DE2437388A1 - Prostansaeurederivate - Google Patents
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Description
Mappe 23 585 - Dr. K/by
Case PH 26 343
Case PH 26 343
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD, London, Großbritannien
Pro stansäurederivate
Priorität: 2. August 1973 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate, die eine luteolytische Aktivität und eine Stimulierungsaktivität auf glatte Muskeln haben. Die neuen Verbindungen
können deshalb als Kontrazeptiva, zum Einleiten einer Geburt oder zum Abbruch einer Schwangerschaft oder zur Kontrolle
des Oestruszyklus verwendet werden. Außerdem eignen sie sich als Hypotensiva oder zur Erleichterung eines Bronchospasmus
und als Inhibitoren für die Blutplättchenaggregation oder die MagensaftSekretion. Die neuen Verbindungen
eignen sich außerdem als Beigabe zu Samen, der zur Besamung von Haustieren verwendet werden kann, wobei die Erfolgsrate
der Besamung erhöht wird, und zwar insbesondere
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bei Schweinen und Rindvieh.
Gemäß der Erfindung werden Prostansäurederivate der Formel
CH2X(CH2) R1
"A. CHR\ YR5
vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal,
ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxymethylradikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal oder ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal, worin
jedes Alkanoylradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
steht, X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, R
für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxy- oder Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und B? für ein
2 3 Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikal
bilden; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal
steht; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, wobei im letzteren Fall das Kohlenstoffatom an das Kohlenstoffatom der -CHR -Gruppe
gebunden ist und das Sauerstoffatom an R*7 gebunden ist,
und Rv für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert
oder durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-
oder Alkenyloxyradikale mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Einschränkung, daß,
wenn R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal oder
ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen
O it
r\
steht, mindestens eines der Symbole R , R und R für ein Alkoxyradikal steht; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkyl-
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substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen
2, 3 oder 4 trägt. Für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, fallen unter
die Erfindung auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal
mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-
oder n-Decyloxycarbonyl-Radikal, und zwar
insbesondere ein solches Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxymethyl-. radikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise
ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-
oder Butoxymethylradikal, insbesondere ein solches Alkoxymethylradikal
mit bis zu 4 ,Kohlenstoffatomen.
1
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal steht, ist beispielsweise die D-Form davon, wie z.B. ein D-Glucöpyranos.yloxymethyl-Radikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal steht, ist beispielsweise die D-Form davon, wie z.B. ein Tetra-0-acetyl-D- · glycopyranosyloxymethyl-Radikal, wie ein Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxymethyl-Radikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal steht, ist beispielsweise die D-Form davon, wie z.B. ein D-Glucöpyranos.yloxymethyl-Radikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal steht, ist beispielsweise die D-Form davon, wie z.B. ein Tetra-0-acetyl-D- · glycopyranosyloxymethyl-Radikal, wie ein Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxymethyl-Radikal.
oh. β
Ein geeigneter Wert für R , R und R , wenn es für ein AIkoxyradikal
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal,
und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyradikal steht, ist beispielsweise ein Acetoxy-
oder Propionyloxyradikal.
Geeignete Halogenatomsubstituenten in R-' sind beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome, und insbesondere ein Chloratom.
Geeignete Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxy-
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substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Rr sind
beispielsweise Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikale. Geeignete Halogenoalkylsubstituenten
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Chloroalkyl- oder Fluoroalkylradikale, wie z.B. Trifluoromethylradikale.
Geeignete substituierte Arylradikale sind deshalb beispielsweise Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-,
Fluorophenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-,
Methylchlorophenyl-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-
und Tetrahydronaphthylradikale.
Insbesondere enthalten die Arylradikale nicht mehr als 2 und insbesondere nur einen einzigen der oben definierten
Sub stituenten.
Besondere Werte für R^ sind deshalb Phenyl-, 1-Naphthyl-,
2-Naphthyl-, 2-, 3- und 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-,
2-, 3- und 4-Fluorophenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4-
und 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Allylphenyl-, 3- oder
4-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-,
4-Biphenylyl-, 2-Chloro-4-methylphenyl-, 1-Chloro-2-naphthyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-,
6-Methoxy-2-naphthyl- und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikale.
Besonders bevorzugte Arylradikale sind Phenyl-, 3- und 4-Chlorophenyl- und 3- und 4-Trifluoromethylphenyl-Radikale,
und zwar insbesondere das 3-Chlorophenyl-Radikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für den Alkylenteil von
Y, sofern dieses ein Alkylenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist, steht, ist beispielsweise ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das 0, 1 oder 2 Alkylsubstituenten
mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt,
- 4 509807/1199
wie z.B. ein Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-,
1-Methyläthylen-,. 1,1-Dimethyläthylen-, 1-Äthyläthylen-
oder 2-Methyläthylen-Radikal, und zwar ganz besonders
ein Methylen-, 1-Methyläthylen- oder Isopropylidenradikal.
Bevorzugte Werte für Y sind Methylenoxy-, Isopropylidenoxy-
und 1-Methyläthylen-Radikale.
Ein geeigneter Wert für das Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
welches als Substituent an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 anwesend sein kann, ist beispielsweise
das Methylradikal.
