DE2835538A1 - Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen - Google Patents
Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
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Description
PATENTANWALT 1 ^- AUG. 1978
DR. RICHARD KNEISSL _ _
Wictenrmyerstr. 46 2 ö 3 5 Q 3 O
D-8000 MÜNCHEN 22
Tel. 089/295125.
Kappe 24494
ICI Case, PH 29734/DT
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder Veterinäre
Zusammensetzungen
Priorität: 12. August 1977 - Großbritannien
§09808/1031
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostanderivate und insbesondere auf neue Ester von 4-Prosten-i-ol-Derivaten,
die eine hohe luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb als Kontrazeptiva oder
für die Beeinflussung des östruszyklusses bei Tieren. Einige
dieser Verbindungen besitzen auch eine hohe Aktivität bei der Verhinderung der Elutplärtchenaggregation. Die
Verbindungen können auch zum Einleiten von Geburtswehen oder zum frühen Abbruch einer Schwangerschaft oder als Hypotensiva
zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder zur Verhinderung von Magensäureproduktion verwendet werden."
Gemäß der Erfindung werden also Prostanderivate der Formel:
(CH5) .CHR2.CH0C.CO(NH) R1 c η ά m
vorgeschlagen, worin '
für
HO.
oder
HO
steht, R für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C1 ,Q-Alkyl-, -Alkoxyalkyl- oder —Halogenoalkylradxkal,
ein C1 ..-iU-Carboxvalkylradikal oder ein Phenyl- oder Naphthylradikal,
das ggf. ein oder mehrere der Substituenten:
Halogenatome, Nitro- und Phenylradikale und C1- -Alkyl-,
2 3 -Alkoxy- und —Halogenoalkylradikale trägt, steht, R , R
und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils
909808/1031
für ein Wasserstoffatom oder ein C, 5-Alkylradikal stehen,
X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, Y für
ein C. -Alkylenoxyradikal, bei welchem das Sauerstoff- atom an"RD gebunden ist, ein C, ,-Alkylenradikal oder, eine
direkte Bindung steht, R für ein Phenyl- oder Naphthylr adik al,- das ggf'. wie oben definiert substituiert ist,
steht, τι- für 1 bis 4 steht und m für 0 oder 1 steht.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein. C.,.. „-Alkyl-. radikal-
steht, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges_Propyl-,
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-
oder Decylradikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn
es für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C-^10THa-.
logenoalkylradikal steht/ ist beispielsweise ein unmittelbar
vorstehend definiertes Radikal, das durch ein oder mehrere Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituiert ist.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein. Alkoxyalkylradikai
steht., ist beispielsweise ein Methoxymethyl- oder
Äthoxymethylradikal oder ein geradkettiges oder., verzweigtkettiges
Propoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Pentyloxymethylradikal oder ein 2-Methoxyäthyl- oder 2-Äthoxyäthylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn" es für ein C, _6-to -Carboxyalkylradikal
steht', ist beispielsweise ein Carbpxymethyl-f
2-Carböxyäthyl-f 3-Carboxypropyl-, 4-Carboxybutyl-
oder 5-Carboxypentylradikal.
Geeignete fakultative Substituenten.in R. , wenn es für
■?in Phenyl- oder Naphthyiradikal steht, und in R sind .beispielsweise
Chlor-, Brom- und Fluoratome und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- e Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Butoxy-, :Pentyloxy-, Chloromethyl-,- Fluoromethyl-,
Chloroäthyl- und Fluoroäthyiradikale.
COPY
- 10 -
2 3 4 ' '
'Ein geeigneter Wert für R , R und R , wenn sie für ein
C1_c--Alkylradikal stehen, ist beispielsweise ein Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylradikal, insbesondere
ein Methyl- oder Äthylradikal und ganz besonders ein Methylradikal·.
η ist vorzugsweise T oder 2, und m ist vorzugsweise 0..
