 9 '

erhalten, dass die Konzentration des ersten überstehenden Materials auf 50 i> erhöht wird. Diese zwei (OTLjgSO^-Fraktloiien sowie das überstehende Material aus der 30 bis 50 ^-Fraktion v/erden dann im Hinblick auf die PDE-Aktivität untersucht, wobei die Methode von Appleman angewendet wird, die in "Bioctem." 10, 311 (1971) beschrieben wird. Die erste Fraktion» die sowohl aus den Nieren- als auch Lebergeweben erhalten wird, enthält eine PDE mit einer geringen Affinität bezüglich 3',5''-C-AKP (hoher Km-Wert). Die zweite Fraktion zeigt eine Zweiphasenkuxve, wenn die Lineweaver-Burk-Aiialysemethode angewendet wird. Dies deutet entweder auf das Vorliegen von zwei getrennten Enzymen hin, von denen eines eine hohe und das andere eine geringe Affinität zu c-AMP besitzt, oder darauf, dass ein Protein mit zwei getrennten Stellen vorliegt. Appleman gibt in der vorstehenden Literaturstelle an, dass Hirnextrakte zwei getrennte Enzyme (mit hohem Km und niedrigem Km) liefern, die durch Sepharose-Ge!Chromatographie getrennt werden können.

Die in den Tabellen I und II zusammengefassten Ergebnisse von Untersuchungen bezüglich der inhibierenden Wirkung wurden unter Verwendung des Enzyms mit geringer Affinität (Fraktion I, hoher Km-Wert) durchgeführt, das aus Kaninchen-Niere oder Kaninchen-Lunge erhalten worden ist. Die in den Tabellen III bis VI zusammengefassten Ergebnisse wurden unter Verwendung von Enzym mit hoher Affinität (Fraktion II, niedriger Km-Wert) durchgeführt, das aus Kaninchen-Lunge oder Kaninchen-Niere und Rinderherzen erhalten worden ist. Die I_cn-Werte wurden in einigen Fällen aus einer Aufzeichnung von I gegen den Prozentsatz I aus Versuchen durchgeführt, bei deren Ausführung die Inhibitorkonzentration innerhalb eines breiten Bereiches variiert wird, und zwar bei einer konstanten 3'»5'-zyklischen AMP-Konzentration von ungefähr 5 x 10 m (Tabellen I und II) oder 1,6 χ 10~"^m (Tabellen III und IV). Die relative inhibie-

309824/1 139

rende Aktivität feiner jeden Verbindung im Vergleieli zu Theophyllin wird als α-Wert ausgedrückt«, Dieser Wert wird in der Weise erhalten,, dass der I,-₀-Wert, der für die jeweils unter-" suchte Verbindung erhalten wird, geteilt wird durch den I₁- -Wert für Theophyllin.

In den meisten Fällen werden die α-Werte aus InMbierungs-Untersuchungen berechnet, die unter Einhaltung einer einzigen Konzentration der festverbindung erhalten werden, solange die durch diese Konzentration erzielte Inhibierung zwischen 20 und 80 $ liegt. In diesem Falle wird der α-Wert als

Konzentration des Theophyllins, das (x^) Inhibierunff ergibt Konzentration der lestsubstanz, dTe~"die gleiche (xj&jIi

ergibt

berechnet. Die Gültigkeit dieser Methode wurde in der Weise überprüft, dass die α-Werte verglichen wurden, die (1)-durch Messungen bei einer einzigen Inhibitorkonzentration und (2) durch Messungen bei vier Inhibitorkonzentrationen (Ic₀-Be-Stimmungen) erhalten worden sind. Dabei wurde festgestellt, dass die auf diese Weise verglichenen α-Werte übereinstimmen, und zwar mit einer Abweichung von 10 j£.

Die basische Inkubationsmischung enthält folgende Substanzen (Mengen in uMol): ⁵H-CAMP (spezifische Aktivität --> 2 180 cmp/ pMol), 0,00016; tris-pH 7,5, 40; MgCl₂, 0,5; Enzym (cAMP-Phosphodiesterase), 5-50 ug Protein; und 10~^ bis 10 Mol·« Konzentration des Inhibitors; Inkubationszeit 10 Minuten bei 30⁰C. Nach Beendigung der Inkubation werden die Mischungen auf 90⁰C während einer Zeitspanne von 2 Minuten erhitzt, worauf 100 ug Schlangengift-Phosphodiesterase von Crotalus atrox zugesetzt werden. Die Reagenzgläser werden während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 30⁰C inkubiert. Die Mischung wird dann abgekühlt, worauf 1 ml Dowex 1-2X, 200-400 mesh, in Form einer Suspension, dio durch Vermischen von 100 g des Harzes in

30982A/T13Ö

200 g H₂O hergestellt worden ist, zugesetzt wird. Die Mischung wird zentrifugiert. Ein Aliquot des überstehenden Materials wird zur Ermittlung der Zählungen pro Minute verwendet, wobei ein Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometer verwendet wird. Die Nullzeitwerte werden in der Weise erhalten, dass Inkubationen eingesetzt werden, in welchen die cAMP-Phosphodiesterase bei der ersten Inkubation weggelassen wird.

