CH618680A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13,14-Dehydro-ll-desoxy-20 Prostaglandinen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:

25

30

C00R

(I)

35 worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, eines der Symbole Ri und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten oder Rj und R2 zusammen 40 eine Oxogruppe darstellen, eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, die Symbole Rs und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Fluoratome und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen mit der Bedingung, dass in 45 jenen Fällen, in welchen eines dieser Symbole einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das andere Symbol das Wasserstoffatom oder das Fluoratom bedeutet, und in jenen Fällen, in welchen eines der Symbole das Fluoratom darstellt, das andere Symbol einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-50 Stoffatomen darstellt, E entweder die Gruppe -(CH2)n-,

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, oder die Gruppe -(CH2)ni-0-(CH2)n2—, worin ni und n2 unabhängig voneinander die Zahlen 0,1, 2 und/oder 3 bedeuten, darstellt, das Symbol <t> den Methylrest oder einen 3 bis 7 Kohlenstoff-55 atome im Ring enthaltenden Cycloalkylrest, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome im Ring enthält, oder einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, mindestens eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Phe-60 nylrest oder mindestens einen Trihalogenmethylrest substituierten Phenylrest bedeutet und worin die an die 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten die trans-Konfiguration aufweisen.

Die durch die oben angegebene Bedingung vom Schutzes umfang ausgeschlossenen Verbindungen können nach dem erfindungsgemässen Verfahren nicht leicht hergestellt werden.

Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Dop-pelbindung. In den Formeln bedeuten die unterbrochenen

3

618 680

Striche, dass die Substituenten in der a-Konfiguration (unterhalb der Ebene des Rings oder der Kette) vorliegen, während die dicken Striche angeben, dass die Substituenten in der/3-Konfiguration (oberhalb der Ebene des Rings oder der Kette) vorliegen. Die wellenförmige Linie gibt an, dass die Gruppen in der a-Konfiguration oder in der ß -Konfiguration vorliegen können. Die in 8- und 12-Stellung gebundenen Ketten weisen die trans-Konfiguration auf, d. h. diese Ketten können nicht beide in der a-Konfiguration oder beide in der ß -Konfiguration vorhanden sein.

Wie aus Formel I hervorgeht, kann die in 15-Stellung haftende Hydroxylgruppe entweder in der a-Konfiguration

15 15

(—C—: 15S-01e) oder in der/3-Konfiguration (—C—: 15R-01e)

H OH H OH

vorliegen. Es kann nur eine Alkylgruppe in 16-Stellung haften, ein 16S-Fluor (a-Konfiguration) oder ein 16R-Fluor (ß-Kon-

wobei diese Alkylgruppe entweder eine 16S-Alkylgruppe (a-Konfiguration) oder eine 16R-Alkylgruppe (ß -Konfiguration) sein kann.

In analoger Weise kann in jenen Fällen, in denen in 16-Stellung ein Fluoratom haftet, dieser Substituent entweder c00r figuration) sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen 15 sind somit optisch aktive Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln Ia und Ib:

;oor

(Ia: nat-Verbindung)

Die Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein.

Sofern R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wird es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Heptylrest handeln. Eines der Symbole Ri und R2 ist vorzugsweise das Wasserstoffatom, und das andere Symbol die Hydroxylgruppe oder sofern Rx und R2 zusammengenommen werden, bilden sie mit Vorteil eine Oxogruppe.

Stellt eines der Symbole Rx und R2 eine Acyloxygruppe dar, so handelt es sich vorzugsweise um eine bis zu 6 Kohlenstoffatomen aufweisende Alkanoyloxygruppe, eine Benzoyl-oxygruppe oder p-Phenylbenzoyloxygruppe.

In jenen Fällen, in denen eines der Symbole R5 und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Methylrest.

Sofern das Symbol E den Rest -(CH2)„- und <P den Rest Methyl darstellt, bedeutet das Symbol n vorzugsweise die Zahl 4, 5 oder 6. In jenen Fällen, in denen das Symbol E —(CH2)„— und 0 Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, stellt das Symbol n vorzugsweise die Zahl 2 dar.

In jenen Fällen, in denen E den Rest

—(CH2)ni-0—(CH2)n2—

bedeutet, handelt es sich in jenen Fällen, in denen 0 Alkyl ist, um den Rest -CH2-0-CH2-CH2-, während in jenen Fällen, in denen das Symbol 0 einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, das Symbol E vorzugsweise die Gruppe -CH2-0- bedeutet.

Das Symbol 0 bedeutet vorzugsweise den Methylrest, Cy-clopentylrest, Cyclohexylrest oder Phenylrest. Sofern das Symbol 0 einen trihalogenmethylsubstituierten Phenylrest darstellt, so handelt es sich beim Trihalogenmethylrest vorzugsweise um den Trifluormethyl- oder den Trichlormethylrest.

Beispiele von Kationen von pharmazeutisch zulässigen Basen sind entweder metallische Kationen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium, oder organische Amin-kationen, wie z. B. Trialkylamine.

55

60

65

(Ib: ent- bzw. 8,12-Diiso-Verbindung)

Die Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:

35

40

(ii)

45

worin R, Ri, R2, R5, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R'3 und R'4 eine Schutzgruppe darstellt, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere Symbol das Wasserstoffatom darstellt und die in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten die trans-Konfiguration aufweisen, einer Spaltung der Ätherbindung unterwirft.

Die Spaltung der Ätherbindung erfolgt zweckmässig durch milde saure Hydrolyse, beispielsweise mittels Mono- oder Po-lycarbonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder niederen aliphatischen Alkoholen.

Vorzugsweise verwendet man eine 0,1 bis 0,25n Polycar-bonsäurelösung, z. B. Oxalsäure oder Zitronensäurelösung, in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmit-tels, welches mit Wasser mischbar und im Vakuum am Schluss der Reaktion leicht entfernbar ist.

Die Schutzgruppen, d. h. Äthergruppen, sollten unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. durch saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen überführbar sein. Beispiele hierfür sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Bevorzugte Gruppen sind die folgenden:

618 680

4

0-

o-

worin W entweder -O- oder -CH2 und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Man kann gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem sauren oder basischen Medium hydrolysieren, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R das Wasserstoffatom darstellt. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, mit einer Base umsetzen, wobei man zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin R ein Kation darstellt. Man kann schliesslich auch eine Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, verestern.

Die Verbindungen der Formel II können mit Hilfe eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden. Dabei geht man vorzugsweise von einem Lacton der folgenden Formel:

CHX

Si - 0 -

mìì.

CH3 CK3 CH3

liegen vorzugsweise in der trans-Konfiguration vor (geometri-io sehe trans-Isomere).

Die Halogenlactone der Formel III können daher entweder eine Verbindung der folgenden Formel:

15

v

(lila)

\JL Vcx-^ê-E-îl

CH II à

0 R.

25 oder eine Verbindung der folgenden Formel:

(iii)

R

CH n

C~-E-$

o R6

aus, worin die Symbole R5, R6, E und <P die obigen Bedeutungen haben und X das Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. D.er Lactonring befindet sich bezüglich der Seitenkette in der trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom, welches am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung haftet (Prostaglandinnu-merierung), und das Halogenatom, welches am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung haftet (Prostaglandinnumerierung),

30

35

(Illb)

?s

40

'CH^

cx

l B

p-5

sein.

Das für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendete mehrstufige Verfahren umfasst die folgenden Arbeitsstufen:

(a) die Reduktion der 15-Oxogruppe (Prostaglandinnumerierung) eines Halogenlactons der Formel III unter Bildung einer Mischung der 15S- und 15R-01e der folgenden beiden Formeln:

45

H V: k

H OH K6

(IVa) (15S-01)

worin X, R5, R6, E und <t> die obigen Bedeutungen haben.

Die Reduktion der 15-Oxogruppe erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Di-äthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol, oder in einem Gemisch davon, unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere Natriumbor-hydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutyllithium-borhydrid oder Triisobutylkaliumborhydrid.

(b) Trennung des 15S-01s vom 15R-01s. Diese Trennung

60

65

R

s-E-$

^CXv-C/ï

c vr I

H 5H R(

(IVb) (15R-01)

kann durch Säulenchromatographie, z. B. durch Kieselgel-chromatographie, oder durch Dünnschichtchromatographie durchgeführt werden, wobei man in beiden Fällen als Eluier-mittel Mischungen von Methylenchlorid und Äthyläther oder von Cyclohexan und Äthyläther zur Anwendung bringt. Man kann auch die Trennung durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus Äthyläther oder Isopropyläther, durchführen, um auf diese Weise zu reinen optisch aktiven Antipoden der folgenden Formeln zu gelangen:

5

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0.

X

a

^CH

fs

^CX ^ Ç-E-f

(IV a)

- i

4^ R

h oh 6

"=5

H' OH r6 <IV'b)

?5

''''CH^CX>VC/ Ç

(iv'a)

?5

'''■c h^cx e~ i

(lv"b) h^hr.

(c) Überführung einer optisch aktiven Verbindung der folgenden Formel:

'"CH^CXX l R3 R4R6

è -e-4

(v)

t -E-$

i alkylamins, als die gebildete Halogenwasserstoffsäure bindendes Mittel, oder mit einem Enoläther, beispielsweise durch 25 Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Cyclopentanon- oder Cyclohexanondiacetal bei Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel und durch Ab-destillieren des gebildeten Alkohols, wobei man zu Mischungen von Acetalen oder Enolenäthern gelangt, und zwar je 30 nach der Menge des verwendeten Katalysators oder der Temperaturbedingungen.

Andere verwendbare Vinyläther sind 3-Methoxy-5,6-di-hydro-2H-pyran und 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran. (d) Reduktion einer Verbindung der Formel VI unter Bil-35 dung eines optisch aktiven Lactols der folgenden Formel:

worin X, R5, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, in eine optisch aktive Verbindung der folgenden Formel:

(vi)

(viii)

5s

45

R', R'.'r6 6 4

* » R/

R,3 4 6

worin die Symbole X, Rs, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R'3 und R'4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, bedeuten. Die Veräthetung einer Verbindung der Formel V erfolgt vorzugsweise mit einem Vinyläther der folgenden Formel:

.0

o

(vii)

worin X, R'3, R'4, Rs, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben. Diese Reduktion kann durch Behandeln mit Diisobu-50 tylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan, Benzol oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur von weniger als -30° C erfolgen.

(e) Reaktion des Lactols der Formel VIII mit einem Wit-55 tigreagens, welches eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COOR enthält, worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der folgenden Formel:

60

worin W entweder -O- oder -CH2— bedeutet, und zwar in Gegenwart katalytischer Mengen von beispielsweise p-Toluolsul-fonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mit einem Silyläther, beispielsweise durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlor-silans in Gegenwart einer Base, z. B. Imidazol oder eines Tri-

65

R<3 R'4R6

618 680

6

worin R, R'3, R'4, Rs, R6, E und <2> die obigen Bedeutungen haben, worin in den nat-Derivaten das Symbol R'i das Wasserstoffatom und das Symbol R'2 die Hydroxylgruppe bedeuten, während in den ent-Derivaten R'i die Hydroxylgruppe und R'2 das Wasserstoffatom bedeuten. Die an den Kohlenstoffatomen in den 8- und 12-Stellungen haftenden Ketten liegen in der trans-Konfiguration vor. Sofern das für die Wit-tigreaktion verwendete Lactol der nachstehenden Formel:

,0H

cT> (Villa)

G *5 i

ï~E~*

entspricht, erhält man ein nat-Derivat der Formel IX, worin R'i das Wasserstoffatom und R'2 die Hydroxylgruppe bedeuten, während in jenen Fällen, in denen man als Ausgangsmaterial ein Lactol der folgenden Formel verwendet:

OH

(Vlllb)

ein ent-Derivat der Formel IX erhalten wird, worin R'i die Hydroxylgruppe und R'2 das Wasserstoffatom bedeuten.

