DE2424334A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

worin R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, durch Halogen, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, Formyl, Acetyl, Nitro, Di(nieder)alkylaminomethyl, Amino oder für eine Gruppe A-CO-NH- steht, in der A Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Halogen substituiertes niederes Alkyl bedeutet, R-. Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet, entweder R. für Wasserstoff, niederes Alkyl,

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niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung sich nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom, woran der Alkenyl- oder Alkinylrest gebunden ist, befindet, eine Hydroxy(nieder)alkyl- oder (nieder)Alkoxy(nieder)alkylgruppe, worin das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran der Alkylrest gebunden ist, getrennt ist, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, dessen Stickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran dieser Rest gebunden ist, getrennt ist. Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycldalkyl-(nieder)alkyl mit 4-10 Kohlenstoffatomen,' Pyridyl, Pyrimidyl, Benzyl, eine im Phenylrest durch niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituierte Ben-zylgruppe, Amino, Di(nieder)alkylamino oder eine Alkyleniminogruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen steht und R,-Wasserstoff, niederes Alkyl,

niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung sich nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom, woran der Alkenyl- oder Alkinylrest gebunden ist, befindet, eine Hydroxy(nieder)alkyl- oder (nieder)Alkoxy (nieder) alkylgruppe , worin das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran der Alkylrest gebunden ist, getrennt ist, Di(nieder)-alkylamino(nieder)alkyl, dessen Stickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran dieser Rest gebunden ist, getrennt ist. Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl(nieder)alkyl mit 4-10

Ra Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Gruppe NC^_R für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholine, Thiomorpholine

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oder die N.-B-piperazino=-Gruppe steht, in der B (nieder) Alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, dessen Hydroxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von N₄ getrennt ist, Phenyl oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei, falls R. und R für Wasserstoff stehen, eine allfällige Gruppe A Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze,

Stehen einer oder mehrere Substituenten R , R_, R₃, R₄ oder R,- für niederes Alkyl, so stellen diese Reste insbesondere niedere Alkylgruppen mit 1-4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar; besonders bevorzugt ist dann die Methylgruppe .·

Steht R_ für Di(nieder)alkylaminomethyl, so sind die darin enthaltenen (nieder)Alkylgruppen vorzugsweise identisch und besitzen je insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Stehen R^ und/oder R_ für substituiertes Phenyl, so ist der Phenylrest insbesondere monosubstituiert.

Stehen BL, R_ und/oder B für eine durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Phenylgruppe, so enthalten deren niedere Alkyl- oder niedere Alkoxysubstituenten insbesondere 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen Besonders bevorzugte Substituenten dieser Reihe sind Tolyl und Anisyl.

Stehen R₁, R₃ und/oder B für eine durch Halogen substituierte Phenylgruppe, so steht das Halogen für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.

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Stehen R. und/oder R₅ für niederes Alkenyl oder Alkinyl, so enthalten diese·Substituenten insbesondere 3-6, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome.

Stehen R. und/oder Rj. für Hydroxy (nieder) alkyl/ so enthalten diese Substituenten vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome .

Stehen R, und/oder R₅ für (nieder)Alkoxyalkyl, so enthalten deren (nieder)Alkoxyreste insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und deren Alkylreste vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome.

Stehen R. und/oder R₁. für Di(nieder)alkylamino(nieder)-alkyl, so sind die (nieder)Alkylgruppen vorzugsweise identisch und enthalten je insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Alkylengruppe des Di(nieder)alkylamino(nieder)alkylrestes enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome.

Steht R. für Di(nieder)alkylamino, so sind dessen (nieder) Alkylgruppen vorzugsweise identisch und enthalten insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; besonders bevorzugt ist dann die Dimethylaminogruppe.

Steht R. für substituiertes Benzyl, so ist der Benzylrest insbesondere monosubstituiert.

Steht R. für eine durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Benzy!gruppe, so enthält deren (nieder)Alkyl- oder (nieder)Alkoxysubstituent insbesondere 1-4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome. Als be-

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sonders bevorzugter (nieder)Alkylsubstituent soll die Methyl-, als besonders bevorzugter (nieder)Alkoxysubstituent die Methoxygruppe erwähnt werden.

Steht R. rür eine durch Halogen substituierte 3enzyi-

gruppe, so steht das Halogen für Fluor,

Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor..

Steht der Rest NR.R,- für eine N.-(nieder) Alkyl-piperazinogruppe, so enthält dessen (nieder)Alkyl-Substituent insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist dann die N^-Methyl-piperazinogruppe.

Steht der Rest NR.R- für eine N -Hydroxy(nieder)alkylpiperazinogruppe, so enthält dieser Hydroxyalkyl-Substituent insbesondere 2-4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome.

Der Rest A bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder monohalogeniertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Das Halogen steht definitionsgemäss für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor. Besonders bevorzugte Reste A sind Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Chlormethyl, tert.Butyl.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der-Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

^l4^R5

Ia,

^R2

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• 6 ·· 100-4004

worin R₁, R₄ und R₅ obige Bedeutung besitzen, R' für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Nitro steht- und R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen -substituierte P.henylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel

II,

worin R₁, R' und R' obige Bedeutung.besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Verbindungen der Formel

HNR₄R₅ III,

worin R. und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

NR R
,45

^" N

worin R., R_, R. und R obige Bedeutung besitzen und R" für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht _r Verbindungen der Formel

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NR

worin R , R", R und R₅ obige Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Derivaten der Verbindungen der Formel

R COQH V,

worin R_ obige Bedeutung besitzt, cyclisiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ic,

worin R₁, R-, R. und R₁. obige Bedeutung besitzen und R"¹ Chlor, Brom, Formyl, Acetyl, Di(nieder)alkylaminomethyl, Nitro, Amino oder eine A-CO-NH-Gruppe, in der A obige Bedeutung besitzt, bedeutet, den Rest R"^! in Verbindungen der Formel

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^NR4^R5

worin R₁, R₃, R, und R₅ obige Bedeutung besitzen, einführt

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

NR. R- ^H —Ν

.NH₂

worin R₁- R_3r R^ und $₅ obige Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel

NR R

JL

AM

■-

reduziert, oder

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- Θα -

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ic"¹

NH-COA

worin E., R₃, R₄, R₅ und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ic¹ acyliert

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Vieise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung geraäss Verfahren a ist eine nucleophile Substitutionsreaktion in 4-Stellung des Pyrazolo[l,5-a]-s-triazin-Gerüstesj sie kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.

In der für X angegebenen Bedeutung stellen "Ester" definitionsgemäss sowohl Alkoholderivate (inklusive Thiol-r derivate) dar als auch Säureabkömralinge, in denen das charakteristische Wasserstoffatom durch einen Alkylrest (im weitesten Sinne) ersetzt ist (siehe Klage's "Lehrbuch der organischen Chemie, 1959, Band 1, Seite 230).

Geeignete Verbindungen der Formel II sind z.B. Verbindungen der Formel

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0-S0_R

I ²

^Ti N

Ha,

worin R. , R' und R' obige Bedeutung besitzen und R niederes Alkyl, insbesondere Methyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, insbesondere p.Tolyl bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel ,

T N

L L

Jk

3 ^ ^r R₁

_R.

worin R, , R* und R' obige Bedeutung besitzen und Hai Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor bedeutet, und Verbindungen der Formel

SR
N^ N N

L L

worin R, , R' und R'_ obige Bedeutung besitzen und R_ für

JL Z J D

niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder eine im Phenylrest durch niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituierte Benzy!gruppe steht.

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Von den Verbindungen der Formel lic eignen sich insbesondere die Verbindungen, in denen Rg niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeutet, für die erfindungsgemässe Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III.

Praktisch geht man z.B. so vor, dass man zu einer Lösung einer Verbindung der Formel Hb, beispielsweise des 4-

Chlor-Derivats ■ in einem

unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, eine Verbindung der Formel III fügt. Die Umsetzung erfolgt in diesem Falle Vorzugsweise bei Raumtemperatur und ist nach 10 Minuten bis einigen Stunden beendet.

Die Verbindungen der Formel Hb, in denen Hai für Chlor steht, erweisen sich als instabil und werden daher vorzugsweise in situ aus den Verbindungen der Formel

OH

l| vi,

TJl

worin R-, R' und R' obige Bedeutung besitzen, beispielsweise durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid, hergestellt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Hc mit einer Verbindung der Formel III erfolgt zweckmässig ebenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alka-

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-IV

nol wie Methanol, kann aber auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden·. Die Reaktionstemperatur kann dabei von Raumtemperatur bis 200° - oder höher, wenn kein Lösungsmittel verwendet wird - variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.

Die erfindungsgemässe Cyclisierung gemäss Verfahren b kann analog zu für die Herstellung von Triazinen bekannten Methoden erfolgen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel V sind z.B. die Orthoester dieser Verbindungen der Formel

R₃-C(OR₇V₃ VII₇

worin R_ obige Bedeutung besitzt und R₇ niederes Alkyl bedeutet, das gemischte Anhydrid der Essigsäure lind Ameisensäure oder die Verbindungen der Formel

R₃-CO-N I VIII,

worin R₃ obige Bedeutung besitzt, oder, zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R für Hydroxy steht, Phosgen oder Phosgenderivate wie Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol usw.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel VII wird im allgemeinen zwecfcmässig unter Erwärmen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan,

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durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.

