DE2322350A1 - 1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2322350A1
DE2322350A1 DE19732322350 DE2322350A DE2322350A1 DE 2322350 A1 DE2322350 A1 DE 2322350A1 DE 19732322350 DE19732322350 DE 19732322350 DE 2322350 A DE2322350 A DE 2322350A DE 2322350 A1 DE2322350 A1 DE 2322350A1
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Burton Kendall Wasson
Haydn Windsor Richard Williams
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,8-Naphthyridin-2(1H)-on-—Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgeraäßen Verbindungen besitzen die allgemeine. Formel I
(I)
c 7
in der R und R gleiche oder verschiedene Substituenten sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, einen halogensubstituierten C.,«- -Alkylrest, vorzugsweise eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, oder eine Phenyl-, Halogenphenyl- (insbesondere
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Chlor- oder Fluorphenyl-), Benzyl-, Napiithyl-, Pyridyl- -oder Thienylgruppe bedeuten, R-* ein Wasserstoffatom oder eine -NHp-, -NH(C1-5-AIlCyI)-, -N(C1-5-AIlCyI)2-, -NHC-(C1-3-AIlCyI)-, Pyridyl-,
-CO2H- oder -CO2(C1-5-AIlCyI)-GrUpPe darstellt und R ein Wasserstoff atom, eine Amino-, -NHC-(C.j ,-Alkyl)-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe oder einen anderen mono- oder "bicyclischen N-heterocyclischen Rest, beispielsweise einen Diazinrest (wie eine Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe), bedeutet sowie mindestens einer der Reste R und R ein stickstoffhaltiger Substituent des vorstehend definierten Typs ist.
Die vorstehend als 2-Oxoverbindungen dargestellten Derivate sind Keto-Enol-Tautomere mit den allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib
γ
H 		-, Ε«, R5 5YE3
J-R3
N
(Ia) (Ib)
Da die Ketoform jedoch als das stabilere Tautomere angesehen wird, werden die Verbindungen hier als 2-0xoverbindungen bezeichnet und beschrieben. Der Fachmann erkennt jedoch, daß beide Tautomere vorliegen können oder daß eine beliebige bestimmte, in der erwähnten Weise bezeichnete Verbindung als Enol— oder Hydroxytautomeres vorkommen kann und daß die folgende Beschreibung so aufzufassen ist, daß sie alle tautomeren Formen einschließt .
Versuchsglastests haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Naphthyridinderivate die Gehalte an cyclischer Adenosin-31,5*- -mo no phosphor säure (cyclisches ATIP) erhöhen. Tierversuche haben ferner gezeigt, daß diese Derivate die durch Histamin und andere verengende Mittel induzierte Bronchokonstriktion inhibieren. Die neuen Verbindungen eignen sich daher als Bronchodilatatoren. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung als solche
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Bronchodilatatoren eine im Vergleich zu bekannten derartigen Mitteln relativ niedrige chronotrope Wirkung aufweisen. Zusätzlich besitzen die Verbindungen auf ihrer Wirksamkeit als periphere gefäßerweiternde Mittel beruhende hypotonische
Eigenschaften und eignen sich daher zur Behandlung von Bluthochdruck. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in Form der freien Basen als auch von Säureadditionssalzen brauchbar sind, erstreckt sich die Erfindung auf beide diese Formen.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Naphthyridin-2( 1H)-on-Derivate werden mit Vorteil nach einem der nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt:
Verfahren I
O R6 O
c tt t ti 7
IT-C-CH-C-R' —		 N. R5
RVvv3
R %An^-NH2
B 7 C
JHNO2
e6A\e3
H
3 -
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H 677
2322380
Verfahren II
NH
O R6 O
5C-CHCR7
2(AIkO-C-CH2CO2AIk) + R5-C-CH-C-R
CO?Alk
R-
R-
CONHNH,
Y°3/Glyko1 \ M2G0/Glykol
R3CH 0CO0AIk R
CHO
2
Säure
Na-hydrid +
Triäthylphos-
phonoacetat
Im Verfahren I liefert die Umsetzung des 2,6-Diaminopyridine (A) mit dem passenden ß-Diketon (B) die 2-Araino-1,8-naphthyridin- . -Derivate (C), welche nach Reaktion mit salpetriger Säure die gewünschte 2-Oxoverbindung der allgemeinen Pormel I ergeben.
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Die erste Umsetzungsstufe wird durch Erwärmen bis zum Siedepunkt gefördert, obwohl in der Praxis gefunden wurde, daß mit niedrigeren Temperaturen (bis 9O-95°C) brauchbare Arbeitsbedingungen geschaffen werden.
Die herkömmliche Methode zur Umwandlung von 2-Amino-1,8-naphthyridin-Derivaten zur entsprechenden 2-Oxoverbindung unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure und Natriumnitrit eignete sich für die Herstellung der meisten 2-Oxoderivate. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche einen an den Naphthyridinkern gebundenen Trifluormethyl— oder Pentafluoräthy1— substituenten aufweisen, erwies es sich jedoch als unbrauchbar. Es wurde jedoch gefunden, daß die Umwandlung der 2-Aminogruppe■ zur 2-Oxogruppe in diesen Verbindungen (sowie in allen C-Zwi-. selenverbindungen) mit Hilfe von Trifluoressigsäure oder Pentafluorpropionsäure und einem Alkalinitrit, zweckmäßig Natriumoder Kaliumnitrit, wobei die entsprechende 2-Oxoverbindung in guter Ausbeute erhalten wird, erreicht werden kann. Die Umwandlung findet bei Raumtemperatur rasch statt; man kann jedoch auch schwach erwärmen.
Das Verfahren II beinhaltet die Umsetzung des passenden ß-Diketons (B) mit mindestens zwei Äquivalenten eines Nieder-alkylnieder-alkoxycarbonylacetimidats (D). Es ist nicht ausschlaggebend, welcher bestimmte Alkyl- oder Alkoxyrest vorhanden ist, da diese Reste anschließend bei der Herstellung der Endprodukte abgespalten werden. Das gebildete Alkyl-2-arainonicotinat (E) wird durch Erhitzen mit Hydrazin in das entsprechende Hydrazid (F) übergeführt. Die Umsetzung des Hydrazids mit einem SuIfonylhalogenid, wie Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, liefert das N-Sulfonylhydrazid-Derivat (G). Dieses Zwischenprodukt kann in Gegenwart von Glykol, 1,A-Diazabicyclo/^,2,2v7octan und wasserfreiem Alkalicarbonat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-^-GH2CO2Alkyl zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Es kann manchmal zweckmäßiger sein, zuerst das N-SuIfonylhydrazid (G) durch Erhitzen in Gegenwart von Glykol und einem Alkalicarbonat (M2CO,), vorzugsweise
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Natrium- oder Kaliumcarbonat, in den entsprechenden Aldehyd (H) überzuführen. Der dabei erhaltene 2-Aminonicotinaldehyd kann dann nach einer der nachstehenden beiden Methoden in das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I umgewandelt werden:
A) Man kann den Aldehyd in Gegenwart von Piperidin oder einem anderen herkömmlichen Basenkatalysator mit einem Ester der allgemeinen. Formel R CHpGOpAlkyl umsetzen, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, und mit Vorteil unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Rückflußtemperatur arbeitet; oder
B) man kann den Aldehyd zunächst durch Vereinigung mit Natriumhydrid und Triäthylphosphonoacetat bei Raumtemperatur in das Alkyl-3~(3-pyridyl)-acrylat (J) überführen und anschließend das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I durch Kochen mit konzentrierter Mineralsäure (zweckmäßig Salzsäure) unter Rückfluß erzeugen.