In den Lactolen der Formel VIII können das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung (Prostaglandinnumerierung) vorhandene Wasserstoffatom und das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (Prostaglandinnumerierung) vorhandene Wasserstoffatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise befinden sie sich aber in der transStellung, weil gemäss der oben angegebenen Methode für die Herstellung eines Lactols der Formel VIII die geometrischen trans-Isomeren im wesentlichen höherem Prozentsatz (92 bis 95 %) erhalten werden, während die geometrischen cis-Isome-ren in wesentlich kleinerer Menge (5 bis 8%) erhalten werden.

Die Wittigreaktion erfolgt unter den für diese Reaktions-art üblichen Bedingungen, d. h. in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulf-oxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxyd, bei einer Temperatur zwischen 0° C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder einer noch niedrigeren Temperatur.

Sofern im Lactol der Formel VIII das Symbol X das Bromatom oder das Jodatom bedeutet, kann man die Wittigreaktion unter Verwendung von ungefähr 2 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol durchführen, wobei eine Reaktionsdauer von 10 bis 20 Minuten ausreichen kann.

In jenen Fällen, in denen im Lactol der Formel VIII das Symbol X das Chloratom darstellt, ist es erforderlich, beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol anzuwenden und die Reaktionsdauer auf bis zu 10 Stunden zu erhöhen. Wünscht man anderseits eine kürzere Reaktionsdauer, so ist es erforderlich, einen reichlichen Überschuss an Wittigreagens (mindestens 5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol bei einer Reaktionsdauer von ungefähr 30 Minuten) zu verwenden.

In den Lactolen der Formel VIII stellt das Symbol X vorzugsweise das Brom- oder Jodatom dar, weil in diesen Fällen sowohl die Bildung einer Dreifachbindung als auch die Alky-lierung mit dem Wittigreagens gleichzeitig erfolgen, und zwar in einer einzigen Arbeitsstufe, wenn man kleine Mengen Wittigreagens und kurze Reaktionsdauern anwendet.

Die Bezeichnung «Wittigreagens» umfasst Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

® n

(Ra)3-P-(CH2)4-COORHale (X)

worin Ra einen Aryl- oder Alkylrest, Hai das Brom- oder Chloratom und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten. Sofern das Symbol Ra einen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Äthylrest.

Die Herstellung eines Wittigreagens ist ausführlich durch Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. 4, 406 geoffenbart worden.

(f) Eventuelle Veresterung der Verbindung der Formel IX, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, unter Bildung eines 9a- oder 9/3-Acyloxyderivats.

Diese Veresterung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base umsetzen. Geht man von einem nat-Derivat der Formel IX, worin R'i das Wasserstoffatom und R'2 die Hydroxylgruppe bedeuten, aus, so erhält man ein 9a-Acyloxy-nat-Derivat, während man in jenen Fällen, in denen man von einem ent-Derivat der Formel IX, worin R'i die Hydroxylgruppe und R'2 das Wasserstoffatom bedeuten, ausgeht, ein 9ß - Acyloxy-ent-Derivat erhält.

Findet anderseits die Veresterung mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY3, statt, worin Mv ein Metalloid der V. Gruppe und Y einen Alkylrest, einen Dialkylaminorest oder einen Arylrest bedeuten, wobei in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors gearbeitet wird, und geht man von einem nat-Derivat der Formel IX aus, worin R'i das Wasserstoffatom und R'2 die Hydroxylgruppe darstellt, so erhält man ein 9ß-Acyloxy-nat-Derivat. Geht man anderseits von einem ent-Derivat der Formel IX aus, worin R'i die Hydroxylgruppe und R'2 das Wasserstoffatom bedeuten, so erhält man ein 9a-Acyloxy-ent-Derivat. Somit umfasst im letzteren Falle die Veresterungsreaktion die vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Tol-uol, in einem linearen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlor-methan oder Dichloräthan. Sämtliche verwendeten Reaktionsmittel, d. h. die Verbindungen der Formel M*Y3, die ver-esternde Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor, werden in Mengen von mindestens 1,5 Mol und vorzugsweise von 2 bis 4 Mol pro Mol Alkohol verwendet.

In den Verbindungen der Formel MVY3 bedeutet Mv vorzugsweise P, As, Sb und insbesondere P. Stellt das Symbol Y in dieser Verbindung einen Alkylrest dar, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methylrest, während in jenen Fällen, in denen es sich um einen Arylrest handelt, vorzugsweise der Phenylrest in Frage kommt. Sofern das Symbol Y einen Dialkylaminorest darstellt, wird es sich vorzugsweise um den Di-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

7

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methylaminorest handeln. Die Verbindungen der Formeln MvY3 sind vorzugsweise Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin oder Hexamethyltriaminophosphin der folgenden Formel:

[(CH3)2N]3P

Der verwendete Wasserstoffakzeptor ist vorzugsweise ein Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, vorzugsweise der Azodicarbonsäureäthylester, doch kann man auch andere Wasserstoffakzeptoren, z. B. 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon, 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon oder Azobisformamid, verwenden.

(g) Verseifung der 9a- bzw. 9ß-Acyloxygruppen unter Bildung der freien 9a-bzw. 9ß-Hydroxylgruppen und eventuelle zusätzliche Verseifung der Carbalkoxygruppe am Ende der a-Kette unter Bildung von Verbindungen, worin R das Wasserstoffatom bedeutet. Diese Verseifung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. unter Verwendung von anorganischen Basen.

(h) Eventuelle Überführung der gemäss der Arbeitsstufe (g) erhaltenen Verbindungen, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, in Verbindungen, in welchen R ein Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt. Auch diese Überführung erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Salzbildung mit einer Base bei Zimmertemperatur in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels.

(i) Mit Hilfe der Stufen (e), (f), (g) und (h) erhält man optisch aktive Verbindungen der Formel II, worin eines der Symbole Rx und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe oder Acyloxygruppe bedeuten, R das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder das Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt und die Symbole R'3, R'4, Rs, R6, E und 4> die obigen Bedeutungen haben. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II, worin eines der Symbole Rj und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten und die Symbole R, R'3, R'4, Rä, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben, werdén hierauf in der 9-Stellung oxydiert, wobei man zu den optisch aktiven Verbindungen der Formel II gelangt, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden und die Symbole R, R'3, R'4, R5, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben.

Diese Oxydation kann beispielsweise mit einem Jonesreagens oder einem Moffattreagens durchgeführt werden.

Die Halogenlactonverbindungen der Formel III können ihrerseits in einer einzigen Arbeitsstufe hergestellt werden, indem man einen optisch aktiven oder racemischen Aldehyd der folgenden Formel:

(XI)

J^CH0

mit einem optisch aktiven Phosphonat der folgenden Formel:

Vxt

V

/

0 X IL

I 15 »

— c CO—C— G—$

« i

6

(XII)

worin das Symbol Rb eine Alkylgruppe bedeutet und die Symbole X, R5, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.

10

15

20

25

45

50

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, welches vorzugsweise Benzol, Dimeth-oxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch davon ist, und dies in einer inerten Gasatmosphäre unter Verwendung einer Suspension von 1,5 bis 2,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel XII pro Mol Aldehyd.

Die für dieses einstufige Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können daher Aldehyde der folgenden Formel:

A

(XIa)

'CHO

oder ein Aldehyd der folgenden Formel:

(Xlb)

"CHO

sein.

Die Aldehyde der Formeln XIa und Xlb können dadurch erhalten werden, dass man von Verbindungen der folgenden 30 Formeln ausgeht:

35

40

CH20T

(XHIa)

'"CH QT

(Xlllb)

worin T einen niederen Alkylrest, einen Benzylrest, den Te-trahydropyranylrest, den Dioxanylrest oder den Dimethyl-tert.-butylsilylrest bedeutet, ausgeht, wobei man die Umsetzung mit einem Gemisch von Jodsuccinimid und Triphenylphosphin oder einem Gemisch von Triphenylphosphit und Methyljodid durchführt, um auf diese Weise zu Verbindungen der folgenden Formeln zu gelangen:

55

60

(XlVa)

CH 0T

(XlVb)

worin T die obige Bedeutung hat, worauf man die so erhal-65 tenen Verbindungen unter Verwendung von beispielsweise Na-triumcyanborhydrid oder Natriumborhydrid in Dimethylsulf-oxyd reduziert, um auf diese Weise zu Verbindungen der folgenden Formeln zu gelangen:

618 680

8

^CH 0T

M

(XVa)

CH20T

(XVb)

A

0 N

-a

îi

(XVIa)

CH.OT OH 2

""ch2ot

(XVIb)

10

zu gelangen, worin T die obige Bedeutung hat, worauf man die so erhaltenen Verbindungen mit einer Base, z. B. Natrium-hydroxyd, in wässrigem Methanol verseift und dann beispielsweise mit Pt02 hydriert, um nach erfolgtem Ansäuern mit beispielsweise Salzsäure Verbindungen der Formel XHIa bzw. XHIb zu erhalten.

Die racemischen bzw. optisch aktiven Jodhydroxylactone der Formel XlVa können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

CH-C00H < 2.

worin T die obige Bedeutung hat, worauf man die so erhaltenen Verbindungen in die entsprechenden, eine freie Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen überführt und die so erhaltenen Verbindungen schliesslich oxydiert, um auf diese Weise zu Aldehyden der Formeln XIa bzw. Xlb zu gelangen.

Die Überführung von Verbindungen der Formeln XVa und XVb in Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen kann durch Behandeln mit beispielsweise BBr3 in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Äthylacetat, durchgeführt werden, sofern das Symbol T einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet, während in jenen Fällen, in denen T eine der anderen obigen Bedeutungen hat, die Überführung beispielsweise durch milde saure Hydrolyse erfolgen kann.

Die Oxydation unter Bildung von Aldehyden der Formeln XIa und Xlb kann beispielsweise mittels Moffattreagens oder Collinsreagens durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XHIa (optisch aktive bzw. racemische Derivate) können im wesentlichen nach der Methode von E.J. Corey, New York Acad. Sciences 180, 24 (1971) hergestellt werden, während die Verbindungen der Formel Xlllb nach den Angaben gemäss britischer Patentschrift Nr. 1420 338 erhalten werden können.

Anderseits kann man die Verbindungen der Formeln XHIa und XHIb herstellen, indem man ausgeht von Jodhydroxylac-tonen der folgenden Formeln:

15

worin T die obige Bedeutung hat, indem man mit einer Verbindung der Formel M^, worin Mv und Y die obige Bedeutungen haben, und mit einer Carbonsäure in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Dioxan oder Dichlormethan, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, z. B. eines Esters oder eines Amids der Azodicarbonsäure, umsetzt, um auf diese Weise zu Verbindungen der folgenden Formeln:

0 .0

<*>

"'CH 0T

w

'CHn0T (XVIIa) 1 (XVIIb)

55

60

hi tchz0T

(XVIlIa)

0H H

20 worin T die obige Bedeutung hat, in Form eines Salzes, z. B. eines Alkalimetallsalzes, mit einer wässrigen Lösung von Kali um tri jodid bei Zimmertemperatur behandelt.

Die optisch aktiven Verbindungen der Formel XVIIIa, d. h. die rechtsdrehenden Antipoden, können dadurch erhal-25 ten werden, dass man eine Mischung der beiden optischen Antipoden (linksdrehend und rechtsdrehend) einer Verbindung der folgenden Formel:

CH C00H

30

35

ch2oT

(XIX)

worin T die obige Bedeutung hat, deren Herstellung durch Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675; ibid. 1971, 93, 1489; ibid. 1971, 93, 4326 geoffenbart ist, mit einer op-40 tisch aktiven Base, z. B. Dehydroabietylamin, aufspaltet.

Auch die Jodhydroxylactone der Formel XlVb können nach der gleichen Methode hergestellt werden, indem man von einem linksdrehenden Antipoden der folgenden Formel:

45

H CH C00H P *•

4»CH-0T (XVIIIb) S? 2

50

H OH

worin T die obige Bedeutung hat, nach den Angaben gemäss britischer Patentschrift Nr. 1 420 338 ausgeht.