Beispiele für pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Basenadditionssalze
sind die Ammoniumsalze, die Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 25
2-Hydroxyäthyl-Radikalen und die Alkalimetallsalze, wie
z.B. die Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es ist zu beobachten, daß die Verbindungen der obigen Formel I mindestens 4 asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich
die Kohlenstoffatome 8, 11, 12 und 15 enthalten, wobei
die relative Konfigurationen von dreien derselben, nämlich 8, 11 und 12, in Formel I angegeben sind. Weiterhin
ist ersichtlich, daß die Kohlenstoffatome 2, 3, 4, 9 und 16 auch asymmetrisch substituiert sein können, so daß es
klar ist, daß die Verbindungen in optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die
nützlichen Eigenschaften der Racemate in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorhanden sein können und
daß sich die Erfindung auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und auch auf jede optisch aktive Form,
welche die oben angegebenen Eigenschaften aufweist, bezieht, wobei es Sache des allgemeinen Fachwissens ist, wie
die optisch aktiven Formen erhalten werden können und wie
- 5 -50 9 80,7/ 1 199
ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten
umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Alkoxymethylradikal, wie z.B. ein Methoxymethylradikal,
ein D-Glycopyranosyloxymethyl-Radikal,
wie z.B. ein D-Glucopyranosyloxymethyl-Radikal, oder ein
Tetra-O-acetyl-D-glycopyranosyloxymethyl-Radikal, wie
z.B. ein Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxymethyl-Radikal,
steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, A für ein trans-Vinylenradikal
steht, R2, R^ und R6 für Hydroxyradikale
stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzt, aber vorzugsweise
für ein Methylenoxyradikal steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten
umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal
gemäß obiger Definition, insbesondere ein Methoxycarbonylradikal, steht, R für ein Alkoxyradikal gemäß obiger
Definition, beispielsweise ein Methoxyradikal,steht und R und R für Hydroxyradikale stehen oder R und R
für ein Alkoxyradikal gemäß obiger Definition, wie z.B.
2
ein Methoxyradikal, stehen und R für ein Hydroxyradikal
ein Methoxyradikal, stehen und R für ein Hydroxyradikal
2 7)
steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden oder R , R und R jeweils für ein Alkoxyradikal gemäß obiger Definition, wie z.B. ein Methoxyradikal, stehen, X für ein cis-Vinylenradikal steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, aber insbesondere für ein Methylenoxyradikal steht, und R eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden oder R , R und R jeweils für ein Alkoxyradikal gemäß obiger Definition, wie z.B. ein Methoxyradikal, stehen, X für ein cis-Vinylenradikal steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, Y eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, aber insbesondere für ein Methylenoxyradikal steht, und R eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Prostansäurederivate sind i6-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,
13-trans-prostadien-9c£, 11<x, 15oi-triol, 1-But oxy-16- (3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-
_ 6 -509807/1199
9α, 11α, 15<*~triol, 16- (3-Chlorophenoxy) -9«, 11tf-dihydroxy-15oc-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,
13-trans-pro st ansäure , 16-(3-Chlorophenoxy)-1-D-glucopyranosyloxy-i7,18,
19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-9cx., 11 α, 15a-triol, "
16-(3-Chlorophenoxy)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxy)-17,18,19,20-tetranor^-ciSj^-trans-prostadien-ga,
11a, 15<x-triol, 16- (3-Chlorophenoxy) -9<*-hydroxy-1la,isa-dimethoxy-^,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester,.i6-(3-Chlorophenoxy)-1ia,
15«-dimethoxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester
lind 16-(3-Chlorophenoxy)-9«,
11 oi, 1 Sot-trimethoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-transprostadiensäure-methylester.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können durch die Verfahren hergestellt werden, die in der Technik
für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind.
So werden also gemäß der Erfindung weiterhin die folgen-
1 2 ^ den Verfahren vorgeschlagen, wobei die Symbole R , R , R ,
R , A, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxy-,
Alkoxymethyl-, Glycopyranosyloxymethyl- oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, R , R und R für Hydroxyradikale stehen und Y für ein Alkylen-
oder Alkylenoxyradikal steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel
II
XCHR7.YR5
oder, wenn R für ein Carboxyradikal steht, eines ge-
- 7 -509807/1199
mischten Anhydrids davon, wobei R die oben angegebene
Bedeutung besitzt, R' für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2- "
yloxy-Radikal steht und R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
steht und wobei 0 oder 1 Alkylsubstituent
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 vorhanden ist, worauf, wenn ein Salz
einer Verbindung, worin R für ein Carboxyradikal steht, gewünscht wird, eine so erhaltene Carbonsäure
mit einer Base umgesetzt wird; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, Umsetzung eines Carbonsäure-
derivats der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal
steht, mit einem Diazoalkan mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon, wie z.B. des
Silbersalzes, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. Alkyljodid;
oder
(c) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, Umsetzung einer Verbindung der
1 7
Formel II, worin R für ein Carboxyradikal steht, R'
für ein Alkoxyradikal steht und R für ein Tetrahydropyran~2-yloxy-Radikal
steht, mit einem Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken
Säure, wie z.B. Toluol-p-sulfonsäure, worauf, wenn
eine entsprechende Carbonsäure gewünscht wird, der so erhaltene Ester hydrolysiert wird, beispielsweise mit
Kaiiumhydroxid; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxymethylradikal
steht, Reduktion eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal, wie z.B.
ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, steht, mit einem komplexen Metallhydrid, wie
z.B. Lithiumaluminiumhydrid; oder
509807/1199
(e) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carb-
2
oxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und
oxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und
R5 für ein Wasserstoffatom steht und Y für eine direkte
Bindung steht, Umsetzung eines Lactols der Formel
ΙΙΓ
.CHR11. YR5
4 .
worin R für ein Alkoxyradikal steht, mit einem (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumsalz,
wie z.B. dem Bromid, wobei 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe vorhanden ist, in Gegenwart einer starken Base, worauf, wenn
ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal
steht, Reduktion einer Verbindung der Formel
CH X(CH )
IV
CO. YR
worin R für ein Alkoxymethyl-, Glycopyranosyloxymethyl-
oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-
q in
Radikal steht und R^ und R u jeweils für ein Hydroxyradikal
oder ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, wobei 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 vorhanden
Q 10
ist, worauf, wenn R^ und R jeweils für ein geschütz·
- 9 -50980,7/1199
tes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt
werden; oder
(g) für diejenigen Verbindungen, in denen X für ein trans-Vinylenradikal
steht, Trennung eines Gemischs der Verbindungen der Formel I, worin X einerseits für das
cis-Vinylenradikal und andererseits für das trans-Vinylenradikal
steht; oder
(h) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein AIkoxycarbonylradikal
steht und R oder R und R oder
λ 6 ρ
R , R und R für Alkoxyradikale stehen, Umsetzung eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht und R2, R und R für Hydroxyradikale stehen, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Jodid oder Bromid, in Gegenwart von T, 2 oder 3 Äquivalenten einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid; oder
R , R und R für Alkoxyradikale stehen, Umsetzung eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht und R2, R und R für Hydroxyradikale stehen, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Jodid oder Bromid, in Gegenwart von T, 2 oder 3 Äquivalenten einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid; oder
(i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R für
ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, beispielsweise mit alkoholischem Kaliumhydroxid; oder
(j) für diejenigen Verbindungen, worin R und R*^ gemeinsam
ein Oxoradikal bilden und R und R jeweils für ein Alkoxyradikal stehen, Oxydation der entsprechenden Ver-
2
bindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal
bindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal
steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, beispielsweise
mit Jones-Reagenz.
Beim Verfahren (a) ist ein geeignetes gemischtes Anhydrid ein gemischtes Anhydrid mit einer niedrigen Alkansäure,
wie z.B. einer niedrigen Alkansäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure.
- 10 509807/1 199
Die Hydrolyse beim Verfahren (a) kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise in wässriger Essigsäure, ausgeführt
werden, und sie kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60°C ausgeführt werden.
Beim Verfahren (e) kann die starke Base eine Natriumbase sein, wie z.B. Methansulfinylmethylnatrium, wobei ein Produkt
der Formel I erhalten wird, worin X für das cis-Vinylenradikal steht, oder sie kann eine Lithiumbase sein,
wie z.B. n-Butyllithium, in SuIfölan als Lösungsmittel,
wobei ein Gemisch der Produkte der Formel I erhalten wird, worin X für das eis- bzw. trans-Vinylenradikal steht, woraus
das trans-Isomer durch das Verfahren (g) abgetrennt werden kann.
Beim Verfahren (f) kann die Reduktion beispielsweise mit Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid
ausgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin A für ein trans-Vinylenradikal
steht; sie kann aber beispielsweise auch mit Natriumborohydrid durchgeführt werden, wobei eine Verbindung der Formel
I erhalten wird, worin A für ein Äthylenradikal steht. Diese Reduktion erfolgt nötigenfalls nach Entfernung der
Q 10
Schutzgruppen R^ und R .
Schutzgruppen R^ und R .
Beim Verfahren (g) besteht ein geeignetes Abtrennverfahren für eine erfindungsgemäße trans-Vinylenverbindung aus
einem Gemisch von trans-Vinylen- und cis-Vinylenverbindungen
in der Chromatografie eines Gemischs auf Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist. Es können aber auch
andere Verfahren zur Trennung von cis-trans-Gemischen verwendet werden, wie z.B. fraktionierte Kristallisation.
Wenn beim Verfahren (h) nicht alle Feuchtigkeitsspuren aus den Reaktionsteilnehmern ausgeschlossen werden, dann wird
ein Gemisch von Produkten erhalten, wenn beispielsweise drei Äquivalente Base verwendet werden, dann kann ein Gemisch
aus Dialkoxy- und Trialkoxyprodukten erhalten werden,
- 11 509807/1199
Ein solches Gemisch kann natürlich in der üblichen Weise getrennt werden, wie z.B. durch Chromatografie.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X für ein cis-Vinylenradikal steht, können wie folgt erhalten werden:
(a) Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein
7 Alkoxycarbonylradikal steht und R' für ein Alkoxyradikal
steht, das beim Verfahren (a) gemäß der Erfindung verwendet wird, kann aus den entsprechenden bekannten
Verbindungen der Formel I erhalten werden,
1 U
worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht und R
für ein Hydroxyradikal steht, und zwar durch selektive Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem
Alkyljodid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethoxyäthan,
in Gegenwart von 1 Äquivalent einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid. Eine solche Verbindung
kann hydrolysiert werden, und zwar entweder unter sauren oder unter basischen Bedingungen, wobei ein Ausgangsmaterial
der Formel II erhalten wird, worin R für das Carboxyradikal steht. Es wird aber darauf hingewiesen,
daß die Hydrolyse des Tetrahydropyran-2-yl-Radikals R beim erfindungsgemäßen Verfahren (a) gleichzeitig
stattfinden kann. Auch das Ausgangsmaterial II,
worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, kann reduziert
werden, wie z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, und zwar zum entsprechenden Ausgangsmaterial der For-
mel II, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, welches seinerseits mit einem Alkylhalogenid in einem
Lösungsmittel, wie z.B. Dimethoxyäthan in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt
werden kann,, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II
erhalten wird, worin R für ein Alkoxymethylradikal
steht. Es kann aber auch mit einem geeigneten Glycopyranosylhalogenid, wie z.B. dem Bromid, in Gegenwart
von Silberoxid, umgesetzt werden, wobei ein Ausgangs-
- 12 509807/1 199
material der Formel II erhalten wird, worin R für ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, dessen Hydrolyse das Ausgangsmaterial der Formel II ergibt, worin R für ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht.