Bei der Cyclisierung mit dem gemischten Anhydrid der Essigsäure und Ameisensäure erhält man Verbindungen der Formel Ib, in denen R, für Wasserstoff steht.

Wird die Cyclisierung mit einem Ueberschuss des gemischten Anhydrids der Essigsäure und Ameisensäure durchgeführt, so erhält man, falls R₄ und R₅ in den Verbindungen der Formel IV für Wasserstoff stehen, in 2-Stellung unsubstituierte 4-Pyrazolo[l,5-a]-s-triazine, deren 4-ständige Aminogruppe formyliert ist.

Auch die Kondensation der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel VIII bzw. mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan. Die Verbindungen der Formel VIII werden zweckmässig in situ, durch Umsetzung von N,N¹-Carbonyldiimidazol mit einer Säure der Formel V hergestellt.

Verbindungen der Formel Ib, in denen R^ für Hydroxy steht, erhält man z.B. durch Umsetzung eines 1-Pyrazolcarboxamidines der Formel IV mit einem Chlorameisensäureester und Cyclisierung des entstandenen Kondensationsproduktes.

Für die Umsetzung besonders geeignete Chlorameisensäureester sind Chlorameisensäure(nieder)alkylester, insbesondere der Methyl- oder Aethylester. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen und in einem inerten

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organischen Lösungsmittel* beispielsweise; einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Tetrahydrofuran.

Zweckmässig wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie Triäthylamin gearbeitet.

Die Cyclisierung des Kondensationsproduktes wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die zu verwendenden Lösungsmittel weisen daher zweckmässig einen hohen Siedepunkt auf: so ist z.B. Tetralin als Lösungsmittel sehr geeignet.

Verfahren b ist insbesondere geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel

•Ν

Ie,

R₃ "

ρ"
^R2

worin R,, R" und R₃ obige Bedeutung besitzen, R' Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

Die Einführung eines Chlor-, Brom-, Nitro-, Formyl-, Acetyl-, Di (nieder) alkylaminomethyl-, Amino- oder A-co-a Substituenten in die Verbindungen der Formel Id kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.

So kann durch Halogenierung ein Chlor- oder Brom-Atom, durch Nitrierung eine Nitrogruppe, durch eine ViIsmeier-Reaktion die Formyl- oder Acetylgruppe, oder durch Aminomethylierung eine Di(nieder)alkylaminogruppe

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eingeführt werden. Zwecks Einführung einer Amino- oder ty-CO-NH-Gruppe geht man zweckmässig von der entsprechenden Nitroverbindung aus.

Praktisch geht man zur Halogenierung z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel Id in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel mit dem gewünschten Halogenierungsmittel behandelt.

Geeignete Halogenierungsmittel sind z.B. Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, Brom oder Sulfurylbromid usw. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Löslichkeit der Verbindungen der Formel Id in diesem Lösungsmittel und der Art des verwendeten Halogenierungsmittels ab: Bei . Chlorierung mit Sulfurylchlorid erweist sich u.a. ein Gemisch von Eisessig und Tetrachlorkohlenstoff, bei Bromierung mit Brom u.a. Eisessig als geeignet.

Die Chlorierung mit Sulfurylchlorid erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Bromierung mit Brom erfolgt mit Vorteil bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig

Die Nitrierung der Verbindungen der Formel Id kann in einem Lösungsmittel wie Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure, oder aber auch durch Lösung der Verbindungen der Formel Id in überschüssiger Salpeter-

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säure erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur .

Die Einführung der Formyl- oder Acetylgruppe nach ViIsmeier erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Id mit einem Formamid, beispielsweise einem Di-.(nieder)alkylfοrmamid wie Dimethylformamid, oder Acetamid, beispielsweise einem Di(nieder)alkylacetamid wie Dimethylacetamid, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid.

Die Umsetzung wird dann zweckmässig unter Verwendung von überschüssigem Dimethylformamid oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchgeführt. Man arbeitet bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 60 und 90°. Die Reaktion dauert 1 bis einige Stunden.

Die Aminomethylierung der Verbindungen der Formel Id erfolgt zweckmässig unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion. Sie wird beispielsweise so durchgeführt, dass man ein Gemisch einer Verbindung der Formel Id mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd abgebenden Verbindung wie Paraformaldehyd, und dem gewünschten Di(nieder)alkylamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol wie Aethanol oder Isopropanol, oder in einem Aether wie Dioxan in Anwesenheit einer Säure, z.B. von einem Aequivalent Chlorwasserstoffsäure, erwärmt. Man arbeitet zweckmässig unter Rühren und/oder bei Rückflusstemperatur. Das verwendete Di (nieder)alkylamin wird zweckmässig als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, in Reaktion gebracht.

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II-

Zn den 8~Amino-pyrazolotriazinen der Formel Tt gelangt man beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden 8-Nitro-Verbindungen". Diese Reduktion kann analog zu für die Reduktion von aromatischen Nitro-Verbindungen bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoff , mit einem Metall und Säure * oder

mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumsulfid erfolgen.

Als Katalysator für die katalytische Hydrierung der Nitro-Verbindungen sind z.B. Palladium/ Raney-Nickel, Platin usw. geeignet. Bei Verwendung von Palladium als Katalysator arbeitet man zweckmässig bei Normaldruck und Raumtemperatur. Die Reduktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol durchgeführt.

Die Reduktion mit einem Metall und Säure

erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden? geeignet sind z.B. Eisen, Zink oder Zinn als Metall und Salzsäure

oder Essigsäure als Säure.

Bei Reduktion nach diesem Verfahren arbeitet man vorzugsv/eise bei erhöhter Temperatur. Arbeitet man in Gegenwart von Ameisensäure, Propionsäure oder in konzentrierter Essigsäure, so erhält-man direkt die entsprechenden 8-Formamido-, 8-Propionylamino- oder 8-Acetylamino-Verbindungen der Formel I.

Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion mit.Alkalimetall- oder Ammoniumsulfid sind z".B. niedere Alkohole oder Wasser. Bei Reduktion nach diesem Verfahren arbeitet man ebenfalls zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemi-

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-iff-— 100-4004

sches. · ·-(.

"Stehen R^ und/oder R₅ für Alkenyl oder Alkinyl, so ist die Reduktion der Nitrogruppe, soweit sie durch katalytische Hydrierung erfolgt, unter schonenden Bedingungen durchzuführen. Als Katalysatoren können, falls R^ und/oder Rc für Alkenyl stehen, Lindlar-Katalysatoren verwendet werden: die doppelte Bindung einer Alkenylgruppe wird dann nicht beeinträchtigt. Allfällige Alkenyl- oder Alkinylgruppen treten bei Reduktion der Nitrogruppe mit einem Metall und Säure oder mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumsulfid nicht in Reaktion.

Sovjeit nicht beide Reste R* und R_c für Wasserstoff stehen, können die 8-A-CO-NH-pyrazolotriazine der Formel I auch durch Acylierung nach bekannten Methoden der entsprechenden 8-Aiaino-Verbindungen hergestellt werden.

Als Acylierungsmittel sind für die Herstellung der 8-Formamidoverbindungen der Formel I z.B. Ameisensäure oder deren gemischtes Anhydrid mit Essigsäure und für die Herstellung der übrigen 8-A-CO-NK-Verbindungen der Formel I die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäurechloride und -bromide, oder Carbonsäureanhydride geeignet.

Zur Formylierung einer 8-Aminoverbindung der Formel I behandelt man diese/mit dem gemischten Anhydrid von Essigsäure und Ameisensäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann in überschüssigem Anhydrid oder aber auch in einem'unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Zur Herstellung der übrigen" 8-A-CO-NH- .

derivate der Formel I durch Acylierung der entsprechenden 8-Aminoverbindungen kann in einem inerten organischen

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Lösungsmittelf beispielsweise einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan, gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur.kann zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches variieren. Die Reaktion dauert etwa 2-15 Stunden.

Die Aufarbeitung und Isolierung der nach den beschriebe nen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

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Die Verbindungen der Formel lic und ihre Säureadditionssalze, wie auch die Herstellung dieser Verbindungen bilden auch Gegenstand vorliegender Erfindung.

Steht Rgfür niederes Alkyl, so stellt dieser Rest insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit 1-4, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen dar.

Steht Rgfür substituiertes Benzyl, so ist der Benzylrest insbesondere monosubstituiert.

Steht Rgfür eine im Phenylrest durch niederes Alkyl
öder niederes Alkoxy substituierte Benzylgruppe, so enthält dessen niederer Alkyl- oder niederer Alkoxysubstituent insbesondere 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome .

Steht R- für eine im Phenylrest durch Halogen substituierte Benzylgruppe, so steht das Halogen für
Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.

Die Verbindungen der Formel lic und ihre Säureadditionssalze erhält man erfindungsgemäss, indem man Verbindungen der Formel

SH

_NA_N_

^R2

worin R., R' und R' obige Bedeutung besitzen, alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel lic als

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Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter V7eise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Alkylierung der Verbindungen der Formel IX kann nach bekannten Methoden erfolgen.

Beispielsweise, geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel IX in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B, Natriummethylat mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem (nieder)Alkylhalogenid wie (nieder)Alkyljodid oder einem (nieder)Alky!sulfat behandelt. Die Alkylierung erfolgt je nach Alkylierungsmittel bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur.

Falls RL in den Verbindungen der Formel IX für Wasserstoff steht, kann das Pyrazolotriazingerüst anschliessend noch in 8-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert werden. Die Einführung des Chlor- oder Brom-Substituenten kann wie für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen der Formel Id beschrieben durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel lic können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.