Anderseits kann man die Aldehyde der Formeln XIa und Xlb dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel XHIa bzw. XHIb mit einem Sulfonsäurehalogenid umsetzt, wobei man zu Verbindungen der folgenden beiden Formeln gelangt: ^ q

(XXa)

CK2°T

(XXb)

""CH„0T

s0„r,

9

618 680

worin T die obige Bedeutung hat und Rc den Rest der Sulfon-säure, z. B. Methyl, Phenyl oder p-Tolyl, darstellt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen mit MgJ2 in Diäthyläther behandelt, um zu Verbindungen der Formeln XlVa bzw. XlVb zu gelangen, welche man hierauf, wie erwähnt, reduziert, anschliessend in die entsprechenden Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen überführt und schliesslich oxydiert, um zu Aldehyden der Formeln XIa bzw. Xlb zu gelangen.

Schliesslich lassen sich die Verbindungen der Formeln XVIIa bzw. XVIIb auch dadurch herstellen, dass man Verbindungen der Formeln XXa bzw. XXb in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, mit einem dibasischen Oxalat eines quaternären Ammoniumsalzes umsetzt.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XII kann seinerseits dadurch erhalten werden, dass man ein optisch aktives Phos-phonat der folgenden Formel:

_ „ 0 X

V\T 1

P—c-

/ I

R 0 H

D

h

■ CO.

— c—E—$ (XXl)

worin die Symbole Rb, X, Rs, R6, E und 4> die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder einem Alkyllithiumderivat, und dem Anion CH3-S02-CH2(-) umsetzt.

Die Phosphonate der Formel XXI können dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der folgenden Formel:

VN? I

/P_c.

*b° J

0 R

II ^

•C C—E—$ (XXII)

A

R',

worin die Symbole Rb, Rs, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben, halogeniert. Diese Halogenierung kann in an sich bekannter Weise geschehen, wobei man im wesentlichen ähnlich verfährt, wie bei der Halogenierung von /3-Ketoestern.

Die Phosphonate der Formel XXII können nach bekannten Methoden, z. B. gemäss E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) und E.J. Corey and G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966) erhalten werden. Die Phosphonate der Formel XXII werden mit Vorteil dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

0

V\|_CH2U

v'

(XXIII)

worin Rb die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden Formel:

b

R 0C0 —C —E— I (XXIV)

R,

worin Rd einen Alkylrest darstellt und die Symbole Rs, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.

20

25

30

Sofern in den Verbindungen der Formel XXIV das die R5-und R6-Substituenten tragende Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, verwendet man für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXIII entweder eines oder das andere der optischen Antipoden, aber nicht die racemische Verbindung.

Anderseits kann man das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XII dadurch erhalten, dass man ein Phosphonatcarbanion der folgenden Formel:

10

15

V\ /

V

Î ? ?

P— c—c-(-)

b j — E —- $ (XXV) *

worin die Symbole Rb, Rs, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, d. h. Br2, Pyrr-olidon-hydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chlor-acetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Brom-acetamid, N-Bromcaprolactam oder N-Jodsuccinimid, umsetzt.

Durch Verwendung der Imide als Halogenierungsmittel erhält man unter Verwendung von nur 1 Äquivalent Base direkt das Carbanion des Halogenphosphonats der Formel XII. In anderen Fällen wäre es erforderlich, ein weiteres Äquivalent der Base zu verwenden, um das Carbanion des Halogenphosphonats zu erhalten.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XXV kann seinerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der Formel XXII mit einem Äquivalent Base, z. B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid, behandelt.

Unter den in der vorliegenden Beschreibung geoffenbarten Zwischenprodukten sind die folgenden Verbindungen

35

40

neu:

1. Die Verbindungen der folgenden Formel:

(XXVI)

Ss

CH A à

R3 RY6

worin das Symbol Z die Gruppe:

V

/

C=0 oder y

r0H

H

bedeutet, eines der Symbole R"3 und R"4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe oder eine 55 bekannte Schutzgruppe, die durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, bedeuten oder aber in jenen Fällen, in denen Z die Gruppe > C=0 bedeutet, die Symbole R"3 und R"4 gemeinsam auch eine Oxogruppe bilden können und worin die Symbole X, R5, Re, E und 0 die obigen Be-60 deutungen haben;

2. Verbindungen der Formel II, worin die Symbole R, Rt, R2, R'3, R'4, R5, R6, E und 0 die obigen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel XXVI, worin Z die Gruppe:

65

V

0H

H

618 680

10

und eines der Symbole R"3 und R"4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, können durch Ätherspaltung aus einer Verbindung der Formel VIII nach den oben erwähnten Reaktionsbedingungen erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliches Prostaglandine [Bergstrom u. Mitarb., Pharm. Rev. 20 (1968), 1] zur Anwendung gelangen, wobei aber die ersteren Verbindungen gegenüber den zuletztgenannten Verbindungen den Vorteil aufweisen, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase darstellen, welches bekanntlich natürliche Prostaglandine rasch inaktiviert. Die vorliegenden Verbindungen zeichnen sich auch durch eine selektivere therapeutische Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner kompe-titiv den Angriff von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das besagte Enzym.

Insbesondere vermögen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die gastrische Sekretion bei Menschen zu hemmen. Sie verhindern auch die Bildung von ulcerogenen Läsionen im gastroduodenalen Trakt bei niedrigen Dosierungen mit einem äusserst geeigneten therapeutischen Index (6- bis

Verbindung pge2

11 -Desoxy-16S -methyl-13,14-dehydro-PGE2

11 -Desoxy-16S-methyI-13,14-dehydro-15-epi-PGE2

11 -Desoxy-16R-methyl-13,14-dehydro-15-epi-ent-PGE2

11-Desoxy-16S-methyl-13,14-dehydro-15-epi-ent-PGE2

Die gleichen Verbindungen eignen sich auch als das Ös-trum induzierende und die Ovulation regulierende Mittel. Sie eignen sich auch für die Behandlung von hohem Blutdruck und Zirkulations- und Atmungsbeschwerden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können oral, parenteral, intravenös oder in intrauretiner Weise (extraamniotisch oder intraamniotisch) verabreicht werden. Sie können auch durch rektale Suppositorien oder durch Inhalieren eingenommen werden. Sie lassen sich beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 ^g/kg Körpergewicht und pro Minute verabreichen.

Man kann daher pharmazeutische Präparate erhalten, welche eine Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch zulässiges Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten.

Solche Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Verwendung finden.

Beispiele von Substanzen, welche als Trägermittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische Öle, Benzylalkohol und Cholesterin.

20fach), soweit das Verhältnis zwischen der therapeutischen Dosierung und der niedrigsten Dosierung, welche Nebenwirkungen verursacht (d. h. Erbrechen und Durchfall), in Frage kommt.

5 Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. ll-Desoxy-16S-methyl-13,14-dehydro-PGE2 (d. h. 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure) und dessen 15-Epiderivat (d. h. 5c-9-Oxo-15R-hydroxy-16S-me-thyl-prost-5-en-13-insäure), 1 l-Desoxy-16S-methyl-io 13,14-dehydro-15-epient-PGE2 (d. h. 5c-9-Oxo-15S-hy-droxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13 -insäure) und 11 -Desoxy-16R-methyl-13,14-dehydro-15-epi-ent-PGE2 (d. h. 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure), sind im Gegensatz zu PGE2, welches als 15 Standardverbindung genommen wird, nicht in der Lage, die glatte Muskulatur, z. B. das Ileum von Meerschweinchen, das Colon der Wüstenmaus und den Uterus von Ratten, zu stimulieren, wogegen sie aber bei der beispielsweise subkutanen Verabreichung in der Lage sind, durch Stress verursachte ulce-20 rogene Läsionen zu verhindern und die gastrische Sekretion {Pylorus-Ligaturtest gemäss Shay [H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954)]} zu vermindern, wie dies aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

Stress ver- antisekretorische te Ge- Wirkung

1

4,2 0,46 2,8 2,7

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, 45 wobei die Abkürzungen THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA, HMPA, Et20 bzw. DME, Tetrahydropyranyl, Dioxa-nyl, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid, Hexamethylenphosphoramid, Äthyläther bzw. Dimethoxyäthan bedeuten.

50

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1

Unter Feuchtigkeitsausschluss wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension von 0,15 g Natriumhydrid 55 (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 13 ml DMSO solange auf 58 bis 65° C erwärmt, bis keine Wasserstoffentwicklung mehr stattfindet. Nach dem Kühlen auf 4 bis 8° C versetzt man mit 3,3 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbro-mid, worauf man das Gemisch so lange rührt, bis alles unter 60 Bildung einer dunkelroten Lösung des Carbanions von

(C6H5)3P-CH-(CH2)3-COO® gelöst ist. Dann wird die Lösung unter Aussenkühlung auf einer Temperatur von ungefähr 10 bis 12° C gehalten.

65 Zu dieser Lösung gibt man dann eine Lösung von 0,58 g 2a-Hydroxy-5/3-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-1 '-trans-1 '-enyl)-cyclopentan-la -äthanal-y-lactol-3'-(4"-methoxy-4"-THP-äther) in 4 ml wasserfreiem

Tabelle

In vitro-Test: Durch

Colon von Wüsten- ursachl mausen, Ileum von schwör Meerschweinchen,

Uterus von Ratten

1 1

<0,01 7,25

<10,01 0,5

<0,01 2,3

<0,01 1,8

11

618 680

DMSO hinzu und rührt dann das Gemisch während 4 Stunden. Hierauf wird mit 20 ml Wasser verdünnt und 16mal mit je 3 ml Äthyläther extrahiert, um das gebildete Triphenyl-phosphoxyd zu entfernen. Die vereinigten Ätherextrakte werden erneut 4mal mit jeweils 3 ml einer 0,5n Natriumhydroxydlösung extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte werden durch Zugabe von 2n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und das Reaktionsgemisch dann mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan in einem Mischungsverhältnis von 1:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden so lange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Natriumsulfat trocknet. Auf diese Weise erhält man 0,64 g 5c-9a,15S-Di-hydroxy-16R-methyl-prost-5 -en-13 -insäure-15 -(4' -methoxy-4'-THP-äther).

In ähnlicher Weise, ausgehend von den 3'-Acetaläthern (als 3'-DIOX-Äther, 3'-THP-Äther, 3'-(4"-Methoxy-4"-THP-Äther und 3'-(3"-Methoxy-3"-THP-äther) der folgenden 2a-Hydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactole:

(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl) ;

(2'-Brom-3 'S -hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl); (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl); (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-

l'-trans-l'-enyl);

(2'-Brom-3 ' S-hydroxy-dec-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; (2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl); (2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -oxa-non-1 ' -trans-1' -enyl) ; (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl);

(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-oxa-non-l'-trans-l'-enyl);

(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

(2' -Brom-3 'S -hydroxy-5'-cy clohexyl-pent-1 ' -trans-l'-enyl);

(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-p-chlorphenyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-l'-trans-l'-enyl); (2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -cyclohexyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; (2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-l'-trans-l'-enyl); erhält man die 3'-DIOX-Äther, 3'-THP-Äther, 3'-(4"-Methoxy-4"-THP-äther) und die 3'-(3"-Meth-oxy-3"-THP-äther) der folgenden Prosteninsäuren und die 15-Acetal-äther (DIOX-Äther, THP-Äther, 4'-Methoxy-4'-THP-äther, 3'-Methoxy-3'-THP-äther) der 15-Acetal-äther (DIOX-Äther, THP-Äther, 4'-Methoxy-4'-THP-äther, 3'-THP-äther) der folgenden Verbindungen:

5 c-9a, 15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-tri-nor-17-cyclo-

hexyl-prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-20-äthyI-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9a, 15S-Dihydroxy-l 8,19,20-tri-nor-l 7-cyclopentyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a, 15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a, 15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-p-chlorphenyl-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclohexyl-

oxy-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure.