309824/1 139

lamelle.. I

Inhibierung von 3'₉5^f-zyklischer JUyEP-Ph.osph.odi.esterase (PDE), isoliert aus Kaninchen-Niere

Ic_n ({theophyllin) [H

R1	8 X	I.SO	mi	I, (üheophyl- 50Hn ) [M]	* 150 (Verbindung [M]
H*	1 X 1.6	10	-4	1.6 X ΙΟ"4	0.20
COOC2H5* Verbindung 1*	2.5	10 X	-3 10-3	2.2 X ΙΟ"4 2.2 X ΙΟ"4	0.22 0.14
CN	3.4	X	10-4	2.2 X ΙΟ"4	0.88
CONH2	6 X	X	ΙΟ"4	2.2 X ΙΟ'4	0.65
CH9NH9	1.0	10	-3	2.2 X ΙΟ"4	0.04
Br	2.4	X	10-4	2.2 X 10-4	2.20
Cl	1.3	X	10"4	3.2 X ΙΟ"4	1.33
I	2.8	X	10-4	1.6 X ΙΟ"4	1.23
COCH3	4.3 1.3	X	ΙΟ"*	1.6 X ΙΟ"4	0.57
CH2N(CHj)2 N0?	2.5	X X	ΙΟ"4 10.-4	2.6 X ΙΟ"4 2.2 X ΙΟ"4	0.61 0.17
NH2	6 X	X	10'3	2.2 X ΙΟ'4	0.09
NHCOCH3	10 % f	-3	2.2 X 10"4 '	0.04

*BTur zu Vergleichs zwecken

CN
CONH,

Br
Cl
I
COClI.

Tabelle II

Inhibierung von 3^f,5'-zyklischer AMP-Phosphodiesterase (PDE), isoliert aus Kaninchen-Lunge

CH₂NCCHj)₂

X 10

"³

K₀ (Theophyllin) [M]

2.0 X 1Q~³ 6.4 X

9.5 X 10~* 6.5 X ΙΟ"«

2.0 X 10"³ 6.5 X 10~⁴

2.7 X 10"⁴

2.1 X 10"⁴ 2.1 X 10"⁴ 5.0 X ΙΟ'⁴

6.4 X ΙΟ"⁴

6.5 X ΙΟ"⁴ 7.4 X ΙΟ"⁴ 7.4 X ΙΟ"⁴ 7.4 X ΙΟ"⁴ (Verbindung) [M]

0.32

0.68

0.32 2.4 3.1 3.5 1.5 0.57

'Nur zu Vergleichszwecken

109824/1 139

lamelle III 5,7-Diallq?l-3-siibstituierte 5yrazolo[ 1,5a]-pyrimidine

R4	R2	Rl	α Lunge	re HeT1K
CH3	CH3	H	0.3	0.2
CH3	CH3	coolt	0.6	0.4
CH3	CH3	CONH2	0.5	0.4
CH3	CH3	CH7NH7
CH3	CH3	Br	0.7	1.7
CH3	CH3	Cl	2.2	1.7
CH3	CH3	I	3.5	1.5
CH3	CH3	COCH3	1.0	0.4
CH3	CH3	CH2N(CH3) 2	0.3	0.3
CH3	CH3	NO2 -	0.4	0.2
CH3	CH3	NH2
CH3	CH3	NHCOCH3	0.1	0.1
CH3	CH3	C2H5	2.2
CH3	CH2-CH2-CH3	H	2.1	1.1
αι3	-CH2-CH2-CH3	Br	7.5	6.5
CH2-CH3	-CH9-CH,	H	3.0	1.1
CH3	-CH2-CH3	COOC2H5	1.5	0.5
CH2-CH3	CH2-CH3	Br	7.4	6.0
CH2-CH2-CH3	-CH2-CH2-CH3	Br	5.5	3.0
CH3	CII2-CH3	Br	7.5	4.0
CH3	CII7-Ol,		2.5	0.5
C6"S	CII0	II	3.4	2.4
QI2-CU2-Oi3	CH-, GI-,-CH3	II	30982/.	/113 9

Tabelle IV

5-Alkyl-3,7-disubstituierte Pyrazolo[1,5a] pyrimidine

CH₃ CH₃ CII₃ CH₃ CH₂ CII

R.