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein C, ,-Alkylenoxyradikal·
szeht, ist beispielsweise ein Menhylenoxy-,
Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidenoxy-/"-C
(CH3) ?0-_7 , Prcpylidenoxy- , 1 -Methylpropylidenoxy-/"-C(CH3)
(C2H5). 0-7 oder 1-Äthylpropylidenoxy- /"-C (C3H5) 2 .Q-J
-Radikal, insbesondere ein Methylenoxy- oder Isopropylidenoxyradikal, und ein geeigneter" Wert für Y, wenn es für
ein C, ^-Alkylenradikai steht, ist beispielsweise ein Methylen-,
Äthylen-, Methyläthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Isoprcpyliden-, 1-Methylpropyliden- oder
1-Ä-chylpropylidenradikal und insbesondere ein Methyläthylenradikc.1
(-CHMe-CH2-) , worin der -CH2-TeH an R gebunden
ist.
Es ist zu'beobachten, daß die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate
der Formel I mindestens drei asymmetrisch
substituierte Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die beiden Kohlenstoffδtomef wo die Seitenkette^ an den.Ring gebunden
sind (die relative Stereochemie dieser beiden Stellungen ist in der Formel I fixiert) und das Kohlenstoffatom
der Gruppe -CR"(OR0)- in der unteren Seitenkette. Zusätzlich können auch die Kohlenstoffatome 2, 9 und 11
asymmetrisch substituiert sein, so daß es klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in racemischer oder in
op-cisch aktiver Form existieren !:ör.ner., Ss ist darauf hinzuweisen
f daß die nützlichen biologischen Eigenschaften
einer racemischen Verbindung,, die aus I und ihrem Spiegelbild
besteht:, in verschiedenem J.us™a£ in den optischen
COPY
Isomeren vorliegen können und daß sich die Erfindung auf ein Racemat und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche
die gleichen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten
und ihre biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß sich die
Erfindung auf die beiden C-15-Epimere bezieht, d.s. sind
die Epimere .
Seitenkette.
Seitenkette.
•ο 4
die Epimere am -CR (OR )-Kohlenstoffatom.in der unteren
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9a,1
la,15a-triol, 16-(3-Chlorophenoxy)-1-valeryloxy-17,18,-19
, 2O-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadien- 9(x, 11a, 1 5-triol, 1 6- (3-Chlorophenoxy) -1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,
1 3-trans-prostadien-9Cc, 11 α,15-triol,
16-(3-Chlorophenoxy)-i-trichloroacetoxy-i7,18,19,20-tetranor-4-cis
, 1 3-trans-prostadien-9o:, 1 ία, 1 5-triol und
16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-methoxycarbonylpropionyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis
,-1 3-trans-prostadien-9a, 11QL, 1 5-triol.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostanderivate können durch
Verfahren hergestellt v/erden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Demgemäß
v/erden als weitere Erscheinungsform der Erfindung die folgenden Verfahren vorgeschlagen, worin R , R , R , R , R , n, m,
X und Y die oben angegebenen Eedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(a) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin \
für \ steht, kann ein Alkohol der Formel:
909808/1031
COPY
(CH2InCHR .CH2OH
•X. CR3 (OR21). YR5
II
in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel,
das sich von einer Carbonsäure der Formel R .COOH ableitet, wie z.B. einem Acylhalogenid, wie z.B. einem Acylchlorid
oder. Acylbromid, einem Säureanhydrid, wie z.B. einem Säureanhydrid der Formel (R CO)2O, oder einem gemischten
Anhydrid ableitet, oder einem Isocyanat der For-
1
mel R NCO verestert werden.
mel R NCO verestert werden.
(b) Schutzgruppen können von einer Verbindung der Formel:
-(CH2JnCHR^CH2CCO(NH)1nR1
SX.CR3(OR6),YR5 IJ1
worin R für eine Hydroxyschutzgruppe steht, wie z.B. ein Tetrahydropyran-2-yl-, Tri (C1 .-alkyl)silyl-, worin
die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal, und >
R6Q
NOH
für
oder
steht, abhydro-
lysiert werden.
(c) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι
für
steht, kann eine Verbindung der Formel
909808/1031
I, worin '
für
steht, mit salpe
triger Säure umgesetzt werden.
(d) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin /
HOk
steht und R und R jeweils für
HO
ein Wasserstoffatom steht, kann ein Enon der Formel:
(CH2 JnCHR2O, CO CNH J1nR1
7 8
worin R' und R beide für Wasserstoffatome stehen, reduziert werden, beispielsweise mit Natrxumborohydrid, Zinkborohydrid,
Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid.