Beispiel 2

Eine Lösung des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Ylids, ausgehend von 0,612 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) und 5,32 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phospho-niumbromid in 27 ml DMSO, wird mit einer Lösung von 1,52 g 2/3-Hydroxy-cycIopentyl-l/?-äthanaI-säure-y-lactoI-5a-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl)-3'-DIOX-äther in 6 ml wasserfreiem DMSO behandelt. Nach dem Stehenlassen während 10 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 35 ml Wasser verdünnt,

dann auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis 1:1 extrahiert. Die wässrige Phase wird verworfen, und die organischen Extrakte werden erneut mit 0,2n Kaliumhydroxy-lösung extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden erneut 3mal mit jeweils 5 ml einer Mischung von Benzol und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 70:30 extrahiert. Die wässrigen alkalischen Phasen werden hierauf auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis von 1:1 extrahiert. Diese organische Extrakte werden vereinigt, hierauf so lange mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und eingedampft, wobei man 1,38 g 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-DIOX-äther erhält.

Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen, ausgehend aber von den folgenden Acetaläthern, in Form der 3'-THP-Äther und der 3'-DIOX-Äther:

5a -(2'-Brom-3 'R-hydroxy-4'R-methyl-non-l ' -trans-l'-enyl);

5a -(2' -Brom-3 'S-hydroxy-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-l'-trans-l'-enyl); 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl); 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-non-l'-trans-l'-enyl);

so erhält man die 15-Acetaläther (15-THP-Äther, 15-DIOX-Äther) der folgenden Säuren:

5c-9/?,15R-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-l,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/?,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure; 5c-9/S,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-17-oxa-20-methyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/j,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure-15-DIOX-äther in 15 ml Äthyläther wird mit einem Uberschuss an Ätherlösung von Diazomethan behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf im Vakuum eingedampft, wobei man 0,3 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13insäure-methylester-15-DIOX-äther erhält.

Beispiel 4

0,42 g 5c-9j8,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-di-iso-prost-5-en-13-insäure-n-heptylester-15-THP-äther werden dadurch erhalten, dass man 0,4 g der freien Säure in 28 ml CH2C12 und 0,8 ml Pyridin mit 0,85 ml n-Heptanol und 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt. Nach 3 Stunden wird das s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 680

12

Gemisch über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 70:30 eluiert, wobei man den gewünschten Ester erhält.

Beispiel 5

Arbeitet man nach den Angaben gemäss den Beispielen 3 oder 4 unter Umsetzung einer der gemäss den Beispielen 1 oder 2 erhaltenen Prost-5-en-13 -insäuren mit einem Diazo-alkan (Beispiel 3) oder mit einem Alkohol in Gegenwart von Cyclohexylcarbodiimid (Beispiel 4), so erhält man die entsprechenden, 1 bis 12 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisenden Alkylester.

Beispiel 6

In einer Lösung von 450 mg 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-äthylester-15-THP-äther und 530 mg Triphenylphosphin in 25 ml Benzol werden 400 mg p-Phenylbenzoesäure suspendiert. Unter Rühren versetzt man dann innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 348 mg Azobiscarbonsäureäthylester in 10 ml Benzol, wobei man von aussen kühlt, um die Temperatur auf ungefähr 10° C zu halten. Nach vollständiger Auflösung der Säure wird das Gemisch mit 0,ln Schwefelsäure, dann mit Wasser, hierauf mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen. Dann wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 90:10 eluiert, wobei man 0,59 g 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-äthylester-15-THP-äther-9-p-phenylbenzoat erhält.

Beispiel 7

148 mg Propionsäure werden einer Lösung von 430 mg 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-methylester und 530 mg Triphenylphosphin in wasserfreiem THF zugegeben. Dieses Gemisch wird auf 0° C gekühlt und mit einer THF-Lösung, welche 348 mg Azobiscarbonsäureäthylester enthält, versetzt. Diese Mischung wird dann während 15 Minuten gerührt und danach zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird zwischen Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis von 1:1 und Wasser verteilt und die organische Phase mit verdünnter Säure, Wasser, Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Dann wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über 20 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äther im Mischungsverhältnis 75:25 eluiert, wobei man 452 mg 5c-9a,15S-Di-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther~9-propionat-methylester erhält.

Beispiel 8

Man arbeitet gemäss den Beispielen 6 und 7 unter Umsetzung eines der gemäss den Beispielen 3 bis 5 erhaltenen Carbonsäureester, wobei man von einem 13-Insäure-15-ace-taläthern, erhalten gemäss Beispielen 1 und 2, ausgeht. Die Umsetzung erfolgt mit Triphenylphosphin in Benzol und/oder Tetrahydrofuran und mit einer der folgenden Carbonsäuren, nämlich Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Phenylbenzoesäure, und mit Azobiscarbonsäureäthylester, wobei man die der Inversion unterworfenen 9-Ester (9-Formiate, 9-Acetate, 9-Propionate, 9-Benzoate, 9-Phenylacetate, 9-p-Phenylbenzoate) der folgenden Verbindungen als 15-Bis-acetaläther (15-S'-THP-, 15-2'-DIOX-, 15-4'-Methoxy-4'-THP-, 15-3'-Methoxy-3'-THP-) erhält:

5c-9ß, 15S-Dihydroxy-l 6R-methyl-prost-5-en-13 -insäure ;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/?,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9/5,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-l 3-insäure ; 5c-9ß, 15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13 -insäure;

5c-9ß, 15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-16R-methyl-l 8,19,20-

tri-nor-prost-5-en-13-insäure ; 5c-9/3,l 5S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5 -en-13 -insäure ; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyI-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/?,15S-Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/S,15S-Dihydroxy-17-cyclopentyl-18,19,20-tri-nor-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-

5-en-13-insäure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-l 7 -p-chlorphenyl-18,19,20-tri-nor-

prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9/?,15S-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-16-cyclohexyloxy-l 7,18,19,20-tetra-

nor-prost-5-en-l 3-insäure ;

5c-9/3,15S -Dihydroxy-16-phenoxy-l 7,18,19,2 0-tetra-nor-

prost-5-en-l 3 -insäure ; 5c-9a, 15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure; 5c-9cc,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyI-18,19,20-tri-nor-8,l2-di-

iso-prost-5-en-13 -insäure ;

und zwar in Form der 1 bis 12 Kohlenstoffatome im Alkylrest enthaltenden Alkylester, vorzugsweise der Methyl- und Äthylester. Alle diese Verbindungen sind öle, deren IR-Spek-tren die Abwesenheit irgend welcher Banden anzeigen, welche einer freien Hydroxylgruppe zuzuschreiben wären.

Verfahrensbeispiele Beispiel 9

Einer Lösung eines 15-Acetaläthers der in Beispiel 8 erwähnten Art, beispielsweise 5c-9j8,15S-Dihydroxy-16R-me-thyl-prost-5 -en-13 -insäure-methylester-15 S -tetrahydropyra-nyläther-9-p-phenylbenzoat (0,4 g), in 20 ml Aceton, gibt man 15 ml 0,15n Oxalsäure hinzu und erhitzt das Gemisch während 45 Minuten unter Rückfluss zum Sieden. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und die wässrige Lösung mit Äthyläther extrahiert. Dann wird mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther) gereinigt, wobei man 0,32 g 5c-9/3,15S-Dihy-droxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-p-phenylbenzoat erhält. Auf diese Weise kann man die in 9-Stel-lung der Inversion unterworfenen Ester von freien 15-Alko-holen von Prost-5-en-13-insäuren, wie sie in Beispiel 8 beschrieben sind, erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung eines Diesters der in Beispiel 9 beschriebenen Art, beispielsweise 0,32 g 5c-9/?,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-p-phenylbenzoat, in einem wasserfreien Alkohol, z. B. Methanol (der dem Carboxyl-ester entspricht), wird bei Zimmertemperatur mit 1,2 Äqui5

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valenten von wasserfreiem Kaliumcarbonat (98 mg) behandelt. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung beendet, worauf das Gemisch mit 15%iger Essigsäure in Methanol neutralisiert und dann zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthyläther aufgenommen, dann so lange gewaschen, bis er neutral ist, und anschliessend getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,195 g 5c-9ß,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester. Eine Lösung von 0,1 g dieser Verbindung in 3 ml Methanol wird mit 0,5 ml 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch dann während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert, mit Äther extrahiert und die organische Phase so lange gewaschen, bis sie neutral ist. Hierauf wird getrocknet und zur Trockne, eingedampft, wobei man 0,09 g 5c-9/3,15S-Dihy-droxy-16R-methyl-prost-5-en-13 -insäure erhält.

Beispiel 11

15 ml 0,15n Oxalsäure werden einer Lösung von 0,45 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-9-propionat in 20 ml Aceton hinzugegeben. Nach 5 Stunden bei 40° C wird das Aceton verdampft und der Rückstand mit Äther extrahiert, wobei man 0,36 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-methylester-9-propionat erhält.

Eine Lösung dieser Verbindung in 20 ml MeOH wird während 1 Stunde mit 5 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol verdampft, der Rückstand mittels Äthyläther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit Ammoniumsulfat gesättigt und anschliessend mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,27 g reine 5c-9a,15S-Di-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure erhält.

Beispiel 12

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 11, ausgehend von 15-Acetal-9-estern der Prost-5-en-13-insäure-carbonsäureester, so erhält man die 9,15-dihydroxy-carbon-säureester und die entsprechenden freien Säuren der folgenden Verbindungen in Form ihrer 1 bis 12 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisenden Alkylester, vorzugsweise Methyl-und Äthylester:

5c-9/3,15 S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5 -en-13 -insäure ; 5c-9ß,15S-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäure; 5c-9ß ,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5 -en-13 -insäure ; 5c-9/?,l 5S-Dihydroxy-20-äthyl-prost-5-en-l 3 -insäure ; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-16R-methyl-

18,19,20-tri-nor-prost-5-en-13-insäure; 5c-9/?,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-l 7-oxa-16R-methyl-prost-5 -en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-cyclopentyl-l 8,19,20-tri-nor-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/?,15S-Dihydroxy-17-p-chlorphenyl-18,19,20-tri-nor-

prost-5 -en-13 -insäure ; 5c-9/S,15S-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-tri-nor-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16-cyclohexyloxy-17,18,19,20-tetra-

nor-prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-

prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15R-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure; 5 c- 9a, 15S -Dihydroxy-17-oxa-20-methyl- 8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-8,12-di-iso-prost-5-en-13-insäure.

Beispiel 13 (Ausgangsprodukt)

Ein Acetaläther der in Beispiel 8 erwähnten Art, beispielsweise 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13 -in-säure-methylester-15-THP-äther-9-benzoat (0,45 g), wird während 2 Stunden in 25 ml 5 %igem K2C03 in MeOH : H20 80:20 unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, hierauf mit Äthyläther extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und dreimal mit jeweils 10 ml Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, so lange mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,32 g 5c-9/5,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther erhält.

Beispiel 14 (Ausgangsprodukt)

Ausgehend von 0,32 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R,20-di-methyl-8,12-diiso-prost-5 -en-13 -insäure-15 -THP-äther-9-propionat-methylester erhält man nach der Behandlung mit 1,2 Äquivalenten wasserfreien Kaliumcarbonats in wasserfreiem Methanol während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, Neutralisieren mit gesättigtem NaH2P04, Verdampfen des Lösungsmittels und Extrahieren mit Äther 0,29 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15 -THP-äther-methylester.

Beispiel 15

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 13 und 14 und geht man von einem 15-Acetal-9-ester der in Beispiel 8 erwähnten Art aus, so erhält man die entsprechenden 15-Acetal-prost-5-en-13-insäure-9-hydroxyderivate in Form von freien Carbonsäuren oder in Form von Estern.

Durch Desacetalisierung gelangt man zu den entsprechenden 9,15-Dihydroxyderivaten.

Beispiel 16

0,9 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-15-THP-äther in 10 ml Benzol : DMSO 75:25 werden mit 1,25 g Dicyclohexylcarbodiimid und mit 1,95 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracetat (hergestellt durch Verdünnen von 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Pyri-

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din auf ein Volumen von 25 ml mittels einer Mischung von Benzol und DMSO im Mischungsverhältnis von 75:25) behandelt. Dieses Gemisch wird dann während 3 Stunden gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 0,55 g Oxalsäuredihydrat in MeOH versetzt und das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organische Phase abgetrennt, zur Trockne eingedampft und dann mit 15 ml Aceton und 10 ml einer 0,15n Oxalsäure während 6 Stunden bei 30° C behandelt. Das Aceton wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äthyläther extrahiert. Der Äthyläther wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit CH2C12-Äthyläther eluiert, wobei man 0,71 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-methylester erhält.