Sl
(b) Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein
Glycopyranosyloxymethyl- oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht und R für ein Hydroxyradikal steht, kann aus der entsprechenden bekannten
Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, und zwar
durch Reaktion mit einem geeigneten Tetra-O-alkanoylglycopyranosylhalogenid,
wie z.B. dem Bromid, in Ge- ' genwart von Silberoxid, worauf die schützenden Alkanoylradikale
ggf. durch Hydrolyse entfernt werden können.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X für ein Äthylenradikal steht, können durch Hydrierung eines geeigneten
Zwischenprodukts, worin X für ein cis-Vinylenradikal steht,
erhalten werden,.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein trans-Vinylenradikal
steht, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren trennt, das
durch Umsetzung eines bekannten Lactols der Formel
• . V
-CH(OTHP).YR5 ;
/
/
THPO -
- 13 -509807/1199
worin Y und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und THP für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, mit (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid in Gegenwart
von n-Butyllithium umsetzt und anschließend die schützenden Tetrahydropyranylradikale hydrolysiert. Die so erhal-
tene trans-Verbindung, worin R für ein Carboxyradikal
steht, kann durch herkömmliche Maßnahmen in entsprechende Verbindungen umgewandelt v/erden, worin R , R und R die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren (e) verwendete Ausgangsmaterial
der Formel III kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Aldehyd VI mit einer Verbindung der
Formel (CHxO)9PO.CH9.COYR5 oder mit einem Phosphoran
PhxP:CH.COYR^ in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei
ein ungesättigtes Keton VII erhalten wird, das zum Enol VIII reduziert wird. Das Enol VIII wird mit einem Alkylhalogenid,
wie z.B. einem Alkyljodid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethoxyäthan, in Gegenwart von 1 Äquivalent
einer starken Base, wie z*B. Natriumhydrid, alkyliert,
wobei der Äther IX entsteht. Der Äther IX wird zum Alkohol X hydrolysiert, der dann reduziert wird, wie z.B.
mit Diisobutylaluminiumhydrid, wobei das gewünschte Lactolausgangsmaterial III erhalten wird, worin A für ein
trans-Vinylenradikal steht.
Das Lactolausgangsmaterial III, worin A für ein Äthylenradikal steht, kann erhalten werden durch Hydrierung eines
ungesättigten Ketons VI in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators,
wobei ein gesättigtes Keton entsteht, das dann anstelle des ungesättigten Ketons VI bei
der oben beschriebenen Reaktionsfolge verwendet wird.
Das Enonausgangsmaterial IV kann wie folgt erhalten werden:
4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5<*-hydroxy-6ßjodo-a-oxocyclopenteno/bjfuran
(XI) wird mit Tributylzinnhydrid behande.lt, wobei das dekodierte Lacton XII entsteht.
- 14 509807/1199
AcO
VI
—>
AcO
VIII 0
HO
H(0H).YR5
*.CHR\YR-
AcO VII
AcO
IX
CO. YR-
III
X ' ■ ■
Ac steht für das Acetyl- oder 4-Phenylbenzoyl-Radikal.
- 15 -
509807/1
Die S^-Hydroxygruppe wird als Tetrahydropyran-2-yl-äther
XIII geschützt, das Lacton wird zum Lactol XIV reduziert, wobei Diisobutylaluminiumhydrid verwendet wird, und das
Lactol wird dann mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt, wobei das Cyclopentanolderivat XV entsteht, das bei Methanolyse einen Methylester unter gleichzeitiger
Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppe XVI ergibt (R^ = R = H). Die Hydroxyradikale werden erneut mit
Tetrahydropyranylgruppen (XVI, R9 = R10 = THP) geschützt,
und der Ester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum Alkohol
*1 Λ
XVII (R = H) reduziert, der ggf. zur entsprechenden AIkoxymethyl-,
Glycopyranosyloxymethyl- oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Gruppe
umgewandelt werden kann. Die Acetalgruppe wird dann zum Aldehyd XVIII hydrolysiert,
der mit einem Phosphonat (CH,O)2PO.CH2C0.YR^ in Gegenwart
einer starken Base umgesetzt wird, wobei das gewünschte Enon IV entsteht.
Das Gemisch aus den eis- und trans-Isomeren, worin Y für
ein Alkylen- oder Methylenoxyradikal steht, aus welchem
das trans-Isomer durch das erfindungsgemäße Verfahren (i) abgetrennt werden kann, kann beispielsweise dadurch erhalten
werden, daß man ein bekanntes Lactol der Formel
XIX
C . Γ» Q
worin R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit dem Ylid umsetzt, das aus einem (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumsalz,
wie z.B. dem Bromid, durch Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie z.B. SuIfolan, und Hy-
7 ß drolyse der Schutzgruppen R' und R von dem so erhaltenen
- 16 509807/1199
HO . • XI
CH(OCH,)
■ f I
THP. O XIII'
X'2
ι I HO
XII
CH(OCH3).
THP. O
XIV
THP.
XV
THP = Tetrahydropyran-2-yl
COOH
- 17 -.'
' i
509807/1
■ ' ι
XVI
/ CH(OCH3)2
XVII
R9O
'CH OR'
IV.
• XVIII
r. 18 -
509807/1199
Produkt erzeugt wird.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß eine erfindungsgemäße
optisch aktive Verbindung entweder dadurch erhalten werden kann, daß man das entsprechende Racemat trennt,
oder dadurch, daß man die oben erwähnte Reaktionsfolge in der Weise ausführt, daß man von einem optisch aktiven Zwischenprodukt,
wie z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formel VI (Ac = Acetyl- oder p-Phenylbenzoyl), ausgeht.
Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen luteolytische Eigenschaften. So ist beispielsweise
16-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,
13-trans-prostadien-9oi, 11oc,i5a-triol in einem luteoly ti sehen
Test beim Hamster (orale Dosierung) annähernd 200mal so aktiv wie Prostaglandin-Fpß-, hat aber dabei nur 1/20 der ·
Stimulierungsaktivität auf die glatte Muskulatur von Prostaglandin-Fp
α. Bei luteolytisch wirksamen Dosen wurden keine Giftigkeitserscheinungen festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb für das Einleiten einer Geburt. Für diesen Zweck werden sie in
der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin-E,. bzw. -Ep bekannt ist, d.h. also
durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wäs.srigen
Lösung, die 0,01 bis 10 pg/ml, vorzugsweise 0,01 bis
1 pg/ml, von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse,
extraovulare oder intraamniotische Verabreichung;
bis die Geburt einsetzt. Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder
gleichzeitig mit einem Uterus Stimulans, wie z.B. Oxytocin,· in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die
kombinierte oder gleichzeitige Verwendung von Prostaglandin-Fp<x
mit Oxytocin zur Einleitung einer Geburt bekannt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zur Kontrolle des Oestruszyklus bei Tieren verwendet werden soll, dann kann
- 19 509807/1199
sie in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotrophin)
oder HCG (Human Chorionic Gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.
Gemäß der Erfindung werden deshalb auch pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen vorgeschlagen, die ein
erfindungsgemäßes Cyclopentanderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel
oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für orale Verabreichung eignet, wie z.B. Tabletten oder .
Kapseln, die sich für Inhalation eignet, wie z.B. Aerosols oder zum Sprühen geeignete Lösungen, die sich für parenterale
Verabreichung eignet, wie z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder die
sich für anale oder vaginale Verabreichung eignet,- wie z.B. Suppositorien.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und auch herkömmliche
Exzipienzien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .
Eine Lösung von 50 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-9a,
11 öl, 15<x~tris (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
in 2 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 4 st bei 400C gerührt. Die
Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde auf Dünnschichtchromatografie-Platten der Firma Merck in
Darmstadt chromatografiert, wobei 3 $ Essigsäure in Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Dabei
- 20 509807/1 199
wurde i6-(3-Chlorophenoxy)-1-metho3cy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,1ioc,i5outriol
als klares öl, R = 0,5, erhalten. Messungen des Massenspektrums des
Tris(trimethylsilyl)-Derivats ergaben M+ = 640,3159 (berechnet
für C52H57ClO5Si3 = 640,3202). Der als Ausgangsmaterial
verwendete Tris(tetrahydropyranyläther) wurde wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 150 mg 16-(3-Chlorophenoxy)-9(VHO., 15atrihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 3 ml Methylenchlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend 1 ml umdestilliertes
2,3-Dihydropyran und 0,1 ml einer 1%igen Lösung
von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydro-'
furan zugegeben. Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 50 ml Äthylacetat anschloß.
Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab den Tris(tetrahydropyranyläther) als klares öl, R„ =
0,7 (50 % Äthylacetat in Toluol).
Eine Lösung von 120 mg des Tris(tetrahydropyranyläthers) mit 5 ml trockenem Äther wurde zu einer Suspension von
50 mg Lithiumaluminiumhydrid.in 5 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt, das überschüssige
Hydrid wurde durch Zusatz von 1 ml Wasser zerstört, und das Gemisch wurde 2mal mit Äthylacetat extrahiert,
wobei i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,11oc,15cx-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprοStadien-1-öl,
Rp = 0,4 (50 % Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 50 mg 1-Alkohol in 1 ml Dimethoxyäthan
wurden allmählich 0,5 ml Methyljodid und 4 mg einer 60%-igen
Suspension von Natriumhydrid in Öl zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel
wurden .unter vermindertem Druck entfernt, und der
- 21 -509807/1199
Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt
und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der gewünschte Tris(tetrahydropyranyläther),
Rp = o,7 (Äthylacetat), erhalten wurde.
Das im ersten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende 1-Butoxy-tris-(tetrahydropyranyläther)
anstelle der 1-Methoxyverbindung verwendet wurde. Dabei wurde 1-Butoxy-i6-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,11
α, 15α-triol, Rp = 0,7 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), erhalten.
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 682,3630 (berechnet für C55H65ClO5Si3 =682,3671).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-Butoxy-tris(tetrahydropyranyläther)
wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhalten, wobei jedoch
Butyljodid anstelle von Methyljodid verwendet wurde.
Zu einer Lösung von 23 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,1ioc,i5atrihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienol
in 3 ml Methylenchlorid wurden allmählich 50 mg wasserfreies Calciumsulfat (Korngröße bis zu 1,7 mm), 30 mg frisch
hergestelltes Silberoxid und 30 mg 2,3,4,6-Tetra-O-acetylglucopyranosylbromid
zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das
Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das durch Dünnschichtchromatografie
auf Silicagelplatten gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Dabei wurde 16-(3-Chlorophenoxy)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9
<x,1ioif15<x-triolf Rp = 0,4 (Äthylacetat), erhalten. Das NMR-
- 22 509807/1199
Spektrtun in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen
Banden (ci-Werte);
6,9-7,4, Multiplet, 4 aromatische Protonen 5»4-5,8, breites Multiplet, 4 olefinische Protonen
3,5-5,1, breite Multiplets, 17 Protonen in der Nähe
von Sauerstoff.
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte (M-C6H4CLOCH2)'1' = 815,3955 (berechnet für C38H67O13Si3
815,3889).