Die,Verbindungen der Formel IX sind neu. Sie können nach bekannten Methoden., z.B. durch Behandlung einer Lösung der Verbindungen der Formel VI in einem geeigneten orga-

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- 2Θ· - 100-4004

nischen Lösungsmittel wie Pyridin, Dioxan oder Xylol mit einem Schwefelungsmittel wie Phosphorpentasulfid erhalten werden. Die Umsetzung wird zweckrcässig bei er höhter Temperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und Gegenstand der Erfindung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel VI, indem man Verbindungen der Formel

NHR₈

^R3

^R2

worin R,, R' und R' obige Eedeutung besitzen und R₀ Was-

X Z j ο

serstoff und, falls R' für Wasserstoff steht, auch Formyl bedeuten kann, hydrolysiert, und gewünschtenfalls in 8-Stellung der so erhaltenen Verbindung der Formel VI, in denen R' für Wasserstoff steht, einen Chlor-, Bromoder Nitro-Substituenten einführt.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel X kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Erwärmen mit wässrigen Basen, z.B. mit Natriumhydroxid in wässrig-methanolischer Lösung, oder mit Säuren, z.B. mit verdünnter Schwefel- oder Ameisensäure.

Falls R' in den Verbindungen der Formel X für Wasserstoff steht, wird vorzugsweise mit Säuren gearbeitet, da die entsprechenden Pyrazolo[1,5-a]-s-triazine durch Laugenbehandlung teilweise aufgespalten werden.

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■ - ML - 100-4004

-AV

Die ailfällige Einführung eines Chlor-, Brom- oder Nitro-Substituent'en in 8-Stellung der Verbindungen der Formel VI, in denen R' für Wasserstoff steht, kann wie für Verfahrenibeschrieben erfolgen

Die Verbindungen der Formel X, in denen R_ß für Wasserstoff steht, werden von der Formel I umfasst. Die Herstellung der Verbindungen der Formel X, in denen R_p Formyl und R' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, ist bereits früher im Text erwähnt. Die Einführung eines allfälligen 8-Chlor~, 8-Brom- oder 8-Nitro-Substituenten kann wie für Verfahren c beschrieben erfolgen.

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lÜC-4004

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV kann man durch Umsetzung eines di-Salzes eines Aminoguanidine, z.B. des di-Hydrochlcnrids, mit einem Alkalimetallsalz, z.B. Natriums alz, einer Verbindung der Formel

CN-CH-COR₁

^R2 '

worin R, und R*' obige Bedeutung besitzen, in Wasser oder einem niederen Alkane1 erhalten.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt v/erden.

Die Verbindungen der Formeln I, lic und VI, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie besitzen insbesondere bronchospasmolytische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen zeigt. So hemmen sie beispielsweise am Meerschweinchen (Konzett-Rössler-Methode) mit Dosen von ca. 1 bis ungefähr 10 mg/kg die durch elektrische Reizung der Vagi verursachte Bronchokonstriktion.

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Aufgrund ihrer bronqhospasmolytischen Wirkungen können die Substanzen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungeri wie Bronchospasman, z.B. Asthma bronchiale/ verwendet v/erden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen v/erden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht p.o. appliziert erhaltenj diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2,5 bis 50 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel

Il

R₁

^R2

worin R , R_ und R obige Bedeutung besitzen und R_Q niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl(nieder)-alkyl bedeuten, der Formel

409851/1 US

24 -

-H

IOG-4004

worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und R" Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeutet, und Verbindungen der Formel

SCH-³

CH

.&x

^R2

lld,

worin R, und Ri obige Bedeutung besitzen, eine interessante Wirkung.

Besonders bevorzugt sind ^
pyrazolo[l,5-a]-s-triazin, 2-Aethyl-4-aminopyrazolo-[1,5-a]-s-triazin, 4-Amino-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s triazin, 2,7-Dimethyl-4-methylthiopyrazolo[1,5-a]-striazin und Verbindungen der Formel

NHCH

worin R" obige Bedeutung besitzt, R Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Cyclohexyl und R Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl bedeuten; von den letzteren Verbindungen zeichnen sich u.a. 2,T-Dimethyl^-methylaminopyrazolo-

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- 2-5 - lCÜ-4004

ti,5-a] -s-triazin, 2 , 8-Dimethy 1-4-methylaitiinopyrazolo-Ll_/5-a]-s-triazin, 7-Aethyl-2-methyl-4-methylaminopyrazoloti,5-a]-s-triazin und insbesondere 8-Chlor~2-inethyl-4-methylaminopyrazoloti,5-a]-s-triazin durch eine ausgeprägte Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formeln I, lic und VI bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze können auf an sich bekannte Weise, z\isammen mit geeigneten, in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen, zu üblichen, zu oraler, rectaler oder parenteraler Verabreichung geeigneten, festen oder flüssigen galenischen Zubereitungen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropflösungen, Sirups, Suppositorien oder sterilen Lösungen verarbeitet v/erden. Der Wirkstoff kann mit den Hilf sstof fen in üblicher"Weise gemischt und in die gewünschte Dosierungsform gebracht werden. Eine bevorzugte Ausführungsform stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw.

Die festen Zubereitungen können pro Einzeldosis die obenerwähnte Menge Wirkstoff enthalten.

Die Zubereitungen können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Herstellung dieser Präparate auf an sich bekannte Weise, und ferner die Anwendung der Verbindungen bei obgenannten Indikationen in Form der genannten Präparate.

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lOe-4004

Beispiel 1: 2_χ 7-Dirneth^l-4-meth^;laininogYrazolo|l_x5~a3_- s-triazin (Verfahren a)

Ein Gemisch von 35 g 4-Hydroxy-2,7-dimethylpyrazolo-[1,5-a]-s-triazin, 550 ml Phosphoroxychlorid und 8,6 ml Pyridin wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft/ der Rückstand in Chloroform •gelöst, die Lösung einmal mit Eiswasser und einmal mit eiskalter gesättigter Natriurnhydrogencarbonatlös ung aus geschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 750 ml eingeengt. Die so erhaltene Lösung von 4-Chlor-2 ,7-dimethylpyrazolo [1,5-a] s-triazin wird im Trockeneisbad abgekühlt, mit 33 g Methylamin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird die Chloroformlösung mit eiskalter 2N Natronlauge ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Benzol kristallisiert. Smp. 178°. Hydrochloric: Smp.. 280° (Zersetzung) (aus Alkohol) .

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Hydroxy-2,7-dimethylpyrazolo [1,5-a]-s-triazin kann z.B. hergestellt werden, indem man

4-Amino-2_/7-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (siehe Beispiel 9) mit Natriumhydroxid in wässrig-methanolischer Lösung in der Siedehitze hydrolysiert. (Smp.260°)

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- Tl - 100-4004

Beispiel 2: 2_i7-DimethYl-4-_(2-gYridYlaraino)_pYrazolo-

4,8 g 2,7-Dimethyl-4-methylthiopyrazolo[l,5-a]-s-triazin (siehe Beispiel 27) werden mit 3 g 2-Aminopyridin 1 1/2 Stunden auf 200° erwärmt. Dann wird das Gemisch an 500 g Silicagel chromatographiert, wobei das Produkt mit ChIoroform-Aethanol (49 :1) eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aether-Petroläther schmilzt es bei 128°.

Durch die nachfolgenden Beispiele 3, 4, 5 und 6 wird illu striert, dass die Verfahrensbedingungen sehr stark vari ieren können:

Beispiel. 3; i

s^triazin

7,4 g 2,7-Dimethyl-4-methylthiopyrazolo[l,5-a]-s~triazin werden in 40 g Diallylamin 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt (Badtemperatur: 125°). Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 151°.

Beispiel 4; ^

h^drazin

7,6 g 2-Methyl-4-methylthiopyrazolo[l,5-a]-s-triazin (siehe-Beispiel 28) werden in 76 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 4,2 ml Hydrazinhydrat versetzt und bei Raumtemperatur stehen gelassen» Nach 3 Stunden wird das ausgefallene Produkt abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. (Smp. 210°) (Zersetzung)

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- 28 - 100-4004

Beispiel 5 ; 2_Z7-Diiuethylg^razolo[l_y 5-a2-s-triazin-4-

Aus 2,7-Dimethyl-4-methylthiopyrazolo[1,5-a]-s-triazin (siehe Beispiel 27) durch Umsetzen mit Hydrazinhydrat in Methanol bei Raumtemperatur 2 Stunden,. Das Produkt wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. (Smp. 161°)

Beispiel 6; 4-Amino-2-methyIpyrazolo[1,5-a]-s-triazin

2-Methyl-4-methylthiopyrazolo[l,5-a]-s-triazin wird mit einem Ueberschuss einer gesättigten methanolischen Ammoniaklösung im Autoklaven 7 Stunden auf 120° erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft und das Pro-. dukt aus Methanol kristallisiert,- Smp. 216°

Beispiel 7:

Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält man ausgehend von 4-Hydroxy-2,7-dimethyIpyrazolo[1,5-a]-s-triazin und unter Verwendung der entsprechenden Amine der Formel III:

- 2,7-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a] s-triazin (Smp. 114 °)

- 4-(2,7-DimethyIpyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl)-1-piperazinäthanol (Smp. 134°)

- 1-[4-(2,7-DimethyIpyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl)-1-piperazinyl]-2-propanol (Smp. 127°)

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- SÄ - 100-4004

-Vl-

- 4-Amino~2_f7-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s-triasin (Smp. 172°)

*■ 4-Dimethylamino-2,7-dimethylpyrazolo [1,5-a] -s-triazin (Smp. 136°)

- 4-Benzylamino-2,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s~triazin (Smp. des Hydrochlorids 192°, Zersetzung)

Beispiel 8:

Analog zu Beispiel 1 oder 2 erhält raan, unter Verwendung der entsprechenden Amine der Formel III und ausgehend von

a) 4-Hydroxy-7-methylpyrazold[I₁5-a]-s-triazin:

- 7-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[I₁5-a]-s-triazin (Srnp. 87°)

- 4-(2-Hydroxyäthylamino)-7-methylpyrazolo[I₁5-a]-s~ triazin (Smp. 167°).