Beispiel 17

0,25 g 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-in-säure-15-THP-äther in 10 ml Aceton werden auf —15° C gekühlt und dann mit 0,5 ml Jonesreagens versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf einer Temperatur von -10 bis —12° C gehalten. Hierauf wird das Gemisch mit 40 ml Benzol verdünnt, wiederholt mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung so lange gewaschen, bis es neutral ist, und schliesslich zur Trockne eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird in 20 ml Aceton gelöst und mit 20 ml einer 0,2n Oxalsäurelösung versetzt und dann während 6 Stunden bei 40° C stehengelassen. Das Aceton wird im Vakuum verdampft und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen und hierauf eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man nach dem Eluieren mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther 0,12 g 5c-9-Oxo-15S-hy-droxy-17-oxa-prost-5-en-13 -insäure erhält.

Beispiel 18

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 16 und 17 und geht man von den 15-Acetalen der in den Beispielen 1 bis 15 aufgezählten 9a,15S-, 9/?,15S-, 9a,15R- bzw. 9/3,15R-Prost-5-en-13-insäuren aus, und zwar entweder in Form von freien Säuren oder in Form von Estern, oxydiert man mit Jonesreagens in Aceton oder mit Dicyclohexylcarbodiimid in einer Mischung von Benzol und DMSO und führt man eine Desacetalisierung durch, so gelangt man zu den freien Säuren bzw. Estern der folgenden 9-Oxoderivate:

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-18,19,20-tri-nor-17-cy-

clohexyl-prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-prost-5-en-13-insäure ; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-l 7-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13 -insäure;

5 c- 9-Oxo-15S -hydroxy- 17-oxa-16S -methyl-prost-5 -en-13-in-säure;

5 c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cyclopentyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-tri-nor-17-p-chlorphenyl-

prost-5-en-l 3-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclohexyl-

oxy-prost-5-en-13-insäure ; 5c-9-Óxo-15S-hydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure.

Beispiel 19

0,23 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther-methylester werden in 2,5 ml Benzol:DMSO (75:25) gelöst und die Lösung unter Zugabe von 0,32 g Dicyclohexylcarbodiimid und hierauf von 0,48 ml einer Lösimg von Pyridintrifluoracetat in einer Mischung von Benzol und DMSO (Mischungsverhältnis 75:25) bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird während weiteren 3 Stunden gerührt und dann eine Lösung von 130 mg Oxalsäuredihydrat in 0,75 ml Methanol hinzugegeben, worauf man mit 3 ml Wasser und 10 ml Benzol versetzt. Dann wird filtriert, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dann neutral gewaschen und schliesslich zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,22 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure-15-THP-äther-methylester. Diese Verbindung wird in 10 ml Aceton gelöst und zu 8 ml einer O,25n-Zitronensäure-lösung gegeben. Diese Mischung wird während 6 Stunden bei 40° C gehalten, dann im Vakuum eingeengt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand mit 1,2 g Kieselgel unter Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äther chromatographiert, wobei man 0,14 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-methylester erhält.

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,49 g 5c-9/?,15S-Dihydroxy-16R-me-thyl-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther in 20 ml Aceton wird auf —20° C gekühlt. Dann wird diese Lösung mit 0,82 ml Jonesreagens versetzt. Nach dem Aufrechterhalten einer Temperatur von —12 bis —10° C während 1 Stunde verdünnt man mit 80 ml Benzol und wäscht so lange mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung, bis das Gemisch neutral gestellt ist. Die organische Phase wird nun getrocknet und zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst und mit 15 ml einer 0,09n-Oxalsäurelösung versetzt. Dann wird dieses Gemisch über Nacht bei +40° C stehengelassen, das Lösungsmittel hernach im Vakuum verdampft und der Rückstand schliesslich mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 0,31 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-8,12-di-iso-prost-5-en-13-insäure erhält

Beispiel 21

Arbeitet man nach den in den Beispielen 19 und 20 für die Oxydation der 15-Acetal-9,15-diol-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäuren der Beispiele 2, 4, 8 und 15 gemachten Angaben und führt man eine Desacetalisierung durch, so werden entweder die freien Säuren oder die Ester der folgenden 9-Oxo-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäuren erhalten: 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15R-hydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure.

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Beispiel 22

Eine Lösung von 0,32 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R-me-thyl-prost-5 -en-13 -insäure-15-(4' -methoxy-4' -THP-äther) in 20 ml Aceton wird bei 38° C während 41/2 Stunden mit 15 ml einer O,15n-Oxalsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen miteinander vereinigt und neutral gewaschen. Dann wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 1,8 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluiermit-tel chromatographiert, wobei man 0,22 g 5c-9a,15S-Dihy-droxy-16R-methyl-prost-5-en-13 -insäure erhält.

Beispiel 23

0,22 g 5c-9/3,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-in-säure-15-DIOX-äther-n-pentylester in 10 ml Aceton werden bei 40° C mit 6 ml einer O,ln-Oxalsäurelösung behandelt. Das Lösungsmittel wird verdampft und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie über 1,2 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von CH2C12 und Äthyläther als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 0,14 g 5c-9/3,15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-n-pentylester erhält.

Beispiel 24

Arbeitet man nach den in den Beispielen 22 und 23 für die Desacetalisierung der Acetal-9,15-dihydroxy-prost-5-en-13-insäuren gemäss Beispielen 1 bis 5 gemachten Angaben, und zwar als freie Säuren oder deren Carboxylester, so erhält man die folgenden Prost-13-insäuren entweder als freie Säuren oder in Form von Estern:

5c-9a,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure; '5c-9a,15S-Dihydroxy-20-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure; 5c-9a, 15S-Dihydroxy-l 6R-methyl-l 8,19,20-tri-nor-17-cyclo-

hexyl-prost-5 -en-13 -insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-.

5-en-13-insäure; 5c-9cc,15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9a,15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-p-chlorphenyl-

prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclohexyl-

oxy-prost-5-en-13 -insäure ;

5c-9a, 15S-Dihydroxy-l 7,18,19,20-tetra-nor-16-phenoxy-

prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure;

5 c-9a, 15 S-D ihydroxy-17-oxa-prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9a,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9a, 15S -Dihydroxy-17-oxa-16R-methyl-prost-5-en-13 -insäure;

5c-9a,15S-Dihydroxy-17-oxa-16S-methyl-prost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,15R-Dihydroxy-l 6R,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/?, 15S-Dihydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-13 -insäure ; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-17-oxa-20-methyl-8,12-diiso-prost-

5-en-13-insäure; 5c-9/3,15S-Dihydroxy-16S-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure;

5c-9/5,15S-Dihydroxy-16S,20-dimethyl-8,12-diiso-prost-5-en-l 3-insäure.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 25

In eine unter Rühren gehaltene Lösung von 5 g 5a-Hy-droxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)-cyclopentan-2/3,4«-dihydroxy-l/3-essigsäure-y-lacton in 15 ml Pyridin werden 4,2 g p-ToluoIsulfonylchlorid eingetragen. Dieses Gemisch wird dann während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschliessend mit Wasser und Eis verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer 30%igen wässrigen Zitronensäurelösung, dann mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 6,9 g 5a-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)-cyclopentan-2/3,4/3-dihydroxy-lß-essigsäure-y-lacton-4-p-toIuolsulfonat. Eine Lösung dieser Verbindung in wasserfreiem Äthyläther wird mit einer Lösung von MgJ2 in wasserfreiem Äthyläther (hergestellt durch vorsichtige schubweise Zugabe von 25,4 g Jod zu einer Suspension von 2,46 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Äther, bis alles in Lösung gegangen ist) vereinigt. Nach dieser Zugabe zum Tosylat wird das Gemisch während lV2 Stunden gerührt und hierauf durch vorsichtige Zugabe von Wasser und Eis unter kräftigem Vermischen zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft, wobei man ein Gemisch von 5a-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)-cyclopentan-2 ß -hydroxy-1 ß -essigsäure-y -lacton-4a -jodid und dem freien 5a-HydroxymethyIalkohol erhält. Die beiden Verbindungen können durch Kieselgelchromatographie unter Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 20:80) voneinander getrennt werden. Das Gemisch wird in Benzol gelöst und mit 0,8 Moläquivalenten 3-Methoxy-2,3-dihydro-4H-pyran und 0,08 Moläquivalente der p-Toluolsulfonsäure versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden unter Zimmertemperatur gehalten, hierauf mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser so lange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 5,3 g 5a-Hydroxymethyl-(3'-methoxy-3'-THP-äther)-4a-jod-2/3-hydroxy-cyclopentan-l/3-essigsaure-y-lacton. Dieses Produkt wird in Benzol gelöst und mit 1,6 Moläquivalenten Tributylzinnhydrid in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° C behandelt. Nach 12 Stunden wird die Benzolphase wiederholt mit einer 10%igen Lösung von Natrium- und Kaliumtartrat gewaschen, die organische Phase zur Trockne eingedampft und der Rückstand, bestehend aus rohem 5a -Hydroxymethyl- (3 ' -methoxy-3 ' -THP-äther)-2ß -hydroxy-cyclopentan-l/3-essigsäure-y-lacton, in 50 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur mit 15 ml einer ln-Schwefelsäurelösung behandelt. Das Aceton wird im Vakuum verdampft, die wässrige Phase mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, zur Trockne eingedampft und durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt, wobei man 1,93 g 5a-Hydroxymethyl-cyclopentan-2/3-hydroxy-lß-essigsäure-y-lacton, Smp. 50 bis 52° C, erhält.

Beispiel 26

Eine Lösung von 7,95 g 5a-Methoxymethyl-2/?-hydroxy-cycIopent-3-(4)-en-l/3-essigsäure-y-lacton in 290 ml Methanol wird mit einer Lösung von 26,25 g Kaliumcarbonat in 33 ml Wasser so lange unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis die y-Lactongruppe vollständig verseift ist. Nach dem Kühlen versetzt man mit 1 g Pt02 und hydriert bei normalem Druck so lange, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das

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Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit Äthyläther extrahiert und der Extrakt hierauf so lange gewaschen, bis er neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 7,5 g 5a-Methoxymethyl-2/3-hydroxy-cyclopent-l/5-essigsäure-y-lacton, [a]D = +14,8°; [al36s° = +66,4° (CHC13).

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsbedingungen, ausgehend von 5a-Benzyloxymethyl-9/3-hydroxy-cyclopent-3-(4)-en-l/?-essigsäure-y-lacton und von 5ß-Methoxymethyl-und 5/?-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopent-3-(4)-en-la-essigsäure-y-lacton, erhält man:

5a-BenzyIoxymethyl-2/3-hydroxy-cyclopentan-lj3-essigsäure-

y-lacton;

5/3-Benzyloxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-

y-lacton;

5a-Methoxymethyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-

y-lacton.

Beispiel 27

7,5 g 5a-Methoxymethyl-2ß-hydroxy-cyclopentan-1 ß-essigsäure-y-lacton werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. In einer Stickstoffatmosphäre gibt man bei einer Temperatur von —70° C innerhalb von 10 Minuten 10,4 ml einer Bortri-bromidlösung in Methylenchlorid hinzu. Nach dem Stehenlassen während 20 Minuten bei -70° C wird die Temperatur auf 0° C ansteigen gelassen, dann während 1 Stunde bei 0° C gehalten und hierauf auf Zimmertemperatur erhöhen gelassen, worauf man nochmals während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Das überschüssige Reaktionsmittel wird mit Wasser und Eis zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Nä-triumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 6,18 g 5a-Hydroxymethyl-2/3-hydroxy-cycIopentan-l/?-essigsäure-y-lacton, Smp. 52 bis 53° C; [a]D = +27,3°, [a]36s° = +110° (chci3), erhält.