Wenn R eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder Acylaminogruppe ist, stellt man die betreffenden Verbindungen vorzugsweise aus den 3-Nitro-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Derivaten der allgemeinen Formel I nach herkömmlichen Reduktionsmethoden her, welche das 3-Aminoderivat liefern. Dieses kann dann nach bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze der nach einer beliebigen der vorgenannten Methoden erhaltenen 1,8-Naphthyridin-2(iH)- -on—Derivate löst man entweder die freie Base in einer die entsprechende Säure enthaltenden wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung und isoliert das Salz durch Eindampfen der Lösung. Man kann auch die freie Base mit der betreffenden Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzen, wobei das Salz sich direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann. Die bevorzugten Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze, die sich hauptsächlich von Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor- oder SuIfaminsäure, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Citronen-, Wein-, Methansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ableiten. Obwohl medizinisch verträgliche Salze bevorzugt werden, erstreckt sich die
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Erfindung auf alle Säureadditionssalze, da man Salzformen der unterschiedlichsten Art zum Zweck der Reinigung oder Identifizierung erzeugen oder zuweilen ein Salz als Zwischenprodukt zur Herstellung eines medizinisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschprozesse verwenden kann.
Die nachstehenden Beispiele geben eine nähere Erläuterung der Reaktionsbedingungen, welche bei den verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden, und beschreiben die Herstellung bestimmter Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
6-Amino-5 ^-dimethyl-1 »8-naphthyridin-2( iH)-on Stufe A: Herstellung von Ä'thyl^-amino-S-acetamido-^fi-dimethyl nicotinat
Man erhitet ein Gemisch aus 67,7 g (0,431 Mol) 3-Ac et amidop entan-2,4-dion und 137,1 g (0,862 Mol) Äthyläthoxycarbonylacetimidat über Nacht auf 1000C. Das Reaktionsgemisch verfestigt sich beim Abkühlen teilweise· Man isoliert die Feststoffe, schlämmt sie in 40 ml Isopropanol auf und filtriert nochmals. Den Filterkuchen wäscht man mit 20 ml Isopropanol. Man erhält 45,3 g (Ausbeute 41,8 j>) eines Produkts vom Fp. 168,5 bie 1700C. Dieses liefert nach Umkristallisation aus Chloroform ein Produkt vom Fp. 169 bis 1700C.
C H N
ber.: 57,36 6,82 16,72
gef.: 57,02 6,90 16,81
Stufe B; Herstellung von 2-Alnino-5-acetamido-4t6-dimethylnico-
tinsäure-hydrazid
Man erhitBt ein Gemisch von 45,3 g (0,18 Mol) Äthyl-2-amino-5- -acetamido^je-dimethylnicotinat und 100 ml Hydrazinhydrat am Ölbad unter Rühren 2 Stunden auf 1200C. Man kühlt das Gemisch ab und isoliert die festen Anteile. Eine zweite Feststoff ausbeute wird dadurch erhalten, daß man die Mutterlauge auf etwa
-· T —
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die Hälfte ihres Anfangsvolumens einengt. Die vereinigten "Feststoffe schmelzen bei 293°C (Zersetzung); Ausbeute 38,1 g (89 <fi). Man erhält die analysenreine Verbindung, indem man das feste Produkt in etwa 6,5 Teilen (Gewichtsteile/Volumteile) heißem Wasser löst und die filtrierte Lösung mit Methanol verdünnt. Das gereinigte Produkt zersetzt sich bei etwa 3O9°C unter lediglich teilweisem Schmelzen.
50 C 6 H N 51
ber.: 50 ,62 6 ,37 29, 60
gef.: ,84 ,60 29,
Stufe C: Herstellung von N -(2-Amino-5-acetamido-4,6-dimethyl-
nicotinoyl)-N -benzo!sulfonyl-hydrazin
Man versetzt eine Lösung von 34,4 g (0,145 Mol) 2-Amino-5-acetamido-4,6-dimethylnicotinsäure-hydrazid in 348 ml 1 η Natronlauge unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur auf einmal mit 31,1 g (0,16 Mol) Benzolsulfonylchlorid. Nach etwa 45 Minuten verschwindet das Säurechlorid; die maximale vom Reaktionsgemisch erreichte Temperatur beträgt 36 C. Man bringt das Produkt zur Ausfällung, indem man das Reaktionsgemisch in eine gerührte Lösung von 8,3 ml Essigsäure in 250 ml Wasser eingießt. Das Produkt wird isoliert, in 150 ml Y/asser auf ge schlämmt, nochmals filtriert und getrocknet. Man erhält 49,52 g (Ausbeute 90 fo) Rohprodukt vom Fp. 216 bis 2180C (Gasentwicklung). Nach der Reinigung durch Auflösen in heißem (100 C) Dimethylformamid, Filtrieren und Verdünnen mit Methanol (1 Teil) und Wasser (3 Teile) schmilzt das Produkt bei 233 bis 234°C (Zersetzung).
CHNS
C15H19N5O4S; ber.: 50,92 5,07 18,56 8,48 gef.: 51,24 4,97 18,76" 8,75
Stufe D: Herstellung von 2-Amino-5-acetamido-4,6-dimethyl-
nicotinaldehyd
Man erhitzt 80 ml Äthylenglykol in einem Ölbad von 17O0C so lange, bis die Innentemperatur 16O0C erreicht. Dann setzt man 8 g (21,2 mMol) N -(2-Amino-5-acetamido-4,6-dimethylnicotinoyl)- -N -benzolsulfonyl-hydrazin hinzu und rührt das Gemisch so lan-
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ge, bis die Innentemperatur wiederum einen '.Vert ve η 16O0G eireicht, Hierauf setzt man auf einmal 5,6 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu, erhitzt 30 Sekunden lang weiter und kühlt das Reaktionsgemisch dann rasch ab und gießt es in 320 ml Y/asser ein. Man isoliert das Produkt durch kontinuierliche Extraktion mit Methylendichlorid während etwa 24 Stunden, wonach man 2,9 g (Ausbeute 66 fo) Rohprodukt erhält. Nach der Reinigung durch Kristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 270 bis 275°C (Zersetzung) unter raschem Erhitzen.
CHN 0
C10H13N3O2; ber.: 57,96 6,32 20,28 15,44 gef.: 57,83 6,46 20,44 15,26
Stufe Et Herstellung von Äthyl-3-(2-amino-5-acetamido-4,6-
-dimethylpyrid-3-,yl) -acrylat
Man versetzt eine Suspension von 600 mg (25 mMol) NaH in 40 ml wasserfreiem ÄthylenglykoHimethyläther tropfenweise unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad mit einer Mischung von 5,6 g (25 mMol) Triäthylphosphonoacetat in 10 ml wasserfreiem ÄiiiylengTykoldimethylä-üier. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur so lange, bis das gesamte Natriumhydrid reagiert hat. Dann setzt man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung in Form von kleinen Teilmengen 4,14 g (20 mMol) feinpulverigen 2-Amino-5-acetamido-4,6-dimethylnicotinaldehyd hinzu. Hierauf rührt man das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man das Rohprodukt isoliert, mit einer geringen Menge eines 1 : I-Äthanol/Acetonitril-Gemisches wäscht und trocknet. Man erhält 4,93 g (Ausbeute 90,5 $) eines Produkts vom Pp. 204 bis 2O5°C. Nach Umkristallisation aus Acetonitril wird die reine Verbindung vom Pp. 204,5 bis 205,5°C erhalten.
