DE1946315C2 - 4,5-Dihydro-5-oxo-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

4,5-Dihydro-5-oxo-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1946315C2
DE1946315C2 DE1946315A DE1946315A DE1946315C2 DE 1946315 C2 DE1946315 C2 DE 1946315C2 DE 1946315 A DE1946315 A DE 1946315A DE 1946315 A DE1946315 A DE 1946315A DE 1946315 C2 DE1946315 C2 DE 1946315C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

900R"
worin R2, R3 und Y die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzen, R10 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R11 für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert;
e) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 für ein Radikal derFormel -NH · COOR11 steht, das entsprechende Derivat der Formel I, worin R1 für ein Carbazoylradikal steht, mit salpetriger Säure zur Herstellung des Azids umsetzt und eine Reaktion mit einem Alkohol der Formel R11OH anschließt;
O zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 für ein Alkylamino-, Dialkylamino-, Benzoylaminoo-ier p-Chlorobenzylaminoradikal steht, das entsprechende Derivat der Forme! I, worin R1 für ein Aminoradikal steht, alkyliert;
g) zur Herstellung eines Der./ats der Formel I, worin R1 für ein Aminoradikal steht, das ein Acylradikal der Formel R4 · CO- oder R4CS- (wobei R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) trägt, oder R1 für ein acyliertes De, vat eines monosubstituierten Aminoradikals gemäß Anspruch 1 steht, das entsprechende Derivat der Formel I, worin R1 für ein Amino- oder monosubstituiertes Aminoradikal steht, mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel R4 · COOH oder R4 · CS - OH acyliert;
h) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 für ein Aminoradikal steht, das ein Acylradikal der Formel R4 · CO- oder R4 · CS- (wobei R4 ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist) trägt, ein Alkanol der Formel R4 · OH mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat, das sich von dem entsprechenden Derivat der Formel I ableitet, worin R1 für ein Aminoradikal steht, umsetzt;
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) trägt, alkyliert;
j) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 für ein Carbamoyl- oder Carbazolylradikal steht,
ein entsprechendes Derivat der Formel I, worin R1 für ein Carboxyradikal steht, verestert und das
Produkt mit einer Verbindung der Formel R12 NH2, worin R12 für Wasserstoff oder ein Aminoradikal
steht, umsetzt;
k) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R' für ein Harnstoffderivat steht, das entsprechende Derivat der Formel I mit einem Isocyanat umsetzt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Derivat nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch zuverlässigen Verdünnungsmitte! oder Trägermittel enthalten.
Die Erfindung betrifft 4,5-Dihydro-5-oxo-2-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin-Derivate, gemäß dem vorstehenden
Anspruch !.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind imstande, Bronchalk.ampf- bzw. Bronchialmuskelkrampf zu verhüten, weshalb sie für die Behandlung von Krankheiten, weiche einen Spasmus oder eine Konstriktion der Bronchia'lmuskulatur mit sich bringen, τ. B. Asthma oder Bronchitis, brauchbar sein können. Diese Derivate können ferner eine Abnahme des Körperfettes bewirken und können daher für die Behandlung der Fettleibigkeit dienen. Einige der Triazolopyrimidin-Derivate besitzen auch sedative und appetitzügelnde Aktivität und können so besonders für die Behandlung von Fettleibigkeit und von Zuständen brauchbar sein, wo eine Hemmung des Appetits und/oder ein Gewichtsverlust wünschenswert ist. Außerdem besitzen die Triazolopyrimidin-Derivate antiallergische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate des s-Triazolo[l,5-a]pyrimidins, das die nachstehende Rinastruktur besitzt:
und wie gezeigt beziffert ist.
Ein besonders geeignetes acyliertes Aminoradikal R1 ist beispielsweise ein Acetamido-, Äthoxycarbonylamino-, Äthoxythiocarbonylaniino, p-Chlorobenzamido-, N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino-, N-Äthoxycarbonyl-N-ff-phenyläthylamino-, N-Benzylacetamido- oder N-Äthylacetamidoradikal.
Ein besonders geeigneter Rest für R1, wenn es für ein Alkylaminoradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylainino-, Isopropylamino- odern-Butylaminoradikal.
Ein besonders geeigneter Rest für R1, wenn es für ein Dialkylaminoradikal steht, ist beispielsweise ein Dimethylamino-, Di-n-propylamino- oder Di-n-butylaminoradikal.
Ein besonders geeigneter Rest für R1, wenn es für ein Hamstoffderivat steht, ist beispielsweise ein 3-Phenylureido- oder 3-Methylureidoradikal.
Ein besonders geeigneter Rest für R2, wenn es für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder sec.-Butylradikal.
Ein besonders geeigneter Rest für R3, wenn es für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4 Kohlensioffatomen steht, ist beispielsweise ein Methyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oderjS-Hydroxyäthylradikal.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen, worin R2 für ein n-Propylradikal, R3 für ein Methyiradikal und Y für ein "Wkssersiüffäiüm sieht.
Spezielle Triazolopyrimidin-Derivate der Erfindung sind durch die beigefügten Beispiele erläutert. Die folgenden Verbindungen zeigen eine besonders hohe Aktivität in der Verhütung von Bronchialkrampf bzw. Bronchialmuskelkrampf:
Die nachstehenden Derivate von 5-Oxo-4,5-dihydro-s-tria?olo-[l,5-a]-pyrimidin:
l-Amino-o-methyW-n-propyl-,
l-Acetamido-o-methyM-n-propyl-,
o-MethyM-n-propyl^-n-propylamino-,
2-Amino-6-methyl-4-n-butyl-,
2-Amino-6-methyl-4-allyl-,
2-Amino-7-methyl-4-n-propyl-,
l-Dimethylamino-o-methyM-n-propyl-,
2-Di-n-pΓopylamino-6-methyl-4-n-propyl-,
2-Isopropylamino-6-methyl·4-n-propyl-,
2-p-Chlorobenzamido-6-methy^4-n-propyl-,
2-Äthoxythiocarbonylamino-6-meίhyl-4-n-propyl-,
2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-4-n-propyl-,
2~(3-Phenylureido)-6-methyl-4-n-propyI-,
2-N,N-Diacetylamino-6-methyi-4-n-propyl-,
2-N-Äthoxycarbonyl-N-ff-phenyίäthylamino-6-methyl-4-n-propyl-,
2-Amino-6-methyl-4-sec.-butyl-,
2-Amino-6-methyl-4-cyclopentyl- und
2-Amino-6-n-butyl-4-n-propyl.
Die folgenden Verbindungen zeigen eine besonders hohe Aktivität in der Reduktion von Körperfett:
2-Amino-6-rr»ethyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin,
2-n-Propylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-aj-pyrimidin und
2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin.
Die folgenden Verbindungen zeigen eine besondere bruUiihbare appetitzügelnde Aktivität:
55
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-(iihydro-s-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin,
2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin und
2-Amino-4,6-di-n-propyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]-pyrimidin.