ÜII

Cl

NH-CH₂-CH₂-CH₃

U-CH₂-CH₂-CH₃

S-CH₂-CH₃

NH-Ch₉-CIU-CH₇-CIK NH-CH₂-CH₂(OCH₃)2 N(C₂H₅)

NH(CH)₇-CH₃ NH-NII₂

-NII N=C'^CH3 ^VCH₃

NH-CH₇-CH₇OH NH-CH₂-COOH -0-CIl₇-CIU

C₂H₅ C₂H₅ ^C2»5

Br

Br

II

11 PDE α Lunge PDE α Herz

9.4 5.4 8.9 1.5 6.8 3.2 2.4 9.0 1.5

0.5 0.2 1.4

6.0 4.5 1.7 1.5 3.0 0.5

:. ι

1

309824/113

• Tabelle V

6-Carbäthoxy-3,7-disubstituierte Pyrazolo[1,5a]· pyrimidine

Ji. '

h	R2	PDE Lunge	PDE Mere.
	AU
C2H5 .	Un Cl
C2H5	NH-N(CH2)2
C2H5	NH-CH2-CH2-CH3	3.7	1.4
C2H5	0-CH2-CH2-CN3	3.6	3.2
C2H5	S-CH2-CH3	2.4	2.4
H	OH	13.0	5.5
H	NH2	0.5	0.5
H	Cl	0.9	1.0
H	OCH2-CH2-CH3	0.6	0.6
H	NH-CH2-CH3	0.6	0.6
H	NH-CH2-CH2-CH3	4.3	5.2
H	N(C2H5)Z	5.9	1-3.0
H	NH-CH2-CH2OH	1.8	2.0
H	NH-CH2-COOH	1.5	0.3
H	NH-N(CH3)2	1.7	1.2
IS	SH	2.0	1.1
Il	SCH2-CH3	2.0	1.0
	3098-24/	4.3	0.8
1139

	OH	Tabelle V	1.0
	NH2	(Portaetzung)
Br	0-CH2-CH2-CH3	0.5	1.8
Br	NH-CH2-CH3		3.0
Bt	NH-CH2-CH2-CH3	2.7	7.2
Br	NH-N(CH3)2	4.0	6.0
Br	NH-CH2-CH2OH	6.0	3.1
Br	NH-CH2-COOH	6.0	1.5
Br	NH-N(CH3)2	1.3
Br	S-CH2-CH3	2.4	4.1
Br	OH		0.4
Br	NH2	3.0	2.0
COOC2H5	NH2	0.6
COOC2H5	1.5
NO2

309824/1139

Tabelle VI

6-lthoxy-3,7-disTibstä.-tm.erte I^razolo[ 1 „5a]-pyrimidiTie

R R₉ PDE a. lunge PDE _Ά niere

C₂II₅ NH-CIU-Cm-CIU 3.7 3,-

2	2-CH2-CH3
OH	-CH7-CH, Za O
Cl	-CH3
NH-CH	2-COOH
0-CH2	2-CH2-COOH
S-CH2
NH-CH
NH-CII

C₂II₅ 0-CH₀-CH₇-CH, 1.6 1.3

C₂H₅ NH-CH₂-COOH 0,7 ^0β4

0.6 C₂H₅ NH-CIr₇-CH^-COOH 1.0

309824/1 139

Die Ergebnisse, die in den vorstehenden Tabellen zusammengefasst sind, zeigen, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen um das Mehrfache wirksamer als Inhibitoren von Phosphodiesterase-Enzym sind als Theophyllin. Die Ergebnisse zeigen ferner, dass diese Verbindungen zu einer selektiven Inhibierung fähig sind. Es ist ferner darauf hinzuweisen, dass auch andere unter die angegebene Definition fallende Verbindungen die gleiche Wirkung erzielen, beispielsweise Verbindungen, in denen R^ für eine andere Alkylgruppf-' als für Äthyl steht (wobei in diesem Falle die Verbindungen nach der in den vorstehend beschriebenen Beispielen beschriebenen Weise hergestellt werden, wobei andere Alkylnitrile als Ausgangsmaterial anstelle von n-Butyronitril eingesetzt werden).