C14H19N3O3; ber.:
gef.:
Stufe P: Herstellung von 6-Amino-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-
-2(1H)-on
Man erhitzt 2,48 g (8,95 mMol) Äthyl-3-(2-amino-5-acetamido-
3 0 9847/1129
C 63 H 91 1 N 1 5
60, 85 6, 90 1 5, 1 2
60, 6, 5,
JO
-4,6-dimethylpyrid-3-yl)-acrylat, das in 24,8 ml 6 η Salzsäure gelöst ist, 6 Tage unter Rückfluß. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch durch eine Glasfaserfilterscheibe und verdünnt das Piltrat langsam innerhalb von 15 Minuten mit 75 ml Äthanol. Danach kristallisieren 1,043 g (Ausbeute 51,7 %) eines Produkts in Form des Hydrochloride (Fp. 325°C; Zersetzung) aus der Lösung aus. Die Ausbeute erhöht sich durch einen zweiten gewonnenen Produktanteil auf 79 f°· Nach Umkri st alii sation des Rohprodukts aus einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Isopropanol erhält man die reine Verbindung vom Fp. 325°C (Zersetzung).
ber. •
•		 B C H 2 1 Cl N
.HCl; gef. •
•		 53,22 5,36 1 5,71 18,61
53,28 5,80 5,79 18,62
e i s ρ i e 1
3-Amino-5«7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-hydrochlorid Stufe A; Herstellung von 2-Amino-4»6-dimethylnicotinsäure-hydrazid 42,5 g (0,219 Mol) Äthyl-2-amino-4,6-dimethylnicotinat und 62 g 85prozentiges Hydrazinhydrat werden über Nacht bei 120 bis 130 C zusammengerührt. Man destilliert das überschüssige Hydrazinhydrat bei vermindertem Druck ab, schlämmt den Rückstand in Isopropanol auf-und filtriert ihn ab. Man erhält 35,8 g (Ausbeute 90 56) eines Produkts vom Fp. 170 bis 1750C. Die Umkristaliisation aus Isopropanol liefert eine Verbindung vom Fp. 174 bis 176°C.
53 C H 71 N 09
ber.: 53 ,32 6, 87 31, 94
gef.: ,37 6, 30,
1 2
Stufe B: Herstellung von N -(2-Amino-4,6-dimethylnicotinoyl)-N -
-benzo1sulfοnyl-hydrazin
Man behandelt eine lösung von 127 g (0,69 Mol) 2-Amino-4,6-dimethylnicotinsäure-hydrazid in 1,655 Liter 1 η Natronlauge mit 134 g (0,76 Mol) Benzolsulf onylchlo rid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur bis zur Bildung einer klaren gelben Lösung. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in eine gerührte Lösung von 41,5 ml Essigsäure in 1,73 Liter Wasser und stellt den pH-Wert des Ge-
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misches durch Zugabe von weiterer Essigsäure auf otwa 6,5 em. Die festen Anteile werden isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 203 g (Ausbeute 92 fo) eines Produkts vom Pp. 162 bis 166°C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol fällt ein Produkt an, das 1 Mol Isopropanol aus der Kristallisation enthält und teilweise bei etwa 1050C schmilzt; der Endschmelzpunkt liegt bei 165 bis 167°C.
Man erhält dasselbe Produkt, wenn man die Umsetzung mit Benzolsulf onylchlorid in Pyridin durchführt.
CHNS
C14H16N4O3S-C3H8O; ber.: 53,67 6,36 14,72 8,42
gef.: 53,50 6,16 15,11 8,52
Stufe C: Herstellung von 2-Amino-4t6-dimethylnicotinaldehyd
Man teilt 62 g (0,163 Mol) N -(2-Amino-4,6-dimethylnicotinoyl)-
2
-N -benzolsulfonyl-hydrazin-isopropa.nolat in zwei Hälften auf.
Jede Hälfte wird mit 300 ml Äthylenglykol versetzt und die erhaltene Mischung auf 160°C erhitzt. Anschließend setzt man unter kräftigem Rühren auf einmal 30 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu. Man läßt das Gemisch abkühlen und gießt es dann in Wasser ein. Man vereinigt die beiden Ansätze und isoliert das Produkt durch Extraktion mit Chloroform. Nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man ein Produkt vom Fp. 152 bis 1580C. Durch eine weitere Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel wird der Schmelzpunkt auf 162 bis 1660C erhöht.
C 98 H 71 N 65
; ber.: 63, 69 6, 69 18, 54
gef.: 63, 6, 18,
Stufe D: Herstellung von 3-Nitro-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-
-2(1H)-on
Man kocht ein Gemisch von 2,4 g (16 mMol) 2-Amino-4,6-dimethylnicotinaldehyd, 5,12 g (32 mMol) Äthylnitroacetat, 336 mg (4 mMol) Piperidin und 4 ml Äthanol 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß. Anschließend kühlt man das Gemisch ab und behandelt es mit Petroläther. Die festen Anteile werden abfiltriert und
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Jt
aus Methanol umkristallisiert. Man erhäl-c 1,55 g (Ausbeute 44 $) eines Produkts vom Pp. 270 bis 2720C (Zersetzung). Nach UmkristalliBation aus demselben Lösungsmittel erhält man ein Produkt vom Pp. 272 bis 2740C (Zersetzung).
C HN
C10H9N3O3; ber.: 54,79 4,14 19,17 gef.r 54,68 4,26 19,11
Stufe Et Herstellung von 3-Amino-5t7-dimethyl-1,8-naphthyridin-
-2(1H)-on-hydrochlorid
Man suspendiert 6 g (27,4 mMol) 3-Nitro-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on in 250 ml Essigsäure und hydriert die Verbindung bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm in Gegenwart von 250 mg Platinoxid. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge oder eines geringfügigen Überschusses von Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab, kocht das Piltrat mit Aktivkohle und filtriert nochmals. Das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Umkristallisation des Produkts aus aktivkohlehaltigem Methanol erhält man 6,3 g (theoretische Ausbeute) eines Produkts, welches nach weiterer Umkristallisation aus Methanol bei 306 bis 3O9°C schmilzt.
C 22 H 36 Cl 71 N 61
ber.: 53, 18 5, 58 15, 45 18, 82
gef.: 53, 5, 15, 18,
Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden nach der Methode von Beispiel 1 (Stufe A) hergestellt, wobei man anstelle des dort eingesetzten 3-Acetamidopentan-2,4-dions die äquivalente Menge des in Tabelle I angegebenen ß-Diketons verwendet. Indem man das auf diese Weise erhaltene Nicotinat anstelle des in Beispiel 2 (Stufe A) verwendeten Nicotinats einsetzt und anschließend nach den in Beispiel 2 (Stufen A bis E) beschriebenen
ς 7 Methoden arbeitet, erhält man die 3-Amino-5-R -7-R -1,8-naphthyridin-2(1H)-on-Verbindungen mit den aus Tabelle I ersichtlichen
5 7
Substituenten R und R.
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309847/112Θ
H 677
Tabelle
NH 2-CO2C2H5) + t
H 		R5 0 0
2(C2H5O-C-CH R5 p-Pluo rphenyl Ώ5 Ά „ττ Ά τ>7 Beispiel K.
Isopropyl
H- 2-Naphthyl VJl
R7- Xthyl /Beispiel 2 HT^lKJOnCnHt:
Xthyl Wen A-E H7-L Jl1n/ 5
ti c.