Die Erfindung betrifft weiterhin an sich bekannte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem vorstehenden Patentanspruch 3,
Die Kondensation gemäß dem Verfahren (a) wird vorzugsweise unter basischen oder neutralen Bedingungen ausgeführt. Die nötigen basischen Bedingungen können dadurch erhalten werden, daß man die Kondensation in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallalkoxids, z. B. Natriumäthoxid, ausführt. Die Kondensation unter basischen Bedingungen wird zwcckmäBigerweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder-Lösungs- · mittels, wie z. B. Äthanol, ausgeführt. Sie kann durch Erhitzen, beispielsweise auf eine Temperatur von 50 bis 15O0C beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Im wesentlichen neutrale Bedingungen können beispielsweise durch direkte Kondensation der Reaktionsteil-
nehmer in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
Es wird daraufhingewiesen, da3 für den Fall, daß in dem in der obigen Kondensation verwendeten Triazolderi- _ vat R1 ein Alkylamino-, Benzylamino- oder p-Chlorbenzylaminoradikal ist und dieses Radikal sich von dem ' Radikal -NHR2 unterscheidet, die Kondensation zu einem Gsmisch aus zwei Produkten führt, in denen das
Radikal R2 und das von dem substituierten Aminoradikal R1 kommende Radikal vertauscht sind. Dies kann eine S Trennung eines solchen Gemisches nötig machen.
Die Reaktion gemäß dem Verfahren (b) kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, und in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, ausgeführt werden. Ggf. kann die Base zur Herstellung eines Alkalimetallderivats des Triazolopyrimidin-Derivats, das als Ausgangsmaterial dient, verwendet werden, worauf dann die Verbindungen der Formel R2-Q dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Das als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren verwendete Triazolopyrimidin-Derivat, in welchem R1 ein Aminoradikal ist, kann erhalten werden durch Kondensation von 3,5-Diamino-(l,2,4)-triazol mit einem Ester der Formel
15 R6 OR5
R3 COOR5
worin R3, R5 und R6 die oben festgesetzte Bedeutung haben, unter basischen Bedingungen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Triazolopyrimidin-Derivat, worin R1 ein Aminoradikal mit ein oder zwei Aikylsubstituenten, ein Benzyl- oder Acylradikal oder ein Harnstoffderivat ist, kann durch herkömmliche Verfahren aus der entsprechenden Verbindung, in welcher R1 ein Aminoradikal ist, erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Triazolopyrimidin-Derivat, worin R1 ein Carbamoyl- oder Carbazoylradikal ist, kann durch übliche Verfahren aus der entsprechenden Verbindung, in welcher R1 ein Carboxyradikal ist, welches selbst wiederum durch Oxydation aus der entsprechenden Verbindung, in welcher R1 ein Hydroxymethylradikal ist, «ehalten werden kann, hergestellt werden.
Ein geeigneter Katalysator für das Verfahren (c) ist ein Palladium-auf-Kohle-Katalysator. Die Hydrogenolyse kann in Gegenwart einer Säure, z. B. Chlorvvasserstoffsäure, durchgeführt werden.
Das für das Verfahren (d) benötigte Ausgangsmaterial, worin R10 für Wasserstoff steht, kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Triazolopyrimidin-Derivat der Formel I, worin R1 für ein Carbazoylradikal steht, mit salpetriger Säure umsetzt, wobei das Azid entsteht, und daß man hierauf eine Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R" · OH anschließt.
Die Hydrolyse gernäß dem Verfahren (d) kann zweckmäßigerweise unter alkalischen Bedingungen, wie z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid, ggf. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol, ausgeführt werden.
Es ist klar, daß die verschiedenen Werte für R1 durch bekannte Verfahren der organischen Chemie ineinander übergeführt werden können. Diese Verfahren schaffen Alternativen zu den oben für die Herstellung von Triazolopyrimidin-Derivaten dargelegten Verfahren.
Die Aktivität der Triazolopyrimidin-Derivate der Erfindung bei der Verhütung von Bronchialkrampf bzw. Bronchialmuskelkrampf wird durch deren Wirkung in der Vermeidung der Todesfolge von einem Histamin-Aeroso! ausgesetzten Meerschweinchen, gemäß dem Standard-Untersuchungsverfahren für eine derartige Aktivität, nachgewiesen. Die Triazolopyrimidin-Derivate dieser Erfindung sind zumindest nach diesem Test so wirksam wie Theophyllin, und viele Verbindungen sind wirksamer. Wenn deratige Verbindungen zur Behandlung von Asthma beim Menschen verwendet werden, beträgt eine typische Dosis von 1 bis 200 mg pro Person oder von 1 bis 25 mg pro Person an höchstaktiven Verbindungen, oral oder parenteral in Intervallen, wie sie für den Patienten in Abhängigkeit der Gefahr einer asthmatischen Attacke erforderlich sind, verabreicht.
Die Aktivität der Triazolopyrimidin-Derivate bei der Reduktion von Körperfett wird durch deren Wirkung In der Reduktion des Uterus-Fett-Depots bei Mäusen und die appetitzügelnde Wirkung durch die Hemmung in der Nahrungsaufnahme bei Mäusen und Ratten nachgewiesen. Wenn derartige Verbindungen als Appetitzügler bei Menschen angewendet werden, liegt eine typische tägliche orale Dosis im Bereich von 5 mg bis 100 mg.
Die antiallergischen Wirkungen der neuen Triazolopyrimidin-Derivate werden durch Verhütung des Auftretens einer Anaphylaxie bei Mäusen oder Meerschweinchen nach Verabreichung bewiesen.
Die Triazolopyrimidin-Derivate der Erfindung können an Patienten in Form pharmazeutischer Zubereitungen gemäß dem vorstehenden Anspruch 5 verabreicht werden.
Die Zubereitungen können in für einp. orale Verabreichung geeigneter Form, z. B. in Tabletten, Kapseln, pharmazeutischen Sirup- oder Honig-Präparaten, oder sie können in einer für eine parenterale Verabreichung geeigneten Form, z. B. als sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Bevorzugte Zubereitungen für die Anwendung zur Verhütung von Bronchialkrampf bzw. Bronchialmuskelkrampf sind oral verabreichbare Zubereitungen, und bevorzugte Zubereitungen für die Verwendung als Appetitzügler sind Tabletten oder Kapseln, die ggf. Vitamine oder Carboxymethylceilulosen enthalten.
Bei der Verwendung für die Behandlung von allergischen Reaktionen, besonders auf der Haut, können die Zubereitungen in geeigneter Form für eine lokale Behandlung, z, B. als Salbe oder Creme, vorliegen.
Bei der Verwendung zur Verhütung von Bronchialkrampf bzw. Bronchialmuskelkrampf können die Triazolopyrimidin-Derivate der Erfindung zusammen mit anderen Verbindungen, welche als Verhütungsmittel für Bronchialkrampf bzw. Bronchialmuskelkrampf bekannt sind, verabreicht werden. Derartige andere Verbindun-
gen sind beispielsweise Aminophyllin, welches oral oder durch Injektion verabreicht wird, Ephedrin, welches oral verabreicht wird, sympathicomimetische Amine, z. B. Isoprenalin oder Adrenalin, die als Aerosole verabreicht werden, oder Corticosteroid-Verbindungen, welche zur Eindämmung von Asthma angewandt werden, z. B. Prednisolon. Die Verabreichung zusammen mit einer Verbindung, die Antihistamin-Eigenschat'ten besitzt, z. B. von Mepyramin, ist besonders brauchbar, da beide Arzneimittel, obwohl aufgrund verschiedener Mechanismen wirkend, wirksam in der Hemmung eines Histamin-induzierten Bronchialkrampfes bzw. Bronchialmustelkrampfes sind.