Im allgemeinen finden die erfindungsgemässen Phosphodiesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung Verwendung zur Behandlung von Zuständen, die auf die Verabreichung von Epinephrin oder Norepinephrin zurückzuführen sind, da in jedem Falle das Ergebnis darin besteht, dass grö'ssere Mengen an cAMP— aufrechterhalten werden, und zwar in erster Linie durch Hemmen des c-AMP-Abbaus, und in zweiter Linie durch Stimulierung seiner Produktion.

Einige erfindungsgemässe Verbindungen wurden in vivo getestet und zeigen eine Vielzahl von Aktivitäten, die auf einen selektiven Transport zu spezifischen Geweben hindeuten. Beispielsweise inhibiert 3-Cyano-5*7-dimethylpyrazolo[1,5aJ-pyriraidin in merklicher V/eise eine ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, Das entsprechende 3-Nitro-Analogon zeigt eine schwangersehaftshemmende Wirkung bei 25 und 12,5 mg/kg (oral), eine merkliche Antiödemaktivität und eine gewisse Inhibierung einer ADP-induzierten Thrombosytenaggregation. Das 3-Carboxamido-Analo,^fi:on dieser Verbindungen besitzt in ähnlicher Weise eine Antitfdein-Wirkung und ist aelir aktiv gegenüber einer ADP-induzierten Thrombozytenaggrogation. 5,7-Dimethyl-:J-brompyrazolo[ l,5a >-

3 0 9 8 2 4/1121!

pyrimidin "besitzt eine Antiödem-Wirkung sowie eine Wirkung gegenüber einer ADP-induzierten Ihrombozytenaggregation und zeigt zusätzlich muskeIrelaxierende Eigenschaften bei 300 mg/kg 3 Stunden nach der Verabreichung. Diese Verbindung zeigt ferner eine positive inotrope Wirkung auf das Herz. Interessant ist die Feststellung, dass die bekannte Verbindung 5,7-Dimethyl-3-carbäthoxypyrazolo[1,5a]-pyrimidin ein Antikonvulsant bei 100 mg/kg ist und gleichzeitig ADP-induzierte Thrombozytenaggregationen zu inhibieren vermag.

Erste pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid, 5,7-Dimethy1-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin, 3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 5-Isopropylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7~ol merkliche kardiovaskuläre Eigenschaften besitzen. In dem isolierten Langendorf'sehen Herzpräparat bewirken diese Verbindungen eine Koronardilatation und/oder erzeugen eine positive inotrope Wirkung bei Konzentrationen von 2,5 mg/ml.

Bei einer oralen Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht vermindern 5,7-Dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-3-carboxamid, 3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin, 5,7-Dimethyl-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 5-Isopropylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-ol merklich den Blutdruck (10 5^ oder darüber). Bei einer oralen Dosis von 25 mg/kg senkt ' 5,7-Dimethyl-3-jodpyrazolo[1,5a]-pyrimidin den Blutdruck um 10 fo während Zeitspannen von bis zu 6 Stunden.

In anästhesierten Hunden verursacht 3-Brom-5,7-dimethylpyrazolo-[1,5a]-pyrimidin (5 mg/kg; i.v.-Infusion) eine merkliche Erhöhung des Herzminutenvolumens sowohl 30 als auch 60 Minuten nach Beginn der Infusion (p 0,05). Die Erhöhung des Herzminutenvolumens beträgt 21 bzw. 20 ^c/o. Das He rzminu ten volumen wird oberhalb des Grundwertes während 2 Stunden nach Abstoppen der Infusion

8 2 4/1,3·]

gehalten. Eine ähnliche Erhöhung (p = 0,005) wird bezüglich des Herzschlagvolumens während der gleichen Zeit beobachtet. Dabei werden keine merklichen Veränderungen des Arteriendrucks, des Druckes in der zentralen Vene oder der Herzgeschwindigkeit festgestellt.

Weitere pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass 5,7-DimethyI-3~nitropyrazolo[1, 5a]-~pyriiaidin und 7-Hydrazino-5-methylpyrazolof1,5a]-pyrimidin eine schwängerschaftsunterbindende Aktivität bei Mäusen bei einer oralen Dosis von 12,5 mg/kg Körpergewicht besitzen.

Zahlreiche 3,5,7-trisubstituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine besitzen eine antiinflammatorische Wirkung (Antiödem-Wirkung), falls sie nach den Methoden untersucht werden, die von G.A. Winter et al in "Proc. Exper. Biol. Med.", 111, 544 (1962) beschrieben werden. Bei dieser Testmethode wurde festgestellt, dass eine Reihe von Verbindungen eine wenigstens 30 ^ige Verminderung des Fussvolumens (foot volume) bewirken, wenn sie oral an Ratten in einer oralen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. In der folgenden Tabelle sind die Aktivitäten verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen zusammengefasst.