Beispiel-Nr. Isopropyl
3 n-Propyl
4 Phenyl p-Pluo rphenyl
VJl Benzyl Isopropyl
6 tert.-Butyl 2-Naphthyl
7 Xthyl Xthyl
8 Isobutyl Methyl
9 Isopropyl Xthyl
10 2-Naphthyl n-Propyl
11 Isopentyl Methyl
12 Phenyl Methyl
13 3-Pyridyl Trifluo rmethyl
14 2-Thienyl Trifluormethyl
—ι
VJl 		B e i s Trifluormethyl
16 3-Acetamido-5,7-dimethyl-1, Trifluormethyl
17 Trifluormethyl
18 Trifluormethyl
19 Trifluormethyl
20 Trifluormethyl
Trifluormethyl
ρ i e 1 21
8-naphthyridin-2(1H)-on
Man hydriert 660 mg (3 mMol) von gemäß Beispiel 2 (Stufen A bis D) hergestelltem 3-Nitro-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-
-2(1H)-on in 25 ml Essigsäure bei einem Druck von etwa 3»5 kg/cm
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in Gegenwart von 30 mg Platinoxid, Die Hydrierung ist nach. etwa 90 Minuten beendet. Man setzt zur Lösung des im Reaktionsgemisch, suspendierten weißen Peststoffs Essigsäure hinzu und erhitzt die Lösung bis zur vollständigen Auflösung des festen Anteils. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat nach Behandlung mit Aktivkohle nochmals heiß filtriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats erhält man 400 mg eines Produkts, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 244 bis 2460C schmilzt (nach Sintern bei 2240C). Man löst das feste Produkt neuerlich in heißem Äthylacetat, setzt zur Neutralisation der Essigsäure eine geringe Menge wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu und filtriert das Gemisch, Nach dem Abkühlen erhält man 220 mg eines Produkts vom Pp. 248 bis 2510C.
CH N
C12H13N3O2; ber.: 62,33 5,67 18,17 gef.: 62,26 6,00 18,03
Indem man das in Beispiel 21 eingesetzte 3-Nitro-5,7-climethyl-—1t8-naphthyridin-2(1H)-on jeweils durch die äquivalente Menge der 3-Nitro-Zwischenprodukte der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20 (hergestellt nach den Methoden von Beispiel 1, Stufe A, und Beispiel 2, Stufen A bis D) ersetzt, erhält man jeweils die 3-Acetamidoderivate der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20.
Beispiel 22
3-Isopropylamino-5»7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-hydrochlorid
Man löst 378 mg (2 mMol) von gemäß Beispiel 2 erhaltenem 3-Amino- -5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on in 50 ml Essigsäure mit einem Acetongehalt von 1,2 ml und hydriert die Mischung bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm in Gegenwart von 55 mg Platinoxid. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Piltrat zur Trockene ein und behandelt den Rückstand mit Ammoniumhydroxid, Dabei erhält man 340 mg (Ausbeute 74 f°) eines Produkts, das man durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation des Produkts aus Isopropanol erhält man 240 mg (Ausbeute 45 $>) des Produkts in Form des Hydro-
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/Γ
chloridsi Pp. 238 bis 24O0C (nach Sintern >>ei 2050C).
C H Cl N ■
C13H17N3O.HCl; ber.: 55,31 6,78 13,24 15,69 - gef.: 57,98 6,88 12,99 16,04
Indem man das gemäß Beispiel 22 eingesetzte 3-Amino-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on jeweils durch die äquivalente Menge der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20 ersetzt und nach der Methode von Beispiel 22 arbeitet, erhält man in jedem Falle das 3-Isopropylaminoderivat der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20.
Beispiel 23
3-Dimethylamino-5 , 7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2( 1H) -on-hydrochlorid
Man suspendiert 438 mg (2 mMol) von gemäß Beispiel 2 (Stufen A bis D) erhaltenem 3-Nitro-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)- -on in einem Gemisch aus 5 ml Äthanol und 25 ml Essigsäure. Man setzt 0,9 ml (10 mMol) Formaldehydlösung hinzu und hydriert das Gemiach so lange bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm in Gegenwart von 10 # Palladium auf Aktivkohle (300 mg), bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einer geringen Menge Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einem geringen Überschuß äthanolischer Salzsäure. Durch wasserfreien Äther wird das Hydrochlorid des Produkts (Fp. 230 bie 2350C) zur Ausfällung gebracht} die Ausbeute beträgt 400 mg (79 1Pl. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das Monohydrochlorid des Produkts bei 232 bis 235°C
C H Cl N
C12H15N3CHCl; ber.: 56,80 6,36 16,56 13,97
gef.: 57,24 6,43 16,12 13,71
Indem man das gemäß Beispiel 23 eingesetzte 3-Nitro-5,7-dimethyT-1,8-naphthyridin-2(1H)-on jeweils durch die äquivalente Menge des 3-Nitro-Zwischenprodukts der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20 ersetzt und nach der Methode von Beispiel 23
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arbeitet, erhält man in jedem Falle das 3-üimexnylarainodexuvat der Verbindungen von Beispiel 3 bis 20.
Beispiel 24
6-(4-Pyridyl)-1t8-naphthyridin-2(1H)-on-hydrochlorid Stufe A: Herstellung von 2-Amino-6-(4-pyridyl)-1t8-naphthyridin- -dihydrochlorid
Man rührt ein Gemisch von 4»76 mMol 2,6-Diaminopyridin, 4,8 mMol 2-(4-Pyridyl)-propan-1,3-dion und 50 ml 85prozentiger Phosphorsäure 6 Stunden am Ölbad bei 90 bis 950C und läßt es dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach gießt man das Gemisch in Eiswasser ein und neutralisiert es mit Ammoniumhydroxid bis zu einem p„-Wert von 7. Die festen Anteile werden isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält ein Produkt (Ausbeute 57 #), das nach Auskristallisation in Form des Dihydrochloride aus Methanol bis 35O0C nicht schmilzt.
C 89 H 09 N 98 Cl 02
ber.: 52, 01 4, 34 18, 85 24, 06
gef.: 53, 4, 18, 24,
Stufe Bt Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-
-on-hydro chlo rid
Man löst 16,95 mMol 2-Amino-6-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridin in 50 ml Trifluoressigsäure und versetzt die gerührte unterm Eisbad gekühlte Lösung mit 3 g (43,5 mMol) feinpulverigem Natriumnitrit in Form kleiner Teilmengen. Man setzt das Rühren eine Stunde bei Raumtemperatur fort, gießt das Gemisch dann in Eisstückchen enthaltendes Wasser (etwa 500 ml) ein, filtriert das feste Produkt ab und trocknet es in einem Ofen bei 50 C. Man erhält 1,7 g (Ausbeute 39 #) Produkt, welches in Form des Hydrochloride oberhalb 35O0C (nachAuskristallisation aus Methanol) schmilzt.
C H Cl N
C1,H9N3O.HCl; ber.: 60,12 3,88 13,65 16,18 gef.: 60,29 4,28 13,87 16,32
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Beispiel 25
3-( 4-Pyridyl) -5 , 7-dimethyl-1, 8-naphthyridin-2( 1H) -on-hydrochlorid Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 (Stufe D), wobei man jedoch anstelle des Äthylnitroacetats die äquivalente Menge Methyl-4-pyridylacetat einsetzt und das Kochen unter Rühren und Rückfluß 48 Stunden lang fortsetzt, erhält man in 55prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach Umkristallisation in Form des Hydrochlorids aus Methanol bei 306 bis 31O0C schmilzt.