Arbeitet man unter den gleichen Bedingungen und geht man von den in Beispiel 26 aufgezählten Verbindungen aus, so gelangt man zum 5/3-Hydroxymethyl-2a -hydroxy-cyclopen-tan-la-essigsäure-y-lacton, Smp. 50 bis 51° C- [a]D = —26° ; [a]365° = -110° (chci3).

Beispiel 28

13,2 g 2a,4a-Dihydroxy-5/3-(hydroxymethyl-DIOX-äther)-cyclopentan- la -essigsaure-y -lacton werden in 26 ml Pyridin mit 1,15 Moläquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei man das 2a,4a-Dihydroxy-5/3-(hydroxymethyl-DIOX-äther)-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-toluol-sulfonat erhält. Eine Lösung dieses Produktes in wasserfreiem Äthyläther wird auf 0 bis 2° C gekühlt und dann mit 10 Moläquivalenten MgJ2 in wasserfreiem Äthyläther versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde gerührt und hierauf mit Wasser und Eis hydrolysiert, wobei man zu einer Mischung des 5a-Hydroxymethylalkohols und des Oxanyläthers gelangt, welche hierauf in 30 ml Aceton gelöst wird. Dann versetzt man 8 ml einer ln-Schwefelsäurelösung. Das Lösungsmittel wird verdampft und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert,

wobei man 12,8 g 2a-Hydroxy-5/J-hydroxymethyl-4/?-jod-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton erhält. Diese Verbindung wird in wasserfreiem Benzol gelöst und mit 1,6 Moläquivalenten Tributylzinnhydrid und 0,2 g Azobisisobutyronitril versetzt und hierauf die Umsetzung während 18 Stunden bei 55° C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und über Kieselgel chromatographiert, wobei man 6,8 g 2cc -Hy droxy-5/j -hydroxymethyl-cyclopentan-1 « -essigsäure-y-lacton erhält.

Beispiel 29

4,7 g 5ß -Hydroxymethyl-2a -hydroxy-cyclopentan- la-essigsäure-y-lacton in 112 ml Benzol und 37 ml wasserfreiem DMSO wird mit 18,75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,9 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracetat in DMSO versetzt.

Nach dem Rühren während 3 Stunden werden tropfenweise 8,2 g Oxalsäuredihydrat in 45 ml Methanol hinzugegeben und das ganze mit 100 ml Wasser und 200 ml Benzol verdünnt. Der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abfütriert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,62 g 5ß-Formyl-2a-hydroxy-cyclopen-tan-la -essigsäure-y-lacton erhält.

In der gleichen Weise wird, ausgehend von 5a-Hydroxy-methyl-2/5 -hydroxy-cyclopentan-1 ß-essigsäure-y-lacton das 5a -Formyl-2 ß -hydroxy-cyclopentan-1 ß -essigsäure-y -lacton erhalten. Diese beiden Aldehyde werden ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 30

In eine Suspension von 0,96 g einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 120 ml wasserfreiem Di-methoxyäthan wird eine Lösung von 7,76 g (2-Oxo-3R-me-thyl-heptyl)-dimethoxy-phosphonat in 120 ml Dimethoxy-äthan in einer inerten Gasatmosphäre tropfenweise eingerührt. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Nach 1 Stunde werden 5,91 g N-Brom-succinimid hinzugegeben, und anschliessend wird während 15 weiteren Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 3,12 g 5/3-Formyl-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton auf einmal zugesetzt und das Reaktionsgemisch während 1 Stunde gerührt. Anschliessend wird durch Zugabe von gesättigter NaH2P04-Lösung neutral gestellt, mit Benzol verdünnt, die wässrige Phase abgetrennt und erneut mit noch weiteren Mengen Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 80:20) chromatographiert, wobei man 6,76 g 2a-Hydroxy-cyclopen-tan- la -essigsäure-y-lacton-5/J-(2'-brom-3 '-oxo-4'R-methyl-oct-1'-trans-l'-enyl) erhält.

Beispiel 31

Arbeitet man nach dem Beispiel 30 unter Verwendung von N-Bromacetamid anstelle von N-Bromsuccinimid und verwendet man [2-Oxo-3-(S,R)-methyl-4-oxa-octyl]-dimeth-oxyphosphonat anstelle des anderen Phosphonats, so erhält man das Carbanion von [l-Brom-2-oxo-3-(S,R)-methyl-4-oxa-octyI]-dimethoxyphosphonat und gelangt nach der Umsetzung mit dem 5ß-Formylderivat zum 2a-Hydroxy-cyclopen-tan-la-essigsäure-y-lacton-5j6-[2'-brom-3'-oxo-3'-(S,R)-methyl-5' -oxa-non-1 ' -trans-1 ' -enyl].

Beispiel 32

Verwendet man beim Arbeiten gemäss Beispiel 30 anstelle von N-Bromsuccinimid N-Bromcaprolactam und verwendet man als Phosphonat das (2-Oxooctyl)-dimethoxyphosphonat, so erhält man das Carbanion von (l-Brom-2-oxooctyl)-di-methoxyphosphonat, welches mit 2/3-Hydroxy-cyclopentan-1 ß -essigsäure-y -lacton-5a -formyl unter Bildung von 2/3-Hy-droxy-cyclopentan-1/3-essigsäure-y-lacton-5a-(2'-brom-3'-oxo-non-l'-trans-l'-enyl) reagiert.

Beispiel 33

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss Beispielen 30 und 32 ein Halogenimid aus der Gruppe, bestehend aus N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid und N-Bromcaprolactam, und setzt man diese Verbindung mit dem Carbanion der ent5

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sprechenden, nichthalogenierten Phosphonate um, so erhält man in situ das Carbanion der folgenden halogenierten Phosphonate:

( 1 -Brom-2-oxo-3R-methyl-heptyl)-dimethoxyphosphonat ;

( 1 -Brom-2-oxo-heptyl)-dimethoxyphosphonat ;

(l-Brom-2-oxo-octyl)-dimethoxyphosphonat;

(l-Brom-2-oxo-3S-methyl-heptyl)-dimethoxyphosphonat;

(l-Brom-2-oxo-3R-methyl-octyl)-dimethoxyphosphonat;

(l-Brom-2-oxo-3R-methyl-4-cyclohexyl-butyl)-dimethoxy-

phosphonat;

(l-Brom-2-oxo-nonyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-4-oxa-heptyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-4-oxa-octyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-3R-methyl-4-oxa-heptyl)-dimethoxyphos-phonat;

(l-Brom-2-oxo-3S-methyl-4-oxa-octyl)-dimethoxyphospho-nat;

(l-Brom-2-oxo-4-cyclopentyl-butyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-4-cyclohexyl-butyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-4-p-chlorphenyl-butyl)-dimethoxyphospho-nat;

(l-Brom-2-oxo-4-phenyl-butyl)-dimethoxyphosphonat; (l-Brom-2-oxo-4-cyclohexyloxy-butyl)-dimethoxyphospho-nat;

(l-Brom-2-oxo-4-phenoxy-butyl)-dimethoxyphosphonat; welche beim Umsetzen mit einem der beiden Aldehyde, nämlich 2a -Hydroxy-cyclopentan- la -essigsäure-y -lacton-5ß -for-myl oder 2/3-Hydroxy-cyclopentan-l/3-essigsäure-y-lacton-5a-formyl, erhalten gemäss Beispiel 29, die folgenden a-Halo-gen-a, b-trans-enone ergeben:

2a -Hydroxy-cyclopentan- la -essigsäure-y -lactone 5/J-(2'-Brom-3'-oxo-oct-l'-trans-l'-enyl);

5 ß -(2' -Brom-3 ' -oxo-non-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-dec-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-cot-l'-trans-l'-enyl); 5^-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl); 5ß-(2' -Brom-3' -oxo-4'R-methyl-non-l '-trans-1' -enyl) ; 5ß-(2' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -oxa-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; 5/?-(2'-Brom-3'-oxo-5'-oxa-non-l'-trans-l'-enyl); 5/8-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-5'-p-chlorphenyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/S-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/S-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenoxy-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/5-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

2ß -Hydroxy-cyclopentan-1 ß-essigsäure-y-lactone 5a -(2' -Brom-3 ' -oxo-4'R-methyl-non-l ' -trans-1 ' -enyl) ; 5a -(2' -Brom-3 ' -oxo-oct-1' -trans-1 ' -enyl) ;

5a -(2' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -oxa-non- V-trans-1 ' -enyl) ; 5a-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl); 5a-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-non-l'-trans-l'-enyl).

Beispiel 34

Zu einer 0,02molaren Lösung von Zinkborhydrid in 70 ml Äther gibt man eine Lösung von 0,85 g 2a-Hydroxy-cyclo-pentan-la -essigsäure-y -lacton-5/5 -(2' -brom-3' -oxo-4'S-me-thyl-oct-l'-trans-l'-enyl) in 25 ml Äthyläther hinzu. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten gerührt, das überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von 0,5n Schwefelsäurelösung zerstört, die Ätherphase abgetrennt und neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird über Kieselgel mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 0,62 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methoxy-oct-1 '-trans-1 ' -enyl)-2a -hydroxy-cyclopentan- la -essigsäure-y-lacton und 0,22 g des 3'R-Isomers erhält.

Beispiel 35

Bei einer Temperatur zwischen -5 und -7° C wird eine Lösung von 29 mg Natriumborhydrid in 3 ml Methanol tropfenweise in 0,43 g 2/?-Hydroxy-cyclopentan-l/?-essigsäure-y-lacton-5a-(2'-brom-3'-oxo-4'R-methyl-oct-l'-trans- ! l'-enyl) hinzugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten gerührt und hierauf mit 70 ml einer gesättigten wässrigen NaH2P04-Lösung versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und nach dem Chromatographieren über Kieselgel und Eluieren mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 2:8) 0,3 g 2ß-Hydroxy-cyclopentan-lß-essigsäure-y-lacton-5a-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl) und 0,092 g des R-Isomers.

Beispiel 36

Zu 4,2 ml einer 0,25molaren Lösung von Lithium-tri-sek.-butylborhydrid gibt man bei -30° C eine Lösung von 357 mg 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-non-l'-trans-l'-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton hinzu.

Nach dem Rühren während 45 Minuten wird das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von 2 ml Aceton zersetzt. Hierauf wird mit Mononatriumphosphat neutral gestellt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,28 g 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-non-l'-trans-l'-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton erhält.

Beispiel 37

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 34 und 36 durch Reduktion des gemäss Beispielen 30 und 33 erhaltenen trans-Enons mit einem Hydrid, d. h. NaBH4, Zn(BH4)2 oder Lithium-tri-sek.-butyl-borhydrid, so gelangt man zu den folgenden Allylakoholen:

2a-Hydroxy-cyclopentan- la -essigsäure-y-lactone : 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl);

5/3 -(2'-Brom-3 ' S-hydroxy-non-1 ' -trans-1 ' -enyl) ; 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-dec-1 '-trans-1 '-enyl) ; 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl);

5(ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl);

5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-l'-trans-1'-enyl); 5y3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl);

5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-oxa-oct-r-trans-l'-enyl);

5/8-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

5ß-(2' -Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1 ' -trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-p-chlorphenyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyloxy-pent-l'-trans-l'-enyl);

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5/i-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenoxy-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/j-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

2/3-Hydroxy-cyclopentan-l/3-essigsäure-y-lactone: 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl);

5«-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl);

5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-l'-trans-l'-enyl);

5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-l'-trans-l'-enyl);

5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl);

5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-non-r-trans-

l'-enyl);

und deren 3'R-Hydroxyisomere.

Beispiel 38

Eine Lösung von 0,69 g 2a-Hydroxy-5/3-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl)-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton in wasserfreiem Benzol wird mit 0,26 g 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran und mit einer Benzollösung, welche 3,5 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, behandelt. Dieses Gemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf man die organische Phase mit 5 %iger Natrium-bicarbonatlösung und Wasser so lange wäscht, bis sie neutral ist. Hierauf wird zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,91 g 2a-Hydroxy-5/?-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl)-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-3'-(4" -methoxy-4" -tetrahydropyranyläther).