- 4-Amino-7-rnethylpyrazolo[l_f5-a]-s-triazin (Smp. 188°)

- 4-Diallylamino-7-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids: 148°)

f-Methyl-^methylaminopyrazolo/T,5-a7-s-triazin(Smp.188°)

b) 4-Hydroxy-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 4-(2~Methylpyrazolo[l_/5-a]-s-triazin-4-yl)-l-pipe~ razinäthanol (Smp. 146°)

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100-4004

2~Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazole[1,5-a]-s-triazin (Smp. 81°)

2~Methyl-4-methylaminopyrazolo[1,5-a3-s-triazin (Smp. 173°)

4~Aethylairiino-2~methylpyrazolo[l,5-a] -s-triazin (Smp. 9 8°)

4--Isopropylam.tno"2-methylpyrazolo [1,5~a] -s-triazin (Smp. 61°)

4-Diruethylaniino-2-methylpyrazolo [1,5~a] ~s-triazin (Smp. 91°)

2-Methyl-4-piperidinoaminopyrazolo[l_/5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 2 30°)

4- (2-Dime thylaminoathylami.no) -2-methylpyrazolo-[1,5-a]-s-triazin (ölig)

4-Butylamino-2-methylpyrazolo[I₇5-a]-s-triazin (Smp. 59°) (Hydrochloric! Smp. 205°)

2-Methyl-4-propylaminopyrazolo[1/5-a]-s-triazin (Smp. 91°)

4-Amino-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Smp.216°)

4-Diallylamino~2-mothylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 152°)

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- 31 - 100-4004

c) 4-Hydroxypyrazolo[I₇5-a]-s-triazin:

- 4-Methylaniinopyrazolo[l,5-^;a] -s-triazin (Smp. 14 6°)

- 4-(4-Methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 69°)

- 4-(Pyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl)-1-piperazinäthanol (Smp. des Hydrochlorids 2 34°)

- 4-Aminopyrazolo[1,5-a]~s~triazin (Smp. 211°)

d) 4-Hydroxy-2,8~dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazinr

- 2,8-Dimethyl-4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 179°)

- 4-Butylamino-2,8-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s~triaziii (Smp. 71°)

~ 2,8~Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo-[l,5-a3-s-triazin (Smp. 124°)

- 4-Amino-2,8-dimethylpyrazolo [1,5-a] --s-triazin (Smp. 193°)

e) 2-Aethyl-4-hydroxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin:

- 2-Aethyl-7-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo [l,5-a]-s-triazin (Smp. 95°)

- 2-Aethyl-7-methyl-4-(2-pyridylamino)pyrazolo[l_/5-a3- - s-triazin (Smp. 106°).

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- 32 - - 100~'i004

2-Aethyl-4-äthylamino-7-π^ethylpyrazolo [1,5~a] ~striazin (Smp. 81°)

2-Aethyl~7-me thy 1-4-piperidinopyrcizolo [1,5-a] -striazin (Smp. des Hydrochlorids 165°)

2-Aethyl-4-amino-7-raethylpyrazolo[l, 5-a]-s-triazin (Smp. 140°)

f) 7-Aethyl-4-hydroxy-2-methylpyrazolo[l,5-a] -s-triazin:

- 7-Aethyl-2-methyl-4-methylaminopyraz<Jlo [1/5-a] -striazin (Smp. 92°)

- 7-Aethyl-4-amino-2-methylpyrazolo[l_f5-a]-s-triazin (Smp. 138°)

g) 4-Hydroxy~7,8-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 7_/8-DiInethyl-4-methylaminopyrazolotl_f 5-a] -s-triazin (Smp. 150°)

- 4-Amino-7,8-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 255°)

h) 4-Hydroxy-7-methyl-2-phenylpyrazolo[l_#5-a]-s-triazin:

- 4-Amino-7-methyl-2-phenylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 221°)

i) 2-Aethyl-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 2-Aethyl-4-aIninopyrazoloIl,5-a]-s-triazin (Smp. 194°)

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- 33 - 100-4004

-IS

- 2-Aethyl-4-methylaininopyrazolo [1,5-a] -s-triazin (Smp. 78°)

j) 4-Hydroxy-2,7,8—trimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 4-Amino-2,7,8-trimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 216°)

k) 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-2--methylpyrazolotl,5-a]-striazin:

- 4-Amino-7-cyclohexyl~2-methylpyrazolo [l,5-a]-striazin (Smp. 192°)

1) 2-Cyclohexyl-4-hydroxy-7-methylpyrazolo[l_/5-a]-s~ triazin:

- 4-Amino-2-cyclohexyl-7-iTiethylpyrazolo [1,5-a]-striazin (Smp. 19 3°)

m) 8-Erom-4-hydroxy-2-raethylpyrazolo ti,5-a] -s-triazin:

- 8-Brom-4-butylamino-2-methylpyrazoloti,5-a]-striazin (Smp. 70°)

- e-Brom^-raethyl^-propylaminopyrazolo tl,5-a]-s~ triazin (Smp. 92°)

- 8-Brom-2-methyl-4-(2-dimethylaminoäthylamino)-pyrazolotl,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 225°)

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100-4004

η) 8-Brom-4-hydroxy~ 2,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 8-Brom~2,7-dintethyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a] -striazin (Smp. 177°)

o) 4-Hydroxy-2-methyl-8-nitropyrazolo[l,5-a]-s-triazin:

- 4-Butylamino-2-methyl-8~nitropyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp.126°)

- 2-Methyl-8-nitro-4-propylaminopyrazolo ti,5-a]-s~ triazin (Smp. 118°)

- 2-Methyl-4-methylamino-8-nitropyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 272°)

p) 8-Chlor-4-hydroxy~7-iriethylpyrazolo[1,5-a]^s-triazin:

- 8-Chlor-4-(2-hydroxyäthylaraino)-7-methylpyrazolotl,5-a]-s-triazin (Smp. 165°)

- 8-Chlor-7-methyl-4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-s-triazin

q) 8-Chlor-4-hydroxy-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 8-Chlor-2-methyIM-methylaminopyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 170°)

- 8-Chlor-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo [1,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 320°)

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- 3* - 100-4004

AY

4-Aethylamino-8-chlor-2-methylpyrazolo[l_/5-a]-s-triazin (Smp. 102°)

8-Chlor-4-isopropylamino-2-raethylpyrazo.lo [1,5-a] triazin (Smp. 66°)

S-Chlor^-dimethylamino^-methylpyrazolo[1,5-a]-s~ triazin (Smp. 132°)

IOr-2-methyIpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 230°)

8-Chlor-4-cyclopropylamino-2-methyIpyrazolo[1,5-a]-striazin

S-Chlor^-cyclopropylmethylamino^-methylpyrazolo·- [1,5-a]~s-triazin

8-Chior-4-cyclohexylamino-2-methyIpyrazolo ti,5-a]-striazin

8-Chlor-4-cyclohexylmethylamino-2-methyIpyrazolo[1,5-a] s-triazin

4-tert.Butylamino-8-chlor~2-methyIpyrazolo[1,5-a]-striazin

- 4-Allylamino-8-chlor-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin

- 8-Chlor-2-methyl-4-propargylaminopyrazolo[1,5-a]-striazin

- 8-Chlor-4-(2-methoxyäthylamino)-2-methylpyrazolo-

azin ^Smy>. ^f(⁰J

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100-4004

- 8-Chlor-2-methyl-4- (2-pyriiuidylamino) pyrazolo [1,5-aj s-triazin "

- 8-Chior-4~ (3 ,4-dimethoxyben2ylami.no) -2-iaethylpyrazolotl/5-a]-s-triazin

- .8-Chlor-4-p-chlorbenzylainino-2-methylpyrazolo[l_/5-a]-

s-triazin

- 8~Chlor-2-methyl~4-propylair.inopyrazolo[l,5-a]-s-triazin

r) 4-Hydroxy-2-methyl-7-phenylpyrazolo tl,5-a3-s-triazin:

- 4-Amino-2-methyl-7-phenylpyrazolo[l_/5-a]-s-triasin (Smp. 258°)

s) 8-Chlor-4-hydroxy-2,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin:

- 8-Chlor-2,7-dimethyl-4-methylaminopyrazolo[1,5-a}-striazin (Smp. 204°)

t) 2-Aethyl-8-chlor-4-hydroxypyrazolo[l,5-a]-s-triazin:

- 2-Aethyl-8-chlor-4-methylaminopyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Smp. 106°)

u) 8-Aethyl-4-hydroxy-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin!