(e) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin
steht und R2
für ^ oder
IfO
für ein Alkylradikal steht, kann eine Verbindung der. Formel " ■··".-
909808/1031
H0 <-
;-"S. /=r\ (CH)nCHR2CH
. CR3 (OR91, YR5
HO N
worin R9 für ein C1-5-AIkYl-, Tri- (C^-alkyl) silyl-,
worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal oder ein
Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, oxydiert werden, beispielsweise
mit Chromtrioxid/Pyridin-Komplex oder Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton), worauf nötigenfalls die
Silylschutzgruppen durch Behandlung des so erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert werden.
4 (f) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, kann das entsprechende Brostander!vat
a
der Formel I, worin R* für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkyljodid, in Gegenwart eines molekularen Anteils einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden.
der Formel I, worin R* für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkyljodid, in Gegenwart eines molekularen Anteils einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden.
(g) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι
für ^—-- steht, kann ein entsprechendes Prostanderivat
der Formel I, worin
1 für / I steht, dehydrati-
siert werden, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes als Katalysator,
beispielsweise Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart
von Kupfer(II)-chlorid.
90S808/1031
(h) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ι
HOV
■ HO *Λ
steht und R3 für ein Alkylradikal
steht, kann ein Silylderivat der Formel:
X,CR3(OH).YR5
CHR2CH0O,CO(NH) R1
η . c " m
VI
worin R für ein Tri- (C1_t--alkyl) silyl-, worin die Alkyl
gruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl-
oder Tribenzylsilylradikal steht und R für ein C, c-Alkylradikal steht, mit einer Säure hydrolysiert wer
den.
(i) Zur Herstellung solcher Verbindungen, worin ^
steht und R für ein Wasserstoffatom
steht, kann eine Verbindung der Formel!
I2Jn, CHR2. CH2O. CO(NH)1nR1
X. CR3COR9)'. YR5
VII
9 11
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Tri- (C, -alkyl)silyl-, worin die Alkylgruppen
gleich oder verschieden s.ein können, Triphenylsilyl- oder
Tribenzylsilylradikal steht, hydrolysiert werden.
909808/1031
Beim Verfahren (d) ist darauf hinzuweisen, daß, wenn AIuminiumtriisopropoxid
oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid als Reduktionsmittel verwendet wird, ein Prostanderivat
der Formel I erhalten wird, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht, und daß, wenn ein Borohydrid, insbesondere
Natriumborohydrid, als Reduktionsmittel verwendet
wird, ein Gemisch aus dem Prostanderivat der Formel I, worin X für ein Äthylenradikal steht, und dem Prostanderivat
der Formel I, worin X für ein trans-Vinylenradikal steht, erhalten wird, wobei von diesem Gemisch jede Komponente
durch herkömmliche Maßnahmen, wie z.B. Chromatographie, isoliert werden kann.
Ein·Ausgangsmaterial der Formel II kann dadurch erhalten
werden, daß man eine bekannte Carbonsäure VIII zu einem Ester IX verestert, den Ester IX mit einem Silylierungsmittel
umsetzt, wobei ein Tris(silyläther) /X, R= Tri-(C1_5-alkyl)silyl7 oder ein Bis(silyläther), (X, R12
C, 5~Alkyl) erhalten wird, die Estergruppe reduziert, bei
spielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei ein Alkohol XI entsteht, und die schützenden Silylgruppen abhydrolysiert,
wobei die gewünschte Verbindung II erhalten wird.
-X-CR3COR4).YR5 '
VIII
HO
X.CR3COR4).YR5
IX
909808/1031
so
so
CHR2.COOMe
X.CR3(OR12).YR5
)nCHR2.CH2OH
S =
XI
Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin
HO/,
steht, kann dadurch erhalten wer-
HO
den, daß man einen Ester IX silyliert, wobei ein-Bis-
• 12
oder Tris (silyläther) XII (R = Tetrahydropyran->2-yl ·
oder C1-C-Al1KyI) erhalten wird, den Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Alkohol XIII reduziert und den Alkohol
XIII in üblicher Weise wie oben definiert verestert,
wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel III erhalten
wird.