Zu einer Lösung von 20 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-D-glucopyranosyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9<^,
11a,i5Ä-triol in 1 ml Methanol
wurden 0,2 ml einer molaren Lösung von Kaiiumhydroxid
in Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt, der pH wurde mit Essigsäure auf 7 eingestellt,
das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation getrocknet.
Der Rückstand wurde auf Dünnschichtplatten chromatografiert, wobei ein Gemisch aus 70 % n-Propanol, 10 % Äthylacetat
und 20 % Wasser als Eluiermittel verwendet wurde. Daran schloß sich eine zweite Entwicklung mit 10 96 Wasser
in Acetonitril an. Es wurde i6-(3-Chlorophenoxy)-1-D-glucopyranosyloxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9cx,
1ia,i5a-triol erhalten. Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Methanol zeigte die folgenden charakteristischen Banden (S-Werte):
6,9-7,2, 4 aromatische Protonen 5,3-5,8, 4 olefinische Protonen.
Zu einer Lösung von 40 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-9ot,1io{-,15oitrlhydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 1 ml Dlmethoxyäthan wurden aufeinan-
- 23 -509807/1199
derfolgend 0,5 ml Methyljodid und 4 mg einer 609&Lgen Suspension
von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden
unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 2 ml
Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und
der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel
gereinigt. Dabei wurde i6-(3-Chlorophenoxy)
-9 α, 1 ia-dihydroxy-15a-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
Rp = 0,5 (Äthylacetat) , erhalten. Das NMR-Spektrum zeigte die folgenden
charakteristischen Banden (£-Werte):
6,9-7,2, 4 aromatische Protonen 5,3-5,6, 4 olefinische Protonen
Singlet, -CH2-O-
Singlet, -CO2Me
Singlet, -OCH3
Zu einer Lösung von 11 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-9#, 1iot-dihydroxy-15a-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester
in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 5 ml Wasser wurde 1 ml m Kaiiumhydroxidlösung zugegeben.
Das Gemisch wurde 4 st bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert, worauf die organischen
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Der wässrige Rückstand wurde mit wässriger Oxalsäure
auf pH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde
abgedampft, wobei i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,Hot-dihydroxy-15#-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rp = 0,4 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), erhalten
wurde. Das NMR-Spektrum zeigte die folgenden charakteristischen Banden (S-Werte):
- 24 -509807/1 199
| 3 | ,95, | 2H, | 6 |
| 3 | ,61, | 3H, | |
| 3 | ,35, | 3H, | |
| Beispiel |
6,9-7,3, 4 aromatische Protonen 5,3-5,6, 4 olefinische Protonen 3,35, 3H, Singlet, Methoxy.
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 654,2974 (berechnet für C32H55ClSi3O6 = 654,2995).
Zu einer Lösung von 40 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-9ct,Hoc, 150^-
trihydroxy-17,18,19,20-1etranor-5-ei s,13-trans-prο stadiensäure-methylester
in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden aufeinanderfolgend
12 mg einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 0,5 ml Methyljodid zugegeben, worauf das Gemisch
2 st bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde mit einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 2 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt
und getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten
gereinigt, wobei 50 % Äthylacetat in Toluol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Dabei wurde erhalten:
16- (3-Chlorophenoxy) -9a-hydroxy-11α, 15<^-dimethoxy-17,18,19,
20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp =
0,3 (50 % Äthylacetat in Toluol). Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Banden (0-Werte):
6,8-7,2, Multiplet, 4 aromatische Protonen 5,3-5,7, breites Multiplet, 4 olefinische Protonen
3,65, Singlet, 3H, Methylester 3,32 und 3,38, Singlets, 6H, Methylester.
Das Massenspektrum des Trimethylsilyläthers zeigte M+ =
538,2492 (berechnet für C28H43O5ClSi = 538,2517)
und i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,110L,15«-trimethoxy-17,18,19,20-
- 25 509807/1199
tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R„ =
0,5 (50 % Äthylacetat In Toluol). Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<i-Werte):
6,8-7,2, Multiplet, 4 aromatische Protonen
5,3-5,7, breites Multiplet, 4 olefinische Protonen 3,65, Singlet, 3H, Methylester
3,25, 3,32 und 3,38, Singlets, 9H, Methyläther.
Das Massenspektrum zeigte (M-Cl.C^H^.OCH2)+ = 339,2171
(berechnet für C19H31O5 = 339,2145).
Zu einer Lösung von 26 mg i6-(3-Chlorophenoxy)-9-hydroxy-11
ocf 15oudimethoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester
in 1 ml Aceton wurden bei -100C 25 μΐ Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben. Nach
15 min wurde 1 Tropfen Isopropanol zugesetzt, worauf sich
der Zusatz von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und
Wasser gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatografie
auf Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel ergab 16-(3-Chlorophenoxy)-11oc,i5a-dimethoxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
R„ = 0,75 (50 % Äthylacetat
in Toluol). Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (S-Werte):
6,9-7,3, Multiplet, 4 aromatische Protonen 5,2-6,0, breites Multiplet, 4 olefinische Protonen
3,58, Singlet, 3H, Methylester 3,33 und 3,35, Singlets, 6H, Methyläther.
Das Massenspektrum des Methoximderivats zeigte M+ = 493,2210
(berechnet für C26H56NO6Cl = 493,2230).
- 26 509807/1199
| O | ,003 |
| 2 | ,90 |
| O | ,30 |
| auf 100 |
2A37388
%
G/V
16-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9oc,
11 α, 1 5°<--triol
Natriumphosphat B.P.
saures Natriumphosphat B.P.
für Injektionen geeignetes Wasser
Das Natriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80 % Wasser gelöst,
worauf sich der Zusatz des Prostadiensäurederivats anschloß. Nachdem dieses sich gelöst hatte, wurde das saure
Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht. Der pH
lag zwischen 6,7 und 7,7. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Feststoffe zu entfernen, durch Filtration
sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt. Unmittelbar vor
der Verwendung wurde der Inhalt einer Ampulle mit Natriumchlorid B.P. verdünnt, um durch intravenöse Infusion verabreicht
zu werden.