- 8-Aethyl-4-arftino-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 139°)

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1QO-*OO4

- 8-Aethyl-2-raethyl-4-methylaminopyrazolo [1, 5-a] -striazin (Smp. 130°)

v) 7-Aethyl-8-chlor-4-hydroxy-2-methylpyrazolo ti,5-a]-striazin:

- 7-Aethyl~8-chlor-2-met.hyl--4-methylaminopyrazolo [1,5-aj ■ s-triazin

v/) 8-Chlor~4-hydroxy-2-propylpyrazolo[l,5-a] -s-triazin:

- 8-Chlor-4-methylaInino-2-propylpyrazolo ti ,5-a] -s-triazin

x) 8-Chlor-7-cyclohexyl-4-hydroxy~2-methylpyrazolo f1,5-a] s-triazin:

- 8-Chlor-7-cyclohexyl-2-methγl-4-Inethylaminopyrazolo-[1,5-a]-s-triazin

y) 8-Chlor-4-hydroxypyrazolo[l,5-a]-s-triazin:

- 8-Chlor-4-methylaminopyrazolo[l,5-a]-s-triazin

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- »8 - 100-4004

Beispiel 9 : ^Ι^1ΒΪ22ΐΐ2χ7-αΐΐη6^ίιγ1ργΓ§ζο1ο_[1_χ5-§3-s-ϊίί^ζΐη (Verfahren b)

Zur Lösung von 150 g 5-Amino~3-methyl-l-pyrazolcarboxamidin in 750 ml Dioxan setzt man 350 g Orthoessigsäuretriäthylester zu und erhitzt 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Dann wird im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Methylenchlorid kristallisiert. Smp. 172°

Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Amino-3-methyl-lpyrazolcarboxamidin erhält man z.B. wie folgt:

5-Methylisoxazol wird mit der äquivalenten Menge Natriummethylat in Methanol durch kurzes Sieden zum Natriumsalz des Cyana'cetons geöffnet und die erhaltene Lösung mit Aminoguanidin-dihydrochlorid in siedendem Methanol oder mit einer wässrigen Lösung von Aminoguanidin-dihydrochlorid bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei S-Amino-S-uiethyl-l-pyrazolcarboxamidin entsteht (Smp. 125°; Hydrochloride. Smp. 164°).

Beispiel 10: i

(Verfahren b)

Ein Gemisch von 11 g S-Amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxainidin, 100 ml Dioxan und 46 g Orthoameisensäuretriäthylester wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Alkohol-Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Smp. 188°

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Beispiel· 11: i

(Verfahren b)

Die Lösung von 3I₇5 g Ν,Ν'-Carbonyldiirnidazol in 240 ml Dioxan wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren eine Lösung von 8 ml Ameisensäure in 160 ml Dioxan rasch zugetropft.· Nach 20 Minuten v/erden 20 g 5-Amino-l-pyra-zolcarboxamidin zugesetzt und das Gemisch unter Rühren allmählich auf 110° Badtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur wird im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Alkohol kristallisiert. (Smp. 211°)

Beispiel 12 ; ■'

Analog zu Beispiel 9 und 10 erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Orthoesters (Formel VII) mit

a) S-Amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxamidin:

- '2-Aethyl-4-amino-7-methylpyrazolo[l_/5-a]-s-triazin

{Smp. 140°)

- 4-Amino-7-methyl-2-phenylpyrazolo[l_/5-a]-s-triazin (Smp. 221°).

b) 5-Amino-l-pyrazolcarboxamidin (aus Isoxazol):

- 2-Aethyl-4-aminopyrazolo ti ₁ 5-a] -s-tria'zin (Smp. 194°)

- 4-Amino-2-methylpyrazolo[l_/5-a]-s-triazin (Smp. 216°).

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.100-4004

c) S-Aethyl-S-amino-l-pyrazolcarboxamidin:

- 7-Aethyl-4-amino-2-methylpyrazoio[1,5-a]-s-triazin (Smp. 138°)

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3~Aethyl-5-amino-1-pyrazolcarboxamidin erhält man durch Umsetzung von 3-Oxovaleronitril mit Aminoguanidin-hydrochlorid in wässrig-methanolischer Lösung bei Raumtemperatur.

d) 5-Amino-3,4-dimethyl-l-pyrazolcarboxamidin:

- 4-Amino-2,7,8-trimethylpyrazolo[1,5-a]-s~triazin (Smp. 216°)

Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-Amino-3,4-dimethyl-1-pyrazolcarboxamidin erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-oxobutyronitril mit Aminoguanidinhydrochlorid (analog Beispiel 12c)

e) S-Ami.no-S-cyclohexyl-l-pyrazolcarboxamidini

- 4-Amino-7-cyclohexyl-2-methylpyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 192°)

Zum S-Amino-S-cyclohexyl-l-pyrazolcarboxamidin kann man wie folgt gelangen:

Cyclohexancarbonsäuremethylester wird in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Natriumamid mit Acetonitril kondensiert und die erhaltene wässrige Lösung des Natriumsalzes des 3"Cyclohexyl-3-oxopropipnitrils

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JA. - 100-4004

mit Aminoguanidin in schwach salzsaurer wässriger Lösung bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei 5-Amino-3-cyclohexy1-1-pyrazolcarboxamidin entsteht. (Smp. 125°)

f) 5-Amino-4-methyl'-l~pyrazolcarboxamidin:

- "4-Amino-2 , 8-dimethylpy'razolo [1,5-a] -s-triazin (Smp. 193°)

Zum S-Amino-^-methyl-l-pyrazolcarboxamidin kann man wie folgt gelangen:

Das durch Kondensation von Propionitril in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Natriumamid mit Ameisensäureäthylester erhaltene Natriumsalz des 2-Cyanopropionaldehyds wird in wässriger, schwach salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Aminoguanidin umgesetzt, wobei 5-Amino-4~methyl-l-pyrazolcarboxamidin entsteht. (Roh weiter verarbeitet)

Beispiel 13:

Analog zu Beispiel 11 erhält man durch Umsetzung der gewünschten Verbindungen der Formel VIII (in situ hergestellt) mit

a) 5-Amino-3,4-dimethyl-l-pyrazolcarboxamidin:

- 4-Amino-7,8-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 255°)

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100-4004

b) S-Amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxamidin:

- 4-Amino-2-cyclohexyl-7-methylpyrazolo[l_/5-a]-striazin (Smp. 193°)

Beispiel 14:

Analog zu Beispiel 9,10 oder 11 erhält man unter Verwendung des entsprechenden Pyrazols:

- 2, 7-Dimethyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a] -s-triazin .(Smp. 178°)

- 2_/7-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl) pyrazolo [1,5-ci] s-triazin (Smp. 114 °)

- 4-(2,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin~4-yl)-1-piperazinäthanol (Smp. 134 °).

- 1-[4-(2,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl)-1-piperazinyl]~2-propanol (Smp. 127°)

- 4-Benzylamino-2,7-dimethylpyrazolo ti,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 192°)

- 4-Dimethylainino-2,7-dimethylpyrazolo [1,5-a] -s-triazin (Smp. 136°)

- 7-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 87°)

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100-4004

- · 4- (2-Hydroxyäthylamino) -7-methylpyrazolo [ 1,5-a] -s-

triazin (Smp. 167°).

- 4~Diallylamino-7-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Srap. des Hydrochlorids: 148°).

7-Methyl-4-methylaminopyrazolo/T,5-a7-s-triazin (Smp.188°)

- 4- (2-Methylpyrazolo [1,5-a] -s-triazin-4-yl) -1-pi.perazinäthanol (Smp. 146°)

~ 2-Methyl~4-(4-iuethyl-l-piperazinyl) pyrazolo[1,5-a]~ s-triazin (Smp. 81°).

- 2-Methyl-4-methylaminopyrazolo[l,5~a]-s-triazin (Snip. 173°)

- 2~Methyl-4-piperidinoaminopyrazolo[l_/5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 230°)

- 4- (2-Diiaethylaitiinoäthylamino) -2-methylpyrazolo-[1,5-a]-s-triazin (ölig)

- 4-Butylamino-2-raethylpyrazolo[I₁ 5-a]-s-triazin
(Snip. 59°) (Hydrochlorid Smp. 205°)

- 2-Methyl-4-propylaminppyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Snip. 91°).

- 4-Diallylamino-2-methylpyrazolo[l_#5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 152°).

409851/1U5

- +4 - 100-4004

- 4-Methylaminopyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Smp. 14 6°)

- 4- (4-Methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[l_f5-a]-s-triasin (Smp. 69°>

- 4-(Pyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl)-1-piperazinäthanol (Smp. des Hydrochloride 234°)

- 2_/8-Dimethyl-4-methylaminopyrazolotl_/5-a]-s-triazin (Smp. 179 °)

- 4-Butylamino-2,8-dimethylpyrazolo[I₁5-a]-s-triazin (Smp. 71°)

- 2,8-Dimethy1-4-(4-methyl-l-piperaziny1)pyrazolo-[l,5~a]-s-triazin (Smp. 124°).

- 2-Aethyl-7-methyl-4- (4-methyl~l-piperazinyl) pyrazolo [1, 5-a]-s-triazin (Smp. 95°)

- 2-Aethyl-7-methyl~4- (2-pyridylamino) pyrazolo [l_#5-a3 s-triazin (Smp. 106°).