•
•		 B C 61 H 26 1 Cl 1 N 60
ber. •
•		 62, 30 4,90 1 2,32 1 4, 72
gef. 62, P i 4,50 2,08 4,
eis e 1
3-( 3-Pyridyl)-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2( 1H)-on-hydrochlorid Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 (Stufe D), wobei man jedoch anstelle von Athylnitroacetat Äthyl-3-pyridylacetat einsetzt und das Kochen unter Rückfluß 72 Stunden lang fortsetzt, erhält man in 35prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach der Reinigung in Form des Hydrochlorids durch Umkristallisation aus einem Methanol/Diäthyläther-Gemisch bei 297 bis 3010C schmilzt,
C H Cl N
C15H13N3O-HCl; ber.: 62,61 4,90 12,32 14,60
gef.: 62,43 4,88 12,45 14,76
Beispiel 27
3- (2-Pyridyl) -5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2 (1H) -on-hydro Chlorid Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 (Stufe D), wobei man jedoch anstelle des dort eingesetzten Nitroacetats Äthyl-2- -pyridylacetat verwendet und das Kochen unter Rückfluß 72 Stunden lang fortsetzt, erhält man in 37prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach der Reinigung in Form des Hydrochlorids durch Umkristallisation aus Methanol bei 270 bis 273°C schmilzt.
C1 ,-H13N3O.HCl; ber.: 62,61
gef.: 62,38
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H 90 1 Cl 1 N 60
4, 07 1 2,32 1 4, 53
5, 2,16 4,
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Beispiel 28
Äthyl^-acetamido-S^-dimethyl-i ,8-naphthyridin-2( 1H)-on-3- ~carboxylat
Indem man gemäß Beispiel 2 (Stufe D) den 2-Amino-4,6-dimethylnicotinaldehyd bzw. das Äthylnitroacetat durch die äquivalenten Mengen 2-Araino-5-acetamido-4,6-dimethylnicotinaldehyd (hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe D) bzw. Diäthylmalonat ersetzt und ansonsten im wesentlichen nach der in Stufe D von Beispiel 2 beschriebene Methode arbeitet, erhält man nach 17stündigera Kochen unter Rückfluß in 87prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches sich nach Umkristallisation aus einem Chloroform/ Tetrachlorkohlenstoff-Gemisch mit 1 Mol Kristallwasser abscheidet; Fp. 231 bis 2320C.
CHN
C15H17N3O4.H2O; ber.: 56,02 5?63 13,31
gef.: 56,06 5,93 13,08
Beispiel 29
6-Acetamido-5 t7-dimethyl-1t8-naphthyridin-2(1H)-on-3-carbonsäure Man löst 321 mg (1 mMol) von gemäß Beispiel 28 hergestelltem Äthyl-6-acetamido-5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on—3- -carboxylat in 2 ml Wasser, dem 0,28 ml 40prozentige (Gewicht/ Gewicht) Kalilauge zugesetzt wurden. Die klare Lösung wird 2 Stunden am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Essigsäure bis zu einem Ρττ-Wert von 5,5 angesäuert. Dabei bildet sich anfangs ein gelatinöser Niederschlag, welcher beim Stehen bei Raumtemperatur eine dichtere und stärker kristalline Beschaffenheit erlangt. Man isoliert das Produkt, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Dabei erhält man 195 mg (Ausbeute 66 $) Produkt vom Fp. 3050C (Zersetzung), welches man durch Auflösen in verdünnter Ammoniumhydroxidlösung, Behandeln mit Aktivkohle und Wiederausfällen mit Essigsäure reinigt; der Schmelzpunkt ändert sich dabei nicht.
C13H13N3O4; ber.: gef.:
56, 72 18 4 ,76 1 5 ,27
56, 53 4 ,72 1 5 ,H
_
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/R
Beispiel 30
3-C 4-Pyridyl) -5,7-di-( trif luormethyl) -1,8-naphthyridin-2( 1H) -.on Stufe A; Herstellung von Äthyl-2-amino-4,6-di-(trifluormethyl)- -nicotinat
Man versetzt 59,6 g (0,375 Mol) Äthyläthoxyc ar bo nylac et imidat unter Rühren und Eisbadkühlung langsam innerhalb von 15 Minuten mit 39 g (0,188 Mol) 1,1,1,5,5,5-Hexafluoracetylaceton. Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 20 Stunden am Ölbad bei 105 bis 110°C. Der Kolbeninhalt wird dann destilliert und die Fraktion mit einem Kp. von 65 bis 88°C/O,O5 mm aufgefangen. Jene Produktfraktion, welche sich im Kühler und im Oberteil der Blase verfestigt, kann herausgekratzt und dem halbfesten Produkt in der Vorlage zugesetzt werden. Das feste Produkt wird durch Filtrieren von den ölartigen Anteilen befreit, am Filter mit ein wenig kaltem Äthanol gewaschen und gesammelt. Man erhält 10,44 g (Ausbeute 18,6 $>) Produkt vom Fp. 84 bis 860C. Nach der Reinigung durch Umkristallisation aus einem 2:1-Methanol/ Wasser-Gemisch und anschließende Sublimation bei 45°C/O,OO5 mm erhält man eine Verbindung vom Fp. 87 bis 880C.
C H F N
39,75 2,67 37,72 9,27
39,61 2,96 37,80 9,66
C10H8P6N2°2i
gef.:
Stufe B; Herstellung von 2-Amino-4,6-di--( trif luo methyl)-nico-
tinsäure-hydrazid
Man rührt ein Gemisch von 2,55 g (8,45 mMol) Äthyl-2-amino-4,6- -di-(trifluormethyl)-nicotinat, 5 ml 85prozentigem Hydrazinhydrat und 5 ml Isopropanol 3 Stunden am ölbad bei 1100C. Beim Abkühlen scheiden sich aus der dunkelroten Lösung farblose Kristalle ab, welche man abfiltriert und mit wenig Isopropanol wäscht. Eine zweite Feststoffausbeute wird durch Eindampfen der Mutterlaugen erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 1,45 g (59,6 eines Produkts vom Fp. 240 bis 243°C (Zersetzung). Nach Umkri-Btallisation aus 25 ml Isopropanol erhält man 1,05 g (Ausbeute 42,8 Ί») eines Produkts vom Fp. 244 bis 2450C (Zersetzung).
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C H F N
C8H6F6N4Oj ber.: 33,35 2,10 39,56 19,44 gef.: 33,27 2,20 39,48 19,50
Stufe Ct Herstellung von. N -/2-Amino-4,6-di-(trifluormethyl)-
-nicotinoyl7-N -"benzo!sulfonyl-hydrazin
Man rührt 4,35 g (15,1 iriMol) 2-Amino-4,6-di-(trifluormethyl)- -nicotinsäure-hydrazid so lange in 36,3 ml 1 η Natronlauge, Ms man eine klare Lösung erhält. Dann setzt man auf einmal 2,94 g (16,6 mMol) Benzolsulfonylchlorid hinzu und rührt die erhaltene Mischung rasch bis zur vollständigen Lösung. Wenn man diese Lösung in eine gerührte Lösung von 0,9 g (15 mMol) Essigsäure in 40 ml Wasser eingießt, bildet sich ein feiner Niederschlag. Man stellt den p„-Wert der Suspension mit Essigsäure auf etwa 6,5 ein, isoliert das Produkt, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 6,52 g (theoretische Ausbeute) eines Produkts, welches bei etwa 230 C sintert und einen Fp. von 235 bis 2380C (Zersetzung) aufweist. Man erhält die reine Verbindung durch Ausfällen aus einer filtrierten Lösung des Rohprodukts in Äthylacetat (4 Volumteile pro Gewichtsteil), welche man mit Chloroform (10 Volumteile pro Gewichtsteil) versetzt; die reine Verbindung schmilzt bei 243 bis 2450C (Zersetzung).