909808/1031
OJ1HP
IX-
'(CH0) CHR .COOMe
1 n ^
X,CR3COR12).YR5
OTHP
OTHP
XII
ÖTHP
X.CR3(OR12).YR5
XIII
CH2QH
III
Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin
NOH
£C
steht, kann dadurch erhalten werden,
daß man einen Ester IX unter Verwendung von Trimethylsilyl-N,N-diäthylamid
oder t-Butyldimethylsilylchlorid in
Gegenwart von Imidazol.selektiv silyliert, wobei ein Bis-(silyläther)
XIV erhalten wird, der mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz zum Keton XV oxy'diert wird. Das Keton
XV wird in sein Oxim XVI überführt, und die Verbindung XVI wird zum Alkohol XVII reduziert, beispielsweise
mit Lithiumaluminiumhydrid. Der Alkohol XVII wird dann in üblicher Weise wie oben definiert verestert, wobei das
gewünschte Ausgangsmaterial III erhalten wird.
. GOOMe
,CR3(OS)YR5
XIV
XIV
909808/1031
CHR ,COOMe
XCR3 (OS)., YR5 XV
CCH2) CHR .COOMe
NOH
CCH5I CHR ,CH OH
έ. Xi £-
III
X.CR3COS).YR5
SO
S = Trimethylsilyl or t-Butyldimethyl-
silyl.
Die Verbindung der Formel I, worin t
für
steht, die als Ausgangsmaterial beim
Verfahren (c) verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man die Sxlylschutzgruppen von einem Ester XVIII durch
saure Hydrolyse entfernt.
Ein Ausgangsmaterial der Formel IV kann dadurch erhalten
werden, daß man das bekannte 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß· tetrahydro-2-hydroxy-50L- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopenteno/b/furan
XIX mit Methylentriphenylphosphoran
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umsetzt, wobei ein Olefin XX erhalten wird, das mit 2,3-Dihydropyran
umgesetzt wird, wobei der Bisäther XXI entsteht. Der Bisäther XXI wird mit Diboran in Gegenwart von
alkalischem Wasserstoffperoxid umgesetzt, wobei der Alkohol XXII entsteht, der dann mit Chromtrioxid/Pyridin zum
Aldehyd XXIII oxydiert wird. Der Aldehyd XXIII wird mit einem (3-Carboxypropyl) triphenylphosphoniumbroiuid-Derivat
in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei die Säure XXIV entsteht, worauf die Säure XXIV mit Diazomethan
umgesetzt wird, wobei der Ester XXV erhalten wird. Der Ester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol XXVI
reduziert, der in üblicher Weise wie oben definiert zum Ester XXVII verestert wird. Die Acetal- und Tetrahydropyranylschutzgruppen
werden durch saure Hydrolyse ent' fernt, wobei ein Diolaldehyd XXVIII entsteht, der dann
mit einem Phosphonat (C1 -Alkoxy)„PO.CH9.CO.YR5 oder
+ 5 einem Phosphoniumsalz Ph3P .CH2.CO.YR .Br in Gegenwart
einer starken Base behandelt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial· der Formel· IV erhaben wird, worin R7
und R jeweiis für ein Wasserstoffatom stehen.
0 THP
O'THP ·°Η(ΟϋΗ3^
O.ThP ? * O.THP
XXI
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O. THP
Q. THP
:.QOCH
O.THP
CH(OCH5J2
XXIII
O.THP CH(OCH3)
XXIV
O. TEP
■(CHp)r CER2. COOMe
XXV
O.THP
H2)n.CHR .CH2OH
CH(OCH3)
O. TE?
XXVI
0,,.THP
(CH0) .CHR2.CH0O.CO(NH) R1
d η d m
O.THP
XXVII
(CH0) CHR2.CH0O.CO(NH) R1
(R6 = R7 = H)
XXVIII
THP = Tetrahydropyran-2-yl
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Das Ausgangsmaterial der Formel V kann durch selektive Silylierung des entsprechenden erfindungsgemäßen Prostander
ivats , worin
für
steht, mit beispielsweise Trimethyl-N,N-diäthylamid oder
t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol erhalten
v/erden.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin /
HO",
für < steht und RJ für ein Wasserstoffatom
für < steht und RJ für ein Wasserstoffatom
HO'*
steht, dadurch erhalten werden, daß man diese Verbindung mit 1 Äquivalent Jones-Reagenz selektiv oxydiert, wobei
ein Keton XXIX erhalten wird, das mit einem Überschuß eines Silylierungsmxttels, wie z.B. einem Tri-(C^_5~alkyl)-silylamid,
umgesetzt wird, um die C-9- und C-11-Hydroxyradikale
und das ggf. anwesende Carboxyradikal zu schützen, wobei das Silylderivat XXX entsteht. Das Silylderivat
XXX wird dann mit einem C-_5-Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt,
wobei das gewünschte Ausgangsmaterial VI entsteht.