303821/ i i :::;

R4	*2	Rl	Dosle mg/kg	Inhibierung des Eussvolu- mens °h
CH3	CH3	NO2	100	30
CH3	CH3	CONH2	100	38
Il	Il		50	0
CH3	CH ?	Br	100	38
Il	Il	Il	50	10
CH3	CH3	I	100	75
»	|t	Il	50	54
K	Il	Il	25	0
CH3	KH-C4H9(η)	Br	100	50
	11		50	0

Zahlreiche 3,5,7-trisubstiiruierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine werden als gute muskelentspannende Wirkungen ermittelt, und zwar aufgrund der Tatsache, dass eine Entspannung von isolierten Meersehweinchen-TJterus-Präparaten beobachtet wird. In der folgenden Tabelle sind die Aktivitäten verschiedener "Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung zusammengefasst, wobei + ein Ansprechen bei einer Konzentration von 10 mg/ml oder darunter bedeutet.

309S24/113Ö

_ 76 -

R4	R2	K on 2. R1 yg/ml	fo Inhi- bierunfc
CH3	CH3	I 10	+
■ I	11	2	+
If	M	0.4	_
CH(CH3)	OH	H 10	+
Fl	If	2	-
	CH3	H 10	+
Il	H	2	+
Il	ir	0.4	-
C3Il7(Il)	C3Ii7(Ii)	H 10	■+
IT	If	2	+
»	Tl	0.4	-
C2H5	C2H5	H 10
Π	Il	2	_
CH3	C3H7(Il)	Br 10	4
Il	11	2
Il	Il	0.4	-
C3H7(n)	CjH7(Ii)	Br 10	■t
It	Il	" 2	-

9 0?*/ i J a Ii

Zahlreiche 3,5,7-tr isubs ti tiller te Pyrazolo[ 1,5aJ-pyrimidine vermögen ferner in merklicher Weise eine ADP-induzierte Thrombozytenaggregation zu inhibieren, wie anhand der Methode von M.H.Pinde11 et al, beschrieben in "Microvasc. Research", 1, 374 (1969) ermittelt wird. Dabei stellt man fest, dass bestimmte Verbindungen die Fähigkeit besitzen, eine 50 $ige oder noch grössere Inhibierung bei einer Konzentration von 100 mg/ml zu bewirken. In der folgenden labeile sind die Aktivitäten der verschiedenen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung zusammengefasst.

A/

R4	R2	Rl	itonz. μ g/ml	c/o Inhibie rung
CH3	CH3	C=N	100	79
Il	ΙΪ	Il	50	62
It	Il	Il	25	31
CH3	CH3	NO2	100	54
Il	Il	Il	50	41
CH3	CH3	CONH2	100	100
If	Il	Il	10	51
_ Il	Il	Il	5	. 41
CH3	CH3	CQO/it	100	59
Il	ti	Il	50	21
CH3	CH3	Br	100	75
Il	Il	Il	50	50
CH3 Il	C2H5 Il	NO2 M	100 50	72 16

309824/1139

(IJUb , ^w

— 78 — ^j r\ ; - Γ-ι _r- / γι

Erste pharmakologische Untersuchungen von 7-Amino-3-brom-6-carbäthoxypyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin haben gezeigt, dass diese Verbindung merkliche immunosuppressive Eigenschaften besitzt, wenn sie subkutan an Mäuse in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht wird. Diese Verbindung besitzt ferner das Vermögen, eine Koronardilatation in einer Konzentration von 0,5 mcg/ml bei isolierten Meerschweinchen-Herzen-Eräparat zu bewirken» Andere kardiotrope Eigenschaften (Fehlen von cforonotropen und Inotropen Wirkungen) wurden nicht beobachtet, und zwar auch nicht bei Konzentrationen, die dem 20-fachen der minimalen Dilatatorkonzentration entsprachen.

V/eitere pharmako logische Untersuchungen haben ergeben, dass 6-Carbäthoxy-7-äthylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin und 3-Broia-6-carbäthoxy-7-propylaminopyrazolo[1,5a]-pyrimidin gute muskel^ relaxierende Mittel sind, v/ie aus ihrem Vermögen hervorgeht, isolierte Meerschweinchen-Uteri in Konzentrationen von 10 mcg/ral zu relaxieren.

"Eine Untersuchung von F-(6-Carbäthoxypyrazolof 1,5a]-pyrimidin-7-yl)-glycin ergab, dass diese Verbindung die Fähigkeit besitzt, eine Koronardilatation bei einer Konzentration von 5 mcg/ml zu bewirken, ohne dass dabei andere kardiotrope Eigenschaften auftraten (isoliertes Meerschweinchen-Herzen-Präparat).