CHNS
C14H10F6N4O3Si ber.: 39,26 2,35 13,08 7,49
gef.: 39,72 2,78 13,20 7,55
Stufe Dt Herstellung von 3-(4-pyridyl)-5,7-di-(trifluormethyl)-
-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
30 ml Glykol werden am Ölbad auf 175°C erhitzt. Man fügt 1,28 g (3 mMol) N -/2-Amino-4,6-di-(trifluormethyl)-nicotinoyl7-N -benzolsulfonyl-hydrazin und sofort danach eine Lösung van 453 mg (3 nffaol)
Methyl-4-pyridylacetat und 336 mg (3 mMol) 1,4-Diazabicyclo-/2,2,27octan in 6 ml Äthylenglykol hinzu. Man rührt das Gemisch kräftig so lange, bis die Temperatur 16O0C erreicht. Dann versetzt man es mit 900 mg wasserfreiem Natriumcarbonat. Das Erhitzen am Ölbad wird 1 Minute lang fortgesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend abkühlen gelassen und danach in 200 ml
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Wasser eingegossen. Man bringt die Ausfällung des Produkts durch Zugabe eines einzelnen Essigsäuretropfens in Gang. Über Nacht kristallisiert ein feiner, ockerfarbener Feststoff aus, den man isoliert. Man erhält 639 mg eines Produkts vom Fp. 235 bis 2360C. Durch Neutralisation der Mutterlaugen mit Essigsäure bis zu einem Pjj-Wert von 7 erhält man weitere 51 mg eines Produkts, das bei etwa 250 bis 2700C schmilzt. Die Reinigung der vereinigten Rohprodukte durch Soxhlet-Extraktion mit Acetonitril liefert 328 mg (Ausbeute 30 $>) einer Verbindung, die bei 282 bis 2850C schmilzt, wobei sie sich etwas zersetzt.
CHN
C15H7F6N3O; ber.: 50,15 1,96 11,69
gef.: 49,61 2,19 11,87
Beispiel 31
3-(2-Pyridyl)-5,7-di-(trifluormethyl)-1,8-naphthyridin-2( 1H)-on Indem man das gemäß Beispiel 12 (Stufe D) eingesetzte Methyl-4- -pyridylacetat durch die äquivalente Menge Äthyl-2-pyridylacetat ersetzt und ansonsten im wesentlichen nach der in Stufe D von Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise vorgeht, erhält man in 31prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach Auskristallisation aus Acetonitril bei 298 bis 3000C schmilzt.
CHN
C15H7F5N3O; ber.: 50,15 1,96 11,69
gef.: 49,89 2,15 11,48
Beispiel 32
6-(2-Imidazolyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on Stufe A: Herstellung von /3-(Dirnethylamino)-2-(imidazo 1-2-yl)-
-allylid en7-dimethylammo nium-hexafluo rpho sphat Man stellt das Vilsmeier-Haack-Reagens unter Verwendung von 140 ml (1,8 Mol) Dimethylformamid und 500 ml 3 η Phosgen in Chloroform her. Man setzt innerhalb 1 Stunde 30,8 g (0,375 Mol) 2-Methylimidazol in Form von Teilmengen hinzu, wobei man die Temperatur bei oder unterhalb 1O0C hält. Anschließend rührt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf 490 g Eis, schüttelt es und trennt die
— 21 —
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Phasen voneinander. Man extrahiert die Chloroformlösung mit 35 ml Wasser, behandelt die vereinigten wässrigen Lösungen mit 63 g (0,375 Mol) Natriumhexafluorphosphat und filtriert. Das Eiltrat kühlt man am Eisbad ab, wobei 139 g Oj3i3 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat in Form von kleinen Teilmengen hinzugefügt werden. Man erhält 50,7 g (Ausbeute 39 ?°) eines kristallinen Niederschlags vom Fp. 185 bis 187°C. Nach TJmkri st alii sat ion des Rohprodukts aus Wasser (5 Volumteile pro Gewichtsteil) erhält man die reine Verbindung in Form farbloser Kristalle vom Fp. 191 bis 1920C.
C " H ' N
C10H17N4.PF6.1/2H2O; ber.: 34,51 4,97 16,15
gef.: 34,59 5,22 16,14
Stufe B: Herstellung von 2-(2-Imidazolyl)-propan-1,3-dion Man hält eine Lösung von 23,6 g (0,068 Mol) des gemäß Stufe A erhaltenen Produkts in 70 ml 2 η Natronlauge 1 Stunde bei bis 70 C. Anschließend versetzt' man die heiße Lösung tropfenweise unter Rühren mit 6 η Salzsäure. Wenn der pR-Wert 7,0 bis 7,5 beträgt, kühlt man das Gemisch auf 5 C ab. Man erhält 7,88 g (Ausbeute 81,5 i») Produkt. Man reinigt das Rohprodukt, indem man es in heißem Wasser (5 Volumteile pro Gewichtsteil) suspendiert, festes Natriumcarbonat hinzufügt, um die Lösung zu bewirken, filtriert und schließlich das Produkt durch Neutralisation mit Essigsäure zur Ausfällung bringt; die reine Verbindung schmilzt bei 278 bis 28O0C (Zersetzung).
C H N
C6H6N2O2; ber.: 52,17 4,38 20,28 gef.: 51,96 4,62 20,10
Stufe C: Herstellung von 2-Amino-6-(2-imidazolyl)-1t8-naphthyridin Indem man das in Beispiel 24 (Stufe A) eingesetzte 2-(4-Pyridyl)- -propan-1,3-dion durch die äquivalente Menge 2-(2-Imidazolyl)- -propan-1,3-dion ersetzt und ansonsten im wesentlichen nach der in Stufe A von Beispiel 24 beschriebenen Methode arbeitet, erhält man in 70prozentiger Ausbeute ein Produkt, welches nach Umkristaliisation aus Wasser bei 34O0C (Zersetzung) schmilzt.