- 2-Aethyl-4-äthylamino-7-methylpyrazolo [1,5-a] -striazin (Smp. 81°)

- 2-Aethyl~7-methyl-4-piparidinopyrazolo[l,5~a3-striazin (Smp. des Hydrochlorids 165°)

- 7-Aethyl-2-methy1-4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 92°)

- 7 _r 8-Dimethy1-4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 150°)

A09851/1U5

- 4-5 - 100-4004

4-Aethylamino~2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin (Smp. 98°)

4-Isopropylamino~2--methylpyrazolo[l,5-a]--s-tria.zin (Smp. 61°)

2-Aethyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a]-s-triazin "(Smp. 78°)

4-Dimethylamino-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 91°)

2,7-Dimethyl~4-(2-pyridylamino)pyrazolo[I,5"a3-striazin (Smp. 128°)

4-niallylamino-2,7-dimethylpyrazolo ti,5~a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 151°)

2-Methylpyrazolo [1,5-a]-s-triazin-4-yl-hy'drazin (Smp. 210°)

2,7-Dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin-4-yl-hydrazin (Smp. 161°)

Beispiel 15; ^

s-triazin (Verfahren b)

S-Amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxamidin wird in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1 Mol Triäthylamin mit 1 Mol Chlorameisensäureäthylester bei 60° zu N-Aethoxycarbonyl-S-amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxamidin (Smp. 126°) umgesetzt. Diese Verbindung wird in Tetralin gelöst und die Lösung 1 Stunde unter Abdestillieren des entstandenen Alkohols auf 220° Badtemperatur erwärmt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und hat einen Smp. von 310°

A 0 98 5 1 / 1 U. 5

- 4«- 100-4004

Λ*

Nach einer Variante dieses Verfahrens erhitzt man 10 g B-Amino-S-methyl-l-pyrazolcarboxamidin mit 14 g Ν,Ν¹-Carbonyldiimidazol in 240 ml Dioxan während 2 Stunden zum Sieden, worauf die Titelverbindung (Smp. 310°) auskristallisiert.

Beispiel 16 '; 4-Amino-2-hydroxypyrazolo [1,5-a] -s-triazin

Man verfährt analog zu Beispiel 15 und erhält ausgehend von 5-Amino-l-pyrazolcarboxamidin die Titelverbindung vom Smp. 334°.

Beispiel 17; S

s-triazin

Das durch Kondensation von Butyronitril mit Ameisensäureäthylester in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Natriuraamid erhaltene Natriumsalz des 2-Cyanobutyraldehyds wird in wässriger, schwach salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Aminoguanidin umgesetzt, wobei 4-Aethyl-5-amino-l-pyrazolcarboxamidin erhalten wird (Smp c 69°). Diese Verbindung wird in Dioxan in der Siedehitze mit Orthoessigsäuretriäthylester cyclisiert, wobei 8-Aethyl-4-amino-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin entsteht. Das Produkt v/ird aus Methanol kristallisiert.

(Smp. 139°)

Analog zu Beispiel 17 erhält man:

- 8-Aethyl-2-methyl-4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 130°)

409851 /1145

100-4004

Beispiel IS : SziS^Z^l^yyl

(Verfahren c)

Zur Lösung von 1,38 g 4-Butylamino-2-methylpyrazolo-[l,5-a]~s--tria:?in in 15 ml Eisessig tropft man eine Lösung von 1,1 g Brom in 5 ml Eisessig und rührt nach beendetem Zutropfen 20 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft/ der Rückstand mit Chloroform und eiskalter 2 N Natronlauge ausgeschüttelt, die Chloroformlösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Petroläther kristallisiert.(Smp. 70°) Smp. des .Hydrochloride (Alkohol-Aether) 155°..

Analog zu Beispiel 18 erhält man durch Bromierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Id:

- 8-Brom~2-methyl~4-propylaminopyrazolo[l/5-a]-s-triazin (Smp. 92°).

- 8-Brom--2/ 7-dimethyl-4~methylaminopyrazolo[1/5-a]-striazin (Smp. 177°) (aus Aether).

Beispiel 19;

(Verfahren c)

Die Bromierung wird analog zu Beispiel 18. in Eisessig durchgeführt. Nach dem Eindampfen der Eisessiglösung im Vakuum wird das anfallende kristalline Hydrobromid aus Methanol-Aether umkristallisiert. (Smp. 225°).

409 85 1/1U5

- 4-6 - ' 100-4004

Beispiel 20; i~^But^lam^no~2-methYl-8-nitroDyrazolo-

(Verfahren c)

1 g 4 Butylamino-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin

wird in 15 ml 9 8%iger Salpetersäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird mit Eiswasser auf das dreifache Volumen verdünnt, die Lösung durch Zutropfen von konzentrierter Natronlauge unter Kühlung bei ca. 0° alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Chlorofomlösung im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Aether kristallisiert. (Smp. 126°)

Analog zu Beispiel 20 erhält man durch Nitrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Id:

- 2-Methyl-8-nitro-4-propylaminopyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 118°)

- 2-Methyl~4-methylamino-8~nitropyrazolo[1,5-a]~striazin (Smp. 272°; aus Chloroform-Alkohol)

Beispiel 2.1: eiiililliY^

l (Verfahren c)

Zur Lösung von 5 g 4-(2-Hydroxyäthylamino)-7-methylpyrazolotl,5~a]-s-triazin in 100 ml Chloroform gibt man 3 ml Eisessig und 6,9 g N-Chlorsuccinimid und rührt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die

4 0 9 8 5 1/114 5

100-4004

Chloroförmlösung mit eiskalter 2 N Natronlauge gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Alkohol kristall!- siert. (Smp. 165°)■

Durch Chlorierung analog dem Beispiel 21 erhält man

- 8"Chlor~2--methyl-4-methylaminopyrazolo ti, 5-a]-s-triazin (Smp. 170°) (aus Aether-Petroläther)

triazin (Smp. 204°)

8-Chlor-2-methyl~4- (4-methyl-l-piperazinyl)pyrazclotl,5-a]-s-triazin (Smp. des Hydrochlorids 320°)

4-Aethylamino-8-chlor-2-methylpyrazolotl,5-a]-s-triazin (Smp. 102°) (Reaktionstemperatur 70°, Lösungsmittel: Dioxan-Wasser-Gemisch, das 10 % Wasser enthält)

8-Chlor-4~isopropylamino-2-methylpyrazolo ti/5-a]-striazin (Smp. 66°) (Reaktipnstemperatur 70°, Lösungsmittel: Dioxan-Wasser-Gemisch, das 10 % Wasser enthält)

2-Aethyl-8-chlor-4-methylaminopyrazoloti,5-a]-s-triazin (Smp. 106°) (Reaktionstemperatur 70°, Lösungsmittel: Dioxan-Wasser-Gemisch, das 10 % Wasser enthält)

409851 /1U5

- -fro - 100-4004

8-Chlor-4-dimethylamino~2-methylpyrazolo[1,5-a]-striazin (Smp. 132°)

4-Ainino-8--chlor--2~methylpyrazolo [1,5-a] -s-triazin (Smp. 230°)

- · 7-Aethyl-8-chlor-2-methyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a] -

s-triaziri

- e-Chlor^-cyclopropylamino^-methylpyrazolo [l,5~a] -striazin

- e-Chlor^-cyclopropylmethylamino^-inethylpyrazolo [1,5-a]-s-triazin

8-Chlor~4-cyclohexyiamino-2-methylpyrazolo[1,5-a3-striazin

- 8-Ch·lor-4-cyclohexylmethylaInino-2-methylpyrazolo [1,5-a] · s-triazin

- 4-tert.Buty!amino-8-chlor-2-methylpyrazoIo [1,5-a] -s·- triazin (J*p. <\l°)

4-Allylamino-8-chlor-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin

S-Chlor^-methyl^-propargylaininopyrazolo [1,5-a] -striazin

8-Chlor-4- (2-methoxyäthylamino) -2-methylpyrazoJ.o [1,5-a] s-triazin

8-Chlor-2-methyl-4-(2-pyrimidylamino)pyrazolo[1,5-a]-s triazin 409851/1 HS

100-4004

8--Chlox--4- (3,4-dimethoxybenzylamino) -2-methylpyrazoio[l,5-a]~s-triazin

8~Chlor-4-p-chlorbenzylamino-2-methylpyrazolo[1,5-a] s-triazin

8--Chlor~2-methyl-4-propylaminopyrazolo [1,5-a] -striazin

8~Chlor~4-methylamino-2--propylpyrazolo [l,5-a]-striazin

8-Chlor-7-cyclohexyl--2-methyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a]~s-triazin

8-Chlor-4-methylaminopyrazolo

8-ⁱChlor-7-methyl-4-methylaminopyrazolo [1,5-a]-s triazin

Beispiel 22 ' ^IlAmino—4—butjrlaiti±ng~2—methvlgyr-azolo—

(Verfahren eh

g 4~Butylainino-2-methyl~8~nitropyrazolo[l_/5-a3"S-triazin v/erden in 100 ml Aethanol gelöst und nach Zusatz von 6 g 10%igem Palladium-Katalysator (Palladium auf Kohle) bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Aether kristallisiert. (Snip. 92°)

A 0 9 8 5 1 / 1 U 5

100-4004

Beispiel 23: B2^^CG

l (Verfahren

Zur !Lösung von 5 g 4-Butylämino-2-methyl--8-nitropyrazolo[l,5~a]-s~triazin in 85 ml Eisessig und 15 ml Wasser gibt- man bei 95° portionenweise 5 g Eisenpulver und rührt das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weiter. Dann wird abgekühlt, 100 ml Eiswasser und 200 itü. Chloroform zugesetzt, das überschüssige Eisenpulver abfiltriert, das Filtrat ausgeschüttelt, die Chloroforraphase einmal mit eiskalter 2 M Natronlauge gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bas Produkt wird aus Aether umkristallisiert. (Smp. 153°)

Beispiel 24: i

(Verfahren c)

Ein Gemisch von 2 g 4-Dimethylamine-2,7-dimethylpyrazo-Io[1,5-a]-s-triazin, 1,1 g Dimethylamin-hydrochlorid, l_r57 g Paraformaldehyd und 20 ml Aethanol wird 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit eiskalter 2N Natronlauge und Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung ins Dihydrochlorid übergeführt und dieses aus Aethanol kristallisiert. (Smp. 250°)

40 9 8.51/1 U 5

- 59 - 100-4004

Analog zu Beispiel 24 erhält man:

- 8-Dimethylaminoiuethyl-2,7-dimethyl-4--methylamino pyrazolotl/5-a]-s-triazin
(Srap. des Dihydrochlorids: 256°)

SJu.™^! 4-Dimethylamino-2,7-dimethy_lp_y_razolo--[l^B-a^-s-triazin-S-carbaldehYd (Verfahren c)

Zur Suspension von 1/91 g 4-Dimethylamino-2,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s--triazin in 20 ml Dimethylformamid tropft man 1,83 ml Phosphoroxychlorid, wobei die Temperatur auf ca. 40° steigt. Die Lösung wird 1 Stunde auf 90° Badtemperatur erwärmt. Dann tropft man unter Kühlen 20 ml Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung einmal mit eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das Produkt wird aus Aethanol kristallisiert. (Smp. 156°)

Analog zu Beispiel 25 erhält man:

- 2,7-Dimethyl~4-methylaminopyrazolo[1,5-a]-s-triazin-8-carbaldehyd (Smp. 205°)

Beispiel 26: 8ζ^2^ί5ΐί}ΐ^2ΐ1ΐΐ2ίϊΐ2ί2.ϊ

i2ili§l§liszti:iazin (Verfahren e)

Eine Lösung von 8-Amino-4-butylamino-2-methylpyreVzolo-[1,5-a]-s-triazin in Pyridin wird unter Kühlung mit überschüssigem Acetanhydrid versetzt und 16 Stunden

4098 51/1U5

- 54 - 100-4004

bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Aether kristallisiert. (Smp. 153°)

Beispiej^^27; 2_i7-DimethYl~4-methYlthiopvrazol.o_[l_i5-a]_^ s-triazin (Typ: Formel lic)

Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 3,2 g Natrium in 265 ml Methanol gibt man 25 g 4-Mercapto~2,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin. Nachdem alles gelöst ist, fügt man 23,6 g Methyljodid zu und lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid und eiskalter 2 H Natronlauge ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus Aether-Petrolather kristallisiert. (Smp. 105°)

Das 4-Mereapto-2,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin kann wie folgt hergestellt werdent

4-7üTtino-2, 7"dimethylpyrazolo[l, 5-a] -s~triazin (siehe Beispiel 9) wird mit Natriumhydroxid in wässrigmethanolischer Lösung in der Siedehitze zum 4~Hydroxy-2,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin hydrolysiert (Smp. 260°).

409851 /IUS

100-4004

Die Lösung von 120 g 4~Hydroxy-2,7~dimethylpyrazolp [l,5~a)"S~triazin in 1,6 1 Pyridin wird mit 324 g Phosphorpentasulfid versetzt und das Gemisch 15 Stunden ara Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 660 ml Wasser aufgenommen und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 2 Stunden wird die wässrige Lösung mehrmals mit Chloro form extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die wässrige Phase wird nach 24-stündigem Stehen erneut mit Chloroform extrahiert, wobei eine weitere Menge Produkt erhalten wird. Das Rohprodukt wird an der 10-fachen Menge Silicagel chromatographierc, wobei das 4--Mercapto-2, 7-dircethylpyrazoio [1,5-aj ~s~ triazin mit Methylenchlorid/Aethanol (19:1) eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aetha™ nol schmilzt die Verbindung bei 235°.

Beispiel 28; 2

triazin (Typ: Formel lic)

Zur auf 0° abgekühlten Lösung von 1,4 g Natrium in 110 ml Methanol gibt man 10 g 4~Mercapto~2-rnethylpyrazolo-[l,5-a}--s-triazin. Nachdem alles gelöst ist, fügt man 10,2 g Methyljodid hinzu und lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und eiskalter 2N Natronlauge ausgeschüttelt, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampfte Das Produkt wird aus Aether-Petroläther kristallisiert. Snip. 91°

409 85 17 1U5

■ ■ 100-4004

Das 4-Mercapto-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin kann wie folgt hergestellt v/erden:

4-Amino-2-methylpyrazolo[l,5-a]-s-triazin (siehe Beispiel

6) wird mit wässrig-methanolischer Natronlauge in der Siedehitze zum 4-Hydroxy--2-methylpyrazolo [1,5-aj -s-triazin hydrolysiert (Smp. 274°).

Ein Geraisch von 88 g 4-Hydroxy-2-methylpyrazolo[l,5-a]~ s-triazin, 2,5 1 Dioxan und 156 g Phosphorpentasulfid wird 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 850 ml Wasser 1 1/2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert, die ChIoroformlösung mit Magensiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das viskose Produkt wird mit siedendem Methanol extrahiert und das nach Abdampfen des Methanols erhaltene Rohprodukt an der 20-fachen Menge Silicagel chromatographiert. Das 4-Mereapto-2-methyI-· pyrazolo[l,5-a]-s-triazin wird dabei mit Chloroform-Aethanol (19:1) eluiert. Es wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 257°

Beispiel 29: 4-Methvlthio£y_razolo|l_x5-a3_-S2triazin

Diese Verbindung wird aus 4-Mercaptopyrazolo[l,5-a]-striazin analog dem im Beispiel 27 und 28 beschriebenen Verfahren hergestellt und aus Aether kristallisiert. (Smp. 108°)

Das 4-Mercaptopyrazolo[l,5-a]-s-triazin kann wie folgt hergestellt werden:

409851/1 145

- 9? - 100-4004

5-Amino-l-pyrazolcarboxamidin wird mit einem Ueberschuss des gemischten Anhydrids der Ameisen- und Essigsäure zum 4-Formyiaminopyra7.olo [1, 5-a] -s~triazin (Snip. 235°) cyclisiert. Ein Gemisch von 220 g 4~Foi~mamidopyrazolo[l,5-a]--s-triazin, 620 -ml Ameisensäure und 1860 ml Wasser wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann v/ird die Lösung abgekühlt, wobei das 4-IJydroxypyrazolo [1,5-a]· s-triazin (Smp. 26 8°) kristallisiert.

Die Suspension von 100 g 4-Hydroxypyrazolo[1,5-a]-striazin in 1,5 1 Pyridin wird mit 327 g Phosphorpentasulfid versetzt und das Gemisch 15 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 1 1 Wasser versetzt., Sobald das anfänglich starke Schäumen nachlässt, wird. 4 Stunden im Oelbad auf 50° erwärmt, dann die Lösung durch Zusatz von etwas konzentrierter Salzsäure auf ca. pH 3 gestellt und filtriert. Das Fi'ltrat wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Sirup im Scheidetrichter mit Chloroform extrahiert. Das nach Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformlösung erhaltene Rohprodukt wird an der 20-fachen Menge Silicagel chromatographiert. Das 4-Mercaptopyrazolo[1,5-a]-s-triazin wird dabei mit Chloroform/Aethanol (S:1) eluiert. Die Substanz wird aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Smp. 275°

Beispiel 30: i^A

s~triazin

Man verfährt analog zu Beispiel 27 und erhält unter Verwendung von /iethyljodid als Alkylieriuigsinittel die Titelve rb i nöung. (Smp. 55°)

%0 9 8 5 1 / 1 U5

100-4004

Beispiel 31: 4-Hydroxy_-2-rue i-l2YlpYrazolo_tl_z5-a]_-s~triaj.i2 (Typ: Formel VI)

Ein Gemisch von 115 g 4~Amino~-2-methylpyra.zolo [1, 5-a]-striazin, 580 ml 2W Natronlauge und 290 mi Methanol wird 2 Stunden am, Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann im Eisbad abgekühlt. Das auskristallisierte Natriumsalz des •Produktes wird abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Dann wird es in 300 ml Wasser aufgenommen und mit 411 ml 2N Salzsäure versetzt, wobei es sich löst und die 4-Hydroxy-Verbindung auskristallisiert. Sie wird abfil-· triert und im Vakuum getrocknet. (Smp. 275°)

Folgende Verbindungen wurden analog zu diesem bzw. zu dem in Beispiel 1 für die Herstellung von 4-Hydroxy-2,7-dimethylpyrazolo ti,5-a]-s-triazin beschriebenen Verfahren hergestellt:

- 4-Hyd3:oxy~2-methylpyrazolo [1,5-a]-s-triazin (Smp. 274°)

- 7-Aethyl-4-hydroxy-2-methylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 192°)

- 2-Aethyl-4--hydroxy-7-methylpyrazolotl,5-a]-s--triazin (Smp. 243°)

- 4-Hydroxy-2,8~diinethylpyrazolo [l,5-a]-s-triazin (Smp. 316°)

- 4-Hydroxy-7-methyl-2-phcnylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin

- 2-Aethyl-4-hydroxypyrazolo[l_f5-a]-s-triazJn

4 0 9 8 5 1 /IUS

- 5-9· - 100-400'i

- 4-Hydroxy-2 , 7 ,8-trimethylpyrazolo [1,5-a] -s-tri.azin

- 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-2-methylpyrazo3.o ti, 5-a] -s-triazin

- 2-Cyclohexyl-4-hydroxy-7-methylpyrazolo[1,5-a]--s-triazin

- 8-Brom--4-hydroxy-2~rcethylpyrazolo ti, 5-a] -s-triazin

- 8-Brom-4-hydroxy-2,7-dimethy.lpyrazolo ti, 5-a] -s-triazin

- 4-Hydroxy-2-methyl~8-nitropyrazolo[1,5-a]-s-triazin

- 8~Chlor-4-hydroxy~2~methylpyrazolo ti,5~a]-s-triazin (Smp. 308°) ..

- 4-Hydroxy-2-rnethyl-7-phenylpyrazolo[l,5-a]-s~triazin

- 2-Aethyl-4-hydroxypyrasoloti,5-a]-s-triazin (Smp'. 264°)

- 8-Aethyl-4-hydroxy--2-inethylpyrazolo[ 1,5-a]-s-triazin (Smp. 295°)

- 8-Chlor-4-hydroxy-2_/ 7-dimethylpyrazolo [I₇5-a]-s-trictzin

Beispiel 32; (.Typ: Formel VI)

In Beispiel 29 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI (4-Hydroxypyrazolo[l,5-a]-s-triazin) erläutert. Folgende Verbindungen wurden analog zu diesem Verfahren hergestellt:

409851/1145

100-4004

- 4-Hydroxy-7-methylpyrazolo[l,5-a}~s-triaziri (Smp. 293°)

- 4-Hydroxy-7,8-dimethylpyrazolo[1,5-a]-s-triazin (Smp. 330°)

Beispiel 33 :

Eine für die orale Verabreich\ang der erfindungsgemässen Verbindungen geeignete, repräsentative galenische Form ist z.B. eine Tablette.

Eine solche Tablette kann z.B. folgende Bestandteile enthalten:

2, V-Dimethyl-^-niethylaminopyrazolo-[1,5-aj-s-triazin 25 mg

Tragacanth 10 mg

Milchzucker 222,5 mg

Talk 15 mg

Maisstärke 25 mg · Magnesiuinstearat 2_r5 nig

Die Herstellung kann nach bekannten Tablettierungstechniken erfolgen.

Die Tabletten können z.B. in einer Dosierung von 3x1 oder 4x1 Tablette täglich verabreicht werden.

409851/1U5

- 100-4004

-ty

Der beispielsweise angeführte' Wirkstoff kann durch andere Wirkstoffs der Formel I₁ lic oder Vi oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon ersetzt werden.

Inhalations therapie_y__z^B^_Aerosol

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls in Form einer Inhalationstherapie eingesetzt werden. Für die nasale /implikation v/erden im allgemeinen zweckmässig wässrige Lösungen der erfindungsgemässen Substanzen verwendet, die dann mittels eines Applikators eingeträufelt oder mittels eines Kebulisators versprüht werden.

Zusammensetzungen für die Anwendung in Form einex* Inhalationstherapie können nach bekannten Methoden hergestellt werden und enthalten die für solche Zusajrsnensetzurigen üblichen Bestandteile.

Eine gemäss der Erfindung repräsentative Aerosolformulierung enthält z.B. die folgenden Bestandteile:

2,7-Diinc'thyl-4-~methylarainopyrazolo-[l,5-a]~s-triazin 0,8 - 20 %

Aethanol ^ 10/0 - 40 %

Askorbinsäure 1,0 ~ 10 %

Fre.on 11 10,0 - 30 %

Freon 114 10,0 ~ 30 % Freon 12 . 30,0 - 60 %

Puffersysteia · q.s.

Aromantien ' q.s.

Der beispielsweise angeführte Wirkstoff kann durch andere Wirkstoffe der Formel I, lic oder VI oder physiologisch verträgliche Säureadditionscalze davon ersetzt werden. 409851 /1U5

Claims (4)

100-40C4

i/. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

worin R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, durch Halogen, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl oder Cycloalkyl mit· 3--6 KohJ.enstofratomen bedeutet, R für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, Formyl, Acetyl, Nitro_r Di(nieder)alkylaminomethyl, Amino oder für eine Gruppe A-CO-KH-steht, in der A Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Halogen substituiertes niederes /ilkyl bedeutet, R^ Viasserstoff, Hydroxy, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen substituierte Pheny!gruppe bedeutet, entweder R₄ für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes /alkenyl oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung sich nicht in α,β-Stel· lung zum Stickstoffatom, woran der Alkenyl- oder Alkinylrest gebunden ist, befindet, eine Hydroxy(nieder) alkyl- oder (nieder)Alkoxy(nieder)alkylgruppe, worin das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffat'ome vom Stickstoffatom, woran der Alkylrest gebunden ist, getrennt ist, Di(nieder)alkylamino-(nieder)alkyl, dessen Stickstoff durch mindestens 2

409851 /1U5

«■9 - 100-4004

-Or

Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran" dieser Rest gebunden ist, getrennt ist, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl(nieder)alkyl mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzyl, eine im Phenylrest durch niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituierte Benzylgruppe, Amino, Di(nieder)alkylamino oder eine Alkyleniminogruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen steht und R_n. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, deren Mehrfachbindung sich nicht in α,β-Stellung zum Stickstoffatom, woran der Alkenyl- oder Alkinylrest gebunden ist, befindet, eine Hydroxy(nieder)alkyl- oder (nieder)Alkoxy(nieder) alky !gruppe, worin dar» Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran der Alky!rest gebunden ist, getrennt ist, Di (nieder) ~ alkylamino(nieder)alkyl, dessen Stickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, woran dieser Rest gebunden ist, getrennt ist, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl(nieder) alkyl mit 4-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die Gruppe ΝίΓ'^ für Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino oder die N.~B-piperazino-Gruppe steht, in der E (nieder)Alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, dessen Hydroxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von N. getrennt ist, Phenyl oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei, falls R. und R^ für Viasserstoff stehen, eine allfällige Gruppe A Wasserstoff ,' Methyl oder Aethyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

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- m - 100-4004

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

^R3

^R2

worin R, , R. und R_n. obige Bedeutung besitzen, R.' für Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Ritro steht und R' Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet, Verbindungen der Formel ' -

II,

worin R-, R' und R' obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfahxgen Esters steht, mit Verbindungen der Formel

HNR₄R₅ III,

worin R. und R_c obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

409851/1 145

100-4004

-CV

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ib,

worin R, , R-, R. und R_r obige Bedeutung besitzen und R" für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, Verbindungen der Formel

NR. R_c ι 4 b

IV,

^R2

worin R₁, R", R und R_r obige Bedeutung besitzen, mit reeiktions fähigen Derivaten der Verbindungen der Formel

R₃COOH

V,

worin R obige Bedeutung besitzt, cyclisiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

■N

3 ' N

Ic,

Rl,"

A09851/TU5

100-4004

worin R₁, R_ , R. und R₁. cbige Bedeutung besitzen

JL «J τ . J

und R"¹ Chlor, Brom, Foriayl, Acetyl, Di(nieder)alkyiaminomethyl, Nitro, 7unino oder eine A-CQ-NH--Gruppe,- in der A obige Bedeutung besitzt, bedeutet, den Rest R"' in Verbindungen der Formel

worin R , R-, R₄ und R_r obige Bedeutung besitzen, einführt

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R₁, R₃, R. und R, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel

Ic"

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--66a - 100-4004

reduziert, oder ■'.-... e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ic

"¹

NH-COA

worin E., R-, R., R₅ und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ic¹ acyliert \

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

^sv

^R2

409851/114 6

lOO-400-i

worin R₁, R' und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Benzyl cdsr eine im Pheny3.rest durch niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituierte Benzy!gruppe steht_f und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

IX,

worin R , R' und R' obige Bedeutung besitzen, alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel lic als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

3. Verfahren zur Herstel3.ung neuer Verbindungen der Formel

OH

J N

VI,

worin R,, Ri und R' obige Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, der Forme].

4 0 9 8 5 1/1 145

100-4004

NHRg

χ,

worin R, / R' und R' obige Bedeutung besitzen und R„ Wasserstoff und, falls RJ, für Wasserstoff steht, auch Formyl bedeuten kann, hydrolysiert, und gewünschtenfalls in 8-Stellung der so erhaltenen Verbindung der Formel VI₁ in denen RJ. für Viasserstoff steht, einen Chlor-, Bromoder Nitro-Substituenten einführt.

A09851/1U5

100-4004 Deutschland-West

4. Verbindungen der Formel

worin R,, R„, R^, R und R die in Anspruch 1 ange-

JL £m »J TX *J

gebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.

5. Verbindungen der Formel

SR

lic,

v.'orin R, , Ri und R' die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und ihre Säureadditionssalze.

6. Verbindungen der Formel

OH

R'

^R2

4098 5 1 /1 U5

VI,

■ 100-4004

worin R , R' und R' obige Bedeutung besitzen, und Säureadditionssalze davon.

7. Heilmittel, enthaltend Verbindungen der Formel I
oder Säureadditionssalze davon, wie in Anspruch 4 definiert.

8. Heilmittel, enthaltend Verbindungen der Formel JI oder Säureadditionssalze davon, wie in Anspruch 5 definiert.

9. Keilmittel, enthaltend Verbindungen der Formel VI wie im Anspruch 6 definiert.

S A N D O Z AG

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