• Die Triazolopyrimidin-Derivate der Erfindung können ferner zusammen mit einemjS-adrenergetischen Blokkierungsmittel verabreicht werden, z. B. mit l-(4-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, da irgendeine sympaticomimetische Wirkung des Triazolopyrimidin-Derivats auf das Herz verhindert wird, jedoch die Wirkung des Triazolopyrimidin-Derivates auf die Bronchialmuskulatur nicht beeinträchtigt.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts gegenüber der bekannten Verbindung Aminophyllin wurden die folgenden Versuche durchgerührt:
Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Verhinderung eines Bronchospasmus wurden durch das Verfahren ermittelt, das von Loew, Kaiser und Moore im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1945, Band 83, Seite 120 beschrieben ist. Es besteht im wesentlichen darin, daß Meerschweinchen oral mit der zu testenden Verbindung dosiert werden und daß 1 st später Gruppen von vier Meerschweinchen in einer geschlossenen Kammer einer 1 : 80-Lösung von Histaminsäurephosphat, die 45 see in die Kammer eingespritzt wird, ausgesetzt werden. Unter diesen Bedingungen sterben 97% der vergieichstiere an einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus innerhalb von 15 min. Hierauf wird die Anzahl der Todesfälle bei den behandelten Gruppen für jede Dosis bestimmt. Eine Dosis der Testverbindung, die die Sterblichkeit der Tiere auf 50% verringert, wird dann als ED50-Wert ausgedrückt.
Unter Verwendung des obigen Verfahrens wurden die folgenden Resultate mit einer Reihe von erfindungsgernäßen Derivaten erhalten.
R2
Dosis Gesamt- Anzahl ED50
zahl der der ge-
behän- slorbsnsn
delten Tiere
mg/kg Tiere mg/kg
NH1
η · Pr Me
0,5
0,25
0,1
0,05
0,025
28
16
8
16
12
0 2 2 4 4 1 2 6 3
0,05
NH · COCH3 η -Pr Me H 50 4 0 0,05
10 16 4
1 20 4
0.5 16 10
0,25 16 8
0,1 8 6
N(COCH3)J η -Pr Me H 1 4 1 < 1
NH · COOEt η-Pr Me H 1,0 4 0 0,01
0,1 4 1
0,05 4 0
0,01 8 3
NH - CSOEt
η-Pr
Me
Fortsetzung
Dosis Gesamt- Anzahl ED50
zahl der der ge-
behan- storbencn
d.elten Tiere
mg/kg Tiere mg/kg
NH ■ CO
NH-n · Pr
NH-isoPr
NHEt
NHMe
NHCH2Ph
NMe2
N-n - Pr2
-Cl η · Pr Me
η · Pr Me
η · Pr Me
Et
η· Pr
π-Pf
η · Pr
Et
η-Pr
η -Pr
η · Pr Me
η · Pr Me
10 4 0
1 4 0
0,5 4 0
0,1 4 4
50 2 0
10 4 2
1,0 12 2
0,5 16 6
0^25 16 4
ο',ι 12 7
10 4 1
1 4 0
0,5 4 0
0,1 4 2
10 4 0
1 8 3
10 4 1
1 4 . 0
10 1 0,5
4 4 4
10 4 0
1 4 0
0,5 4 2
0,1 4 4
10 2 0
1 4 1
0.5 8 4
0,5
0,1
0,1
10 IQ
Fortsetzung
R1 R2 R3 Y Dosis Gesamt Anzahl EDso
zahl der der ge
behan storbenen
delten Tiere
mg/kg Tiere mg/kg
NH -CO -NHPh NH-CO-NHMe
CH2OH CO-NH2 CO-NHNH2
NH2 NH2
NH2 NH2
NH2
NH2 NH2
NH2
NH2 NH2 NH2
NH2
η · Pr η · Pr
η- Pr η· Pr η · Pr
η - Pr
η -Pr n-Pr Me
η -Pr
Me Me
Me Me Me
Me Me
η · Bu Me
sec-Bu Me
iso-Pr Me
cyclo-
pentyl		 Me
allyl Me
η -Pr H
η-Pr
η · Bu η-Pr
H 1 4 1 < 1
H 10
1		 4
4		 2
4		 10
H 10
1		 4
4		 1
4		 < 10
H 10
1		 4
4		 2
4		 10
H 10
1		 Tf Tf 2
2		 1
H 10 4 1 < 10
H 10
1
0,5		 4
A
τ
4		 1
0
4		 < 1
H 1 4 0 < 1
H 10
1		 4
4		 2
3		 10
CH2CH2OH H
10
1
0,1
0,05
0,01
0,005
0,001
10
1
10
1
4 4
4 4 4 8 8 4
4 4
4 4
Unter den gleichen Bedingungen ergab Aminophyllin die folgenden Ergebnisse:
< 1
< 0,005
10
Dosis, mg/kg
Gesamtzahl der behandelten Tiere Anzahl der
gestorbenen Tiere
ED50, mg/kg
100
12 100
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Toxizitäts- und Sicheriieitsprüfungen durchgeführt:
a) Akute orale Toxizität
Der LD50-WeIt (zum Töten von 50% der Testtiere nötige Dosis) wurde unter Verwendung eines Standardverfahrens bestimmt, bei dem Gruppen von 10 Mäusen oral die Testverbindung verabreicht wurde.
Es wurden die folgenden Resultate mit zwei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
NH2
n-Pr
R3
Oraler LD50-WeIt
(mg/kg)
Methyl
n-Propyl
300-310 250-300
Es ist bekannt, daß Aminophyllin einen oralen LDä0-Wert von 540 mg/kg tei Mäusen besitzt (Merck Index, 9. Aufl.).
b) Chronische orale Toxizität
Die folgenden repräsentativen Verbindungen der Formel:
R? N
\./sN/ V
-R1
R2
wurden oral an Gruppen von 4 weiblichen Mäusen in Perioden von 9 Tagen verabreicht, wobei keinerlei Anzeichen einer offensichtlichen Toxizität festgestellt wurden:
Dosis,
mg/kg
η · Pr η · Pr η-Pr
η· Pr
Me η · Pr Me
100
100
100
100
N(COCH3J2 η · Pr Me 100
NHCONHMe η-Pr Me 100
CONHNH2 η · Pr Me 100
NH-n · Pr η-Pr Me 100
10
Aminophyllin erzeugte keine offensichtliche Toxizität, wenn es in der gleichen Weise in einer
Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht wurde.
c) Sicherheit
Ein gewisses Maß der Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erhalten werden, daß man die geringste wirksame Dosis (ED50) bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus mit der LD50-Dosis vergleicht. Der Quotient aus diesen Dosen LD50ZED50 ist als therapeutisches Verhältnis (TV) bekannt. Es wurden die folgenden Resultate erhalten:
R2 R3 TV
NH2 η-Pr Me -6,000
NH2 π- Pr π · Pr -60,000
NHCONH \/ η -Pr Me > 100
NHCH2 \y>— C1 η· Pr Me > 100
N(COCHj)2 η· Pr Me > 100
NHCONHMe η· Pr Me > 100
CONHNH2 η · Pr Me > 100
NH-n ■ Pr η- Pr Me > 1000
Bemerkung:
Die mit» >« bezeichneten Werte basieren auf der Annahme, daß die chronisch tolerierte orale Dosis von 100 mg/kg die LDso-Dosis ist.