Das Pro stadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats
ersetzt werden.
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat
B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wässrige Lösung von i6-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,1ia,I50utriol
enthielten. Sie wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 verwendet.
- 27 50 9 807/1199
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäure-Derivats
ersetzt werden, wobei andere sterile wässrige Lösungen erhalten werden.
(HMMC.H.HHCKE. DIPL.-tNG.aiOI«
SSTABiHk
- 28 -509807/1 199
Claims (23)
1.J Prostansäurederivate der Formel
R2 R3 CHpX(CH)R1
worin R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen,
ein Alkoxymethylradikal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal oder ein
Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal, worin
jedes Alkanoylradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, steht; X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal
2
steht; R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxy- oder Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht
steht; R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxy- oder Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht
χ 2 ^
und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und R^
gemeinsam ein Oxoradikal bilden; A für ein Äthylenoder trans-Vinylenradikal steht; R und R , welche
gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steten; γ für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, wobei in letzterem das Kohlenstoff-
4 atom an das Kohlenstoffatom der -CHR -Gruppe gebunden
ist und das Sauerstoffatom an R^ gebunden ist; und R-'
für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das substituiert sein kann durch Halogenatome,
Nitro-, Hydroxy- oder Phenylradikale, Alkyl-, Alkenyl-, Halogenöalkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikale
mit jeweils 1-bis 4 Kohlenstoffatomen,, mit der
Einschränkung, daß, wenn R für ein Hydroxymethyl- oder
Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis
- 29 509807/1199
zu 11 Kohlenstoffatomen steht, mindestens eines der Sym-
2 4 6
bole R , R und R für ein Alkoxyradikal steht; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
bole R , R und R für ein Alkoxyradikal steht; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt; wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
2. Prostansäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-,
Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, n-Decyloxycarbonyl-,
Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Butoxymethyl-, D-Glucopyranosyloxymethyl- ■
oder Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxymethyl-Radikal
steht; X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht;
ρ
R für ein Hydroxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal steht und R^ für
R für ein Hydroxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal steht und R^ für
2 3 ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein
Oxoradikal bilden; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; R und R , welche gleich oder verschieden
sein können, jeweils für ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal stehen; Y für eine
direkte Bindung oder ein Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-,
1-Äthyläthylen- oder 2-Methyläthylen-Radikal
steht; und R"^ für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht,
das ggf. durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder durch Methyl-, t-Butyl-, Allyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Chloroalkyl-
oder Fluoroalkylradikale substituiert ist; wobei die Verbindung 0 oder 1 Methylsubstituent an den Kohlenstoffatomen
2, 3 oder 4 trägt; wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht,
auch die Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen
und Alkalimetallsalze davon eingeschlossen sind.
- 30 -509807/1199
3. Prostansäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R? für ein Phenyl-, Naphthyl-, Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromophenyl-, Fluorophenyl-,
Tolyl-, XyIyI-, Methylnaphthyl-, t-Butylphenyl-, Methylchlorophenyl-,
Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-,
Methoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-
oder Tetrahydronaphthylradikal steht.
4. Prostansäurederivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-,
2-, 3- oder 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-,
2-, 3- oder 4-Fluorophenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorophenyl-, 2-, 3- oder 4-Tolyl-,
2,3-, 3,4- oder 3,5-Xylyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Allylphenyl-,
3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-,
2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Biphenylyl-,
2-Chloro-4-methylphenyl-, i-Chloro-2-naphthyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-,
6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl-
oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Radikal steht.
5. Pro st ansäure derivate nach Anspruch 2, 3 oder 4, worin
R für ein Carboxyradikal steht, dadurch gekennzeichnet,
daß das Derivat ein Triäthylammonium-, Äthanolammonium- , Diäthanoiammonium-, Natrium- oder. Kaliumsalz
ist.
6. Prostansäure derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
14 5
zeichnet, daß R , R , R und X die in Anspruch 1 ange-
zeichnet, daß R , R , R und X die in Anspruch 1 ange-
2
gebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
gebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
2 ^
men steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden;
A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylenradikal mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das 0, 1 oder 2 Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt,
steht; und R für ein Hydroxyradikal steht; wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlen-
- 31 509807/1199
stoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt; wobei
für diejenigen Verbindungen, in denen R für Carboxy steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen
Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
7. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis und 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Alkoxymethyl-,
D-Glycopyranosyloxymethyl- oder Tetra-O-acetyl-D-glycopyranosyloxymethyl-Radikal,
wie es in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, A für ein trans-Vinylenradikal
steht, R , R und R jeweils für Hydroxyradikale stehen
und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy-, Isopropylidenoxy- oder 1-Methyläthylen-Radikal '
steht.
8. Prostansäurederivate nach Anspruch 7, dadurch gekenn-
zeichnet, daß R für ein Methoxymethyl-, D-Glucopyranosyloxymethyl-
oder Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyloxymethyl-Radikal
steht.
9. Prostansäurederivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y für ein Methylenoxyradikal steht.
10. Prostansäurederivate nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenyl-, 3- oder 4-Chlorophenyl-
oder 3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal
steht.
11. Prostansäurederivate nach Anspruch 8 oder 9, dadurch
gekenn:
steht.
steht.
5
gekennzeichnet, daß R für ein 3-Chlorophenylradikal
gekennzeichnet, daß R für ein 3-Chlorophenylradikal
12. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
■i
dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal, wie es in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, steht; R für ein Alkoxyradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht und R und R für Hydroxyradikale
dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal, wie es in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, steht; R für ein Alkoxyradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht und R und R für Hydroxyradikale
- 32 509807/1199
stehen oder R und R jeweils für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und R für ein
Hydroxyradikal steht oder R , R und R2 jeweils für ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen;
X für ein cis-Vinylenradikal steht; A für ein
trans-Vinylenradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy-, Isopropylidenoxy- oder
1-Methyläthylen-Radikal steht.
13· Prostansäurederivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß R , R und R , sofern eines oder mehrere davon Alkoxyradikale sind, ein Methoxyradikal
ist.
14. Prostansäurederivate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß Y für ein Methylenoxyradikal steht.
15· Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 13 oder
14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenyl-,
3- oder 4-Chlorophenyl- oder 3- oder 4-Trifluoromethylphenyl-Radikal
steht.
16. Prostansäurederivate nach Anspruch 13 oder 14, dadurch
gekennzeichnet, daß R^ für ein 3-Chlorophenoxyradikal
steht.
17. Die Verbindungen
16-(3-Chlorophenoxy)-1-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,
13-trans-prostadien-9<X, 11 α, 15<x-triol,
1-Butoxy-16-(3-Chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,
13-trans-prostadien-9#, 11ct, 15oC-triol,
16- (3-Chlorophenoxy)-9a, 1 icx-dihydroxy-15&-methoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostansäure
t i6-(3-Chlorophenoxy)-1-D-glucopyranosyloxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,
11Λ,15a-triol und
i6-(3-Chlorophenoxy)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-D-glu-
prostadien-9<xf 11od,
-33-509 8Q7/1199
18. Die Verbindungen
16- (3-Chlorophenoxy) -9<x-hydroxy-11α,15oudimethoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester,
i6-(3-Chlorophenoxy)-11α, 15«-dimethoxy-9-oxo-17,18,19,
20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
und
i6-(3-Chlorophenoxy)-9ot, 11α, 15^-trimethoxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester.
19. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische
Form aufweisen.
20. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine luteolytisch wirksame
optisch aktive Form aufweisen.
21. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate
nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxy-,
Alkoxymethyl-, Glycopyranosyloxymethyl- oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, R2, R und R für Hydroxyradikale stehen
und Y für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal steht,
Hydrolyse einer Verbindung der Formel
/CH2X(CH2
A.CHR7.YR5
oder, wenn R für ein Carboxyradikal steht, eines
gemischten Anhydrids davon, wobei R die oben angegebene
Bedeutung besitzt, R/ für ein Alkoxyradi-
- 34 5098Q7/1199
kai mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
steht und R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht und wobei
0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 vorhanden ist, worauf, wenn ein Salz einer Verbindung, worin
R für ein Carboxyradikal steht, gewünscht wird, eine so erhaltene Carbonsäure mit einer Base umgesetzt
wird; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, Umsetzung eines Carbonsäurederivats
der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit bis
zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon mit einem Alkylhalogenid; oder
(c) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R für ein Carboxyradikal steht, R^ für ein Alkoxyradikal steht und R8
für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht, mit einem Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in
Gegenwart einer starken Säure, worauf, wenn eine entsprechende Carbonsäure gewünscht wird, der so
erhaltene Ester hydrolysiert wird; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
Hydroxymethylradikal steht, Reduktion eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, mit einem komplexen Metallhydrid; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
ρ
Carboxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal
Carboxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal
•z
steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht und Y für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Lactols der Formel
steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht und Y für eine direkte Bindung steht, Umsetzung eines Lactols der Formel
- 35 509 8077 1199
III
. YR
worin R für ein Alkoxyradikal steht, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, wobei 0
oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
an der Tr!methylengruppe vorhanden ist, in Gegenwart
einer starken Base, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer
Base umgesetzt wird; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxyradikal
steht, Reduktion einer Verbindung der Formel
IV
worin R für ein Alkoxyraethyl-, Glycopyranosyloxymethyl-
oder Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht und R^ und R jeweils für ein Hydroxyradikal oder ein geschütztes Hydroxyradikal
stehen, wobei 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 vorhanden ist, worauf, wenn R und R jeweils für
ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt werden; oder
- 36 -
509807/1 199
(g) für diejenigen Verbindungen, in denen X für ein trans-Vinylenradikal steht, Trennung eines Gemischs
der Verbindungen der Formel I, worin X einerseits für das eis-Vinylenradikal und andererseits für
das trans-Vinylenradikal steht; oder
(h) für. diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
Alkoxycarbonylradikal steht und R oder R und R oder R , R und R für Alkoxyradikale stehen, Umsetzung
eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht und R , R und R
für Hydroxyradikale stehen, mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von 1, 2 oder 3 Äquivalenten einer
starken Basej oder
(i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Glycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht, Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R für
ein Tetra-O-alkanoylglycopyranosyloxymethyl-Radikal
steht; oder
(j) für diejenigen Verbindungen, worin R und Br gemein-
L· f"\
sam ein Oxoradikal bilden und R und R jeweils für ein Alkoxyradikal stehen, Oxydation der entsprechen-
2 den Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxyradikal
steht und R- für ein Wasserstoffatom steht;
wobei R1, R2, R3, R5, A, X und Y die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts en»
deres angegeben ist.
22. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat
nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel
enthalten.
23. Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Aerosols,
für Sprayinhalation geeigneten Lösungen, sterilen inji-
- 37 5098Q7/1199
zierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen
oder Suppositorien aufweisen.
- 38 509807/1199
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