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HQ,
13
HO,
HO
■Χ.CO.YR5
XXIX
X.CO.YR-
XXX
) nCHR2. CH2 O. CO(NH)-R1
ITi
Das Ausgangsiaaterxal der Formel VII kann dadurch erhalten werden, daß man selektiv eine Verbindung der Formel
worin .
für
HO/,
H0s
steht, unter Verwendung von Trimethylsilyl~N,N-diäthylamid
oder t-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von
Imidazol silyliert, wobei ein Silyläther XXXI erhalten
wird, und daß man den Silyläther XXXI mit Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz oxydiert, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial
VII erhalten wird.
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HO,
HC %
(CH.) CHR2.CHnO.CO(NH) ϊ
VII.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß ein optisch aktives Prostanderivat der Erfindung entweder durch Trennung
des entsprechenden Racemats oder durch Trennung eines geeigneten Ausgangsmaterials oder Zwischenprodukts bei der
präparativen Reaktionsabfolge erhalten werden kann.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgenäßen
Prostanderivate luteolytische Eigenschaften. Insbesondere
sind sie als luteolytische Mittel aktiver und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv
als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine. Beispielsweise ist 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,
20-tetr£nor-4-cis, 1 3-trans-prostadien-9 % 11<2,1 5atriol
beim Hamster als luteolytisches Mittel annähernd lOOmal so aktiv wie natürliches Prostaglandin-?^ OL , besitzt
aber eine geringere Stimulierungsaktxvität auf die glatte Muskulatur.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Einleitung
von Geburtswehen verwendet wird, dann wird es in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vor-
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kommende Prostaglandin-^ bekannt ist, d.h. also, durch
Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wäßrigen Lösung, die 0,01 bis 10 ug/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 pg/ml
der \erbindung enthält, und zwar durch intravenöse Infusion
oder durch transzervikale extraamniotische oder intraaitmiotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen.
Auch kann für diesen Zweck ein erfindungsgemäßes Prostanderivat
in Kombination oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans,
wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die Verwendung des natürlichen Prostaglandins
in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin zur Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.
Wenn ein erfindungsgemäßes Prostanderivat für die Beeinflussung
des Östruszyklusses bei Tieren verwendet wird, wie s.B. bei Rindern oder Pferden, dann wird es in der
gleichen Weise verwendet, wie es für die Verwendung der als Cloprostenol und Fluprostenol für diesen Zweck bekannten
Prostaglandinderivate üblich ist. Die Verbindungen können für diesen Zweck in Kombination oder gleichzeitig
mit einem Gonadotrophin, wie z.B. dem Gonadotrophin vom Serum trächtiger Stuten (PMSG = Pregnant Mare Serum Gona-,
dotrophin) oder menschlichem chorionischem Gonadotrophin (HCG = Human Chorionic Gonadotrophin) bekannt ist, um das
Einsetzen des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, die ein Prostanderivat
der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine für orale Verabreichung
geeignete Form, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, eine für
Inhalation geeignete Form, beispielsweise Aerosols oder spritzfähige Lösungen, eine für Infusion geeignete Form,
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wie z.B. sterile, im wesentlichen wäßrige oder ölige Lösungen
oder Suspensionen, oder eine für anale oder vaginale Anwandung geeignete Form, wie z.B, Suppositorien oder
Pessare, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herköimliche
Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
Die Zusammensetzungen besitzen vorzugsweise die Form von Tabletten, Kapseln oder im wesentlichen wäßrigen sterilen
Lösungen. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung ist eine im wesentlichen wäßrige sterile Lösung, die 25 bis
150 pg/iril, vorzugsweise 25 bis 75 ug/ml, von dem Wirkstoff
enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In den gesamten Beispielen beziehen sich die R„-Werte
auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder
durch Fluoreszenz unter UV-Strahlung oder durch Aussetzen an Joddampf oder durch Bespritzen der Platten mit einer
Lösung von Cer(IV)-ammoniumnitrat in Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht. Organische Lösungen wurden mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Zu einer Lösung von 75 mg 1-Acetoxy-i6-(3-cnlorophenoxy)-9a,