Beispiel 39

Ersetzt man im Beispiel 38 den Vinyläther durch 1,4-Di-oxan und geht man von 2ß-Hy droxy-cy clopentan-1/3-essig-säure-y -lacton-5a - (2' -brom-3 ' S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl) (3,5 • 10~3 Mol) in Benzol aus, wobei man mit 3,72- lCT3 Mol 1,4-Dioxan in Gegenwart von 3,5 • 10~s Mol p-Toluolsulfonsäure umsetzt, so erhält man 3,5 • 10~3 Mol 2/3-Hydroxy-5a-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-1 ' -trans-1 ' -enyl)-cyclopentan- lß -essigsäure-y -lacton-3'-DIOX-äther.

Beispiel 40

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 38 und 39 und geht man von den gemäss den Beispielen 34, 35, 36 und 37 erhältlichen Alkoholen aus, wobei man mit 1 Mol eines Vinyläthers (4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran, 3-Meth-oxy-5,6-dihydro-2H-pyran, 2,3-Dihydropyran oder 1,4-Di-oxen) umsetzt, so erhält man die entsprechenden 3'-(4"-Methoxy-4"-tetrahydropyranyläther), 3'-(3"-Methoxy-3"-tetrahydropyranyläther), 3'-(2'-Te-trahydropyranyläther) oder die 3'-(2'-Dioxanyläther).

Beispiel 41

Eine Lösung von 0,9 g 2a -Hydroxy-5/3 -(2' -brom-3'S-hy-droxy-4'R-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl) -cy clopentan- la -es-sigsäure-y-Iacton-3'-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranyl-äther) in 40 ml wasserfreiem Toluol wird auf -60° C gekühlt und in einer inerten Gasatmosphäre mit 7,6 ml einer 0,5mola-ren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei —60° C stehengelassen und hierauf mit 7 ml 2molarem Isopropanol in Toluol versetzt. Hierauf wird die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Unter ständigem Rühren versetzt man hierauf mit 0,8 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2 g Filtererde. Anschliessend wird filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,9 g reinen 2«-Hydroxy-5/3-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-r-trans-l'-enyl)-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3'-(4" -methoxy-4"-tetrahydropyranyläther) erhält.

Beispiel 42

Arbeitet man nach den in Beispiel 41 für die Reduktion der y-Lactonacetaläther gemachten Angaben, beispielsweise jene gemäss Beispiel 40, mit DIBA, so erhält man die Acetal-äther (2"-THP-Äther, 2"-DIOX-Äther, 4"-Methoxy-4"-THP-äther, 3"-Methoxy-3"-THP-äther) der folgenden y-Lactole:

2a-Hydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactole: 5y3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl); 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-l'-trans-l'-enyl); 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-dec-1'-trans-1'-enyl) ; 5/?(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl);

5JS-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl); 5/3 - (2' -Brom-3 ' S -hydroxy-5 '-oxa-non-1 '-trans-1 '-enyl) ; 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl) ;

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-oxa-oct-l'-trans-l'-enyl);

5ß-(2' -Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l' -trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

5ß-(T -Brom-3 ' S -hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 '-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-p-chlorphenyl-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyloxy-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenoxy-pent-l'-trans-l'-enyl);

5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl).

2ß -Hydroxy-cyclopentan-1^-äthanal-y -lactone : 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-r-trans-l'-enyl);

5a -(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl) ; 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-oxa-non-l'-trans-l'-enyl); 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-l'-trans-l'-enyl); 5a-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1 '-trans-l'-enyl);

5a - (2' -Brom-3 'S-hydroxy-4'S-methyl-non-l ' -trans-

l'-enyl);

und deren 3'R-Isomeren.

Beispiel 43 (V erfahrensbeispiel)

In eine Lösung von 0,32 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure in wasserfreiem Äthyläther wird ein Ammoniakgasstrom eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Das ausgefällte Ammoniumsalz wird abfiltriert und im Vakuum bei 4° C getrocknet und hierauf bei —10° C gelagert.

Beispiel 44

Eine Lösung von 3,1 g 2/3,4/3-Dihydroxy-3a-jod-5a-meth-oxymethyläther-cyclopentan-1 ß-essigsäure-y-lacton, 5,24 g Triphenylphosphin und 1,21 g Essigsäure in 30 ml THF wird mit einer Lösung von 3,48 g Azobiscarbonsäureäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gerührt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mittels Cyclohexan und Äthyläther chromatographiert, wobei man 1,49 g 2ß-Hydroxy-cyclopent-3 -en-1/3-essigsäure-y-lacton-5a-methoxymethyläther, Smp. 47 bis 48° C, [alo = —256°, erhält.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

618 680

Arbeitet man nach der gleichen Methode, geht man aber von den entsprechenden 5cc-Benzyloxy-methyl- und den 2a, 4a -Dihydroxy-3ß-jod-5ß-methoxymethyläther- (bzw. den 5ß-Benzyloxy-methyläther)-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacto-nen aus, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2ß -Hydroxy-cyclopent-3-en-l/3-essigsäure-y-lacton-5a -hy-droxy-methyl-benzyläther ;

2 a -Hydroxy-cyclopent-3 -en-la -essigsäure-y-lacton-5/3 -hy-

droxy-methyl-benzyläther; 2a -Hydroxy-cyclopent-3-en-la-essigsäure-y-lacton-5/3-hy-droxy-methyl-methyläther.

Beispiel 45

Eine Suspension von 0,31 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 35 ml Dimethoxyäthan wird gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g (2-Oxo-3S-methyl-heptyl)-dimethoxyphosphonat in 15 ml Dimethoxyäthan versetzt. Sobald keine Wasserstoffentwicklung mehr stattfindet, gibt man 1,9 g N-Bromsuccinimid hinzu und rührt während weiteren 30 Minuten, wobei sich das Natriumderivat von (l-Brom-2-oxo-3S-methyl-heptyl)-dimethoxyphosphonat bildet. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 1 g äl-5ß-Formyl-cyclopentan-2a -hydroxy- la -essigsäure-y -lacton in 10 ml Dimethoxyäthan. Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde gerührt, mit 6 Volumen Benzol verdünnt und anschliessend mit einer wässrigen 5 %igen Kochsalzlösung so lange gewaschen, bis es neutral ist. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 97:3) eluiert, wobei man 1,85 g dl-5/?-(2'-Brom-

3 ' -oxo-4'S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a -hy droxy-cyclo-pentan-la-essigsäure-y-lacton, Âmax250 /.im (E = 9,800), erhält.

Eine Lösung von 2,5 g dieses Produktes in wasserfreiem Äthyläther wird tropfenweise zu einer 0,llmolaren Lösung von Zinkborhydrid in 100 ml Äthyläther zugegeben. Nach dem Rühren während 30 Minuten wird das überschüssige Reaktionsmittel mittels 4n Schwefelsäure zersetzt. Das Gemisch wird so lange mit Wasser gewaschen, bis es neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man eine Mischung der 4-epimeren Alkohole. Diese Mischung kann durch Säulenchromatographie getrennt werden. Wird dieser Rückstand über einer mit 350 g Kieselgel beschickten Säule chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: nat-5/5-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-

l'-enyl)-cyclopentan-2a-hydroxy-la-essigsäure-y-lacton, [a]D = -13° ; [a]36s° = -41 ° (Chloroform); 0,9 g; ent-5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-

l'-enyl)-cyclopentan-2a-hydroxy:la-essigsäure-y-lacton (auch als 5a-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-enyl)-cyclopentan-2/3-hydroxy-l/3-essigsäure-y-lacton bezeichnet);

[a]D = +2,6°; [a]365o = +12° (Chloroform); 0,34 g; ent-5/3-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methoxy-oct-l'-trans-

l'-enyl)-cyclopentan-2a-hydroxy-la-essigsäure-y-lacton (auch als 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2/3-hydroxy-ly3-essigsäure-y-lacton bezeichnet);

[a]D = +19,6°; [a]36so = +80° (Chloroform); 0,62 g; und schliesslich nat-5/}-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-

1 '-enyl)-cyclopentan-2a -hydroxy- la -essigsäure-y -lacton ; [a]D = -28° ; [a]36s° = -105° ; 0,38 g.

Eine Lösung von 0,89 g des ersten Alkohols, nämlich 5ß-(2' -Brom-3 'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-1 ' -trans-1 ' -enyl) -cyclopentan-2a-hydroxy-la-essigsäure-y-lacton, in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,26 g 2,3-Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 0,2 ml Pyridin versetzt und zur Trockne eingedampft. Auf Diese Weise erhält man 1,01 g 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-r-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2a-hydroxy-3'-tetrahydropyranyläther-la-essigsäure-y-lacton, [a]D = -19,8°; [a]365o = -58° (CHC13).

Diese Verbindung wird mit Benzol getrocknet, in wasserfreiem Toluol gelöst und auf-60° C gekühlt. Innerhalb von 15 Minuten versetzt man mit 10,4 ml einer 0,5molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Nach dem Rühren während 40 Minuten bei —60° C wird das überschüssige Reaktionsmittel durch tropfenweise Zugabe einer 2mola-ren Lösung von Isopropanol zersetzt, wobei man das Reaktionsgemisch auf -60° C hält. Hierauf wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 0,9 ml Wasser, 1,2 g Filtererde und 3 g Natriumsulfat hinzugegeben. Dann wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird in einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 1,01 g des nach den obigen Angaben erhaltenen Lactols in 1,1 ml Dimethylsulfoxyd eine Lösung des Ylids, hergestellt durch Zugabe in einer Stickstoffatmosphäre von 1,14 g Kalium-tert.-butylat zu einer Lösung von 2,21 gTriphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 8 ml Dimethylsulfoxyd, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden gerührt, hierauf mit 3 ml einer ln-Kaliumhydroxydlösung und 10 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die Ätherextrakte werden erneut dreimal mit jeweils 5 ml einer O,5n-Kaliumhydroxydlösung extrahiert und hierauf verworfen. Die vereinigten alkalischen Phasen werden auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 50:50) extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 5 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,1g 5c-16S-Methyl-9a,15S-dihydroxy-prost-5-en-13-insäure-15-tetrahydropyranyläther, m/e (M+ 434) (M+-H2Ó 412), (M+-84 350), erhält. Diese Verbindung wird in 30 ml Aceton gelöst und auf -15 bis —20° C gekühlt, hierauf mit 1 ml Jonesreagens versetzt und das Reaktionsgemisch bei der erwähnten niedrigen Temperatur während 2 Stunden stehengelassen. Hierauf wird es mit 80 ml Benzol verdünnt, die organische Phase mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,06 g 5c-16S-Methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-insäure-15-tetrahydropyranyläther erhält. Dieses Produkt wird in 60 ml Aceton gelöst und auf 36° C erwärmt, nachdem man 50 ml einer wässrigen 0,ln Oxalsäurelösung hinzugegeben hat. Nach 8stündigem Stehenlassen bei 36° C wird das Aceton im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase so lange mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft.

Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Methylenchlorid und Cyclohexan zuerst in einem Mischungsverhältnis von 80 ; 20 und hernach von 90:10 und schliesslich Methylenchlorid allein verwendet, wobei man 0,68 g 5cis-16S-Methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-insäure in Form eines Öls, [a]D = +4,2; [a]365o =-38° (EtOH) (auch ll-Desoxy-16S-methyl-13-dehydro-PGE2 genannt) erhält.

Arbeitet man nach den oben gemachten Angaben und geht man von den anderen Alkoholen aus, so kann man zu den folgenden Verbindungen gelangen; 5cis-16S-Methyl-9-oxo-15R-hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-

13-insäure,

s io

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 680

20

[a]D =-5,4°; [a]365° = +57° (EtOH) (auch als ent-ll-Des-

oxy-16S-methyl-13-dehydro-PGE2 bekannt) ;

5c-16S-Methyl-9-oxo-15S-hydroxy-8,12-diiso-prost-5-en-

13-insäure (auch als ent-ll-Desoxy-16S-methyl-15-epi-PGE2 bezeichnet)

[a]D = -10°; [a]365° = +63° (EtOH); 5c-16S-Methyl-9-oxo-15R-hydroxy-prost-5-en-13-insäure (auch als ll-Desoxy-16S-methyl-13-dehydro-15-epi-PGE2 bekannt),

[a]D = +9,3°; [«W = -54° (EtOH).