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14 677 232235Q
Stufe D; Herstellung von 6-(2-Imidazolyl)-l ,8-naphthyridin-2(iH)-on Man versetzt ein Gemisch von 211 mg (1 mMol) 2-Amino-6-(2-imidazolyl)-1,8-naphthyridin in 2,5 ml 40prozentiger Schwefelsäure bei 50C unter Rühren mit 69 mg (1 mMol) Natriumnitrit. Man läßt die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie dann 4 Stunden auf 5O°C. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf 50G ab und versetzt es mit weiteren 40 mg (0,57 mMol) Natriumnitrit, um den vollständigen Ablauf der Reaktion sicherzustellen. Dann erhitzt man das Gemisch 2 Stunden auf 500C, kühlt es auf Raumtemperatur ab, verdünnt es mit Wasser und neutralisiert es mit Ammoniumhydroxid. Man erhält 140 mg eines festen Produkts, welches man durch Auflösen in 5 ml verdünnter Essigsäure, Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und Neutralisieren der filtrierten Lösung mit einigen Tropfen Ammoniumhydroxid reinigt. Die reine Verbindung (100 mg; Ausbeute 47 $) 'schmilzt unterhalb
35O0C nicht. C s ρ H 80 N 40
62,25 3.» 84 26, 41
C11HgN-O; ber.: 62,40 3, e 1 26,
gef.: Bei i 33
3-Amino-5,7-di-(pentaf luoräthyl) -1,8-naphthyridin-2( 1H) -on Stufe A; Herst ellung von 1.1t1t2«2,6.6t7»7i7-Dekafluorheptan- -3»5-dion
Man versetzt eine gerührte Suspension von 44,8 g (0,4 Mol) Kalium-tert.-butoxid in 400 ml wasserfreiem Äther innerhalb von etwa 15 Minuten mit 76,8 g (0,4 Mol) Äthylpentafluorpröpionat. Die Hauptmenge des Feststoffs geht dabei in Lösung. Man fügt dann langsam eine Lösung von 64,8 g (0,4 Mol) Pentaf luo räthylmethylket on in 60 ml wasserfreiem Äther hinzu, rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es dann über Nacht stehen. Danach versetzt man es unter Rühren und äußerer Kühlung (Eisbad) mit einer Lösung von 27,2 ml Eisessig in 120 ml Wasser. Dann setzt man allmählich unter Rühren und Kühlung eine wärme Lösung von 56 g (0,28 Mol) Kupferacetat in 532 ml Wasser hinzu. Der Äther wird abdestilliert und das Kupfersalz des Produkts abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
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gründlich entwässert und hierauf mit Petroläther gewaschen. Man suspendiert das Kupferderivat dann in 200 ml Äther und zersetzt es durch Behandlung mit 450 ml 15prozentiger Schwefelsäure, Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Äther (3 χ 50 ml) extrahiert. Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte zuerst über wasserfreiem Natriumsulfat und danach über wasserfreiem Calciumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man das Produkt, welches durch fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck gereinigt wird.
Stufe Bt Herstellung von Äthyl-2-amino-4,6-di~(pentafluoräthyl)-
-nicotinat
Indem man anstelle des in Beispiel 1 (Stufe,A) verwendeten 3-Acetamidoρentan-2,4-dions die äquivalente Menge 1,1,1,2,2,6,6,-7,7,7-Dekafluorheptan-3,5-dion einsetzt und ansonsten nach der Methode von Beispiel 1 (Stufe A) arbeitet, erhält man Äthyl-2- -amino-4,6-di-(pentafluoräthyl)-nicotinat.
Stufe G: Herstellung von 3-Amino-5^7-di-fpentafluoräthyl)-1,8- -naphthyridin-2(1H)-on
Man stellt diese Verbindung her, indem man anstelle des in Stufe A von Beispiel 2 eingesetzten Nicotinats die äquivalente Menge Äthyl-2-amino-4,6-di-(pentafluoräthyl)-nicotinat verwendet und anschließend gemäß den Methoden der Stufen A bis Ξ von Beispiel 2 arbeitet.
Beispiel 34
3-Amino-5-methyl-7-pentafluoräthyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on Stufe At Herstellung von (1) Äthyl-2-amino-4-]3entafluor-t>-me thylnicotinat und (2) Äthyl^-amino^-methyl^-penta- fluo räthylni cot inat
Man erhitzt 7,1 g (28,3 mMol) Äthoxycarbonylacetimidat und 2,86 g (14 mMol) 5,5,6,6,6-Pentafluorhexan-2,4-dion gemeinsam über Nacht auf 1000C. Durch Destillation des Gemisches bei etwa 0,03 mm erhält man 4,75 g Destillat vom Kp. 71 bis 1020C. Die Chromatographie des Destillats auf Kieselgel unter Verwendung von Methylendichlorid als Lösungsmittel liefert die beiden Isomeren vom
- .24 -
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Pp. 98 bis 10O0C bzw. 77 bis 810C.
Stufe B; Herstellung von 3-Amino-5-pentafluoräthyl-7-methyl-
-1t8-naphthyridin-2(1H)-on
Man setzt die Äthyl-2-amino-4-pentafluoräthyl-6-methylnicotinat enthaltende Fraktion im wesentlichen nach der in Beispiel 2 (Stufe A) beschriebenen Methode mit Hydrazinhydrat um und arbeitet anschließend nach den Methoden der Stufen B bis Ej dabei erhält man 3-Amino-5-pentafluoräthyl-7-methyl-1,8-naphthyridin- -2(1H)-on.
Stufe C; Herstellung von 3-Amino-5-methyl-7-pentafluoräthyl-
-1t8-naphthyridin-2(1H)-on
Man stellt diese Verbindung ebenfalls nach dem in Beispiel 2 (Stufen A bis E) beschriebenen Verfahren her, indem man anstelle des in Stufe A von Beispiel 2 verwendeten Nicotinats die äquivalente Menge Äthyl-2-araino-4-methyl-6-pentafluoräthylnicotinat einsetzt.
Beispiel 35
6-(3-IndoIyI)-I,8-naphthyridin-2(1H)-on-hydrochlorid Stufe At Herstellung von /3-(Dimethylamine)-2-(1-formylindol-
-3-yl)-allyliden7-dimethylammonium-tetrafluorborat Man versetzt 132 g (1,8 Mol) eisbadgekühltes wasserfreies N,N-Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren mit 55,2 g (0,36 Mol) Phosphorylchlorid. In das kalte Gemisch trägt man 21 g (0,12 Mol) Indol-3-essigsäure ein. Man erhitzt die erhaltene Mischung allmählich auf 900C und hält sie 3 Stunden bei dieser Temperatur. Das überschüssige Dimethylformamid wird an der Wasserpumpe abdestilliert und der Rückstand mit 100 g Eis abgeschreckt. Man behandelt die wässrige Lösung mit Aktivkohle und filtriert sie. Durch Zugabe einer Lösung von 14,5 g (0,132 Mol) Natriumtetrafluorborat in einer geringen Menge Wasser (etwa 30 ml) bringt man das rohe Trimethiniumsalz zur Ausfällung. Dieses liefert nach Auskristallisation aus 400 ml eines 3:1-A*thanol/Methanol- -Gemisches 16g eines schwarzen Peststoffs. Dieser ergibt nach dreimaliger Umkristallisation aus Methanol unter Behandlung mit
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H 1 N 08
6 ,59 1 3, 68
6 ,84 2,
Aktivkohle die reine Verbindung, welche in Form farbloser Plättchen kristallisiert} Pp. 202 bis 204°C; Ausbeute 8,86 g (20,6 $)
CHNF
C16H20BP3N3O; ber.: 53,80 5,64- 11,98 21,27 gef.: 53,00 5,83 11,76 20,91
Stufe B: Herstellung von 3-Dimethylamino-2-(3-indolyl)-acrolein Man rührt 990 mg (3 mMol) des gemäß Stufe A erhaltenen Trimethiniumsalzes 1 Stunde bei 70°C mit 1 η Natronlauge. Man filtriert den Peststoff ab und wäscht ihn mit Wasser; dabei erhält man 564 mg (Ausbeute 88 $) einer rohen Verbindung vom Pp.. 188 bis 1900C (Zersetzung). Durch ümkristallisation des Rohprodukts aus 11,5 ml Äthanol erhält man die reine Verbindung, die in Form von cremefarbenen Prismen kristallisiert; Pp. 191 bis 192°C (leichte Dunkelfärbung).