Im Vergleich hierzu hat Aminophyllin ein therapeutisches Verhältnis (TV) von ~5,4. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
3-Benzylamino-5-n-propylamino-(l,2,4)-triazol (12,5 g) und Methyl-jS-methoxy-a- methylacrylat (7,5 g) werden in wasserfreiem Äthanol (30 ml), enthaltend Natriumäthoxyd aus einer Natriumhydrid/OIdispersion
(2,75 g; 50% Gew. in Gew.-Konz.), gelöst und die Lösung unter Rückfluß 48 Stunden lang gekocht. Das Äthanol wurde anschließend unter vermindertem Druck verdampft, Wasser (25 ml) zugegeben und derpH-Wert mit2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 4 eingestellt. Die Suspension wurde mit Chloroform (3 X 50 ml) extrahiert und der Extrakt anschließend mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft; man erhielt ein Öl, das an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd (Woelm, Sorte II; 300 g) chromatc-3raphiert wurde.
Nach Abtrennung eines Öls mit 10% Äthylacetat in Hexan (4 X 200-ml-Fraktionen) wurde ein Feststoff durch § 30% Äthylacetat in Hexan (6 x 200-ml-Fraktionen) eluiert, der aus einer Mischung von Äther und Hexan umkri- §
stallisiert wurde und eine Mischung von 2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo- | [l,5-a]pyrimidin (65%) und 4-Benzyl-6-methyl-5-oxo-2-n-propylamino-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (35%, Fp. 82 bis 840C) ergab. g
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzylamino-5-n-propylamino-l,2,4-triazol wurde wie folgt hergestellt:
N-n-Propyl-S-äthylisothioharnstoff/Hydrobromid (45,4 g) wurde in Wasser (100 ml), enthaltend Natriumhydroxyd (8 g) gelöst und zu dieser gerührten Lösung eine Lösung von Benzylisothiocyanat (30 g) in Äthanol (100 ml) zugegeben. Nach 4 Stunden v/urde der Rührer abgestellt und die Suspension 16 Stunden lang sich
selbst überlassen. Die Bodenschicht wurde abgetrennt, mit Äther (250 ml) verdünnt, die Lösung mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen ergab l-Benzyl-4-äthyl-5-n-propyl-4-isodithiobiuret als Öl, von welchem 40 g zusammen mit Äthyljodid (45 g) in Äthanol |
(500 ml) bei Raumtemperatur 4 Tage lang stehen gelassen wurden. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das | erhaltene Öl mit 4 n-Natriumcarbonat (50 ml) und Hexan (300 ml) geschüttelt. Die Hexan-Lösung wurde abge- jjjj
trennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Hexans ergab M l-Benzyl-2,4-diäthyl-5-n-propyl-2,4-diisodithiobiuret als Öl, welches ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. .. I
Hydrazinhydrat (20 ml, 64%) wurde zu dem vorerwähnten Diisodithiobiuret (23,5 g) in Äthanol (75 ml) hin-
zugegeben und die Lösung unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht Nach Verdampfen wurde ein öliger Feststofferhalten, der mit Äther gerührt und abfiltriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt S-Benzylamino-S-n-propylamino-l^-triazol, Fp. 164°C.
Beispiel 2
Die Mischung von isomeren Triazolopyrimidinen (6 g), erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, in Äthanol (50 ml), enthaltend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,1 ml), gelöst und die Lösung in Gegenwart v^n 5% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (3 g) 10 Tage lang unter Wasserstoff von 1 Atmosphäre Druck und bei Raumtemperatur geschüttelt Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert, die Lösung veniampft und der zurückbleibende Feststoff an einer Säule von Silikagel (200 g) chromatographiert. Äthylacetat (4 x 100-ml-Fraktionen) eiuierte ein Gummi, welches aus einer Mischung von Äther und Hexan kristallisierte und 4-Benzyl-6-methyl-5-oxo-2-n-propylamino-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 102 bis 1040C, ergab.
Die fortgesetzte Elution mit 50% Äthanol in Äthylacetat (4 x 100-mI-Fraktionen) ergab einen Feststoff, welcher aus Äthanol umkristallisiert 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazololl^-a]pyrimidin ergab, welches nach Erhitzen oberhalb 158°C eine allmähliche Zersetzung zeigte.
Beispiel 3
2-Amino-6-methyi-5-oxo-4-n-propyi-4p-dihydfö-5-triazolG[l,5-a]-pyriraidiri (0,SOg) wurde ssit Essigsäureanhydrid (2,0 g) bei 1000C 30 Minuten lang erhitzt Nach Stehenlassen der Lösung mit Äthanol (4 ml) während 30 Minuten wurde die Lösung mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 X 50 ml) extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und dann mil Wasser (25 ml) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Chloroforms und Kristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab 2-Acetamido-6-methyl-5-oxo-4-n-pΓopyl-4,5-dihydΓO-s-triazolo[i,5-a]pyrimidin, Fp. 165 bis 1670C.
Beispiel 4
Die Mischun6 von 2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin und 4-Benzyl-6-methyl-5-oxo-?-n-pro™lamino-4,5-dihydro-s-triazoIo[l,5-a]pyrirnidin (10 g), erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde mit Essigsäureanhydrid (10 ml) in Pyridin (20 ml) unter Rückfluß 5 Stunden lang behandelt. Äthanol (15 ml) wurde ■ ugegeben, und nach 30 Minuten wurde die Lösung abgekühlt, mit Äther (250 ml) verdünnt und nacheinander mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure (2 x 100-ml-Portionen), Wasser (25 ml), 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 X 50 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Äther verdampft, und der haltene Feststoff ergab nach Kristallisation aus Cyclohexan und anschließend Äthylacetat 2-N-Benzylacetamido-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidin, Fp. 119 bis 121°C, wobei das entsprechende 4-Benzyl-6-methyl-5-oxo-/'-N-n-;Topylacetamido-4,5-dihydro-s-triazoIo[l,5-a]pyrimidin in den Mutterlaugen zurückblieb.
40 Beispiel 5
3,5-Di-(n-propylamino)-1.2,4-triazol (5 g) wurde in Äthanol (30 m!), welches Natriumäthoxyd aus einer Natriumhydrid/Öl-Dispersion (1,44 g, 50% Gew. in Gew.-Konz.) enthielt, gelöst und Methyl-^-methoxy-armethylacrylat (3,9 g) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang gekocht, sobald noch weitere 1,5 g des Esters zugegeben worden waren. Das Kochen wurde dann weitere 14 Stunden lang fortgesetzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck verdampft, Wasser (30 ml) und Chloroform (100 ml) zugegeben und die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 5 mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Die Chloroform-Schicht wurde agbetrennt und die wässerige Schicht 2ma! mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Schichten wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Verdampfung des Lösungsmittels wiedergewonnene Material wurde an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd (200 g, Woelm Sorte II) chromatographiert. Nach Entfernung von Öl von niederer Polarität mit 20% Äthylacetat in Hexan (4 x 200-ml-Fraktionen) wurde ein Feststoff mit 30% Äthylacetat in Hexan (5 x 200-ml-Fraktioneni eluiert, welcher nach Umkristallisation aus Cyclohexan o-Methyl-S-oxo^-n-propyl^-n-propylamino^S-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin mit einem Fp. von 127 bis 128°C ergab.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Di-(n-propylamino)-triazol wurde wie folgt hergestellt:
S-Äthyl-N-n-propylisothioharnstoff-Hydrobromid (192 g) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (33 g) in Wasser (380 ml), gefolgt von einer Lösung von n-Propylisothiocyanat (82 g) in Äthanol (380 ml) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, die zwei Schichten anschließend getrennt und die obere Schicht mit Äther (200 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab l,5-Di-n-propyI-2-äthyl-2-isodithiobiuret als Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Eine Lösung des obigen Isodithiobiurets (188 g) und Äthyljodid (230 g) in Äthanol (2000 ml) wurden 6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene Öl wurde mit Hexan (500 ml) und einer Lösung von Natriumcarbonat (100 g) in Wasser (500 ml) 30 Minuten lang geschüttelt. Die Hexan-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Hexans ergab 1,5-Di-n-propyl-2,4-diäthyl-2,4-diisothiobiuret als ein Öl, welches für die nächste Stufe ohne weitere.Reinigung verwendet wurde.
Das obige Diisodithiobiuret (150 g) in Äthanol (500 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (60 g) behandelt und die
Lösung unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht. Die Lösung wurde verdampft und die zurückbleibende ölige
Suspension mit Äther (200 ml) gerührt und filtriert. Der so erhaltene pastenartige FeststofFwurde mit Äthylace-
tat (100 ml) gekocht, die Flüssigkeit abdekantiert und der zurückbleibende Feststoff aus Äthanol umkristalli-
S siert. Man erhielt 3,5-Di-(n-propylamino)-l,2,4-triazol, Fp. 199 bis 2000C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2-Ammo-6-methyl-5-oxo-4,5-dmydro-s-triazolo[l,5-aJpyrimidin (25 g) in trockenem Dime-
thylformamid (600 ml) bei 50° C wurde zu Natriumhydrid (7,4 g; 50%ige Öldispersion vorher durch Dekantieren mit Petrcläther von 40 bis 600C gewaschen) zugegeben und die Mischung bei 6O0C bis zur Klärung gerührt. 1-Brompropan(30 ml) wurde im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 60 bis 700C gehalten wurde. Nach 16 Stunden wurde die Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser (5 ml) zu eiaer Paste verrührt, filtriert und trockengesaugt Der Feststoff wurde dann in Äther (40 ml)
suspendiert und filtriert. Der Feststoff wurde anschließend in 35% Äthanol in Äthylacetat (400 ml) gelöst und mit neutralem Aluminiumoxyd (250 g) gerührt und die Suspension abfiltriert. Das Aluminiumoxyd wurde mit 50% Äthanol in Äthylacetat (750 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschwässer im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat und anschließend aus Äthanol umkristallisiert und ergab 2-Amino-o-methyl-S-oxo^-n-propyMjS-di-hydro-s-triazolofl^-aJpyrimidin, Fp. 164 bis 165°C.
Das als Ausgangsmateriai verwendete 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[].5-a]pyrimidin kann wie folgt erhalte-n werden;
lH-!,2,4-Triazol-3,5-diamin (60 g) wi;rde in Äthanol (460 ml), welches Natriumäthoxyd (4i,25 g) enthielt, gelöst und Methyl-^-methoxy-a-methylacrylat (86,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß 2 Tage lang erhitzt, anschließend auf 4O0C abgekühlt und Wasser (330 ml) zugegeben. Der^H-Wert wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoflsäure (54,5 ml) auf 4 eingestellt und das 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin vom Fp. 325°C durch I titration gesammelt und mit Wasser (150 ml) und Aceton (150 ml) gewaschen.
Beispiel 7
30
Das in dem ersten Teil von Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von 1-Brompropan ein molekularäquivalenter Anteil an Jodmethan, 1-Brombutan oder Allylbromid verwendet wurde. In dieser Weise wurden 2-Amino-4,6-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 230 bis 232°C, 2-Amino-6-methyI-5-oxo-4-n-propyi-4,5-dihydrc-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 140 bis 142°C, oder 2-Amino-6-methyI-5-oxo-4-allyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrirnidin, Fp. 208 bis 2100C, der Reihe nach, erhalten.
Beispiele
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es im ersten Teil von Beispiel 6 beschrieben isi, wurde 2-AmiJo-7-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrirnidin (2,0 g) mit Natriumhydrid (0,6 g; 50%ige Öldispersion) und l'Brompropan (3 ml) in Dimethylformamid alkyliert unter Bildung von 2-Amino-7-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 161 bis 1620C.
Beispiel 9
Navriumhydrid (3 g; 50%ige Öldispersion) wurde mit Jodmethan (3 ml) 1 Minute lang vor der Zugabe von Dimethylformamid (25 ml) und 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (3 g) gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend Wasser (75 ml) zugegeben und der pH-Wert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt. Die Suspension wurde mit Äther extrahiert (j x 150 ml), die Ätherlösung mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde an neutralem Aluminiumoxyd (75 g; Sorte II) chromatographiert. Nach Entfernung von Öl mit Hexan wurde 2-Dimetbylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-trkzolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 128 bis 1300C mit 15% Äthylacetat in Hexan eiuiert.
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Jodmethan durch mehr als zwei molekularäquivalente Anteile von 1-Brompropan, 1-Brombutan oder 2-Brompropan ersetzt wurde. Es wurde so2-Di-n-propylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5 Jihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 86 bis 88°C, 2-Di-n-butylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 84 bis 865C, oder 2-Isopropylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolö[l,5-ä]pyrimidin, Fp. 104 bis 1060C, der Reihe nach, erhalten.
Beispiel 11
65
P-Chlorbenzoylchlorid (3,6 g) wurde zu einer Lösung von 2-A!nino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-striazolo[l,5-a]pyriiyidin (4,2 g) in Pyridin (10 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 5 Stunden lang gekocht. Die Mischung wurde anschließend in Äthylacetat (500 ml) gegossen und der Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser (60 ml) gewaschen. Der zurückbleibende Feststoffwurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 2-p-Chlorbcnzamido-6-mcthyi-5-oxo-4-n-propyI-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 186 bis 187°C.
Beispiel 12
Thiophosgen (2,5 ml) wurde in Wasser (50 ml) unter heftigem Rühren suspendiert und 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2 g) in Chloroform (25 ml) tropfenweise hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Chloroform-Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Isothiocyanat wurde in Äthanol (20 ml) 6 Stunden lang gekocht. Das Äthanol wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand ergab nach aufeinanderfolgenden Umkristallisationen aus Äthylacetat und Hexan 2-Äthoxythiocarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazoIo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 122°C.
Beispiel 13
Eine gerührte Lösung von 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2 g) in Pyridin (20 ml) wurde tropfenweise mit Äthylchloroformat (2 ml) in Benzol (5 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung im Vakuum verdampft und Wasser (10 ml), 2 n-Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und Chloroform (iöö mi) zu dem Rückstand hinzugegeben. Die Chloroform-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 2-Äthoxycarbonylamino-o-methyl-S-oxo^-n-propyMTS-dihydro-s-triazolofl^-alpyrimidin, Fp. 1730C.
Beispiel 14
Eine Lösung von 2-Amino-6-methy!-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2,0 g) und Phenylisocyanat (2,4 g) in Äthylacetat (70 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Suspension wurde gekühlt und das 6-Methyl-5-oxo-2-(3-phenylureido)-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidin, Fp. 228 bis 23O0C, gesammelt und mit Äthylacetat us & Äther gewaschen.
Beispiel 15
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es in dem ersten Teil von Beispiel 6 beschrieben ist, wurde ^-Amino-S-oxo-o-n-propyl^.S-dihydro-s-triazolotUS-alpyrimidin (8,0 g) mit Natriumhydrid (2,2 g; 50%ige Öldispersion) und 1-Brompropan (9,0 ml) in Dimethylformamid (200 ml) alkyliert. Das erhaltene 2-Amino-4,6-di-n-propyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 112 bis 113°C, wurde aus Benzol kristallisiert.
Beispiel 16
Nach dem allgemeinen Verfahren, wie es im ersten Teil von Beispiel 6 beschrieben ist, wurde 2-Benzylamino-6-methyI-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrirnidin (1,5 g) mit Natriumhydrid (0,3 g; 50%ige Öldispersion) und 1-Brompropan (2,0 ml) in Dimethylformamid unter Erhalt von 2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-pΓopyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 102 bis 105°C, alkyliert.
Das 2-Benzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrirnidin, Fp. 229 bis 231°C, wurde aus 3-Amino-5-benzyl-amino-l,2,4-triazol und Methyl-jS-methoxy-or-methylacrylat nach dem in zweiten Teil des Beispiels 6 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt. Das 3-Amino-5-benzylamino-l,2,4"triazol wurde wie folgt hergestellt:
S-Äthylisothioharnstoff-Hydrobromid (137 g) in Wasser (200 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (20 g) in Wasser (50 ml) und anschlieSend sofort mit Benzylisothiocyanat (74,5 g) in Äthanol (200 ml) behandelt. Nach 4 Stunden langem Rühren wurde die Mischung mit Äther (3 X 150 ml) extrahiert und die ätherische Lösung anschließend mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet und verdampft Das erhaltene 1-Benzyl-4-äthyl-4-isodithiobiuret (127 g) wurde in Äthanol (1000 ml), enthaltend Jodathan (200 ml), gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Sie wurde dann unter Rückfluß 30 Minuten lang gekocht und anschließend im Vakuum verdampft, wobei l-Benzyl-2,4-diäthyl-2,4-diisodithiobiuret-Hydrojodid zurückblieb. Dieses Dithiobiuret-Salz wurde mit Äther (500 ml) zusammen mit einer Lösung von Natriumhydroxyd (27 g) in Wasser (250 ml) geschüttelt. Die ätherische Lösung wurde dann abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Das zurückbleibende Öi wurde mit Äthanol (150 ml), enthaltend Hydrazinhydrat (50 g), behandelt und die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Die Lösung wurde anschließend im Vakuuir verdampft, und der aus Äthylacetat umkristallisierte Rückstand ergab S-Amino-S-benzylamino-l^-triazol, Fp. 148 bis 149°C.
Beispiel 17
Nach dem im ersten Teil des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren wurden 3,5-Di(äthylamino)-l,2,4-triazol (5 g) und Methyi-jir-rüeihoxy-ir-rnethylacrylat (63 S) in Äthanol, enthaltend Natriumäthoxyd aus Natriumhydrid (1,62 g; 50%ige Öl-Dispersion), unter Rückfluß erhitzt. 2^^131^100-4-311-^1-0-1116^1-5-0X0-4,5^1-hydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 144 bis 145°C, wurde durch Chromatographie isoliert und aus Cyclohexan umkristallisiert.
Das 3,5-Di-(äthylamino)-l,2,4-triazol, Fp. 160 bis 161°C, wurde nach dem im zweiten Teil des Beispiels 5 be-
schriebenen Verfahren unter Verwendung von S-Äthyl-N-äthylisothiohamstoff-Hydrobromid und Äthylisothiocyanat anstelle der entsprechenden n-Propyl-Derivate hergestellt. Ij
Beispiel 18
5
Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde 2-Äthylamino-4-äthyl-6-methyl-5-oxö-4,5-dihydro-striazolo{l,5-a]pyrimidin mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert und ergab 4-Äthyl-2-N-äthylacetamido-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 78 bis 79°C, das aus Hexan umkristallisiert wurde.
Beispiel 19
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrirnidin (10 g), Essigsäureanhydrid (7,5 g) und Pyridin (15 ml) wurden unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht und anschließend bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend mit Äthylacetat (100 ml) verdünnt und
nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure (2XlOOmI), Wasser (100ml), 2n-Natriumhydrogencarbonat |
(100 ml) und Wasser (100 ml) extrahiert. Die Äthylacetat-Lösung wurde anschließend getrocknet und ver- |
dampft, und der feste Rückstand ergab aus Äthanol umkristallisiert 2-Acetamido-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 170 bis 172°C.
Die Mutterlaugen wurden verdampft und der Rückstand an einer Säule von Silikagel (250 g) chromatogra-
phiert, wobei 50% Äthylacetat in Hexan einen Feststoff eluierte, der aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert 2-N,N-Diacetyl-amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 76 bis 77°C, ergab.
Beispiel 20
Unter Verwendung des im ersten Teil von Beispiel 6 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurde 2-Amino-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazololl,5-a]pyrimidin (10,75 g) mit Natriumhydrid (3,7 g; 50%ige Öldispersion) und 1-Brompropan (15 ml) in Dimethylformamid alkyliert. Das erhaltene i-Amino-S-oxo^-n-propyM.S-dihydro-striazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 158 bis 1600C, wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. 30
Beispiel 21
Unter Verwendung des im ersten Teil des Beispiels 6 beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurde 2-Amino-
6-n-butyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (5,5 g) mit Natriumhydrid (1,15 g; 50%ige Öldispersion) |
und 1-Brompropan (3,5 ml) in Dimethylformamid alkyliert. Das erhaltene 2-Amino-6-n-butyl-5-oxo-4-n-pro- ;
pyl-4,5-dihydro-s-triazoio[l,5-a]pyrimidin, Fp. 106 bis 1070C, wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. j
Eine Lösung von 2-Arnino-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (25 g) in Dimethylformamid (500 ml) wurde zu Natriumhydrid (7,5 g; 50%ige Öldispersion, vorher mit Petroläther vom Sdp. 40 bis 6O0C gewaschen) zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. 2-Brompropan (30 ml) wurde zugegeben und die I
Lösung 4 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum verdampft, Wasser (200 ml) zugegeben und die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde mit Chloroform (3 X 250 ml) extrahiert und die Chloroform-Lösung anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde dann an einer Säule von Aluminiumoxyd (100 g, Sorte II) chromatographiert. Mit 20% Hexan in Äthylacetat wurde ein Feststoff eluiert, der nach Kristallisation aus Äthylacetat 2-Amino-4-isopropyl-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-tr^azolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 170 bis 1740C, ergab.
so In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 2-Brombutan oder Cyclopentylbromid anstelle von 2-Brompropan 2-Amino-4-sec.-butyl-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 108 bis 1090C, oder i-Amincnl-cyclopentyl-ö-methyl-S-oxo^.S-dihydro-s-triazoloIl.S-alpyrimidin, Fp. 162 bis 1660C, der Reihe nach, erhalten.
Beispiel 23
2-Amino-6-rnethyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (25 g) wurde mit Natriumhydrid (7,5 g; 50%ige Öldispersion) und 1-Bron»butan (30 ml) in Dimethylformamid (400 rnl) unter Verwendung des im ersten Teil des Beispiels 8 beschriebenen allgemeinen Verfahrens alkyliert. Das gesamte Rohprodukt wurde an einer Säule von Aluminiumoxyd (500 g; Sorte II) chromatographiert. 40% Äthylacetat in Hexan eluierte einen Feststoff, welcher aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert 2-n-Butylamino-4-n-butyl-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 82 bis 83° C, ergab.
Die fortgesetzte Elution mit 10% Äthanol in Äthylacetat ergab 2-Amino-4-n-butyl-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 140 bis 142° C, als Hauptprodukt
Beispiel 24
Nach dem im ersten Teil des Beispiels 6 beschriebenen allgemeinen Verfahren wurde ^-Amino-S-oxo-o-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (3,6 g) mit Natriumhydrid (0,9 g; 50%ige Öldispersion) und Jod-
methan (2,7 g) in Dimethylformamid (110 ml) alkyliert. Auf diese Weise wutiJc 29 propyl-4,5-dihydro-s-triazo!o[ 1,5-a]pyrimidin, Fp. 206 bis 1070C, erhalten, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Beispiel25
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei Methylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat verwendet wurde. Es wurde so 2-(3-Methylureido)-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidirj Fp. 220 bis 2210C, erhalten.
Beispiel 26
2-Äthoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2,8 g) wurae in Dimethylformamid (25 ml), enthaltend Natriumhydrid (0,5 g; 50%ige Öldispersion, vorher mit Petroläther vom Sdp. 40 bis 600C gewaschen), gelöst. 1-Bromäthylbenzol (2,0 g) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Äther (200 ml) verdünnt und mit Wasser (4 x 25 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft, und der Rückstand ergab nach Umkristaüisaiion aus Petroläther vom Sdp. 40 bis 600C 2-N-Äthoxjrcarbonyl-N-ephenyläthylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 99 bis 1010C.
Das obige Verfahren kann unter Verwendung von p-Chlorbenzylchlorid anstelle von 1-Bromäthylbenzol wiederholt werden und ergibt 2-N-Äthoxycarboliyl-N-p-chloΓbenzylamino-6-methyl-5-oxo-4-rι-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 1100C.
In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Jodmethan anstelle von 1-Bromäthylbenzol 2-N-Äthoxycarbonyl-N-methy!amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin erhalten.
25 Beispiel 27
Eine Lösung von 2-N-Äthoxycarbonyl-N-p-chlorbenzylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-pΓopyW,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (3 g) und Natriumhydroxyd (1,0 g) in Methanol (100 ml) wurden bei Raumtemperatur 50 Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend mit verdünnter Chlorwasseratoffsäure angesäuert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther (150 ml) und Wasser (50 ml) geschüttelt und die ätherische Schicht abgetrennt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 2-p-Chlorbenzylam!ino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 109 bis 1100C.
35 Beispiel 28
Eine Lösung von 2-N-ÄthoxycaΓbonyl-N-methylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-tΓiazolo[l,5-a]pyrimidin (5 g) und Natriumhydroxyd (1 g) in Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen gelassen. Das Volumen wurde anschließend auf ein Drittel durch Verdampfen im Vakuum eingeengt und Wasser (50 nü> zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert und die Chloroform-Lösung getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand ergab nach 2maligem Umkristallisieren aus Äthylacetat 2-Methylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a.]pyrimidin, Fp. 162 bis 164°C.
45 3eispiel 29
Eine Lösung von 2-ÄthoxycarbonyIamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2,07 g) und Natriumhydroxyd (0,8 g) in Methanol (100 ml) wurden bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ans;esäuert und im so Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform (100 ml) und Wasser (50 ml) geschüttelt und die Chloroform-Schicht abgetrennt, mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft DerRückstand ergab nach UmkristaUisation aus Äthylacetat2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-npropyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 164 bis 165°C.
55 Beispiel 30
Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-44-dihydro-s-triazolo[l,5-a3pyrimidin (1,8 g) in Dimethylformamid wurde mit Natriumhydrid (0,5 g; 50%ige Öldispersion) und 1-Brompropan (3 ml) unter Verwendung des im ersten Teil von Beispiel 8 beschriebenen allgemeinen Verfahrens alkyliert und ergab 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5OXO-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pynmidin, Fp. 154 bis 156°C.
Das 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 261°C, wurde aus 3-Amino-5-hydroxymethyl-l,2,4-triazol und Methyi-ß-methoxy-a-methylacrylat nach dem im zweiten Teil von Beispiel 6 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.
Das ^Ämino-S-hydroxymethyl-l^-triazol, Fp. 188 bis 1900C, wurde nach der durch Allen et al., J. Org. Chem., 24,793,1959. beschriebenen Methode hergestellt. Das erhaltene Produkt war das S-Aimino-S-iiydroxymethyl-l,2,4-triazol und nicht dessen Glykolatester vom Fp. 113 bis 115°C, beschrieben durch Allen et al.
B ρ, i s ρ i e 1 31
2-M?thoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-pro(fyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (1,5 g) und konzentrierte Ammoniaklösung (spez. Gew. 0,88) (25 ml) wurden auf dem Dampfbad 15 Minuten lang zusammen erhitzt. Der Feststoff wurde dann durch filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und ergab nach Umkristallisation aus Äthanol 2-Carbamoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazcio[i,5-a]pyrimidin, Fp. 242 bis 2430C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxycarbonyl-Derivat wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (6,0 g) in Methanol (100 ml) und Chloroform (50 ml) wird mit einem geringen Überschuß von Diazomethan in Äther behandelt. Die Reaktionsmischung wird verdampft und ergibt 2-Methoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 196 bis 1970C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Carboxy-Derivat wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazo!o[l,5-a]pyrimidin (1,94 g) in Aceton (100 ml) wurde tropfenweise unter Rühren mit 5 ml einer Lösung von Chromtrioxyd (26,72 g) in konzentrierter Schwefelsäure (23 ml) und Wasser (auf 100 ml aufgefüllt) versetzt. Die Suspension wurde anschließend weitere 20 Minuten lang gerührt, bevor das Aceton im Vakuum bei Raumtemperatur abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) gerührt, die erhaltene Suspension filtriert und der Festkörper mit Wasser (20 ml) und Aceton gewaschen und ergab nach Umkristallisation aus Wasser 2-Carboxy-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 223 bis 224°C.
Beispiel 32
Eine Lösung von 2-Methoxycarbonyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (1,5 g) und Hydrazinhydrat (1,0 ml) in Äthanol (50 ml) wurden unter Rückfluß 2 Stunden lang gekocht und anschließend gekühlt. Der auf diese Weise hergestellte kristalline Feststoff wurde gesammelt und ergab 2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[L5-a]pyrimidin, Fp. 211 bis 2120C.