Beispiel 46

Innerhalb von 30 Minuten wird einer Suspension von 676 mg 80%igem Natriumhydrid in 90 ml Dimethoxyäthan eine Lösung von (2-Oxo-3R-methyl-heptyl)-dimethoxyphos-phonat in 10 ml Dimethoxyäthan tropfenweise zugegeben. Dann wird das ganze Gemisch während weiteren 30 Minuten gerührt und dann mit 4,15 g N-Bromsuccinimid versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man mit 2,5 g 5a-Formyl-2/3-hydroxy-cyclopentan-l/J-essigsäure-y-lacton, [a]D = +25,3° (CHCl3), in 10 ml Benzol, worauf man noch während 1 Stunde rührt. Dann versetzt man mit 30 ml einer gesättigten, monobasischen Natriumphosphatlösung und 90 ml Benzol. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Dichlormethan und Cyclohexan (Mischungsverhältnis 70:30) eluiert, wobei man 2,98 g 5a-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyI-oct-l'-trans-l'-enyl)-cycIopentan-2/3-hydroxy-l/3-essigsäure-y-lacton,

Amax 252 /um, E = 8.900, erhält.

Diese Verbindung wird in 100 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und tropfenweise zu 180 ml einer 0,07molaren Lösung von Zinkborhydrid in Äthyläther hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird dieses Reaktionsgemisch mit 4n Schwefelsäure und 25 ml einer gesättigten Kochsalzlösung behandelt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, zur Trockne eingedampft und über 150 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis zuerst 30:70, dann 20:80 und schliesslich 10:90) eluiert, wobei man 1,86 g 5a-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'R-methyI-oct-l'-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2/3-hydroxy-la-essigsäure-y-lacton, [a]D = +17°; [o.]365° = +49,5° und 0,38 g 5a-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-r-enyl)-2/3-hydroxy-cyclopentan-l«-essigsäure-y-lacton, [cj]d = +34° ; [a]36s° — + 129°, erhält. Durch Umsetzung des ersten dieser beiden epimeren Alkohole mit 0,8 ml 2,3-Di-hydropyran in 15 ml Dichlormethan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhält man den entsprechenden 3'R-Te-trahydropyranyläther, welcher hierauf bei —60° C mit 2 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt wird, wodurch man zum entsprechenden Lactol, nämlich 5a-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2/3-hydroxy-1 ß-äthanal-y-lactol-3'-THP-äther, [a]D = +12° (Chloroform), gelangt.

Zu einer Lösung von 1,65 g dieser Verbindung in 5 ml Dimethylsulfoxyd gibt man das aus 16,6 g Triphenyl-(4-carb-oxybutyl)-phosphoniumbromid und 1,4 g Natriumhydrid in 45 ml Dimethylsulfoxyd erhaltene Ylid hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei 20° C stehengelassen, anschliessend mit 20 ml einer ln-Natriumhydroxydlö-sung und 20 ml Wasser verdünnt und das Triphenylphos-phoxyd durch Extraktion mit Äthyläther entfernt. Die alkalische Phase wird auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,2 g 5c-9/3,15R-Dihydroxy-16R-me-thyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure-15-tetrahydropyranyl-

äther, den man in 40 ml Aceton löst, auf —10 bis —12° C kühlt und durch Zugabe von 3 ml Jonesreagens oxydiert. Nach 40minütigem Stehenlassen bei —10° C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 1,08 g des erhaltenen Rückstandes werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 110 ml einer O,ln-Oxalsäurelösung vereinigt und während 60 Stunden auf 40° C erwärmt.

Das Aceton wird hierauf im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,6 g 5c-9-Oxo-15R-hydroxy-16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure bzw. ent-16R-Methyl-ll-desoxy-13-dehydro-PGE2, als Öl, [ct]D = -2,3 °; [a]365° = +131 ° (EtOH).

Geht man vom anderen epimeren Alkohol aus und arbeitet in der gleichen Weise, so erhält man die 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-insäure, [a]D = -11°; [«W = +159° (EtOH).

Beispiel 47

Eine Lösung von 8,64 g (2-Oxo-3S-methyl-3R-fluorhep-tyl)-dimethoxy-phosphonat wird tropfenweise in eine Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1,02 g) eingerührt. Sobald kein Wasserstoff mehr entwickelt wird, wird das Gemisch mit 6,14 g N-Bromsuccinimid behandelt und während 30 Minuten gerührt, wobei man das Natriumsalz von (l-Brom-2-oxo-3S-methyl-3-fluor-heptyl)-di-methoxy-phosphonat erhält. Hierauf versetzt man die Brom-phosphonatlösung mit einer Lösung von 4,6 g 5/3-Formyl-cy-clopentan-2a -hydroxy-la -essigsäure-y-lacton in 30 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit einer wässrigen 10%igen NaH2P04-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über 250 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Benzol und Methylenchlorid im Mischungsverhältnis von 60:40 eluiert, wobei man 8,21 g 5/3-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-4' R-fluor-oxt-1 ' -trans-1 ' -entyl)-2a -hydroxy-cyclopent an-la-essigsäure-y-lacton (Amax = 251 firn; E = 9.250), erhält. Durch Reduktion dieser Verbindung mit 1,1 g Natriumborhydrid in 120 ml einer Mischung von Methylenchlorid und Äthanol (Mischungsverhältnis 1:1) bei —10° C und durch Aufarbeitung in üblicher Weise gelangt man zu 8,1 g eines Gemisches der epimeren Alkohole, welches über 0,9 kg Kieselgel chromatographiert wird, wobei man 3,6 g 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-l'-trans-l'-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-Iacton und 2,9 g des epimeren 3'R-Hydroxyderivats erhält. Eine Lösung des 3'S-Alkohols in Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur mit 1,68 g 2,3-Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure und nach Ablauf von 3 Stunden mit 0,12 ml Pyridin behandelt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der rohe Rückstand, 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-1' -trans-1 ' -enyl)-2a -hydroxy-cyclopentan- la -essigsäure-y-lacton-3'-THP-äther, in trockenem Toluol gelöst. Diese unter Rühren gehaltene Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre auf —60° C gekühlt und innerhalb von 20 Minuten mit einer 0,5molaren Diisobutylaluminiumhydridlösung (40 ml) behandelt. Das Gemisch wird hierauf während 30 Minuten bei —60° C gerührt und anschliessend mit 20 ml einer 2molaren Isopropanollösung in Toluol behandelt. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Wasser, Natriumsulfat und Celite behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 4,3 g rohen 5/3-(2' -Brom-3 'S-hydroxy-4'S-methyl-4' R-fiuor-oct-r-trans-l'-enyl)-2a-hydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

618 680

lactol-3-THP-äther erhält, welcher mit dem Ylid umgesetzt wird, welches aus 16,6 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phos-phoniumbromid und 1,44 g Natriumhydrid in 45 ml Dimethylsulfoxyd erhalten worden ist. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 1 Stunde bei 20° C stehengelassen und dann nach dem Verdünnen mit 20 ml einer In Natriumhydroxyd-lösung und 20 ml Wasser durch Extraktion mit Äthyläther vom Triphenylphosphoxyd befreit. Durch Ansäuern der wässrigen Phase auf einen pH-Wert von 4,6, durch Extrahieren mit einer Mischung von Pentan und Äthyläther (Mischungsverhältnis 1:1) und durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 3,48 g 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther. Eine Lösung von 1,2 g dieser Verbindung in 40 ml Aceton wird mit 25 ml einer wässrigen 0,2n Oxalsäurelösung während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wässrige Phase wiederholt mit Äther extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Schichten mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung wäscht, trocknet und im Vakuum zur Trockne einengt. Das rohe Produkt wird auf mit Säure gewaschenem Kieselgel (20 g/g) adsorbiert und hierauf mit einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,68 g reine 5c-9a,15S-Dihydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure erhält.

Arbeitet man in ähnlicher Weise und geht man vom epimeren 3'R-Hydroxyderivat aus, so erhält man 5c-9a,15R-Di-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure und deren 15-THP-Ätherderivat.

Beispiel 48

Unter Rühren wird eine Lösung von 5c'-9a,15S-Dihydroxy-16S -methyl-16R-fluor-prost-5 -en-13 -insäure-15 -THP-äther (1,4 g) in Aceton (28 ml) auf-18° C gekühlt und dann mit 2,8 ml Jonesreagens, welches durch Zugabe von 61 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 70 g Chromsäureanhydrid in 500 ml Wasser erhalten worden ist, behandelt. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei -10 bis —12° C gerührt,

mit 80 ml Benzol verdünnt, so lange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis es neutral ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei man 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-s methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure-15-THP-äther als Öl erhält, welches anschliessend in 80 ml Aceton gelöst wird. Diese Lösung wird während 4 Stunden mit 50 ml einer wässrigen 0,2n Oxalsäurelösung bei 45° C behandelt, und hierauf wird die wässrige Phase nach Entfernen des Acetons im Vaio kuum wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. 1,1 g dieses Rückstandes werden auf mit Säure gewaschenem Kieselgel adsorbiert und hierauf mit 15 einer Mischung von Cyclohexan und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 70:30) eluiert, wobei man 0,72 g 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure erhält.

Verwendet man bei dieser Arbeitsweise das 15R-Epimer, so erhält man die 5c-9-Oxo-15R-hydroxy-16S-methyl-16R-fluor-prost-5 -en-13 -insäure.

Beispiel 49

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss den Beispielen 47 und 48 das (2-Oxo-3R-methyl-3S-fluor-heptyl)-di-methoxy-phosphonat, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

5c-9a,15S-Dihydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-

13 -insäure-15-THP-äther ; 5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-

13-insäure-15-THP-äther; und deren 15R-Epimere, welche mit Aceton und wässriger 0,2n Oxalsäurelösung desacet-alisiert werden, wobei man nach der chromatographischen Reinigung die folgenden Verbindungen erhält: 5c-9a, 15S-Dihydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-insäure;

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-16R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-insäure; und deren 15R-Epimere.

25

30

s

Claims (2)

1. 618 680

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel:

   R

   1C O OR

   ?5

   R3 r/Ö

   (I)

   Carbonsäureester in einem sauren oder basischen Medium hy-drolysiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin R ein Kation einer s pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Carbonsäuren mit einer solchen Base umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkylrest xo mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Carbonsäuren mit einem zur Einführung eines solchen Alkylrestes geeigneten Reagens verestert.

   worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, eines der Symbole Ra und R2 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeuten oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe darstellen, eines der Symbole R3 und R4 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, die Symbole Rs und R6 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Fluoratome und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen mit der Bedingung, dass in jenen Fällen, in welchen eines dieser Symbole einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das andere Symbol das Wasserstoffatom oder das Fluoratom bedeutet, und in jenen Fällen, in welchen eines der Symbole das Fluoratom darstellt, das andere Symbol einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, E entweder die Gruppe -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, oder die Gruppe -(CH2)ni-0—(CH2)n2- worin nx und n2 unabhängig voneinander die Zahlen 0,1,2 und/oder 3 bedeuten, darstellt, das Symbol <P den Methylrest oder einen 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkylrest, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome im Ring enthält, oder einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, mindestens eine Alk-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mindestens einen Phenylrest oder mindestens einen Trihalogenmethylrest substituierten Phenylrest bedeutet und worin die in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten die trans-Konfiguration aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   (ii)

   R3 ~*'?6

   worin R, Ri, R2, Rs, R6, E und <P die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R'3 und R'4 eine Schutzgruppe darstellt, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere Symbol das Wasserstoffatom darstellt und die in den 8- und 12-Stellungen gebundenen Ketten die trans-Konfiguration aufweisen, einer Spaltung der Ätherbindung unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene