DE2223365A1 - Cyclopentanderivate - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FINOKE DIPL.-INQ. H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER
Fe r η r u f: *26 60 60
Kappa 2^87? - Dr. K.
Oasö PH 23872/24625
8 MÜNCHEN S, Müllerstra6e 31
1 2. MAI 1972
Imperial Chemical Industries Ltd. London, Großbritannien
Cyc1opsat anderivatθ
Prioritäten: 11. Mai 1971 und 5· Januar 1972
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cyclopentanderivate und
inabesondere auf neue Cyclopentanderivate, welche Analoge
eier natürlich vorkommenden Tarbindungen sind, welche als
Prostaglandin--?2& u^ PzOstaglandin-E« bekannt sind» Si©
aeigon «in ähnliches Spektrum pharma&ologischer Eigenschaften
um yincl für ähnliche Zwecke brauchbar. Die relative Wirkit
der neuen Verbindungen binsichtlieh der speziellen
20985Q/1256
BAD ORtGtNAL
pharmakologieehen Wirkungen ist jsdoch von derj^nigei?. der oben
erwähnten natürlich vorkommenden Prostaglandine verschieden?
im allgemeinen 3ind sie als luteolytlschö Mittel wesentlich
wirksamer als die ent sprechenden natürlichen Prostaglandine.
Das heißt also, di© erfindungsgemäßen ProstaglandXn-F2Ou-analogen
sind wirksamer als das natürliche Prostaglandin-FpCfc, und die
erfindungsgemäßen Prostaglandin-E0-analogen sind wirksamer
als natürliches Prostaglandin-Eg* Die neuen Verbindungen sind
in ähnlicher Weise als Stimulantien für den glatten Gebärmuttermviskel
wirksamer als die entsprachenden natürlichen Prostaglandine-FgO»und -Sp. Die erfindungsgemäßen Prostag·
landin-Ep-analogen sind besonders in dieser Hinsicht wertvoll.
Die neuen Verbindungen besitzen dann Vorteile, wenn sie als
Kontrazeptiva, für den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus* als Hypotensiva oder für
das Heliöf von 3rcnchospa8tnu3 verwendet werden. Die neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich auch als Zusätze für
Samen, welche bei der künstlichen Besamung von Haustieren verwendet werdsn aollen. Die Erfolgsrate der Besamung wird
dabei erhöht, insbesondere bei Schweinen.
Die in dieser Beschreibung erwähnten Oyclopentanaerivate
werden als Derivate der Prostansäure der in der Folge angegebenen
Formel bezeichnet. Die gewählte Nummerierung ist ebenfalls in der Formel angegeben.
13 15 17 19
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(mittäis der SrfinduD«; wird also ein Prostansäurederivat der
"or&el
(D
A-CH(OH)-I-Y-R4
HO
vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxymethyl- odar Carboxyradikal,
ein Alkoxycarbonylradikal mit feie zu 11 Kohlenstoffatomen
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomenς welches als Substituenten ein ß- oder
{■fe-Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in den Alkylradikalen oder ein ß- oder !^-Pyrrolidino-,
Piperidino- oder Morpholinoradikal trägt, steht; entweder
R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis b Kohlenstoffatomen und R^ für ein Wasserstoffatom
steht oder R und Br gemeinsam das Oxoradikal bilden; A
für ein Äthylen- oder Yinylenradikal steht; Σ für ein
Alkjlenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches als
Substituenten O, 1 oder 2 Alky!radikale mit dewens 1 bis
Kohlenstoffatomen trägt, steht; T für ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, ein Sulfinylradikal (-S0-) oder ein Alkyllmirxoradikal
(-N-Alkyi-) mit bis «u M- Kohlenstoffatomen
steht; und R+ für ©in Aryl-, Benzyl- oder Furfury!radikal
steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halogenatome oder Hydroxy-j Nitro- oder Pheny!radikale oder Alkyl-,
Alkenyl-t Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acylaminoradikale
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamiiioradikalen
mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikölen substituiert sein kann; wöbe·' die Ver~
2098S0/1256
bindung O oder 1 Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
an den Kohlenetoffatomen 2, 3 oder 4 enthält. Sofern R ein
Carboxyradikal ist, falleu auch die pharmazeutisch zuläeeigen
Salze dieser Verbindungen unter den Bereich der Erfindung.
1
Ein geeigneter Wert für H , wenn es für ein Alkoxycarbonyl
radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-
oder n-Decyloxycarbonylradikal.
Ein geeigneter Wert für H1 wenn es für ein Alkanoyloxyradikal
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylenradikal mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
trägt, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen- oder Trimethylenradikal, welches 0, 1 oder 2 Methylsubstituenten
trägt, wie a.B. das Methylen- %. Äthyliden-, Isopropyliden-
und Trimethylenradikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkyleniminoradikal
Kit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methyliminoradikal <
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Arylradikal steht, das gegebenenfalls substituiert ist, ist beispielsweise ein
Phenyl- oder Naphthylradikal, das gegebenenfalls substituiert
ist.
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Geeignete Halogenatomsubstituenten in R' sind "beispielsweise
Chlor-, Brom- oder Fluoratome» Geeignete Alkyl-5 Alkoxy-,
Alkenyl- oder Alkenylo:xy substituents en mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen in Ii sind beispielsweise das Methyl-, t-Butyl-,
Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikal♦ Geeignete Halogenoalkylsubetituenten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsv/eise die Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale,
wie z.B. das Trlfluoromethylradikal· Geeignete Dialkylaminoradikale,
worin jede3 Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome
aufwaist, welche Substituenten in R sein können? sind beispielsweise
Dialkylaminoradikale, worin die beiden Alkylradikale
gleich sind, wie z.B. das Dimethylaminoradikal.
Geeignete substituierte Arylradikale, aind beispielsweiss
die Ohlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-,
Tolyl-, 2ylyl-, Methylnaphthyl-, t-Buty!phenyl-,
Hethylchloropheny1-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-,
Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dirnethylaminophenyl-
und Tetrahydronaphthylradikale.
Bevoi?2uste Arylradikals enthalten nicht mehr als zwei der
oben definierten Substituenten. Besonders geeignete Werte
für R sind deshalb das Phenyl-, Benzyl-, Furfuryl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-, 3- und 4~0hloropheayl-,
4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 2,3-s 2,4·-,
2,5-, 2,6-, 3,^- und 3*5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-,
2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-,
3-AlIy!phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-,
2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Dimethylaminophenyl-,
2-Chloro-4-methylphenyl-, 1-Chloro-^-naphthyl-,
4-Chloro-2-naphthyl-,. 6-Hethyl-2-naphthyl-1 6-ffethoxy-2-naphthyl-
und 5,6,7,8~Tetrahydro-2-naphthy!radikal.
209850/1256
Ein geeigneter Wert für daa Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen,
welches als Substituent an den Kohlenstoffatomen
2 , 3 oder 4 vorhanden sein kann, ist "beispielsweise das
Methylradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind das Ammoniumsalz, die Alkylammoniumsalse mit 1 bis 4·- Alkylradikalen von jeweils 1
hia 6 Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalza mit 1 bis
2-Hydroxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, wie z.B. das
Triäthylammonlum-, Äthanolammoniuni-, Diäthanoiammonium-,
Natrium- und Kaliumsalz*
Es wird bemerkt, daß die Verbindungen der Formel I mindestens
5 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffatome
8, 9, 11, 12 und 15, wobei di© Konfigurationen von
vier derselben, nämlich 8, 9, 11 und 12, in der Formel I angegeben
sind. Weiterhin wird darauf hingewiesen, daß die Kohlenstoffatome 2, 3 und 4· ebenfalls asymmetrisch substituiert
sein können, so daß es klar ist, daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können*
Es wird darauf hingewiesen, daß dia nützlichen Eigenschaften des fiacemats in den optischen Isomeren im unterschiedlichen
Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sich auf die racemieche Form der Verbindungen der Formel I und alle
optisch aktiven Formen bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweisen. Die Trennung der optisch aktiven
Formen und die Bestimmung ihrer biologischen Eigenschaften kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere mit umfaßt. Es wird weiterhin darauf hingewiesen,
daß in allen in der Folge angegebenen chemischen Formeln die gleiche feste Stereochemie bei den Kohlenstoff-
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atomen 8, 9» 11 und 12 wie in Formel I verwendet wird.
Zwar besitzen beide C-15-Epimere einer erficdungsgemäßen Verbindung
die erwünschten pharmakologlschen Eigenschaften, aber
das Epimer, welches bei der Dünnschichtchromatographie stärker
polar ist, ist auch das aktivere, wie z.B. im luteolytischen Test. Deshalb werden die stärker polaren C-15-Epiniere bevorzugt
.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten
umfaßt (wegen der hohen luteolytischen oder Stimulieroxiden Wirkung auf die glatte tfuskulatvr) solche
Verbindungeilt worin H für ein Chlorophenyl-, Flaorophenyl-,
Trifluoromethylphenyl- oder unsubetituiertes Naphthylradikal
steht, insbesondere solche Verbindungen, worin H für das
Carboxy-9 Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht,
und ganz besondere solche Verbindungen, worin R für das 3- oder ^-Chlorophenyl-, 2- oder 4-Pluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-
oder unsubstituierte Naphthylradikal steht. Eine besonders bevorzugte Untergruppe umfaßt solche
Verbindungen, in denen R für das Carboxy-, Methoxycarbonyl-
oder Hydroxymethylradikal steht, R für das Hydroxyradikal
steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, oder R und B?
gemeinsam das Oxoradikal bilden, A für das Vinylenradikal
steht, X für das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht, Ϊ für ein Sauerstoffatom eteht und R für das 3- oder 4-Chlorophenyl-,
2- oder 4-Fluorophenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-
oder 2~Haphthylradikal steht, wobei gegebenenfalls
ein Methylsubstituent am 2-Kohlenstoffatom vorliegt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
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16-(4-Fluorophenoxy)-9ft,11a»15~trihydroxy-17,18,19,20~
tetranor-5-cte-13-trans-prostadien-eäure, 16-(4~:εΊλιογο~
phenoxy) -9α, 11A, 15~trihydroxy-17»18,19, 20~tetranor-5-cis-13-trans-pro8tadien-säure-methylester, 16-(2-Fluorophenoxy)-9 Ow 110U15-trihydroxy-17,18»19 t20-tetra?ior-5-cis-15-traneprostadien-säure, 16-(4~0hloro-phenoxy)-9a» 11o>
15-trihydroxy-17»18,19»20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-Bäure, 16- (4-dhlorophenoxy)-9flt, 11a*15-trihydroxy-17»18,19»20-tetrauor-5-ois-13-trane-proat/adien-8ä\ire-methyle8ter, 16-(4-Chlorophenyl )-9«t, 11 a, 15-trihydroxy-17 »18,19,2O-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienolt 16-(3-Chlorophenoxy)-9c«11CU15-trlhydroxy-17*18,19» 20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieneäure, 16-(3-Ohlorophenoxy)~9^110«15-trihydroxy~17»18,19»20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien~fiäure-metl^yle8ter, 16-(5-
Chlorophenoxy ) -9o» 11a» 15-trihydroxy-2-metliyl~17 »18,19» 20-tetranor-5-ci s-13-trans-proetadienolt 9ft♦11öu15-Trihydroxy-16-(5-trifluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-proatadien-sä\ire, 9a»| 11<V» 15-Triliydroxy-16-(2-naphthylory)-17,18,19»20-tetranor-5-cis-13-trane~pro8tadiensäure, 16- (4-Chlorophenoxy) -9a» 11 ÖL» 15-trihydr oxy-16,16-diaethyl-17,18,19,20-tetranor-5-cie-13-tranB-proetadlen-säure
und 16- (A-Cnilorophenoxy ) -11a·, 15-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cia-i 3-trans-proetadien-aäure.
Die erfindungflgemäßen Oyclopentanderi\Fate können durch Verfahren hergestellt werden, die ansich für die HerStellung von
chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die
folgenden Herstellungsverfahren für Cyclopentanderivate der
Formel I als weitere Merkmale der Erfindung vorgeschlagen:
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(a) Für so Ichs Verbindungen* in denen R ein Carboxyradikal
ist, dia Hydrolyse oinex· Verbindung der Formel
(CH2),.COOH
(II)
oder eines gemischten Anhydrids derselben, wobei A, X, Y,
R2, R* lind R die angegebenen Bedeutungen besitzen und R-* und
R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-radikal oder ein
Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worauf, wenn ein Salz erwünscht ist, das Produkt mit einer Base umgesetzt
wird; oder
(b) für solche Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal
mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, die Umsetzung einer Säure der Formal
(CH0),.COOH
(II)
2 3 4·
wobei A, X1 Y, R , Ir und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Diazoalkan der Formel R^.N2, wobei R^ für
ein Alkylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht; oder
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(c) für solche Verbindungen, in denen H für ein Alkoxycarbonylradikal
mit 1 bi3 11 Kohlenstoffatomen steht, die Umsetzung eines Salsses, beispielsweise des Silbersalzes, einer
Säure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie z.B. dem Alkyljodid; oder
(d) für solche Verbindungen, in denen R für das Hydroxymethylradikal
stehS und Y für das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Alkyliainoradikal steht, die Reduktion eines
Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal,
beispielsweise ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, steht, mit beispielsweise einem komplexen Metallhydrid,
wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid; oder
(e) für solche Verbindungen, in denen I für das SuIfinylradikal
steht, die Oxidation einer Thioverbindung der Formel
A-CH(OH)-X-SR
(IV)
wobei R1, R2, R^, R^, A und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise Hatriumperjodat.
Ein geeignetes Gemisch des Anhydrid ist ein gemischtes Anhydrid
mit einer niedrigen Alkansäurf, wie z.B. einer niedrigen Alkansäure mit bis zu δ Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Essigsäure.
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Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder
basischen Bedingungen ausgeführt werden« beispielsweise in
wässriger Essigsäure oder in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonate, wie ζ»B. Kaliumcarbonat
in Methanol, und sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60°C ausgeführt werden.
Das A\isgangsmaterial der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
steht, welches im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden soll, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten
Aldehyd IV (Ac=Aeetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Ehosphonat der Formel
(CH3O)2P+O."OH.OO.X.T.E^ (V)
(welches aus Dimethyl-methylphosphonat und einem Ester der
Formel R^.Y.X.COO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wird) oder mit einem Phosphoran der Formel
Ph,P:CH.CO.X*Y.R (welches aus Triphenylphosphin und einer
Verbindung der Formel H .J.X.COGH2J. hergestellt wird) umsetzt, um ein ungesättigtes Keton VI herzustellen. Das
Keton VI wird mit Zink-borohydrid sum entsprechenden ungesättigten Alkohol VII reduziert, und die schützende Acylgruppe wird dann mit Kaliumcarbonat in Methanol entfernt,
wobei ein Diol VIII erhalten wird. Das Diol VIII wird als
Bis-tetrahydropyranyl-äther geschützt, und der Lactonring
wird dann mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert, wobei
ein Lactol X erhalten wird. Alternativ kann das Diol VIII auch mit Di-isobutyl-aluminium-hydrid reduziert werden,
wobei ein Triol erhalten wird, welches acyliert und selektiv
hydrolysiert werden kann, um den Lactol-bis-ester (X,R^*R»
Acyloxy" zn erhalten. Das Lactol X wird mit dem Fhosphonium-
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ylid-anion umgesetzt, welches aua (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbroraid
und einer starken Base erhalten wird, um eine Carbonsäure der Formel II zu erzeugen.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A ein Äthylenradikal
ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ißtv das gemäß der
Erfindung verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes Keton VI in Gegenwart eines 5%ig«a
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators oder mit Nickelborohydrid
hydriert, um ein ungesättigtes Keton XI herzustellen, worauf man dann das oben angegebene Verfahren wiederholt,
wobei aber das gesättigte Keton XI anstelle des ungesättigter.
Ketone VI verwendet wird.
ρ Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein Alkanoyloxyradikal
steht, kann aus der entsprechenden Verbindung erhalten werden, worin R für ein Hydroxyradikal steht, nämlich
durch Acylierung mit einem Säureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9~Est8r-1-gemischtes-anhydrld erhalten wird.
2 Das Ausgangsmaterial der Formel I, II oder III, worin R
uni R* gemeinsam das Oxoradikal bilden, kann aus den: entsprechenden
Auegangsmaterial der Formel II erhalten werden, worin R für Hydroxy steht und R^ für Wasserstoff steht,
nämlich durch Oxidation mit dem Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse der
Tetrahydropyranylschutzgruppei und Veresterung der Carbonsäuregruppe .
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+(MeO)2^P-CH. CO.X.Y.
X.Y.E1
AcO
AcO
X.Y.H
VII
VIII
OH
.Y.S1
Ac steht für ein Acylradikal
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Es wird natürlich darauf hingstviesen* daß eine ^rfindungs«
gemäße optisch aktive Verbindung dadurch erhalten werden
kann,, daß man daa entsprechende Racemat trennt oder daß man
die oben angegebenen Beaktionsfolgen mit einem optisch aktiven
Zwischenprodukt ausführt, wie z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formel IV (Ac - Acetyl oder p-Phenylbenzoyl)»
V/ie bereits festgestellt besitzen die erfindungsgamäßen Verbindungen
ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften,
weiche sich von demjenigen der natürlich vorkommenden
Prostaglandine-F-^ftund "^2 unterscheidet. So ist beispielsweise
16-(4-Fluorophenoxy)-9a,110,15-trihydroxy-17,18,19 »20-tetranor~5-cis~15-trans~prostadien-säure
in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung ungefähr 200-mal
aktiver als Prostaglandin-F^o, und zeigt hinsichtlich der
stimulierenden Wirkung auf den glatten Muskel ungefähr die
10-fache Aktivität von Prostaglandin-^ ^"
Wie bereits oben festgestellt, eignen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen beispielsweise zum Einleiten der Geburt. Für diesen Zweck werden sie in der gleichen Weise wie die
natürlich vorkommenden Prostaglandine-E^ und -Ep verwandet,
d.h., durch Verabreichung einer sterilen, weitgehend wässrigen Lösung, die 0,01 bis 10/tg/ml, vorzugsweise 0,01 bis
I^ig/nil» von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse
Infusion, bis die Geburt beginnt. Für diesen, Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination
oder gleichzeitig mit einem Gebärmutterstimulanz, wie z.B.
Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie Prostaglandin-F24
in Kombination oder gleichzeitig mit Oxotooin, um die Geburt einzuleiten.
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Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für. die Eontrolle des
östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in
Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie
z.B. PiBG (pregnant mare serum gonadotrophin) oder HOQ
(human ohorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So wj>rd also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische
oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Prostansäurederivat gemeinsam mit einem
pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form (beispielsweise Tabletten oder
Kapseln), in einer für die Inhalation geeigneten Form (beispielsweise als Aerosol oder als Spraylösung), in einer
für parenterale Verabreichung geeigneten Form (wie z.B.
sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder. Suspensionen) oder in einer für Suppositorien geeigneten
Form (beispielsweise für analen oder vaginalen Gebrauch) verwendet werden. Venn, wie bereite festgestellt, die erfindungsgemäße Verbindung zur Einleitung einer Geburt verwendet wird, dann ist die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wässrige injizierbare Lösung«
Die arfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch übliche
Maßnahmen hergestellt werden und die üblichen Excipientien
enthalten·
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .
Eine Lösung von 120 mg 9a~Hjdro:ji^-16-ph®noxy-11<*,15"-:bie(tetra-·
hydropyran-2-yloxy)-17»18,19 f 20-tetranor-5-ciß-13-trane-proetadien-säure
in 1,5 ml eines 2:1-Geaischa aus Essigsäure und
Wasser wurde 4 st bei 500C gerührt. Die Lösungsmittel wurden
abgedampft, und der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde
3-mal mit Jeweils 2 ml Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2n
wässriger Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde 4-mal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert·
Die Äthylacetaeeactrakte wurden mit einem 1:1-Gemisch aus
gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet» Nach Abdampfen des Äthylacetate bestand der
!Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9*1,11(1» 15-Trihydro3cy-16-phenoxy-17,18,19,20~tetranor-5-ci
s-13-transprostadien-aäure.
Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, welche durch die Firma Merck in Darmstadt bezogen
worden waren, unter Verwendung eines Gemische aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (20:10:1) als Entwicklungemittel
trennte die C-15-Epimeren, welche Rp-Werte von 0,3
bzw. 0,4 aufwiesen-(In diesem Beispiel beziehen sich die
Rp-Werte auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck
in Darmstadt bezogen wurden, und außerdem wurden die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen
der Platten mit einer Lösung von Cer-ammonium-nitrat in
Schwefelsäure ermittelt.) Das n.m.r.-Spektrum eines jeden Isomers (in deuteriertem Aceton) besaß die folgenden charakteristischen
Banden ($ -Werte):
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5,6-6,1 breites Hultiplst, 5 arosiiatische Protonen
4,2-4,8 breite ftiltiplete, 4 olefinische Protonen
2,9-3*8 breite fbiltlplete, JH, H-O-O und 4 austauschbare
Protonen
Der als Ausgangsmaterlal verwendete Bis-tetrahydropyranyläther
kaan wie folgt hergestallt werden:
69 ml einer 1,2m Lösung von n-Butyl~lithium in Hexan wurden
au einer Lösung von 10*3 S Mmethvl~m®thylphosphonat in
trockenem ^tetrahydrofuran bei -78°0 in einer Stickstoffatmosphär©
augegeben« Wach 10 min ,wu^de ein© Lösung von
4,1 g Phenylacetylchlorid in 20 ml/Tetrahydrofuran tropfenweise
zugegeben, und das Gemisch wurde 4 st bei -780C gerührt»
Das SeaktioBDsemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert,
und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck
entfernt. Der !Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml
Äther und 20 ml Wasser geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt, und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die
Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Kolbendestillationsapparat
bei einer Ofentemperatur von 1600C und bei 0,1 mm Druck
destilliert, wobei Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat
erhalten wurde·
Eine Lösung von 1,01 g Dimethyl-2-oxo~3~phenoxypropylphoaphonat
in 20 ml trocknem 1,2-Dimethoxyäthan mit -78°0 wurde
mit 2,75 ml einer 1,2-m Lösung von n-Butyl-lithium in
Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 min gerührt* Zu
diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,95 g 4-ß-Formyl-2,3,3eß96ßß-tetrahydro-2-oxo-5Ur(p-phenylbenzoyioxy)
eyelopentenojpb^jfuran
in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert,
worauf dann alle Lösungsmittel durch Verdampfen
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unter vannind-artseiu Druck untarhalb 35°ß exw?£ernt ww.-f.ii· a * Der
Bückstand wurde a\\£ Florisil unter Verwendung einsr Losung
von Äthylacetat in Hathylenehlorid als Lösuagsmittel chro-Katographiert,
wobei daa ungesättigte Se ton als *jsi.ßdr ?eat~
stoff erhalten wurde Fbf = 0,6 (1i1 iitbylacstat/Bonaolfj.
Zu einer* Lösung von 500 mg d<33 ungesättigten Ketone in 20 m.l
trockenem 1,2-Dimetfc.o:cyathan mit O0C wurden 1,5 ml eiaer
0,5m Lösung von ZirAk-borohydrid in 1,2~Dimethosyäthan zugegeben.
Das Gemisch wurde JO min bsi Raumtemperatur gsrührt,
und hierauf wurde sine gesättigte Katrium-hydrogen-tartratlösung
zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Schließlich wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt, die organische Schicht
wurde abgetrenntt mit einem 1s1-Gomisch aus gesättigter
Kochsalzlösung; und Wasser gewaschen und daaa getrocknet.
Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch von splmeren ungesättigten Alkoholen erhalten wurde.
fep * 0,3 (1:1 Äthylacetat/Benzolf}.
500 mg der Wischung aus epimeren ungesättigten Alkoholen wurde heftig 2 st mit 140 mg fain pulverisiertem wasserfreien
Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol gerührt» Dann wurden 2,1 ml 1n Salzsäure zugegeben, worauf sich der Zuaats von
50 ml Äthylacetat anschloß. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden dann abgedampft.
Der Rückstand wurde auf 20 g Florisil chromatographiert.
Elution mit Äther entfernte Nebenprodukte, und eine anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch
der C-15-epimeren-Diole £R^ s» 0,2 (Äthylacetat.Q.
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Zu einer Lösung voü 316 ms der epimeren Diole in 3 ml
ffethyleachlorid wurden unter einer Sticket of f atmosphäre
langsam 1.;2 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 0,1 ml
einer 1%igen Lösung von waesex'freier To.luol~p-sulf onsäure
in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt und dann
wurden noch 50 ml Ithylacetat zugegeben« Die Lösung wurde
aufeinanderfolgend mit gesättigter Batriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab ein Gemisch aus epimeren
Bis-tetrahydropyranyl-äthern in Form eines klaren Öls.
Rj, * 0»6 (Ithylacetat} .
Zu einer Lösung von 420 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther
in 10 ml trocknem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
b»i -78°C 1 ml einer Toluollösung zugegeben,
welche 2$2 nillimol Di-isobutyl-alum5-nium-hydrid je ml Lo^-
sung enthielt* Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise
Zugabe von 3 ml Ifethanol abgeschreckt, und nach weiteren
15 min bei Raumtemperatur wurden 25 ml eines 1:1~Gemischs aus
gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, und das
Gemisch wurde dann 3-mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt tvurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und getrocknet- und die Lösungsmittel wurden abgedampft,
wobei ein Gemisch der Epimerea von 2,3»3ftlß»6cirfi-Tetrahydr'O-
2- hydroxy --4S- [jl—phen oxy-3- (te trahydr opyran-2-yloxy ) -1 -transbuteziylji
-5«t~ (te trahydropyraD-2-yloxy ) cyclopenteno [VJ furan
erhelten i<furde. ΓΈ« - 0t4 (1:1 Ithylacetat/Bsnzol)j|.
1,11 g fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
wurde 1 st unter Vakuum auf 100°0 erhitzt. Der evakuierte
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Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoffatmosphäre
gefüllt, der Feststoff wurd® in 5 ml Dlmethylsulfoxid
aufgelöst! und die Lösung m*rde auf Eaumteraperatur abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 2,55 Ql einer 2« Lösung
von NüthaDsulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid zugesetzt,
worauf sich der 2usatz einer Lösung von 400 mg des Epimergemischs
des Cyclopentenojlb^furan-bis-tetrahydropyranyl-·
äthers in einer- Mschung aus 10 ml Dimetbylsulfoxid und
2 ml Benzol anschloß. Die Lösung wurde 3 st gerührt, und
das Lösungsmittel wurde unter \»-eriainaertem Druck bei einer
Temperatur· unter 40°ö entfernt. Der !Rückstand wurde mit 10 ml
Wasser und 10 Eil Äthjrlacetafc geschüttelt, und die wässrige
Phase wurd© abgetrennt und 2-mal mit 10 ml Äthylacetat
extrahiert. Ms Extrakte worden verworfen. Die wässrige
Lösung wurde mit 2n Oxalsäure eof pH 3 bis 4 angesäuert und
5-mel mit jeweils IC ta! einer Mischung aus gleichen Teilen
Äther und Petro-Uther (Ip 40 bis 600G) extrahiert. Die organische
!Phase -wurae abgebrannt, mit gesättigter Kochsalzlösuag
gewaschen und getrocknet. Abdampfung der Lösungsmittel ergab 9<^'Hydrc^-1€ pheno3Ey«-1ift,,15-bis(tetrahydropyran~2-ylox3r)»1
?, 18«19»20«tetranor-5-cis-13-trans-prost adien-säure
als klares 01. {R? ~ 0,5 (Äthylacetat)!.
Dae im Beispiel 1 beeohrieboxie Verfahren wurde wiederholt,
wobei dae «steppe afc ende Phospb-cnatreagenz verwendet wurde
und wobei &i& tu dsr Folge angegebenen Verbindungen erhalten
wurden. Uli Produkte wurden durch n.aa.r.-Spektroskopie iden-
tltizlbTt ^iCsLcS In de-ϊ» folg© entweder durch den R^-Wert
von 3U.msCiAiükt3ärft&ategi?aphi3 oder durch genaue Maseenmeseunget;
durch !las&enspektroekopie von entweder dem Molekular-
20S8S0/1256
ion oder dem(M+~Methyl)~Ion (jenachdem was zweckmäSiger war)
des Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Dieses
Derivat wurde dadurch hergestellt, daß die der Massenspektroskopie
zu unterwerfende Verbindung zu Bis-trimethylsilyl-trifluoroacetamid,
welches 1% Trimethylchlorosilan
(ßogisil; eingetragenes Warenzeichen) enthielt, zugegeben
wurde und das Gemisch 1 st stehen gelassen wurde* In einigen Fällen wurde das Phosphonatreagens oder das ungesättigte
Ketonzwischenprodukt charakterisiert« Entsprechende Baten
für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
OH
GOOH
2098E0/12E6
Nr. | Γ | Phenyl | A | X |
1 | η | -OHrCH- | -OH2- | |
2 | Il | » | -OH(OH,)- | |
3 | η | tt | -0(0H3)9- | |
Benzyl | I! | -(0H2),- | ||
5 | 2-Kaphthyl | It | -CH2- ' | |
6 | 4-öhlopopheiiyl | η | Il | |
4-Ohlorophenyl | Il | Ii | ||
δ | ρ—Ohl ox* opiieny 1 | -OH2OH2- | ||
9 | S-Oiiloropheiayl | -OH:CH- | tt | |
10 | Il | |||
11 | 4-Bromoplieny?w | η | Il | |
12 | Il | H | ||
-13 | 4-5olyl |
I ft
) |
(I | |
3-Iolyi | η | tt | ||
4.!f-Biitylphenyl | H | S! | ||
16 | phenyl | It | It | |
17 IS |
2-KefehOJtypheioyl |
It
I ,. [ |
It
U |
|
-η ; | t? | |||
λ - ; | S tr |
Ü / ä
NrJ | Isomer * | MassenspeJitrum | berechnet | Phosphonat |
_I | gefunden | 678,3625 | Kp CG/mm) | |
1 | mp Ip |
M+-678,3610 | 677,3545 692 691.3703 |
178-185/0,05 |
2 3 |
mp * gemischt |
677,3540 M+-OH5= 691,3660 |
706,3938 | 175/0,2 130/0,1 |
4 | mp ip |
M+«706,3921 «^=706 |
692,3781 | 166-16.3/O91 |
5 | gemischt | M+=692,3753 | 728,3781 | 170/0,1 |
6 | mp | !^"»728,3744 | 697,3001 712 |
3^85-86*0 |
7 | mp Ip |
697,2948 if=712 |
714,3391 | 170-173/0,1 |
8 | Ip<*> | ^«714,3399 | 697,3000 | 17O-173/O91 |
9 | mp | 697,2297 | 712 | 180/0,2 |
Ip | .if «712 | 712,3235 | ||
10 | mp | M+=712,3216 | 731,2609 | 174-178/0,1 |
11 | mp | 731,2599 | 741,2497 850/1256 |
j - |
12 | gemischt | 741,2485 2OS |
Eaon
Fp (
Fp (
I55-I5B
:-120-122
99-101
185-18? 132-155
.132-135
129-132
«24 -
13 | rnp | if«696,3468 | 696,3529 | 164/0,05 | 162 |
Ip | Ii+»696 | 160/0,5 | |||
14 | ge mischt |
1^*692,3738 | 692,3701 | - | 149 |
15 | mp | 692f3781 | - | 140-141 | |
16 | ge mischt |
ίί4 =734,4213 | 754,4251 | - | |
17 | mp | H+-746,3467 (b) | 746,3499 | - | 115-117 |
3P | (C) | ||||
18 | mp | if-706,3717 | 708,5731 | - . | |
19 | Hp | 708,3731 | |||
M+«70B | |||||
20 | mp | 75^,3938 | -> | ||
*mp « etäxker polares, Ip = weniger polares Isomer bei SiIicagel-Ditenachiöhtchroinatographie
(g) Produkte synthetisiert aus den stärker polaren bzw. weniger
polaren Enolawischer<proaukt®n
(b) By*0,4J? ftach 2 Verauehea bei Silioagel-Düanschichtchromatof^aphie
mit Seiger Easigsäisr® in Äthylacetat
(c) Κ,« 0,^0 c%üB 5 Versuchen auf Silicagel-Dünnschichtchromato-
wie bei (b)
20S3S0/1256
Bsi der Herstellung der Verbindung 8, worin A ein Äthylenradikal
ist, wird das ungesättigte Ketonzwischenprodukt wie folgt zum gesättigten Keton reduziert»
360 mg des stärker polaren Epimers (epimer am 3-Kohlenstoffatom
der Butenylseitenkette) von 4-ß(4~p-0hloropheaoxy-3--hydr
oxybut-1 -enyl) -2,3 * 3&ß»6aß~t e trahydro~2-o3co~5ß,- (pphenylbe:azoyloxy)cyclopönteno£b^furan
wurden in 25 ml Äthanol aufgelöst, und dia Lösung wurde zu Nickelborid
zugegeben, welches vorher aus 620 mg Nickelacetat und 2,5 ml einer 1m lösung Hatriumborohydrid hergestellt worden
war* Das Gemisch wurde 3 st mit Wasserstoff geschüttelt und dann filtriert, und das IPiltrat wurde zur Trockne eingedampft*
wobei ^ß-(^-p-0hlorophenosy-3~hydroxybutyl)-2,3»3»%β»6βςβ-tetrahydro-2-o:xo-5A-(p-phanylbenzoyloxy)cyclopent©no
J^bJ-furan
erhalten wurde. [Rg1= 0,4 (50% Ithylacetat in Toluol^.
Das gesättigte Keton wurde dann anstelle des ungesättigten Ketone beim Rest des in Beispiel Λ beschriebenen Verfahrens
verwendet.
Zu einer lösung von 15 mg des stärker polaren O-15-Epimere
von 16-(4~Ohlorophenoxy)-9flW Heu 15-trihydroxy-17»18,19120-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 1 ml Methanol wurde bei O0C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan,
Äther zugegeben» Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abge dampft, wobei ein einziges C-i^-EpiEiQE' vöa 16
phenoxy) -9<U 11gt* 15-trihydroxy-17»18«19»20-cis-13~trans-prostadien-säure~methylester
als klares öl erhalten wurde. £Rj, «0,3 (Ät&ylaeetatj] . Das n#m.r*-
Spekfcruia s^igte di.-: folgs^dsa cka
(J -Werts) ί
(J -Werts) ί
209850/1256
6,8-7ϊ2, 4 aromatische Protonen
513-5»7» 4 olefinische Protonen
5,6, COOC1H5
513-5»7» 4 olefinische Protonen
5,6, COOC1H5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagenz oder sin äquivalantes
Phosphoran R CIL,«CO.CH:PPh, verwendet wurde, um die
in der Folge angegebenen Verbindungen herzustellen« Die
Produkte wurden durch n.m.r.-Spektroskopie identifiziert und sind in der Folge entweder durch ihre Rp-Verte der
DünnschichtChromatographie oder durch genaue Massenmessungen
durch Massenspektroskopie des Molekülions des entsprechenden
voll geschützten (OfeLmethylsilyl)-Derivats charakterisiert,
wobei dieses Derivat dadurch hergestellt wurde, daß die der Massenspektroskopie zu unterwerfende Verbindung zu
Bia-trimethylsilyl-trifluoroacetaiaid, das 1% Trlmethylchloroailan
(Tb-jlsii} eingetragenes Warenzeichen) enthielt,
zugegeben wurde und das Gemisch 1 st stehen gelassen wurde. In einigen Fällen wurde auch das Phosphonatreagenz oder
das ungesättigte Ketonzwischanprodukt charakterisiert*
Entspreeken&e Baten dieser Verbindungen sind ebenfalls
angegeben»
20SS8Q/1286
Phenyl 4-Ohlorophaayl
-CH2-
37 38 39 40 41 42 43 44 45
3-Fluoropb.enyl
2-Fluoropheayl
3 ^-Dichlorophenyl 2,5-Dichloropheoyl
2-Tolyl
3,5-Xyiyi.
2~Ghloro-4-methylphenyl
3-DimethylaminophenyX 1-Naphthyl
4~Chloro-1 -naphthyl 2-Naphthyl 6-Methyl-2-naphthyl
6-Me 13ioxy-2-xiaphthyl
3-0hlorophenyl 2,3-Dichlorophenyl
216, Dichlorophenyl
3,5-Dichlarophenyl
4-Chloro~3-methylphenyl
3-Methajcyphenyl
1 -Chloro-2-naphthyl
j 5,6♦7,8-Tetrahydro-2-naphthyl
-CH2-
It Il Il
η η
«ι ι? ti
Il
ti
K(CH3)-
—S-
'SncierF'SuSeFr*
in der .Prostansäure
η η st
η η η
2-Hethyl
209850/1256
ffip
Ip
mp
Ip
Ip
mp
24 | mp |
25 | mp |
26 | mp Ip |
27 | mp Ip |
28 | mp Ip |
29 | mp ip |
30 | mp Ip |
31 | mp Ip |
32 | mp Ip |
33 | nip Ip |
mp
Nr. I Isomer^f
M+«69193994
691
9 696
696 { 696
746
692
706*3971 706
706
M+=726 726
7,4020 721
#■•«728,3830
728
762
1.
691,3940
725,5313
728,3006
696,3531
696t3531
746,2844
692,3781
706,3935
706,3935
726
721,4047
738,5781
762t3388
Phosphors i
(b)
15Ο/Ο?Ο5
p (0C)
145-150
(c)
(b) 135-138
(d)
(ε)
154-160/
0,05
180/0,15
Cb)
(10
(i)
138-139
144
(£) 150-152
187-190
165-167
166-168
140-142
113-115
138-145
185-187
(d)
209850/1256
' 35 | mp ip |
^742* | 742,3937 | Fp 85-86 | 185-187 I |
36 | mp Ip |
742' | 742,3937 | Fp 71-72 | 153 |
37 | mp Ip |
"758* | 758,3887 | Fp 58-59 | 195 |
38 | mp Ip |
" ~726* | 726,3391 | 180/0,2 | 00 |
39 | mp Ip |
+ 731,2644 | 731,2609 | 175/0,03 | 153-155 |
40 | mp Ip |
if=746,2844 746 |
746,2844 | Fp 89-90 | 140-142 |
41 | mp Ip |
if=746,2829 746 |
746,2844 | Fp 80-82 | 138-139 |
42 | mp ip |
iff=726,3397 726 |
726,3391 | «KB | 143 |
43 | mp Ip |
V ~70δ' |
708,3730 | (1) | 129-130 |
44 | gemischt | rf-762,3402 | 762,3391 | Fp 61-62 | 195 |
45 | ν ΠΙ j |
2098S0/12IS
(a) mp -- stärker polar, Ip =>
weniger polar
Ob) diese Verbindungen, welche aus Phosphoranen
(nicht Phosphonaten) synthetisiert wurden, wurden wie weiter unten besenrieben hergestellt
(c) Eg = 0,5 (50% Äthylacefcat in Toluol)
(d) Eg, ~ 0,2 (40% Äthylacetat in Methylendichlorid)
(e) Hj1 » .0,4 (5% Essigsäure in Ithylacetat)
(f ) Hp * 0,3 (50% Äthylacetat in Chloroform)
(g) Rp * Q523 (50% Ithylacstat in Chloroform)
(h) RF = 0,5 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid)
(i) ßj, » 0,4 (10% Methanol in Äthylacetst)
(t1) Hp · 0,8 (50% Äthylacetat in Toluol:
(k) EF β 0,6 (50% ÄthylaCQtat in Toluol)
(1) EF * 0,4 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid)
(m) Rp * 0,25 (3% Essigsäure in Äthylacetat)
(n) Hp ~- C30 Op Essigsäure in Äthylacetat)
(-/j) und On.}; C 6,8 (1H, aromatisch), 6,6 (2H, aromatisch),
5,* (2H0 olefinisch) und 5*7 (2H olefinisch)
Die Herstellung eines Phospiiorana$ welches ansteile eines
Pho8phcnata "bei der Hörstellung eines erfindung&gemäßen
Cyclopeatanderircits verwendet werden kann, wird anhand der
HersteIIung "<?$& fi-(3~i?iffietliylaElnoph©no3£y)-acetonyliden]^-tripheny 1·
phoBphoran
. - fi- i* ja ■
; 4 ϋ y .'