C13H14N2O; ber.: 72,87 'gef.: 72,41
Stufe. C: Herstellung von 3—Indolylmalondialdehyd Man behandelt eine Suspension von 1,07 g (5 mMol) des Enaminoaldehyds aus Stufe B in 15 ml Äthanol mit 0,6 ml 10 η Natronlauge und kocht das Gemisch 9 Stunden unter Rückfluß sowie unter Stickstoff. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit etwa 10 ml 1 η Natronlauge auf geschlämmt und filtriert. Man versetzt das Piltrat mit 5 ml Methanol und stellt den pH~Wert des Gemisches durch tropfenweise Zugabe von 6 η Salzsäure auf etwa 3,5 ein. Das Produkt wird isoliert und mit Wasser gewaschen; man erhält 565 mg (Ausbeute 61 #) Rohprodukt vom Pp. 166 bis 1670C (Zersetzung). Nach Umkristallisation des festen Rohprodukts aus 5,5 ml Nitromethan, dem ein Tropfen Wasser zugesetzt wurde, erhält man die reine Verbindung vom Pp. 170,5 bis 171,5°C (schwache Dunkelfärbung oberhalb 165°C).
CHN
C1 .,H9NO2.1/3H2O; ber.: 68,38 5,04 7,25
gef.: 68,18 4,95 7,49
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Stufe D; Herstellung von 6-( 3-Indolyl)-1,8-naphthyridin-2UH)-
-on-hydro chlo rid
Man stellt diese Verbindung her, indem man anstelle des in Stufe A von Beispiel 24 verwendeten 2-(4-Pyridyl)-propan-1,3-"-dions die äquimolare Menge 3-Indolylmalondialdehyd einsetzt und anschließend im wesentlichen nach der in den Stufen A und B von Beispiel 24 beschriebenen Methode arbeitet.
Beispiel 36
6-( 4-Pyrimidinyl) -1,8-naphthyridin-2( 1H) -on-hydro chlo rid Man stellt diese Verbindung nach den in Beispiel 35 (Stufen A bis D) beschriebenen Methoden her, wobei man anstelle der in Stufe A von Beispiel 35 verwendeten Indol-3-essigsäure die äquimolare Menge Pyrimidin-4-essigsäure einsetzt.
Bei der Erprobung der erfindungsgemäßen Verbindungen an anästhesierten Hunden nach Standard-Versuchsvorschriften wurde gefunden, daß diese Verbindungen die durch einen oder mehrere Bronchokonstriktor-Agonisten verursachte Bronchokonstriktion inhibieren; bei der Erprobung wurden bekannte Methoden zur Untersuchung der Bronchodilatationswirkung von Teststoffen angewendet. Außerdem wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hypotonische Eigenschaften aufweisen, die vermutlich auf ihre Wirkung als periphere gefäßerweiternde Mittel zurückzuführen sind. Es besteht daher die Möglichkeit, daß sich -die Verbindungen der Erfindung als Antihypertonika eignen. Intravenöse oder intraduodenale Dosen im Bereich von etwa 5 bis etwa 75 mg/kg gewährleisteten im Falle der meisten herangezogenen Versuchstiere Schutz (bemessen an ED^0) gegenüber der herbeigeführten Bronchokonstriktion. Jene Verbindungen, welche auch hypotonische Eigenschaften zeigten, waren innerhalb desselben Dosisbereichs wirk-B am.
Die Erfindung stellt ferner Arzneimittel zur Verfügung, welche als Wirkstoff(e) mindestens eine der erfindungs gemäß en Verbindungen sowie damit kombiniert einen für pharmazeutische Zwecke geeigneten Träger oder ein entsprechendes Bindemittel (Excipiens)
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4P
enthalten. Die Substanz(en) kann (können) in einer geeigneten Form für die orale Verabfolgung (vorzugsweise als Kapseln, Tabletten oder flüssige Präparate) oder für die parenterale Verabreichung (als Lösungen oder Suspensionen) oder in nach herkömmlichen Methoden hergestellten Aerosolen bereitgestellt werden. Man kann z.B. in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Milchzucker .als Excipiens Kapseln herstellen, welche als Einheitsdosis jeweils 10 bis 25 mg Wirkstoff enthalten. Die Einheitsdosen kennen im Hinblick auf die Verabfolgung gemäß der ärztlichen Verschreibung etwa 5 bis 100 mg betragen.
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf ganz bestimmte, nach speziellen Methoden hergestellte und zu speziellen Verabrei- , chungsformen verarbeitete Vertreter der neuen 1,8-Naphthyridinderivate erläutert. Dies bedeutet jedoch nicht, daß die Erfindung durch oder auf die beschriebenen speziellen Ausführungsformen beschränkt ist. Sie erstreckt sich vielmehr auch auf andere, in den Rahmen der allgemeinen Offenbarung einschließlich der Ansprüche fallende Vertreter der neuen Verbindungen sowie auf andere Methoden oder Abwandlungen der erläuterten Arbeitsweisen zu deren Herstellung und auf andere Arzneipräparate, welche insgesamt dem Fachmann aufgrund der vorstehenden technischen Lehre ohne weiteres zugänglich sind.
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Claims (14)

Pat entans'prüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onen der allgemeinen Formel I
und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet , daß man einen 2-Aminopyridin- -3-aldehyd der allgemeinen Formel II
in an sich bekannter Weise in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls deren pharmakologisch verträgliches Salz herstellt, wobei in jeder der vorgenannten allgemeinen Formeln R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C, ^-Alkanoylamino-, Cjc-Alkylamino-, (C,,--Alkyl)0-amino- oder Pyridylgruppe oder einen -CO0X-ReSt (X = Was-
5 7 serstoffatom oder C, ,--Alkylrest) bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, eine Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-,. Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe oder einen Cj_,--Alkylrest darstellen und R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C.^-Alkanoylamino-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe oder einen Diazinrest bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R^ und R einer der vorstehend definierten stickstoffhaltigen Substituenten ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
3t, R5 - 29 -
eine Pyridylgruppe bedeutet, R und R' jeweils eine Methyl-
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gruppe darstellen und R ein Wasserstoffatom ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyridylgruppe bedeutet und R-*, R^ und R' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
c 7
eine Amino gruppe bedeutet, R und R jeweils eine Methylgruppe darstellen und R ein Wasserstoffatom ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^
5 · 7
eine -COgC^c-Grruppe bedeutet, R und R' jeweils eine Methylgruppe darstellen und R eine Acetylaminogruppe ist.
6. 1,8-Iiaphthyridin-2(1H)-one der allgemeinen Formel Ia oder Ib
~v 11 "* f— ^
1 R1'
(Ia) (Ib)
und deren pharmakologisch aktive Salze, wobei R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C- -j-Alkanoylamino-, C._[--Alkylamino-, (C1 ,--Alkyl) 0-amino- oder Pyridylgruppe oder einen -CO0X-ReSt
5 7 (X = Wasserstoffatom oder Cj ^-Alkylrest) bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Pluorphenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe oder einen C ., ,--Alkylrest darstellen und R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cj_.>-Alkanoylamino-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppe oder einen Diazinrest bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R^ und R einer der vorstehend definierten stickstoffhaltigen Substituenten ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R' jeweils einen gleichen oder verschiedenen Cj_^-
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Η 677
rest bedeuten. -» ο -» ^ -5 r η
232Z3DU
8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
7 ß
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten und R eine Amino-
gruppe darstellt.
10. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
7 λ
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten und RJ eine Amino-
gruppe darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
7 λ
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten, RJ eine -COpCoH,-- -Gruppe darstellt und R eine Acetylaminogruppe ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
7 "\
und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten und RJ eine Pyridyl-
gruppe darstellt.
13. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
7 ■ ^
und R jeweils eine Trifluormethylgruppe bedeuten, R eine
Pyridylgruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R
^ 5 7
eine 4-Pyridylgruppe bedeutet und R , R^ und R1 jeweils ein
Wasserstoffatom darstellen.
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CA988522A (en) 1976-05-04
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