1 ία,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-eis,13-trans-prostadien
in 1 ml Methanoi wurden 0,10 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 st wurden 2 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 20 ml
Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit gesättigter Koch-
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salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie
auf Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt,
wobei die reinen abgetrennten C-15-Isomere von 1-Acetcxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,
13-tran3-prostaaien-9a,. 11 α, 15-triol, R„ = 0,2 und 0,3,
erhalten wurden. Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton
eines jeden Isomers zeigte die folgenden charakteristischsn
Banden (i-Werte):
6,85-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen
5,5-5,7, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,4, breite Multiplets, 7H,
>CE-O-Prοtonen
1,98, Singlet, 3H, CH3CO-
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des
polareren Isoir.ers zeigte (M-CH3) = 653,2949 (berechnet
für C32H54ClO6Si3 = 653,2917).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranylather)
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung eines Gemischs der C-15-Epimere von 513 mg
16- (3-Chlorophenoxy)-9a,11 α, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 15 ml Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
aufeinanderfolgend 1,6 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran
und 0,1 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz
von 50 ml Athylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet.
Abdampfen der Lösungsmittel ergab den Tris(tetrahydropyranyläther)
als klares Öl, Rp = 0,8 (Äthylacetat)ι
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- 28 -
Eine Lösung von 600 mg des Tris(tetrahydropyranyläthers)
in einem Gemisch aus 5 ml Diäthyläther und 5 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 165 mg Lithiumaluminiumhydrid
in 8 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt, das überschüssige Hydrid
wurde durch Zusatz von 3 ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei
der Alkohol 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9Cl, 11 α, 1 5—tris (tetrahydropyran-2-yloxy}-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-1-ol,
R_, = 0,45 (50 (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten
wurde.
Zu einer Lösung von 66 mg des Alkohols in 1 ml Pyridin wurden 0,047 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde
16 st bei Raumtemperatur gerührt, worauf dann 5 Tropfen
Wasser zugesetzt wurden. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab den gewünschten
Tris (tetrahydropyranylether, R = 0,65 (50 % (V/V)
Äthylacetat in Toluol).
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 6- (3-Chlorophenoxy) -9a, 110L, 1 5- .
tris(tetrahydropyran-2-yloxy>-1-valeryloxy-17,18,19, 20-tetranor-4-cisr13-trans-prostadien
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere
von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-valeryloxy-17,18,12,20-tetra-■
nor-4-cis,13-trans-prostadien-9a,11a, 15-triol^ Rp = 0,25
und 0,35 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines
jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden
charakteristischen Banden (cHWerte) : - ■ <
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6,9-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen
5,25-5,65, Multiplets, 4 olefinische Protonen 3,4-4,4, Multiplets, 7H,
>CH-O-0,9, Triplet, 3H, CH3-CH2-
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des
polareren Epimers zeigte M+ = 710,3554 (berechnet für X3 = 710,3610).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyl
äther) wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Valerylchlorid anstelle
von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, R5, = 0,8 (50 % (V/V)
Äthylacetat in Toluol), erhalten.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene .Verfahren
wurde wiederholt, wobei 1 6-0-Chlorophenoxy)-1-decanoyloxy-9a,11a,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere von
16-(3-Chlorophenoxy)-1-decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,
13-trans-prostadien-90:, 1101,1 5-triol, R„ = 0,3 und 0,4
(Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers
in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charak-r terisrischen Banden (o-Werte):
6,7-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,65, Multiplets, 4 olefinische Protonen
3,4-4,5, Multiplets, 7H, >CH-O-0,8, Triplet, 3H, CH3-CH2-
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des
polareren Epimers zeigte M = 780 (berechnet für
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- 30 C.1H_-Cl0<-Si,
= 730) .