Beispiel 33
Zu einer Lösung von 2-Carbazoyl-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (50 mg) in Äthanol (1 ml), Wasser (1 ml) und 2 n-Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) wurde bei O0C Natriumnitrit (14 mg) unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurden Chloroform (3 ml) und Wasser (3 ml) zugefügt. Die Chloroform-Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser (2 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Äthanol (10 ml) wurde zu der Chloroform-Lösung zugegeben und das Volumen durch kontinuierliche Zugabe von Äthanol auf dem gleichen Wert gehalten, während die Lösung ohne Kühler 1 Stunde lang kochte. Die Lösung wurde dann im Vakuum verdampft, und der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus Cyclohexan 2-Athoxycarbonylamino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 173°C.
Beispiel 34
Nach dem im ersten Teil des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren wurde 2-Amino-6-jJ-hydroxyäthyl-5-oxo-
4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (1,35 g) mit Natriumhydrid (0,36 g; 50 % Öldispersion) und 1-Brompropan (3 ml) in Dimethylformamid (100 ml) alkyliert. Auf diese Weise wurde 2- Amino^5-jß-hydroxyätrc\'-5-oxo-4-
n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, Fp. 143 bis 145°C, erhalten, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde.
Beispiel 35
Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein s-Triazolo[l,5-a]pyrimidin-Derivat, können aus irgendeinem s-Triazolo[l,5-a]pyrimidin-Derivat der Erfindung, wie in den vorhergehenden Beispielen erläutert, mittels herkömmlicher Verfahren, wie weiter unten dargelegt, hergestellt werden, in welchen der aktive Bestandteil als 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin bezeichnet ist, wobei es sich jedoch versteht, daß uie Menge an diesem besonders aktiven Bestandteil durch irgendeine gleichwirksame Menge irgendeines anderen erläuterten s-Triazolo[l,5-a]pyrimidin-Derivates der Erfindung ersetzt werden kann.
Aerosol
Ein Aerosol, welches die aktiven Bestandteile enthält, kann wie folgt hergestellt werden, wobei die gegebenen Zahlenwerte sich auf eine wohlerwogene Einzeldosis beziehen.
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyi-4,5-dihydro- 1 mg s:triazolo[l,5-a]pyrimidin
Ölsäure 10 ^g
fiS Dichlordifluormethan 61 mg
irichiorfiuoTmethan 24 mg
Der aktive Bestandteil,die Ölsäure und einTeil desDichlordifluormethanswerdsn gemischt. Die Suspension wird dann mit dem Rest des Dichlordifluormethans verdünnt und die erforderliche Menge in Aluminium-Aero-
16
sol-Behälter, welche durch ein geeignetes Dosierventil verschlossen sind, eingebracht Die Behälter werden dann mit dem Trichlorfluormethan auf Druck gebracht
Tablette
a) Eine innige Mischung von 2-Airuno-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazoloil,5-a]pyrirmdin (4,5 Gew.-%), Maisstärke (31 Gew.-%), Calciumphosphat (63 Gew.-%)undMagnesiurnstearat(0,5 G2w.-%)wird gepreßt und die gepreßte Mischung anschließend durch eine Passage durch ein l-mm-(16-mesh)-Sieb in Körnchen gebrochen. Die erhaltenen Körnchen werden dann in Tabletten verpreßt, welche von 1 bis 10 mg an aktivem Bestandteil enthalten können. Die so erSaltenen Tabletten sind für die orale Anwendung für therape'utische Zwecke geeignet.
b) Eine innige Mischung von 2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2,5 Gew.-%), granulierter Mannit (95,5 Gew.-%), Magnesiumstearat (1 Gew.-%) und Stearinsäure (1 Gew.-%) wird zu Tabletten verpreßt, welche von 1 bis 5 mg an aktivem Bestandteil enthalten können. Die so erhaltenen löslichen Tabletten sind für eine Verabreichung unter der Zunge geeignet.
Salbe
Eine Mischung mit der Zusammensetzung:
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4r5-diLydro- 2 Gew.-%
s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
Flüssiges Paraffin 10 Gew.-%
Weiches Weiß-Paraffin 88 Gew.-%
wird durch Zugabe des aktiven Bestandteils zu einer gerührten Mischung der auf 65° C erhitzten Paraffine hergestellt. Man läßt die Mischung abkühlen und setzt das Rühren bis zur vollständigen Abkühlung fort Auf diese Weise wird eine für die lokale Anwendung für therapeutische Zwecke geeignete Salbe erhalten.
Creme
Eine Mischung mit der Zusammensetzung:
2-Amino-6-methyl-5-oxo-4-n-propyl-4,5-dihydro- 1 Gew.-%
s-triazololl,5-a]pyrimidin
Stearinsäure 20 Gew.-%
Erdnußöl 14 Gew.-%
Flüssiges Paraffin 4,5 Gew.-%
Cetostearylalkohol 5 Gew.-%
Triethanolamin 2,5 Gew.-%
Wasser 53 Gew.-%
wird hergestellt durch Zugabe einer Lösung von 60°C, hergestellt aus dem aktiven Bestandteil, dem Triäthanolamin und Wasser, zu einer gerührten, auf 65° C erhitzten Mischung von Stearinsäure, Erdnußöl, flüssigem Paraffin und Cetostearylalkohol. Das Rühren wird nacn dem Mischen fortgesetzt, wobei man die Temperatur auf 40°C absinken läßt. Die Mischung wird anschließend durch Durchlauf durch eine Kolloid-Mühle homogenisiert. Auf diese Weise wird eine Hautcreme erhalten, die für eine lokale Anwendung für therapeutische Zwecke geeignet ist.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    Hydroxymethylradikal, für ein Carbamoylradikal oder für ein Carbazoylradikal steht; R2 für ein Alkylradikal mit ϊ bis 4 Kohlenstoffatomen oder für ein Allyl- oder Cyc-lopentvlradikal steht: R3 für Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und Y für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht.
  2. 2. 2-Amino-6-methyl-5-oxc-4-n-propyl-4,5-dihydro-s-triazolo-[l,5-a]-p>Timidin.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
    a) zur Herstellung eines Derivats der Formel!, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung außer eines Carbazoylradikals oder eines Harnstoffderivats besitzt, ein Triazolderivat der der Formel
    R2NH
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem ungesättigten Ester der Formel
    OR5
    COOR5
    worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R5 für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, kondensiert;
    b) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung außer so einem Carbamoyl- oder Carbazoylradikal oder einem Harnstoffderivat besitzt, ein Tnazolopyrimidin-
    derivat der Formel
    worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R1 die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel R2-Q, worin R? die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Q für ein Halogenatom oder ein Radikal der Forme] -O · SO2 · OR2 oder-O · SOj · R9 steht, wobei R9 ein gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen tragendes Phenylradikal ist, umsetzt; e
    c) zur Herstellung eines Derivatsder Formel I, worin R1 für ein Radikal der Formel -NHR8 steht, wobei R8 | ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, ein triazolopyrimidinderivat der Formel
    worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R2 und R3 die. im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R7 für ein a-Phenylalkylradikal ίο mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, katalytisch hydrogenolysiert;
    d) zur Herstellung eines Derivats der Formel I, worin R1 für ein Radikal der Formel -NHR steht, wobei R10 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzyl- oder p-Chlorobenzylradikal bedeutet, ein Triazolopyrimidinderivaf der Formel
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