3»85 ml eines? 1,3m Lösung von n~Butyl-iithiüia in Hexan,
wurde su einer Losung von 685 mg 3~Dimethylaminophenol
in 20 ml Dimethoisyathan bei -70°0 unter einer Stickstoffatnosphäre
zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Lösung von 2,22 g J-Jodoacetonylidentriphenylphosphoran
in 100 ml Benzol wurde sugegeben, und das Gemisch wurde 2 st auf Rückfluß erMitst. Das Gemisch
wurde dann mit 100 ml toluol verdünnt, 2-mal mit (js 50 ml
Wasser gewaschen und getrocknet, die Lösungsmittel wurden
abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ither gori@ben«
wobei die Verbindung ^-(3-Dimethylaminophenoxy)aeetoE^lid©a|-
triphenylphosphcran mit einem Fp von 110 bis 115°C erhalten
wurde«
In ähnlicher Weise wurden das analoge K-Methylaniliiio^phospho-*
ran (Gummi) und 4~Chlorophenylthio-phosphoran (Fp 158 bis 165°G)
herge ste11t·
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt» wobei das entsprechende stärker polare C-I^-Epimer anstelle
des starker polaren C-15-Epimers von 16-(4~Chlorophenoxy)~
9a» 11a» 15~trihydroxy-17»18»19,20-tetranor-5-cis»13-trans~
prostadien-eäure verwendet wurde. Es wurden die folgenden
Methylester als einzige C-15-Epimere erhaltenί
(a ) 16- (4-Fluorophenoxy ) -9«u 11 α, 15-trihydroxy-i 7,18,19,20»
tetranor~5-cis~13~trans-prostadien«'3äure-methylester,
R1. * 0,3 (5% Methanol in Toluol)£ * 6,7-7*2 (aromatisch)
5»3-5»7 (4 olefinische Protonen), 3»6 (Hethylester).
209860/12B6
Mf«67O,55'!-a (berechnet 670,354-1).
(c) 9 Φ,» Ί1 cu 15-■Trihydpcöi:7«2-mdthyl-16~ (2-naphtfhyloxy) 17,18119,
2G-tötraa.cr-5~öiE-1 S-trans-prostadion
methyleetep, ff"-634,3678 (berechnet 684,3697).
(d ) 9 % 11 iv.» Ί 5-Trihydpojsy-16- (6-aethyl-2-naph1ihyloxy) 17,18,1912C-tetraiior-5-oi8-13-trans-prost
adimmethyl«ater,
!^«68^,3739 (berechnet 684,3698).
(e) 9cLt11<fo15-3?riJivd^c>:^»15-(S
1? /»8,19 t 20-tstraiior-5-öis-13--trans-proste.di2a-8äure~
aethyleeteij rf=700i?68i (berechnet 700,3647).
(f ) 6 -CI -Ohlorophes oirν) .«9δΛ 11SL113-trib^d:eo^y»i7,18.19»20-tf
trafio:c™^-c is-13 -trans -protitadi ea-säure-me thylester 4
«.,. - 0,3 (iStfcylacsfcatOs R+*65*|.,2975 (berechnet 654,2995)
(g) '?ft* 1'(^U 15-toi3^iPc:^-2-miath5'l-"1 €-(i-chlcrophenoaty)-
1 v" *'' & ί **' 3 ■* £Q -te tra^o^-3~cis«^ 3-trana -pros tadl.sn-säure
€rt % χ ö,4 (Äthylacetat)» M4 =668,3133 (be
Beiaplel 6
Bug des stäi-lvar polaren G-1"-J0pisiera τοη 16-(4-Chloro-
tr';.-.-v^ure vurdea mit einem tlberschuß von
iitejD Asim^ivLak behaalc-lt, um das Anmorduasals
L.ej?:-nistelle-ri» TmT Asasonlaküberöob\»S ^ur^e ivatsr ver-
2 0&8SGM2 56
mlndertem Druck abgedampft, und del» Hackstand wurde mit der
3t8cMom9trsicn8a Menge Silbemitrat behandelt, um das Silbersalz herzustellen. Bas Silbex'salz wurde albfiltriert, getröeknet,
in 0,5 ml n-Butyl^odid aufgelost und 1 st bei Baumtemperatur
gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylaoetat extrahiert?,
der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde auf 1 g Florisil chromatographiert, wobei
50% Äthylacetat in Toluol als Eluiermlttel verwendet wurde*
Es wurde 16-(4-Chlorophenyl)-9ft, 11(&»15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-15-trans-prostadien-säure-n-butylester
erhalten. Μ+»696,5Α·27 (berechnet 696,3^6^), Hp = 0,4 (Äthylacetat).
In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Äthyljodid anstelle
von n-Butyläodid wurde 16-(4-0hlorophenyl)-9d,11<l,15-trihydroxy-17,18,19
■> 20-te tranor-5-ois-13-trans-pr oatadiensäure-äthylester
erhalten. M+»668,3086 (berechnet 668,3151).
Eine Lösung von 73 mg des gemischten Anhydrids von Essigsäure
und dem stärker polaren σ-15-Bpimer von 90rAcetoxy-16-(4-
chlorophenoxy)-11*%, 16-bls(tetrahydropyran-2-ylo3i:y)-17,18 s 19 ,-20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadien-säure
in 2 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st unter Stickstoff
bei 47°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
der Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wässriger Natriusbioarbonatlösung
aufgelöst, und die Lösung wurde 3-mal mit ie 2 ml Äthylacetat extrahiert· Die Extrakte wurden verworfen,
die wässrige Lösung wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert,
und die angesäuerte Lösung ward® 4-x&X mit „Je^alls
5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit
209850/1256
einem 1 ;1-Gemisch von gesättigter Kochsalslösung ua/ä Wasser
gewaschen und dann getrocknet» Nach Abdampfen des Äthyl&cetats
vmvd® der Rückstand durch Dünnschichtchromatosraphie
auf Silicagel gereinigt, wobei 3% Essigsäure in Ätbylacetat
verwendet wurde. Es wurde das stärker polare G-15-Epiioer
von 9&~Acetoxy-16-(4-chlorophenoxy)~T1£l115-dihydroxy-17,18,19^O-tetranor-^-cis-IJ-trans-prostadien-säure
erhalten» 1^*682-,294-2 (berechnet 682,2944).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahyciropyranyläther
kann i#ie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 70 mg des stärker polaren C-15-Epimere von
9ftr-Hydroxy-16-(4~chlorophenoxy )-11«,» 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy
) -17,18,19120-tetranor-5-cis-135-trans-pros tadiensäure
in 0t15 ml eines 2s1-Geniischs aus Pyridin und Essigsäureanhydrid
wurde 16 et auf Raumtemperatur gehalten. Das flüchtige Haterlal wurd« abgedampft» und 10 ml Cyclohexan
wurden fugegeben und vom Rückstand abgekocht (3-mal),
Vi ..ei da*. *^<£ls3ht8 Asiiydrid von Essigsäure und 9ÄrAcetoxy-
Λ -(^ -chiC3:cpi:6öoxy)*110.» 15-Ms-(tetrahydropyran--2-yloxy)-1?;IS,
I9iiO-tetranor-^-cis-i^-tiÄas-prostadien.-säure als
gelbes öl surückblieb.y max (CHGl,) 1?20, 1810οβι~ .
Zu einer Lösung von 12 mg 9ftrAcetoxy-16-(4-chlo2^ophenoae3r)"
11 Qn 15-dihydroxy-17,18,19,20-t e tranor-5-ci s-13-transproetadien-säore
in 1 ml Methanol mit O0O wurde ein Überschuß
9iö«xv X-'üauag von Diafcoið&n in Ither zugegeben.
Fach 10 aas Worden die LöeungaiRit.tel abgedsapft, der Rückstand
wurde ia Äther aufgelöst, 'and die Lösung wirde mit
50 mg Litki«m~aluminium-hydrid behandelt. Bas Gemisch wurde
ü 30 ο ü /
1 st bei Raumtemperatur gerührt, der HydridübersetaS
durch Zusatz von 1 ml Wasser zerstört, und das Gemisch.
mit Äthylacetat extrahiert, wobei 16-(4~Chloro-phen GKy)-9
it, 11 &.» 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5~cls »13-tsansprostadienol
erbalten wurde. M+=698 5 3*5-39 (berechnet
R1 * 0*2 (Äthylacetat}.
In ähnlicher Weise wurden erhalten:
16- (3~Chlorophenoxy) -9 &, 11O*15-trihydroxy-2-metIay 1-1 ?, 18,19,20»
tetranor-5~cis-13-trans-proetadienoli R^ » 0,15 (l^fe.jlsise"öat)s
Ρί*"«712,3575 (berechnet 712,3597).
90,11 α, 15~iDrihydroxy-16-(6-me thy3,-2-naphtliyl oxy )-1?, 18,19,20-tetranor~5~cis-13-trans~prostadienol,
E^ « 0,2 (Ithylacetat).
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren ü«H?d© unter
des entsprechenden Phosphoaatsreagenzes wiederholt,; tiobsi fol
gendes erhalten wurde:
tetranor-5~cis-13-trans~prostadian-slurei Ej, ^ 0,2 wiä
(3% Essigsäure in Äthylacetat), S * 6,82 (4-H9
5*3-5,7 (^H5 olefinisch), 3t98-551 (1OH, >
GH.O austauschbare Protonen); Biosphonat, E^1 ^ 0t2 (10% Methanol
in Äthylacetat); Enon, Ip 135-1^00G.
(b ) 16-Furfuryl-9a, 110* 15~trihydroxy-17,18,19·20-tetraßor-5-cis-13-trans~prostadiensäur©..
R1n, * o,5 (3% Eseigsäure in
£thylaoetat),£» 7»5 (1H) und 6^3 (2E) (Tux^lprotonen)
5»1-5f6 (4H, olefinisch); Riosphößat, Ep 200°ö/0,2 mm;
Enon, Fp 92-93°0*
(c ) 16- ( 3-Allylphencxy ) -9«W 11€U 15-trihyärescy-17.18 019»20-tetranor-5-cie-13-trans~pro8tadie£L-eäixE>e,
H!'=?18 3892
(gefunden 7'l8*3938); Xtiosphonat, H^ » O«32 (Äthylacetat) j
Enon» Fp 110-1126C2 Q 9 8 S Q / 1 2 S 6
Das Verfahren tob Beispiel 1 wurde wiederholt, uobei jedoch
ein 9-0xo-pilostansävire-deriTat anstolXa eines 9ö'~Hydro%y~
prostanaäuro-äertrats verwendet wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalte».
prostanaäuro-äertrats verwendet wurde. Es wurden die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalte».
Für die Messung der' Kasseaspek'üron wurden die Säuren mit
Diazomethan in Methylester überführtt die 9-Oxosruppe wurde durch Umwandlung In das ifethoxim mit Hetlioxylamia geschütst, \mä^ wen«. ansegtiDen, wurdea die Hydr-oxygruppen bei 0-11 und C-15 als Irimefchylsilylaeri'ir&te geschützt. Die n.ni.r.-Spektreo wurden in deutsr-ißrtem Aceton
Diazomethan in Methylester überführtt die 9-Oxosruppe wurde durch Umwandlung In das ifethoxim mit Hetlioxylamia geschütst, \mä^ wen«. ansegtiDen, wurdea die Hydr-oxygruppen bei 0-11 und C-15 als Irimefchylsilylaeri'ir&te geschützt. Die n.ni.r.-Spektreo wurden in deutsr-ißrtem Aceton
COOß
OH(OH)-X-I-R
208SS0/1256
-37 - | H4 | X | Y | 2223365 | 1 | I | ■ | ι | |
Nr. | Phenyl | -OH2- | -0- | ||||||
46 |
Il
Il |
-OH(OHj)- -(0H2)j- |
(I
Il |
• | |||||
47
48 |
1-Naphthyl · | -OH2- | Il | • | |||||
49 | 2-Naphthyl | Il | ti · | ||||||
50 | 4-0hlorophenyl | Il | Il | ||||||
51 | Il | It | -S- | ||||||
52 | 3-Chlorophenyl | η | -0- | ||||||
53 | 2-Chlorophenyl· | Il | Il | ||||||
54 | 4-0hlorophenyl | ft f f%XX \ | H - | ||||||
55 | 4-Bromophenyl | -OH2- | Il | ||||||
56 | 4-FlUOrOPhOHyI | It | Il | ||||||
57 | 3-Pluorophenyl | ti | U | ||||||
58 | 2-5*luorophenyl | Il | Il | ||||||
59 | 2,4-Diehlorophenyl | Il | η | ||||||
60 | 2,5-Dichlorophenyl | It | 11 | ||||||
61 | 3,5-Dichlorophenyl | Il | η | ||||||
62 | 4-Iolyl | It | |||||||
63 | 3-Tolyl | η | |||||||
64 | 2-Tolyl | It | Il | ||||||
65 | 3,5-lylyl | ti | 11 | ||||||
66 | 4-0hloro-3-methyl- phenyl |
η | η | ||||||
67 |
2098S0/1256
Hr. | 2-Chloro-^-methyl- phenyl |
-CH2- | Y |
68 | 3-Tri.fluoromethyl- phenyl |
Il | -0- |
69 | 4—Methoxyphenyl | «I | Il |
"70 | 2-Methoxyphenyl | It | •1 |
71 | 4-Chloro -1 -naphthol | ti | Il |
72 | Il | ||
Er. l£4om«3;·*
46 gemischt
48 49
54 55
mp
gemischt
sip
gemischt
39
Rr, i 0,2 (Aceton/öycloheEan/Ätnylaeetat-1
1:2:2)
n.m.r.: $6,98-7,28 (5H, aromatisch), 5,
(2Ht cis-OXefi&)t 5»7B (2H, trans-Olefin),
3,5-4*5 (5H,>OH.O- «nd -GOOH)
K+ » 5S9,326.7ßerechaet 589,3255 für Methylester«·,
9-Meth03cim-, 11f15.-Di-(trinethylsilyl)-derivatl·
% *· 054 (3%
Essigsaure in Äthylaceta'c)
Hj1 β 0,3 (3% Essigsäure in Ithylacetat)
Rgi -: 0,4 (3% Essigsäure ia- Äthylaeetat)
n*m«r·t aromatisch© Protonen bei ^ 8„5-8,5
(1H), 7,7-7·9 (1H)? 7,2-7,5 («) «ad
6,8-7*08 (1E)
g - 0,3 (3% Essigsäure in Ithylacetat)
n.m.r.j aromatische Protonen b@ii 7^7-7?S
d 7,1-7,5 (4H)
M+ » 609,2633 Cberechnet 609^2709 für Hetbyl-
ester-, 9~Methoxim-. 11,15--Di(trim©thyl-"
eilyl)-derivat J. BU « 0,4 (3% Eesigsäure
in Jithylacatat)
%. = 0,5 (3% Essigsäure in IthyIac®tat)
n.m.r.! aromatische Protonen bei 17,3
F Essigsäure in Äthgrlacetat)
n.m.r.: aromatische Protonen beil 7,15
und 6,9 (3H)
0,4 (3% Essigsäure in ithylaoetat)
Ep « 0,5 (5% Essigsäure in Ithylaeetat)
n*m.r.: aromatische Protonen .bei 6 7928 (2H)5
7,19 (2H) und 2 Methyle bei S 1,25 vma 1,30"
(6H) y
2098B0/1256
Kr. 56
gemischt;
9)
„5 (3% Essig
?.i'ü 7,03 (2H)
?.i'ü 7,03 (2H)
säure χα lth;,'Xao<?t&t;'
0,3 (2?δ Efjsigaäw^- ia Äthr-lacotat)
?.: aromatiecho Protoairn bei $ '/V*5
und 6,65 (3H)
0,4 (5% lüsslKss-vre in Ä'£i:--lacotat)
.; aroEiai;ii3Clj.s,» Protonen bii S 7?O5
0,4 (0{2% Essigsäurö in iithylacetat J
«: a.'i'omatisciie Protonen bti.f, 7,12 ('!H).
7»5 (IK) imd 7,41 (IK)
.; &λ·οmatisehe Protonen, hei $7*5 (
7,15 (1H) mid o,9 (IH)
0,34 (5SS Easlgsävffe ic. itky lace tat)
5.: aromatische Ρι·οtojien hc.i. S 6,9
0.2 (Cyo
I n.ai.r.: aromatische Protonen & 6,7 (2H*
I ?;i (2H) und HGfchyl hei ^ 2,28
5 V
;; ß.m.r. in l#
a^oTaatliiCj.!
d CS..73 (3H)
d CS..73 (3H)
M+ 569*3284
ß)öis.,cli»-3t 589,3^5* für Methyl-
θ st Gr« j Met Jiox Ire-, Di(trii :eth^lr?ilylV-
tj
e in
209850/1256
8AD ORiGJNAL
JSr*
67
68
69
70 71 72
is?
4-1
Charal" ce rig ie:i
JEL, = 0,2 (Oyclohesan/Aceton/Ätnylaceiiat·-
J- 4:1:2)
r;.m»2?.; aromatische Protonen bsi S6,5 (3H)
mid Jfetayle (6H) bsi 2,28
:= 0,5 (5% Essigsäure in äthylacetat)
j n,m*r«: aromatische Protonen bai §7»2 (1H)
6,85 (2H) und Methyl bei 2,3
E0 β 0,4 (Cyclonexaa/lthylacetat/Aceton-
■'■' 4:2ί1)
n.Bi.r·: aromatiscb.© Protonen bei ί 7,18 (IH)
und 6,80 (2H) und Methyl hei. 2,2
, «■ 0*5 (5% Eaaigs&uff© In Ithylacetat)
a*2i.r.: aromatiacha Protonen bQi ^ 7»5
-omd 7,25 (3)
ganisoiit j B15, » 0-6 (3% Eaaigaäui« in Äthylacstat)
O565 ima 0,7 (3% Essigaäires in Äthylacebat)
j n.m.r»:aromatische Protonen bei &8,4
j 8,15 (1H), 7*6 (3H) und 7*08 (1H)
Λ mp = stärker polar
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Die 9~O3:ö-proßtGvic.;ä-'.i:cS"-deriv*ate, dia ale l
können durch Oxidation, der entspreche öden
mo5 schalten werden, wie λ« i& der folgte
voa 9-0x0-16-pb.en.oxy-H©.» ^ 5
,18,19,20»tetraaor-5~ci a~13-uj?ü
exO.äufrert wird;
Zu einer Lösung von 270 mg 9t
(tetrahydropy3?-aa-2-jXc:2y ) -17.18,19»20-tetraaör-5-ci s~13-trana prostadiea-eäure in .5 al Acetoa xfurdea feel -100O 0,163 ml Joaea-Rsagsnz (Ghromsäure in Aceton) 2sugegel)ön. Nach 15 aia wurde ein Tropfen Isopropenol zugosatat, worauf sich der Zusatz von 20 n?l Ithylacetac anschloß» Die Lösung v/urde mit einem Isi-Gemisch aus gesätbigter KoehsalzlSsung und VJasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Läsungsmittel und Chromatographie des Ruckstanda auf Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äther/Peti?oläther (Kp 40-600C) als ElutiierungalösungSEiittQl ergab den. gewünschte» 9-Oxo-biß(tetrahydro-pyranyläther). H^ * 0,2 (50% Ithylacstat in Toluol).
(tetrahydropy3?-aa-2-jXc:2y ) -17.18,19»20-tetraaör-5-ci s~13-trana prostadiea-eäure in .5 al Acetoa xfurdea feel -100O 0,163 ml Joaea-Rsagsnz (Ghromsäure in Aceton) 2sugegel)ön. Nach 15 aia wurde ein Tropfen Isopropenol zugosatat, worauf sich der Zusatz von 20 n?l Ithylacetac anschloß» Die Lösung v/urde mit einem Isi-Gemisch aus gesätbigter KoehsalzlSsung und VJasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Läsungsmittel und Chromatographie des Ruckstanda auf Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äther/Peti?oläther (Kp 40-600C) als ElutiierungalösungSEiittQl ergab den. gewünschte» 9-Oxo-biß(tetrahydro-pyranyläther). H^ * 0,2 (50% Ithylacstat in Toluol).
Bas in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei 1 la, 15-üih^d:coxy-16~ (2-naphthyloxy)-9-O£o~17,18,19»20-tetranor~5~cis»13-trans-pro3tadien»säure
anstelle von 16-(4-Chlorophenoxy)-'9'3.,
11a» 15-trihydroxy-17,18,19»2O~tetranor-5-cia-15-trans-pro3tadien~säure
verwendet wurde« Es wurde 11 ^15-D5.h7arojr/-»16~(2-i3.aphthylo3cy)"9-"OXO'-17,18.; 19,20-t8tranor~5-cis~13-·"srans-prostadien-aäure-methyleater
erhalten. Rj, = 0,3 (ithylacstat)*
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BAD ORKS<NAL
!«■UM <l>
!!■■■ ΓΜ IXWl I BIIWIIII ■ Il I II
Su einer Lösung von 12 mg
roxy-i?! 18,19 »20-tet
in 0,5 ml Methanol >jurde "bei 00C ©ins LöSsiug -<?on
5 fflg Natriuaipei\jodat In 0,5 nil -Wasser zugegeben» Nach 18 st
wurden die Lösungsmittel abgedampft, im& der Riiakstand
mit Aceton extrahiert, vidbsj
11 ft$ 15~"Grilaydi?o::5:y~17,18,19 H
11 ft$ 15~"Grilaydi?o::5:y~17,18,19 H
dien-saure erhalten wurde. M''" * 7^54,2918 (berechnet 744,2956),
RjP «0,2 (3% Sssigsäure in ilblaylacetat).
16- (4-FlixorophienoÄy ) -9&» 11G* 15-
trih5'drox3r~17,18«19, 2O~t©tranor·" 0, OQJ
5~ci s-13-trans-prystadisn-s äure
latriumphosphat 2,90
Natrixim-hyd jT'Ogsn- pho spliat 0,30
es v/aaser ad 100
Das NatP3.Ujapho3phi3.t wurde in ungefähr 80% des W-assers aufgelöst,
und dann, wurde das Pro atadienaäure-derivat zugegeben.
Hach der Auflöstmg desselben wurde das fiatriumhydrogen-phosplmt
zugesetzt. Die Lösung wurde mit injektionsfähigem
Wasser auf aas pj«wiinschte Volumen gebracht,
und der pH wurde miteraucht. Er lag »wischen 6,7 und 7i7.
Die Lösung wurde filtriert, um teilch^nförmige Stoffe zu
entfernen, durrih Filtx-aticn ίτϋω.!linieret und ib. vorsterilisierte
ne\?.br&.l& Glasempullov:. unter aa&pbischen Bedingungen
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eingefüllt. ft&ititt^Ibar vor -3.^m (t-sb-rauc!?. wird α οχ- T.j.b^ll;
ο trier Äjapull«. Kd.i.· •oh-^iiio.lög.iffcb.-j-.r Eocfr8ala3oe<Aay: vercUan-c,
so daß er ä,m?oh iatpaveL'fißc lyifuaioa. v-crabrßii^r;; ••ra-o'.i.ow
kaiin»
Das Prostadiön^äxa/Cf-derivö-f; ltar*n aüuiu-Ii«b avicb. durch eine
äquivalente Plönge ©inos
ii'ats er sot »b Wi
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Claims (1)
- Pa fcsntansprüch©1. Prostansäuröderivsts der !FormelR2'A-OH(OH)-X-Y-R4worin R für sin Hydroxgrcnethyl- oder Carboxyradikal} ein Alkaxycarbonylradikal mit biß au 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welches als Substituents^ ein ß- oder ^Dialkylaminoradikal mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylradikalen oder ein ß- oder ^-Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal trägt, steht; entweder R für ein Hydroisryradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Br für ein Wasserstoffatoa steht oder R und Έ? gemeinsam für das Oxo radikal stehen; A für ein Äthyle:a- oder Vinylenradikal steht; Σ für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das 0, 1 oder 2 Alkylradlkale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein SuIfinylradikal (-SO-) oder ein Alkyliminoradikal (-N-Alkyl-) mit bis zu 4 Zohlenstoffatomen steht; und R für ein Aryl-, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, welches "insubstituiert ist oder welches durch. Halogenatomen, Hydroxy-, Hitro- oder Phenylradilsale, Alkyl-5 Alkenyl-, Halogsnoalkyl», Alkoxy-,. Alkenyloxy- -oder Acylaminora&ikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odex* Dialkylamluoradikale mit, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl209850/1256BAD ORiGINAtsubstituiert ist; wobei die 'Verbindung O cdsr 1 Alkylradikale mit bis zu M- Kohlenstoffatomen an atm Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt; sowie die pharmazeutisch zulässigen Salae derjenigen Verbindungen, in denen R für ein öarboxyradikal steht.2. Prostansäuroderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxy-· carbonyl-, Äthoxycarbonyl-., n~But oxy carbonyl- oder n-Decyl-oxycarbony!radikal steht; R für ein Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyradikal steht und Br für ein Wasserstoffatom steht oder H und R"^ gemeinsam für das Oxpradikal stehen; A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; X für ein Methylen-, Äthylen- oder Trimethylenr&dikal steht, das 0, 1 oder 2 Methylsübstituenten trägt; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder das SuIfinyl- oder Methyliminoradikal steht; und R für ein Phenyl-, Naphthyl-, Eenzyl- oder Furfurylradikal steht, welches als Substituenten nicht mehr als 2 Halogenatoiae, Phenyl-, Hydroxy-, Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikale, Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale mit jeweils 1 bis 4 Kohlenatoffatomon oder Dimethylaminoradikale trägt; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 enthält; sowie die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkanolammonlum-(mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthyl-radikalen) und Alkalimetallsalze derselben.J. Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äbhoxycarbonyl- oder n-Butoxyearbonylradikal steht; R für ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht und "Br für ein Wasserstoffatom steht oder R unö R-* gemeinsam2098S0/1256für das Oxoradikal s';-ah.e&: A für das Xthjlsn™ oder r'adifcal steht; X für das Kötnyj.en-« ithjlideD.-;. den- oder Sriffisthylenradlkal staht; I für »v\n S oder Schwefelatom odoy- das Sulfingrl- cctex.; ilöth^ steht; und R für das Furfuryl-· oder Benaylra&ili&l oder- od©r- Kaphthjlradikal, yalcbee als mehr als 2 Chlor» s B:eom- oder Fluoratoics oder Hydrpxy-. Methyl-, t»Butyl-, Allyl-.. Mfethoxy~4 Trifluoromethyl- oder Dimeth^lamlrioradii'.a> trägt, steht; wobei die Terbiaxümg gegöbenezifallia am .Kohlenstoffatom 2 ©iaea Methylsubstitu©aton trägt.1Yu Prostansäurederivate nach einem der Trorhsrgehenden An«Z{.Sprüche« dadurch g©kenni5©iohnett daß E für ein Ghlorophenyl-*, Ohloronaphthyl-. Bromophea^l·-, FluoropheEyl«-. ToIyI-, .Xylyl-, Methylnaphthyl-1 t-Btatylphansyl-, Methylchloroph9nyl-i: Trinuoromethylpheayl-j Hydroxyphenyl-«. Ksthoxyphesay 1-5 Hethoxynaphthyl-«, Biphenylyl-, Dimethylaminophenyl- oder Tatrahydronaphthylradikal steht*5. Prostanaänre.derivate nach einem der Tox^iergehenden Ansprüche, dadurch gskennaelehnet., daß E" für das Phenyl--, Ben-, Furfuryl-, 1-ffaphthyl-β 2-Naphthyl-, 2-9 3- oder A-Chlorophenyl-, 4~Bromophenyl-, 2~4 3- oder 4-]?luorophenyl-2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-t 3^t-- oder 3,5 2-, 3- oder 4--ToIyI-, 2^3-, 3,4·- oder 3»5-Butylpheiiyl-, 3-Ally!phenyl-, 9~Ψ?if luoiOmethylyhenyl- 5 4-Hyäroxypheaiyl-, 2-, 3- oder ^-Metho^rphonyl·-* 4-Biphenylyl-, 3-Dimöthylaminophenyl-, 2~Chloro-4-methy!phenyl-, 4~0hloro-3~a'-e'bhylphenyl-, 1-ChICrO-S-SIaPhIaIyI-; 4—Ohloro- 2-naphthyl- 1 6~Iisthyl-2-naphthyl-1 6--Methoxy-2~naphthyl- oder 5t6,7i8-Tetraiiydpo-2-naphtliylradikal steht*209850/ 1256BAOORIGiNAL6. Prostansäinw:U:'.'i¥&rfce d.e.c !formel I vox. A*inp'£n&3 'ι .„dadurch ße.keDx»scj.ch;?.o'l;, daß Ii ?\\τ ein Oaiuo:ny r-adikal <?in Alkoxyctf.rboi^ylradifcal mit 1 bis 6 Eohlönetci'f&toraer oder ein Alkoxjofcrbouylx&öiteal rait 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welchem als öubs^iuußntei} ein ß- odor ^"-Dj.ialkyJ. aminoradiks.]. mit ^Ii-CiIs 1 Ms 4 EokleastcffatoiKn ira Jedem Alkyl oder eisj. ß~ oder ^O^rrülidijrio-^ Pi.pe3?idino-p cdei? rio:ppholinoreci.ikal tragi;, steh*;; β}3ΐνί®(5βΓ if" iiu*oder ein Allcimoylcxiyraaikal läii; Ϊ bisE ohiöiistOff atomen und R·^ für ein Wasserst off atoia stöbt, oder S und H-' g®mex:ui&w ein Oxoradikal bilden; A ein Ä'tüylen- odor Vinylenradlkal steht; X für ein A radikal mit 1 7^is 5 Kohlenstoffatomen stallt, ueiuhes als Substituenten 0, 1 oder 2 Alky!radikale mit Jawails 1 bis Kohlenstoffatomen trägt; und H+ für ein Ary!radikal steht» das unsubstituiert ist oder das durch HalogeBaiorae-, Nitroradikale--1 Alkyl-, Alkoxy- oder AcyJLaminoradikale mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylamino:cadikale mit jeweils 1 bi3 3 Kohlenstoffatomen ira Alkyl ist; sowie die pharmazeutisch aulässissa SaJjse der "Verbindungen, in denen R für ein Hydro^yradikal steht-7. Prostansäureder-ivats der· Foxmol I von Awiprueh 1,dadurch gekennzeichnet, daß B. für ein Hydro:xyrasthyl<« oder Garboxyradikal t ein Alkoxycarbonyli^tdikal mit bis su 7 Kohlenstoffatomen oder ein Alkosiycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wslohes als Subetitueaten ein ß~ oder li*^Ma.lk,ylaminoradikal mxt Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder ein ß- oder ^-.Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal trä^t¥ et©.T.it; e.ntvrederR für ein Hydro.-xjradikal cat·:'"· ein Alkanoyloxyridikal mit 1 bis 4 KohlenEtoffatoiien steht un<! R^ .für ein Yasser stoffatom steht, oder Ή" \md. R gemein r-jaia dna Oxo radikal 'bilden;209850/1256 BAOORIQINALfür ein Atlsylsn-' οάΰ.τ? VInjlearadikal steht; Σ für e:L& mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen steht,welches ala Substitaenten 0, 1 oder 2 Alky !radikale mit jeweils 1 bis 3 Koülenatoffatomen im Alkyl trägt; -und R für ein Ar/i- oäex- Banzyiradilcal steht, das unsn'bstituisrt ist oder das durch Hslogenatoms-, Nitro- oder Phenylradikale» Alkyl«, Halogönoall^l-j Alkoscy- oder Acylaminoradikale mit 1 "bis M- Kchlsiistoffatomon oder Dialkylamiaoradijxale mit jeweils 1 bis 3 £ohlajisto:?fa-öom«a im Alkyl substituiert ist; sowie did pharmazeutisch zulässigen Salae derjeaigen Yei'binduugen, in eignen R .für eia Carboxyradikal steht.8c Prostansäuraderisratö nach ei».sin der Azi3p:i?ÜGhe 1f 2,3, 6 und 7, dadurch gekeanäJöiclmst, daß E für aia Chloro-FluoropheayA-, Trif luoromethyl- od©r u^subetidilial steht.9. Proatacsänr-säsriv-atw nach einem der Ansprüche 1, 2,3» 6 und 7 s dadurch geicannsäic'aaet, daß R für ain Oarboxy-4 oder Hethoxycarbonylradikal steht und R für eia Ohlorophenyl-, Pluorophenyl-, 'Jrifluorojnethyl- oder imsubstituiertes Faphthy!radikal stahl;,10. Prostansäurederivats nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß R für das Hydroxymethylradikal steht und R für sin CJhlorophenyl-, Pluoro-.-t Trifluoromethyl» oder unsubstltuiertes Naphthylradikt.1 ataht.11. Prostenaäuredsrivate nach einem der Ansprüche 8, und 10, dadurch gekennzeichnet, daß R"" für das 3- oder 4-iyl-? 2- oder 4-fluorophenyl-; 3-Trifluoro-.« oder 2-Nsölithyl3?adikal steht.209850/1256BAD QfHGiNAL12, ProsüTiisäiirödsrJLvatö der Formel I von Anspi-uch 1, dadurch gekermselehnet, daß E für das Oarbozy- oder Ifethoxycarbonylradikal steht; R" fits? das Hydroxyradlkal und R^ für2 'Sein Masseratoffatoin staht odar R urad Sr göBieiiLsaa für das Oxoradileal stehen; A .für das Vinyleax^a&ikal steht? Z für das Methylen- oder Isopropylidenradikal steht; Y für ei.aA
Sauerstoff a torn steht und P für das 3- oder 4-Ghlü:eaphe:a2:- oder 4-Fluoroplaenyl- oder 2-3üaphth3rlradikal atsht.15* ProstsnsäuraderiYate der Formel I von Anspruch 1, da-Ί
durch' gekennaelchnetr, daß R für das Carboxy-ϊ ülethoxycar-bonyl~ oder Hydroxy-methylradikal steht j R für ein Hy-droxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatorn steht oder R und R^ gemöiaeam für das Oxoradikal stehen j A für das Viaylenradikal steht; J. für das Methyle:i~ oder Isopropylidenradikal steht 5 T für ein Sauerstoffatom steht und R für das 3- oder ^-Ghloroplienyl-, 2- oder ^-fluorophenyl-. 3~'i?i%ifluoroiaethylphanyl- odsr 2-Naphthj!radikal steht.1^. Pro3tansäursd©ri"/ate nach Anspruch 12 odsr 13·. dadurch gekennzeichnet, daß 31© zusätzlich am Kohlenstoffatom 2 einen Methylsubstituenten tragen.15. Die Verbindungen 16~(4~Fluorophenoxy)~9&i1i4,15~trihydroxy-17»18,19 ♦ 20~tetranor-5-öi s-13~trans-pro,-3 tadiensäure, 16- (4-Fluorophenoxy) -9ä, 11 o„ 15-tpihydroxj-i 7 ? 1Ö, 19»20-tetranor-^-cis-IJ-trans-prostadien-säure-mathyloster, 16-(2-Fluorophenoxy) -9^11-4·., 15-trihydroxy-17 * ^6119; 20-tetianor»5-cis~13-trans~prostadien--säu:c©, 16- (4-Chlorophenoxy)-9cif 11A, 15-tr jJiydr oxy~17»18,19 * 20-1:e "iüeanop-J-öi s-1 J-trans-proetadien-eäure, 16~ (^-Ghlörophenoxy) "-9©., 1 Ία« 15~trihydroxy-17,18,19«20-t©tranor~5™«3-s~1 ^209850/ 1256«βtar, 16-(J-OnIo.?opbes.9xy)-9αs I %, 1 iM;rihy<3r oa:y~17,18,19ε ~ 20-toi'iri?f?.:aD:;"-5-ciß"· 1 J-trana-pxOs t;adien--säure ? 1S™(3~Chlorophenoxy) -9<V, 11 α, 1 !--"faELbyo ro:ay--17 ν 18 t19»20-tc-t3?sno3?~5-cis-13~trans-prosfcaditm«-säm?e -methyle at er r, 9^ 11 Ct» 15-Ti?ihy~ dro3Ey-16- (2-Ä£piitl3y .lossy) -1 ? -; 18,19,20--feötTaiior-5"-ois--1 ?-iiss.isi^e urd 16- (4~-0hloroph.Qno3cy) -9«^ Hr^515™ ie, 16~aimethyi"17i ''8,19 920-tet3?aaÄr~5-ois-13-1;3?ajii3-prof5i;e.ai0a·-säure»16· Die Verbiadungea 16-(4~Chlo3?op!ienyl)~9e*i11^Ä15·- trihycb?oxy~17,18,19 9 2O-teüranur-5-ci s-13-trans-prostaaieixo 1 LU1& 9i?.» 11<*-i 15"lVclh;rdro:£y~16™ ( 5-trifluoromstliyl-17. i hydro3cy-2-Hethyl-17»"1O»Ί9 ο 2O-tatranor-5~cis~-13~transproetadienol·18, Die Verbindung 16»(4-Gtilorophej3LOxy)-11flil,15-diliy dro3ry~9-O3CO»17 ? 18,19 5 2säure.19· Verbindungen nach einem der vorliergeh,enden Ansprüche» dadurch gekennsseicduaet, daß es sich um die stärker pol&ä-an 0-1i>-'Epimer«nt aisnittelt durch. Dünnschicht Chromatographie, handelt«20. Verbindungen Jiacfc einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gelcönnaeichnet;, daß sie eine racemisch© Porm besitzen.21. Verbindungen nacb einem der Ansprüche 1 bis 19, dadtuyih giikfis^saichftsi;,. daß sie eine lutaolj-rfeiscb aktive,209850/1256BAD ORKSdNALoptisch aktive Form bsGltit-Verfahren sur Kernteilung von nech Anspruch 1, dadurch gekeimt«sichnot„ daß man:(ß) für die^ejiigen Verbindungen, in'denen B für ein Carb oxyradikal steht» eiu© Verbindung der Forrael.COOKIJA-CH-X-Y-R^oder ein gemischtes Anhydrid der es Ib ©n hydrolysiart, A, X, Y, R » R^ uKfi R die oben angegebenen Bed'äutuaper. be·, , gg psitzen und Ir und R jeweils für ein Tetrahydropj3?an-2-yl oxy-radikal i^der ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen stehen, worauf, wenn ein Salz; erwünscht iut, das Produkt mit einer Base umgesetst i*ir£; oder(b) für diejenigeo. Verbindungen^ in denen R fü? ein AIkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Fohlenstoffatomen steht, eine Säure dar ForuislCOOHIIIworin A, X* I, E^, IV* und K^ die obsn fangeßebeu-an Bedeu-209850/ 1 256SADORfGlNAL&ζώ "besitaeiu niit ©inain "Oiaaoalkan dor Formel R' „NUiworl.i R7 für ein Alkyl radikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt; oder(c) für diejenigen Verbindungen? in denen H für ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht» ein Sals einer Säux'3 der Formel II mit einem Alkylhalogenid von 1 biß 11 Kohle&stoj*.£atoia©n umsetzt; oder(d) für diejenige». Verbindungen{ in denen E für das Hy-steht und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odor sin AlJäir/limi&oradikal steht, einen Ester der Formel I, worin .R für ein Alkoxyearbonylradikal niit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, reduziert; oder(e) für ciiQ,jenigen Verbindungen, in denon I für das SuI-finylradikal oteht} eine Thioverbindung der FormelIV'A-OH(OH)-X-SH4HO12-54
worin R , R , E , S » A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oxidiert.23. Verfahren aach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in siaer wässrigen odar alkoholischen Lösung eiiuäs Alkalimetallcarbonate ausgeführt wird.2Ü9850/ 125624-. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol ausgeführt wird*25· Verfahren naoh Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß da3 Salz der Säure de?.1 Formel II das Silbersalz ist.26. Verfahren nach Anspruch 22* dadurch gekennzeichnet, daß das Alky!halogenid ein Alkyljodid ist,2?» " Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid ausgeführt wird.28« Verfahren nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, daß das komplexe Metallhydrid LithiuBi-aluminiutu-hydrid ist.29» Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Natriumparjodat ausgeführt wird.30c Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.31« Zusammensetzungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie sine für orale Verabreichung, für Inhalation, für parenterale Verabreichung oder für anale oder vaginale Verwendung geeignete Form aufweisen.32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von l'abletten, Kapseln, Aerosols, Lösungen, die sich sum Spritzen eignen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Susx>enaionen oder von Suppositorien aufweisen.209850/1256fc'aiiiseai nach isji3pruch JO, dadurchzeictmei;, dsß es sich um ein© iäterile im weaentlieisenWi.sämige LftsuBC hand«ltt 6i.e.· O1CI "bis 10/&y/m'J. von dein I'rostaasüuroß erivat c20985 0/1256- BAD ORIQitiAL
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