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther)
wurde durch, das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Decanoylchlorid
anstelle von Sssigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde
das gewünschte Ausgangsmaterial, R„ = 0,8 (50 % (V/V)
Äthylacetat in Toluol), erhalten.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren
wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-carbGxypropionyloxy-9a,
1IOC, 1 5- tris (tetrahydropyran-2-yloxy) 17,18,19f20-tetranor-4-cxs,13-trans-prostadien
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Spimere von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-ß-carboxypropionyioxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9a,
1ia,i5-triol, Rp = 0,35 und 0,45 (Äthylacetat), erhalten.
Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in deuteriertem
Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (d-Warte):
6,7-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,65, Multiplet, 4 olefinische Protonen
3,6-4,5, Multiplets, 7H,>CH-0-3,55, Singlet, 3H, -COOCH3
Das Massenspektrum des"Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polaren
740) .
740) .
lareren Epimers zeigte M+ = 740 (berechnet für C0,H^ClO0Si0
JO D O J
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranyläther)
wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Bernsteinsäureanhydrid
anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Da-
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bei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, Rp = O7S (50 %
(V/V) Äthylacetat,in Toluol) r erhalten.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren
wurde wiederholt, wobei 16-(3-Chlorcphenoxy)-1-trichloroacetoxy-9ar11α,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-i
7,18,19,20-tetrancr-4-cis,-13-trans-prostadien
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimere
von 16-(3-Chlorophenoxy)-1-trichloroacetoxy-17,18,19,20-te-
tranor-4-cis,13-trans-prostadien-9Q:/11<X, 15-triol, R„ =
0,25 und 0,35 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum
eines jeden Isomers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (£-Werte):
6,8-7,3, Multiplets, 4 aromatische Protonen 5,25-5,70, Multiplets, 4 olefinische Protonen
3,4-4,5, Multiplets, 7H, >CH-O-
Der als Ausgangsmaterial verwendete Tris(tetrahydropyranylether)
wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei Trichloroessigsäureanhydrid
anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, Rp =0,85
(50 % (V/V) Äthylacetat in Toluol), erhalten. ·
l-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-
17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-
prostadien-9a,11a,15a-triol
Natriumphosphat B.P. . . 2,9Q
Saures Natriumphosphat B.P. , O1 30
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Für Injektionen geeignetes Wasser auf
Das Natriumphosphat B.P, wurde in ungefähr 80 % Wasser aufgelöst,
worauf dann das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Nachdem sich dieses gelöst hatte, wurde das saure
Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht, und
der pK wurde auf einen Wert zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige
Stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Giasampullen unter aseptischen
Bedingungen eingefüllt.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats
ersetzt werden.
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat
B.P. weggelassen wurden. Dabei wurden Ampullen erhalten,
die eine sterile wäßrige Lösung von 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19r20-tetranor-4-cis,13-transprostadien-9ctf
1 ία, 15-triol enthielten, welche in der in
Beispiel 6 beschriebenen Weise verwendet werden können»
Das Prcstadiensäurederivat kann durch eine äquivalente
Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats
ersetzt werden, wobei andere sterile wäßrige Lösungen erhalten werden.
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Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE:steht, R für ein geradkettiges oder verzweigtkettigesC Λ „-Alkyl-, -Alkoxyalkyl- oder -Halogenoalkylradikal,. ι — ι υein C, -άΙ-Carboxyalkylradikal oder ein Phenyl- oderI —DNaphthy!radikal, das ggf. ein oder mehrere der Substituenten: Halogenatome, Nitro- und Phenylradikale und C1_t--Alkyl-f -Alkoxy- und-Halogenoalkylradikale trägt, steht, R , R und R~, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C1_£--Alkylradikal stehen, X für ein Äthylen- oder" trans-Vinylenradikal steht, Y für-ein C, --Alkylenöxyradikal, bei welchem das Sauerstoffatom an R gebunden ist, ein C, g-Alkylenradikal oder eine direkte Bindung steht, R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das ggf. wie oben definiert substituiert ist, steht, η für 1 bis 4 steht und m für O oder 1 steht.