7-Amino-3,6-dicarbäthoxypyrazolo(i ,5aJ-pyrimidin besitzt eine positive inotrope Wirkung bei einer Konzentration von 10 mcg/ml in einem isolierten Meerschweinchen-Herzen-Präparat.

6-Carbäthoxy-7-(ß-hydroxyäthylamino)-pyrazolo[1,5aj-pyrimidin verhindert im Falle einer oralen Verabreichung an Mäuse in einer Menge von 100 mg/kg einen anaphylaktischen Tod, wobei keine Antihistamin- oder Antiserotomin-Eigenschaften festgestellt werden.

309824/ 1 1 39

-79- 2 2 Li 7 S 4 7

11 dieser Carbäthoxy-Derivate wurden auf Hire Fälligkeit untersucht, eine ADP-^induzierte Thrombozytenaggregation zu inhibieren. Diese Untersuchung wurde in vitro nach der Methode von G.Y.K. Born und M.J. Gross, beschrieben in "J. Physiol.", 168, 1?8 (1963), durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sowie die Vergleichswerte unter Verwendung von Standard-Adenosin sind in der Tabelle VII zusammengefasst.

Tabelle VII

6~Carbäthoxy-3,7-äisubstituierte Pyrazolo[1,5a]-pyrimidine als Inhibitoren für eine ADP-induzierte Thrombozytenaggreation

JtOOd

Verbindung R,	H	h	OH	Konz. mcg/ral	% Inhi- bierung
Adenosin	COUC2H5		OH	100	64
Br	OH	100 50	70 33
H	NH2	100 50	68 23
COOC2H5	NH2	100 50	88 34
Br H	NH2 -NH-CH2-CH3	100 50	94 50
H	NH-CII7-CH2OH	100 50	86 47
II	NII-CH7-COOH	100 25 12.5 100 50	68 67 31 86 42
Br	NH-CH7-CH. <- 3	100 50	92 47
Hr	NH-CH7-Cn7-CH,	100 50 25	72 (i7 14
Br	NII-CHi-CH1OII 309824/1139	100 50	77 4^
1 00	M)
100	7.1

Weitere pharmakologisehe Untersuchungen ergaben, dass 6-Carbäthoxy-3-äthyl-7-n-propylaffiinopyrazolo[1*5a]-pyriniidin und ' 6-Äthoxy-3-athyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin die Fälligkeit besitzen, eine Koronardila ta tion in einem isolierten Meerschweinehen-~Herzen«*Präparat bei Konzentrationen von 10 ug/ml bzw. 5 ug/ml zu bewirken. Diese Koronardilatation wird ohne Auftreten von anderen kardiotropen Eigenschäften (Fehlen von chronotropen und inotropen Wirkungen) festgestellt.

Werden 6-Carbäthoxy-3-äthy 1-7-n-pröpylaminopyrazolo[ 1,5a]-pyrimidin oder 3-lthyl-5-methyl-7H3-propylaminopyrazOlo[1 *5a]-~ pyriraidin oral an Hatten in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht, dann stellt man fest, dass diese Verbindungen eine merkliche antiinflaminatorisehe Wirkung ausüben. Nach dem Protokoll von O.A. Winter et al, beschrieben in "Proc. Bxper. Biol. Med.", 111, 544-547 (1962) haben diese Verbindungen eine ungefähr 30-bis 40 ^ige Verminderung des Fussvolumens 4 Stunden nach der Verabreichung zur Folge.

A.B.Richards et al beschreiben in "Gurr, ihei*. Res.", 11 ₁ 587-93 (1963) eine Methode zur Untersuchung von Verbindungen im Hinblick auf ihre eine Übelkeit verhindernde Wirkung. Gemäss diesem Protokoll wurde gefunden, dass 5,7^ÄDimethyl-3-äthylpyrazolo[1,5a]· pyrimidin-7-yl)-H,_:K-Dimethylhydrazin eine merkliöhe Aktivität gegen Übelkeit besitzt, wenn sie durch intraperitoneale Injektion an Meerschweinchen in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

Werden 5,7-Dimethy 1-3-äthy!pyrazole): 1,5a]-pyrimidin oder 6-lthoxy-3-äthyl-7-äthylthiopyrazolo[1,5a]-pyrimidin oral an Ratten in Dosen von 25 mg/kg verabreicht, dann* stellt man fest, dass diese Verbindungen die Fähigkeit besitzen, eine durch Stress induzierte Ülcerbildung zu verhindern. Wendet man die von D-.A. Brodie et al in "Journal of Neuropsychiatry", 4,'

8 2 4/1139

388-408 (1968) beschriebenen Methoden an, dann stellt man fest, dass diese Verbindungen durch Stress-induzierte Ulcer um 60 bis 70 ^c/o 6 Stunden nach der Verabreichung inhibieren.

V/endet man die von B.B. Levine und F. Vas in "International Archives of Allergy and Applied Immunology", 39, 156-171 (1970) beschriebenen Methoden an, dann stellt man fest, dass N -(6-Carbäthoxy-3-äthylpyrazolo[1,5a]-pyrimidin-7-yl)-N,N-Dimethylhydrazin eine systemische Anaphylaxis in Mäusen inhibiert, an die eine orale Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht worden ist.

Vorläufige pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass einige 3-Alkyl-substituierte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung die Fähigkeit besitzen, eine glatte Muskelrelaxation zu bewirken. Unter Anwendung der Methode von B. Levy und S. Tozzi ("Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 142, 178-184 (196p)) konnte festgestellt werden, dass einige Verbindungen eine Relaxation von isolierten Meerschweinchen-Uteri bei geringen Konzentrationen bewirken. Die !Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle VIII zusammengefasst.

3098 24/ 1 !

!Tabelle VIII

R.

H H H H

COOC₂H₅ OC₂H₅ OC₂H₅

CH₃ NH-CH₂-CH₂-CH₃

0-CH₂-CH₂-CH₃ S-CH₂-CH₃

COOC₂H₅ - NH-N(CH₃)₂

0-CH₂-CH₂-CH₃ NH-CH₂-CH₂-CH₃ S — CHo—CH ·?

C₂H₅ ^C2^H5

C₂H₅

C₂H₅ ^C2^H5

Minimale effektive Konzentration (yg/nil)

10

10 10

10 10

3 0 9 8 2.4/11 3 b

Claims (70)

1. Patentansprüche Verbindungen der Formel

   worin R-, für H, Alkoxy carbonyl, Alkyl, Carbonitril, Halogen, Carboxamido, Alkoyl, Aminomethyl, DialkylaminomethyI, Nitro, Amino oder Acetamido steht, R₂ Alkyl, OH, Cl, NH₂, C₁- bis C,-lineares oder verzweigtes Alkoxy, C₁- bis Cg-Alkylthio, SH oder Alkyl oder Dialkylamino, zyklisches Amino oder substituiertes Amino ist, R-, H, Alkoxy carbonyl oder C₁- "bis C,-lineares oder verzweigtes Alkoxy darstellt, und R^ H, Alkyl oder Phenyl versinnbildlicht, vorausgesetzt, dass, falls einer der Substituenten R, oder R. nicht H ist, der andere Substituent für H steht, wenn R₂ und R- Methyl sind, R₁ nicht H oder Carbäthoxy ist, R, Carbäthoxy und R₂ OH oder Amino bedeuten, R₁ nicht H ist, und R. CH^ und R₂ OH, Cl oder A'thoxy bedeuten, R₁ nicht für H steht.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R. für Alkyl stehen und R₁ Halogen bedeutet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. für Methyl stehen und R₁ Brom bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R, für Methyl stehen und R₁ Chlor bedeutet.

   3 0 3 fi ? .'i ;
5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und B₇, für Methyl stehen und R., Jod bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Methyl steht, R Propyl bedeutet und R₁ Halogen ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Brom steht.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. Alkyl bedeuten und R₁ H ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. Äthyl sind.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. Äthyl sind und R₁ Brom bedeutet.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. Propyl sind und R₁ Brom bedeutet.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für Methyl steht, R₂ Äthyl ist und R₁ Brom darstellt.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R. für Alkyl stehen und R₁ Nitro ist.
14. H. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R₂ Äthyl bedeutet.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für Phenyl steht, R₂ Alkyl bedeutet und R₁ H ist.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für Methyl steht.

    309824/113a
17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, Rp Alkylamino bedeutet und R. 'Halogen ist.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht, Rp Butylamino ist und R₁ Brom darstellt.
19. 19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, Rp Bialkylamino bedeutet und R₁ H ist.
20. 20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R₂ Diäthylamino bedeutet.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, R₂ Alkylamino ist und R₁ H bedeutet.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und Rp Octylamino bedeutet.
23. 23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Alkyl steht, Rp substituiertes Amino bedeutet und R₁ Halogen ist.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht, R₂ Dialkoxyalkylamino ist und R₁ Brom bedeutet.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für DimethoxyEthylamino steht.
26. 26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Alkyl steht, R₂ zyklisches Amino bedeutet und R₁ II ist,
27. 27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht und R₂ Piperidino bedeutet.

    3 O 9 8 2 /»/ ι 1 3 ¹J
28. 28. Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    R, für Alkyl steht, Ep substituiertes Amino ist und R. H "bedeutet. ■
29. 29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Methyl steht und E₂ Hydroxyalkylamino bedeutet.
30. 30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass E₂ für Hydroxyäthylamino steht.
31. 31. Verbindung nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, dass
    Äthyl ist.
32. 32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und E. Methyl sind.
33. 33. Verbindung nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass E. für Methyl steht und E₂ Alkylamino bedeutet.
34. 34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass E₂ für Propylamine» steht.
35. 35. Verbindung nach Anspruch, 31, dadurch gekennzeichnet, dass E. für Methyl steht und R₂ Propoxy ist.
36. 36. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E^ für Methyl steht und E₂ Äthylthio bedeutet.
37. 37. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E^ für Carbäthoxy steht und E₂ Dialfcylhydrazina ist.
38. 38. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass E* für Carbäthoxy steht und E₂ Propylamine ist.

    3-09 8 2/,/ 113 3
39. 39. Verbindung nach. Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R-z für Carbäthoxy steht und Rp Propoxy bedeutet.
40. 40. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Carbäthoxy steht und R₂ Äthylthio bedeutet.
41. 41. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R, für Äthoxy steht.
42. 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R« für Propoxy steht.
43. 43. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für Äthylthio steht.
44. 44. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für N-GIycin steht.
45. 45. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für N-ß-Alanin steht.
46. 46. 3-Amino-4-äthylpyrazol.
47. 47. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für Hydroxy steht und R. Methyl bedeutet.
48. 48. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass Rp für Hydroxy steht und R- Carbäthoxy bedeutet.
49. 49. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ Hydroxy ist und R. Äthoxy bedeutet.
50. 50. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für Chlor steht und R- Methyl bedeutet.

    3 0 9 S '> /, ,·
51. 51. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass Rp Chlor bedeutet und R* für Carbäthoxy steht.
52. 52. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ für Chlor steht und R, Äthoxy bedeutet_o
53. 53. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    R, für Carbäthoxy steht.
54. 54. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Wasserstoff steht und R₂ ITHC₅H₇ bedeutet.
55. 55. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Brom steht und R₂ N(C₂Ht-)₂ bedeutet.
56. 56. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Halogen steht und R₂ Alkylthio bedeutet..
57. 57. Verbindung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass R-j Brom bedeutet und R₂ SC₂H₁- darstellt.
58. 58. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Wasserstoff steht und R₀ NHC₀Hr- bedeutet.

    I d d O
59. 59. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Halogen steht und R₂ Alkylamino bedeutet.
60. 60. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch· gekennzeichnet, dass

    R₁ für Brom steht und R₀ NHC₀H₁-. bedeutet.
    I d d 0
61. 61. Verbindung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Brom steht und R₂ NHC₅H₇ bedeutet.

    309824/
62. 62. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Wasserstoff steht und Rp Alkylthio bedeutet.
63. 63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ für SC₂Ii₅ steht.
64. 64. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Halogen steht und R₂ NH(CHg)_nOH bedeutet.
65. 65. Verbindung nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ für Brom steht und η 2 bedeutet.
66. 66. Verfahren zur Herstellung von 3,5,7- oder 3,6,7-trisubstituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Aminopyrazol-Derivate mit symmetrischen ß-Diketonen, unsymmetrischen ß-Diketonen, ß-Ketoestern, Ä" thy läthoxyme thy lencyanoacetat, Diäthyläthoxymethylenmalonat oder a-Pormy!carbon-Säureestern umgesetzt wird.
67. 67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass die 3-unsubstituierten Verbindungen mit elektrophilen Reagentien zur Gewinnung von weiteren 3,5,7- und 3,6,7-trisubstituier* ten Pyrazolof1,5a]-pyrimidinen umgesetzt werden.
68. 68. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-OH-substituierten Verbindungen mit Phosphoroxychlorid zur Gewinnung von 7-Chlor-3,5- oder 3,6-disubstituierten Pyrazolof1,5a]-pyrimidinen umgesetzt werden.
69. 69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-Chlor-Verbindungen weiter mit nukleophilen Reagentien zur Gewinnung von weiteren 3,5,7- oder 3,6,7-trisubstituierten Pyrazolo[1,5a]-pyrimidinen behandelt werden.
70. 70. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäss den Ansprüchen I bis 65.

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