- 2. 'Prostanderivate nach Anspruch 1, worin909808/1031X, η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Methyl- oder Äthylradikal, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylradikal, das ggf. durch ein oder mehrere Chlor-, Brom- oder Fluoratome substituiert ist, ein Methoxymethyl- oder Äthoxymethy!radikal, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Propoxymethyl-, Buroxymethyl- oder Pentyioxymethyl-, 2-Methoxyäthyl- oder 2-äthoxyäthylradikal, ein Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl-, 3-Carboxypropyl-, 4-Carboxybutyl- oder 5-Carboxypentylradikal oder ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das ggf. durch ein oder mehrere der Substituenten Chlor-, Brom- und Fluoratome und Nitro-, Phenyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Chloromethyl-, Fluoromethyl-, Chloroäthyl- und Fluoroäthylradikale substituiert ist,2 3 ä.
steht, R , R und R" jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylradikal stehen, Y für ein Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, Äthylidenoxy-, Isopropylidencxy-, Propylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy- oder 1-Äthylpropylidenoxyradikal oder eine direkte Bindung steht und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal, das ggf. wie oben für R definiert substituiert ist, steht. - 3. Die Prostanderivate nach Anspruch 1: 1-Acetoxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-transprostadien-90,11ci, 1 5a-triol, 1 6- (3-Chlorophenoxy} -1 valeryloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9a, 11CL, 15-triol, 1 6- (3-Chlorophenoxy) -1 -decanoyloxy-17,18,19,20-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien-9ö, 11CK, 15-triol, 1 6- (3-Chlorophenoxy) -1 -trichloroacetoxy-1 7 ,1 8,19,20-tetranor-4-cis, 1 3-trans-prostadien-9(2,1 ία, 1 5-triol oder 16- (3-Chlorophenoxy) -1-ß-inethoxycarbonyipropionyloxy-17,18,19,2O-tetranor-4-cis,13-trans-prostadien- 9 a, 11Od, 15-triol.909808/1031
- 4. Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinHO',, für <^ steht,durch ein an sich bekanntes Verfahren einen Alkohol der Formel:(CH2)nCHR .CH2OHΎ.. CR3 (OR1*) ,YR5mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Car-1 ableitet, bonsäure der Formel R .COOH/oder einem Isocyanat derFormel R1NCOverestert;(b) Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel:"MCH0) CKR2. CH0O. CO (NH) R1C. CR^(CFT) .YR5m IIIworin R für eine Hydroxyschutzgruppe steht undIiPH
für / ] odersteht, abhydrolysiert;909808/1031(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinfürHO
dung der Formel I, worin 'steht, eine Verbinfürsteht, mit salpetriger Säure umsetzt;(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinHO,,für / I steht undH0vR und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, ein Enon der Formel:(CH2InCHR2O-CO(NH)1nR1O.YR-IV7 8
worin R und R beide für Wasserstoffatome stehen,'reduziert;(e) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinfürodersteht und R für ein Alkylradikal steht, eine Verbin-909808/1031jar -dung der Formel:ho;CH5) CHR2CH0O-CQ(NH) R1X. CR 3COR9J, YRworin R für ein C, --Alkyl- oder Tri (C, --alkyl)-siiyl-, worin die Alky-lgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilyl-Radikal oder ein Tetrahydropyran-2-yl-Rad'ikal steht, oxydiert und hierauf nötigenfalls die schützenden Silylgruppen durch Behandlung des erhaltenen Produkts mit einer Säure abhydrolysiert;(f) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin Rfür ein Alkylradikal steht, das entsprechende Prostanderivat der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alky!halogenid in Gegenwart eines molekularen Anteils einer starken Base umsetzt;(g) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinfürsteht, das entspre-■hende Prostanderivat der Formel I, worin lfürsteht, dehydratisiert(h) zur Herstellung solcher Verbindungen, worin.HO',^^ ^ .
für /1 steht und R3909868/1031χ -für ein Alkylradikal steht, ein Silylderivat der Formel:CH2InCHR2CH2O,COX.CR3(OE).YR5VI,10worin R für ein Tri (C, ^-alkyl)silyl-, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal steht und R für ein C1_5~Alky!radikal steht, hydrolysiert; oder(i) zur Herstellung solcher Verbindungen, worinfürsteht und R fürein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel:CH9I .CHR^.CH9O,COCNH) R]d. π d. U1R1V.X. CR3 COR9). YR5VII9 11worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Tri(C1 --alkyl)silyl-, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, Triphenylsilyl- oder Tribenzylsilylradikal steht, hydrolysiert. - 5. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen,dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel ein Prostanderivat nach Anspruch 1 enthalten. 9Q98Q8/1Q31
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|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE2835538A1 (de) |
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